Фармакотерапевтическая эффективность сухого экстракта сабельника болотного при экспериментальном гломерулонефрите

Бикмулина, Галия Ахматовна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакотерапевтическая эффективность сухого экстракта сабельника болотного при экспериментальном гломерулонефрите

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Бикмулина, Галия Ахматовна Улан-Удэ 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакотерапевтическая эффективность сухого экстракта сабельника болотного при экспериментальном гломерулонефрите

БИКМУЛИНА ГАЛИЯ АХМАТОВНА

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СУХОГО ЭКСТРАКТА САБЕЛЬНИКА БОЛОТНОГО ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ

14. 00. 25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□□3454583

Улан - Удэ, 2008

003454583

Работа выполнена в Институте общей и экспериментальной биологии Сибирского отделения Российской Академии наук

Научный руководитель: доктор биологических наук

Ажунова Татьяна Александровна

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор

Жамсаранова Сэсэгма Дашиевна

кандидат медицинских наук Вартанова Елена Алексеевна

Ведущая организация: Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО ЧГМА)

Защита состоится «19 » декабря 2008 г. в 10 часов на заседании Диссертационного совета ДМ 003. 028.02 в Институте общей и экспериментальной биологии СО РАН по адресу: 670047, г. Улан-Удэ, ул. Сахьяновой, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в центральной научной библиотеке Бурятского научного центра СО РАН.

Автореферат разослан «18 » ноября 2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

кандидат биологических наук ^СоЛ — Хобракова Валентина Бимбаевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Гломерулонефрит (ГН) является одним из наиболее тяжелых заболеваний почек, занимающий лидирующие позиции среди причин развития хронической почечной недостаточности (ХПН). Так, по данным отчета группы «Российского регистра заместительной терапии почечной недостаточности», в нозологической структуре больных, получавших заместительную терапию в 2000 году, хронический гломерулонефрит составил 57,6% (Бикбов, Томилина, 2002). В связи с этим в последние годы особый интерес вызывает изучение патогенетических механизмов прогрес-сирования и поиск методов лечения хронического гломерулонефрита, предупреждающих развитие и замедляющих прогрессирование хронической почечной недостаточности (Корякова, 2005; Синяченко и др., 2006; Смирнов и др., 2008).

Формирование представлений о ведущем значении иммунобиологического процесса в развитии гломерулонефрита послужило основанием для активной иммунодепрессии в качестве основного метода лечения (Тареева, 2000; Ponticelli, 1993; Atkins, 2000). В тоже время было установлено, что иммунодепрессия дает благоприятные результаты не у всех больных, и это привело к развитию концепции активности нефрологического процесса. В связи с этим для коррекции побочных эффектов и для устранения их токсического действия на почки в терапию рекомендуется включать средства, защищающие почки от повреждения - нефропротекторы (Лесиовская, Пас-тушенков, 2003).

Фармакотерапия заболеваний почек требует осторожного подхода ввиду снижения функциональной состоятельности почек при их повреждениях, и сама медикаментозная терапия может быть причиной развития рецидивов заболевания. Основным требованием к нефропротекторным средствам является отсутствие токсичности и нежелательных побочных явлений при их применении. В этой связи актуальной задачей является разработка и внедрение новых эффективных и безвредных лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний почек. Особый интерес представляют лекарственные средства растительного происхождения, обладающие выраженным фармакотерапевтическим влиянием, широким спектром фармакологической активности и низкой токсичностью.

В народной медицине для лечения заболеваний почек используются га-леновые препараты из сабельника болотного (Comarum palustre L.) (Масла-ков, 2006; Сокольская и др., 2008). Растение широко распространено в тундровой и лесной зоне Евразии и Северной Америки, что обеспечивает его достаточную сырьевую базу. Нами, совместно с сотрудниками ВИЛАР, был разработан способ получения сухого экстракта из корней и корневищ сабельника болотного.

Цель исследования. Целью настоящей работы явилось определение фармакологических свойств и фармакотерапевтической эффективности сухого экстракта сабельника болотного (СЭСБ) при экспериментальных гло-мерулонефритах и хронической почечной недостаточности.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

изучить основные фармакологические свойства сухого экстракта сабельника болотного;

оценить фармакотерапевтичесхую эффективность сухого экстракта сабельника болотного при экспериментальном остром и хроническом гло-мерулонефритах;

оценить влияние сухого экстракта сабельника болотного на течение хронической почечной недостаточности при субтотальной нефрэктомии;

выявить основные механизмы нефропротекторного действия сухого экстракта сабельника болотного.

Научная новизна. В работе определены фармакологические свойства СЭСБ. Установлено, что СЭСБ обладает диуретической, гипопротеинуриче-ской, гипоазотемической, мембраностабилизирующей, противовоспалительной, иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью. Курсовое введение СЭСБ в экспериментально-терапевтической дозе, составляющей 100 мг/кг, оказывает выраженное фармакотерапевтическое влияние при экспериментальных гломерулонефритах и хронической почечной недостаточности, способствует нормализации морфофункционального состояния почек животных на более ранних сроках патологического процесса. Ведущими молекулярно-клеточными механизмами нефропротекторного действия СЭСБ являются ингибирование процессов перекисного окисления липидов, повышение активности ферментов антиокислительной защиты организма, а также выраженное иммуномодулирующее влияние.

Практическая значимость. На основании проведенных исследований фармакологической активности, фармакотерапевтической эффективности и безопасности сухого экстракта сабельника болотного представлен в ФК МЗиСР РФ отчет по его доклиническим испытаниям. Полученные данные о выраженной нефропротекторной активности сухого экстракта сабельника болотного обосновывают целесообразность его применения в комплексной фармакотерапии и профилактике заболеваний почек.

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе при преподавании курсов «фитотерапия» на кафедре фармакологии, клинической фармакологии и фитотерапии медицинского факультета Бурятского государственного университета Федерального агентства по образованию РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сухой экстракт сабельника болотного в экспериментально-терапевической дозе, составляющей 100 мг/кг, обладает диуретическим, гипопротеинурическим, гипоазотемическим, противовоспалительным, им-муномодулирующим, мембраностабшшзирующим и антиоксидантным свойствами.

2. Курсовое введение сухого экстракта сабельника болотного белым крысам на фоне повреждений почек сопровождается нормализацией мор-фофункционального состояния органа.

3. Сухой экстракт сабельника болотного препятствует прогрессирова-нию хронической почечной недостаточности при субтотальной нефрэкто-мии у белых крыс.

4. Ведущими молекулярно-клеточными механизмами нефропротектор-ного действия указанного средства являются его способности ингибировать процессы свободнорадикального окисления липидов, повышать активность ферментов эндогенной антиокислительной защиты организма и иммуномо-дулирующее влияние.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- научно-практической конференции, посвященной 75-летию со дня рождения д.б.н. Д.Ш. Фролова (Улан-Удэ, 2005);

- научно-практической конференции молодых ученых ИОЭБ СО РАН, посвященной Дню науки (Улан-Удэ, 2006);

- научно-практической конференции, посвященной 75-летию со дня рождения д.м.н. Э.Г. Базарона (Улан-Удэ, 2006);

- Всероссийской конференции с международным участием «Биоразнообразие экосистем Внутренней Азии» (Улан-Удэ, 2006);

- шестой региональной научно-практической конференции молодых ученых (Чита, 2007);

- Всероссийской конференции молодых ученых, посвяшенной 50-летию СО РАН (Улан-Удэ, 2007);

- Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых (Иркутск. 2007);

- Международной конференции «Traditional medicine: A current situation and perspectives of development» (Ulan-Ude, 2008);

- Всероссийской конференции, посвященной 30-летию МУЗ Городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. В.В. Ангапова (Улан-Удэ, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, из них 1 статья в периодическом издании, рекомендованном ВАК МО и науки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 142 страницах компьютерного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 243 источника, из которых 75 - на иностранных языках. Работа иллюстрирована 33 таблицами, 4 рисунками, 19 микрофотографиями.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 907 белых крысах линии Wistar обоего пола массой 180 - 210 г и 317 мышах линии СВА и F1 (СВАхС57В1 /6) массой 18 - 20 г. Животные находились в стандартных условиях содержания и кормления в виварии (Приказ МЗ № 1179 от 10.10.83 г.). Эксперименты на животных осуществляли в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных живогных» (Приложение к приказу МЗ СССР №755 от 12.08.77 г.).

Острую токсичность СЭСБ определяли с использованием общепринятого метода Литчфилда-Уилкоксона (Руководство..., 2005). Класс токсичности определяли по классификации Сидорова (1973).

В работе использовали водный раствор сухого экстракта из корней и корневищ сабельника болотного в экспериментально-терапевтической дозе 100 мг/кг массы животных, который вводили внутрижелудочно.

С целью оценки влияния СЭСБ на функциональное состояние почек животных определяли: диурез по общепринятому методу без нагрузки и с 2,5 % водной нагрузкой (Берхин, Иванов, 1972); концентрацию Na+ и К+ в моче - методом пламенной фотометрии; содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови и моче - унифицированными методами с использованием наборов реактивов Био-Ла-Тест «Лахема»; содержание белка в моче - реакцией с сульфосалициловой кислотой (Меньшиков и соавт., 1987); оценку скорости клубочковой фильтрации - по клиренсу эндогенного креатинина (Вандер, 2000). Концентрационную функцию почек оценивали по изменению концентрации электролитов и содержанию мочевины в моче; интенсивность канальцевой реабсорбции рассчитывали по формуле (Вандер, 2000).

Действие СЭСБ на состояние клеточного звена иммунного ответа оценивали в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) (Петров и соавт., 2000), гуморального звена - по количеству антителообразующих клеток, определяемых методом локального гемолиза по Cunningham (1965). Влияние исследуемого средства на пролиферативную активность Т- и В-лимфоцитов оценивали в реакции бластной трансформации в присутствии митогенов; конканавалина А (Кон А) и липополисахарида (ЛПС) по включению 3Н-тимидина с использованием сцинтилляционного счетчика (Руководство..., 2005).

Мембраностабилизирующую активность СЭСБ определяли in vitro по степени торможения перекисного и осмотического гемолиза эритроцитов человека (Ковалев и соавт., 1986). Общую антиоксидантную емкость (ОА-ОЕ) исследуемого экстракта определяли по методу Govíndarajan и соавт. (2003), антиоксидантную активность (АОА) - по методу Lee с соавт. (1996), антирадикальную активность (АРА) - по методу Lee с соавт. (1996) и по методу (Chen с соавт., 2004).

Для оценки противовоспалительной активности СЭСБ определяли его влияние на экссудацию, альтерацию, регенерацию и образование грануля-ционно-фиброзной ткани. Антиэкссудативное влияние фитоэкстракта определяли по угнетению формалинового (Стрельников, 1960) декстранового (Лещинский, 1976) и гистаминового (Александров и соавт., 1986) отека.

Учитывая основные патогенетические механизмы гломерулонефритов, нами были использованы следующие модели: острый и хронический гломе-рулонефрит и хроническая почечная недостаточность.

Гломерулонефрит воспроизводили по методике Reynolds и Puseu, в модификации Мухина (2002). Лабораторным животным в 2 точки у хвоста вводили полный адьювант Фрейнда и 50% тканевый антиген, из гомогената коркового слоя почки, через неделю повторяли введение. При остром гло-мерулонефрите вводили СЭСБ внутрижелудочно один раз в сутки в течение трех недель, при хроническом гломерулонефрите (ХГН) - 60 суток.

Хроническую почечную недостаточность (ХПН) вызывали методом субтотальной нефрэктомии (Ormrod, Miller, 1980), удаляли 5/6 массы почечной ткани. СЭСБ вводили белым крысам ежедневно внутрижелудочно в течение 56 суток в дозе 100 мг/кг массы животных.

В качестве препарата сравнения при всех моделях повреждения почек использовали канефрон, который вводили животным второй опытной группы в объеме 1,5 мл/кг по аналогичной схеме введения СЭСБ.

Концентрацию общего холестерина (ОХ), триацилглицеридов (ТГ), ли-попротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови определяли, используя унифицированные лабораторные методы на биохимическом анализаторе «DIANA» с использованием аналитических наборов фирмы «Cormay» (Польша). Рассчитывали коэффициент атероген-ности (КА). Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови определяли по методу Кузнецова и др. (1996).

Концентрацию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови определяли по методу (Темирбулатов, Селезнев, 1981) и в гомогенате ткани почек - по методу (Osakava, Matshushita, 1980). Для оценки влияния на состояние системы антиоксидантной защиты определяли активность каталазы (Королюк и соавт., 1988) в сыворотке крови и содержание восстановленного глутатиона (Anderson, 1989) в крови.

Для патоморфологических исследований гистологические срезы почек окрашивали гематоксилин-эозином, а также по Массону, ван Гизону и ставили ШИК-реакцию (Микроскопическая..., 1996). Морфометрические исследования осуществляли с помощью компьютерной программы «Motic Image 2000». Вычисляли количество «нормальных» и подвергшихся изменениям почечных клубочков в процентах. Определяли площадь почечного клубочка, капилляров клубочка и мочевого пространства клубочка (Перов, 1984).

Достоверность результатов (Р) оценивали с применением критерия Манна-Уитни (Сергиенко, Бондаренко, 2006). Различия считали существенными при вероятности (Р < 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Определение фармакологических свойста сухого экстракта сабельника болотного

При определении острой токсичности СЭСБ установлено, что при внутрибрюшинном введении белым крысам данного средства DL50 составляет 370,5 мг/кг (391,8 349,2), а при введении белым мышам - 358 мг/кг (375,4 340,6). При внутрижелудочном введении СЭСБ в максимально возможном объеме 6000 мг/кг крысам и 5500 мг/кг мышам линии СБА гибели животных не наблюдали. Таким образом, полученные данные позволяют отнести СЭСБ к группе малотоксичных веществ (Сидоров, 1973).

При исследовании влияния СЭСБ на функциональную активность почек у белых крыс установлено, что введение животным исследуемого средства внутрижелудочно однократно в дозе 100 мг/кг оказывает выраженный диуретический эффект, повышая образование мочи на 28 % по сравнению с аналогичными данными в контроле. Однократное введение животным СЭСБ в указанной дозе увеличивает концентрацию ионов К+ и Na+ в моче в среднем на 40% , СКФ - на 50 % по сравнению с данными у животных контрольной группы. На уровень канальцевой реабсорбции и азотистый обмен однократное введение исследуемого средства практически не оказывает влияния.

При исследовании влияния испытуемого средства на процессы антите-лообразования установлено, что данный экстракт восстанавливает показатели гуморального иммунного ответа у мышей в условиях азатиоприновой иммуносупрессии. При введении исследуемого экстракта на фоне иммуно-супрессии наблюдали достоверное увеличение количества АОК как в абсолютных значениях, так и при расчете на 106 спленоцитов; при этом первый показатель превышал уровень азатиоприновой супрессии в 1,8 раза, а второй показатель - в 1,9 раза. При введении СЭСБ интактнкм животным установлено, что данное средство незначительно изменяет показатели гуморального

иммунитета у интактных животных. При исследовании влияния СЭСБ на клеточно-опосредованную реакцию ГЗТ установлено, что испытуемое средство восстанавливает индекс реакции ГЗТ (ИР ГЗТ) в условиях азатиопри-новой иммуносупрессии. Введение азатиоприна животным приводит к снижению ИР ГЗТ на 29% по сравнению с тем же показателем в интактной группе животных. Введение СЭСБ на фоне нммуносупрессии увеличивает ИР ГЗТ в 1,2 раза по сравнению с данными в контрольной группе животных. При введении СЭСБ интактным животным установлено, что данное средство не изменяет у них показатели состояния клеточного иммунитета. Установлено, что введение фитоэкстракта в концентрации 100 мкг/мл приводит к подавлению пролиферации Т-лимфоцитов мышей на 28% и увеличению пролиферации В-лимфоцитов — на 34 % по сравнению с данными в контрольной группе животных.

При оценке влияния СЭСБ на гемолиз эритроцитов, вызванный реактивом Фентона, установлено, что в концентрации 1 мг/мл (соответствующей дозе 100 мг/кг) данное средство оказывает выраженное мембраноста-билизирующее действие, уменьшая степень перекисного гемолиза эритроцитов в модельной системе в 3 раза по сравнению с контролем. На осмотический гемолиз эритроцитов испытуемое средство не оказывает значимого влияния. Как известно, свободные радикалы, образующиеся при распаде реактива Фентона, индуцируют перекисное окисление липидов клеточных мембран с последующим лизисом клеток. В связи с этим, можно полагать, что основой мембранопротекторного действия СЭСБ является ингибирование процессов свободнорадикального окисления биомакромолекул.

Большинство патологических состояний, в том числе и при хронической болезни почек (ХБП), сопровождается изменениями процессов свободнорадикального окисления (СРО), интенсивность которых определяется соотношением систем, активирующих СРО и систем, осуществляющих анти-оксидантную защиту (Тугушева и др., 2007; УахЫ, 2004; 2а1Ьа е! а1., 2006). При различных патологиях наиболее часто наблюдается активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижение активности системы эндогенной антиоксидантной защиты, требующие соответствующей терапии средствами, обладающими антиокислительными свойствами. Оценку влияния СЭСБ на интенсивность процессов свободнорадикального окисления проводили с использованием модельных систем. Результаты исследований показали, что СЭСБ обладает достаточно высокой общей антиоксидантной емкостью (ОАОЕ), составляющей 2,8 ммоль/г, что в пересчете на абсолютное содержание аскорбиновой кислоты составляет 48,8%. При этом ОАОЕ СЭСБ была ниже таковой у аскорбиновой кислоты, но выше, чем у танина. Регрессионные зависимости для трех веществ обладают высокими значениями коэффициентов регрессии (0,9551 - 0,9995). При исследовании анти-

оксидантной активности (АОА) установлено, что СЭСБ в концентрации 300 мкг/мл сохраняет более 90% p-каротина в системе ДМСО - Н202, что свидетельствует о его выраженной антиоксидантной активности. АОА СЭСБ в данной концентрации сравнима с таковой у ионола в концентрации 120 мкг/мл.

При исследовании антирадикальной активности (АРА) установлено, что СЭСБ обладает выраженным антирадикальным действием (1С50 = 5,79 мкг/мл), уменьшая оптическую плотность раствора дифенилпикрилгидрази-ла (ДФПГ-радикала), сравнимым по активности с таковым у ионола (IC50 = 8,75 мкг/мл). СЭСБ во всех исследуемых концентрациях оказывает выраженное антирадикальное действие по отношению к супероксидным анион-радикалам, сопоставимым с таковым у эталонного вещества - танина.

Изучение антиэкссудативной активности СЭСБ проводили на моделях острого асептического воспаления задней конечности у белых крыс с использованием флогогенных агентов с различными механизмами провоспа-лительного действия (формалин, декстран, гистамин). Установлено, что введение животным per os СЭСБ в дозе 100 мг/кг снижает выраженность отека, вызванного формалином, декстраном и гистамином на 37, 44 и 61% соответственно по сравнению с показателями у животных контрольной группы.

Введение белым крысам испытуемого средства в дозе 100 мг/кг на фоне острого асептического воспаления, вызванного подкожным введением 0,5мл 9 % раствора уксусной кислоты, сопровождается уменьшением выраженности альтерации и ускорением регенерации, снижая на 2, 9 и 25 сутки наблюдения площадь некротизированной ткани на 44, 42 и 35% по сравнению с контролем. Установлено, что антиэкссудативный и антиальтеративный эффект СЭСБ превосходит таковой у препарата сравнения канефрона.

Фармакотерапевтическая эффективность сухого экстракта сабельника болотного при остром гломерулонефрите у белых крыс

На фоне острого экспериментального гломерулонефрита, курсовое введение интрагастрально крысам опытной группы СЭСБ в дозе 100 мг/кг приводит к улучшению показателей функционального состояния почек и нормализации азотистого обмена: диурез увеличивается в 2,8 раза, скорость клубочковой фильтрации - в 2,6 раза, содержание белка в моче снижается в 1,5 раза, концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови - на 11 и 37% по сравнению с аналогичными показателями у крыс контрольной группы (табл. 1).

Под влиянием испытуемого средства у животных опытной группы происходит нормализация липидного спектра крови по сравнению с таковым у животных контрольной группы. Так, содержание ОХ, ТГ, ЛПНП и ЛПОНП снижается на 34, 24, 57 и 47% соответственно, а ЛПВП повышается на 34%,

в результате чего коэффициент атерогенности становится ниже, чем у животных в контрольной группе на 45% (табл. 2).

Таблица 1

Влияние СЭСБ на функциональное состояние почек и показатели азотистого обмена у белых крыс при остром гломерулонефрите _(21-е сутки наблюдения)_

Показатели Группы животных

Интактна я, п= 11 Контрольная (ГН+Н20), п=12 Опытная (ГН+СЭСБ), п=13

СКФ, мл/час 100 г 2,70+0,08 0,44+0,02 1,16±0,09*

Белок в моче, г/л 1,02±0,11 5,10±0,38 3,30±0,04*

Диурез, мл/100г/час 0,50+0,02 0,34±0,01 0,96+0,04*

Креатинин, мкмоль/ мл 72,1±4,91 94,2±6,04 84,4+5,47*

Мочевина, ммоль/мл 5,5+0,42 11,0±0,63 6,9±0,48*

Примечание: * - здесь и далее различия существенны по сравнению с данными у животных в контроле при Р<0,05; п - количество животных в группе.

Таблица 2

Влияние СЭСБ на лшшдный состав и уровень циркулирующих иммунных комплексов в крови у белых крыс при остром гломерулонефрите

(21-е сутки наблюдения)

Показатели Группы животных

Интактная, п= 11 Контрольная (ГН+Н20), п=12 Опытная (ГН+СЭСБ), п=13

ОХ, ммоль/л 2,38±0,07 2,41±0,10 1,59+0,03*

ТГ, ммоль/л 0,49+0,04 1,96+0,09 1,50+0,14*

ЛПНП, ммоль/л 1,10±0,06 1,30±0,11 0,55±0,03*

ЛПОНП, ммоль/л 0,2+0,002 0,55±0,041 0,29+0,017*

ЛПВП, ммоль/л 1,0810,03 0,56+0,02 0,75+0,03*

Коэффициент атерогенности 1,2 4,2 2,3

ЦИК, усл.ед 24,1 ±1,03 34,8+1,90 24,6+1,70*

При оценке влияния СЭСБ на уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) установлено, что его введение снижает уровень ЦИК на 30% по сравнению с данными у животных контрольной группы (табл. 2).

Курсовое введение животным СЭСБ оказывает антиоксидантное действие (табл. 3), на что указывает существенное снижение концентрации МДА в сыворотке крови и гомогенате ткани почек у животных опытной группы в 3,0 и 1,4 раза, повышение активности каталазы в сыворотке крови и содержания восстановленного глутатиона в крови в 1,2 и 1,6 раза соответственно, по сравнению с данными у животных контрольной группы.

Таблица 3

Влияние СЭСБ на перекисное окисление липидов и антиоксидантную систему организма у белых крыс при остром гломерулонефрите

(21-е сутки наблюдения)

Показатели Группы животных

Интактная, п=11 Контрольная (ГН+Н20), п=12 Опытная (ГН+СЭСБ), п=13

МДА в сыворотке крови, мкмоль/мл 1,1 ±0,04 5,3 ±0,20 1,7±0,01*

МДА в ткани почки, нмоль/г 2,1+0,02 4,2±0,16 3,0±0,01*

Каталаза, мкат/л 45,6±0,61 16,4±0,60 20,2+0,71*

Восстановленный глута-тион, ммоль/л 0,80±0,03 0,31+0,01 0,50+0,02*

Патоморфологические исследования показали, что на фоне введения СЭСБ у животных опытной группы наблюдали менее выраженные структурные изменения гломерул: количество увеличенных в размере клубочков составляет 15 % от общего числа. Увеличение площади и гиперклеточность клубочков обусловлены умеренной пролиферацией и набуханием эндотели-альных клеток, содержанием нейтрофилов в просвете капиллярных петель, незначительной пролиферацией мезангиальных клеток. Средний размер клубочков на фоне применения СЭСБ уменьшается на 12%, общее количество клеток в клубочке - на 26 % по сравнению с таковыми у животных контрольной группы. В единичных капиллярах клубочков наблюдали стаз эритроцитов. Площадь пространства клубочка не отличается от таковой у животных интактной группы. Локально выявляются дистрофические изменения клеток почечных канальцев, кариолизис, слущивание эпителиоцитов в просвет канальцев и единичные белковые цилиндры в них.

Фармакотерапевтическая эффективность сухого экстракта сабельника болотного при хроническом гломерулонефрите у белых крыс

Результаты исследований показали, что курсовое введение животным СЭСБ при хроническом гломерулонефрите приводит к нормализации по-

казателей функционального состояния почек (табл. 4): диурез увеличивается в 2,5 раза, СКФ - в 2,1 раза, протеинурия снижается на 55%, по сравнению с таковыми у животных контрольной группы. У животных, получавших исследуемый фитоэкстракт, содержание креатинина и мочевины в сыворотке крови по сравнению с контролем снижается в среднем на 35 и 44% соответственно (табл.4).

Наряду с этим, курсовое введение СЭСБ приводит к снижению содержания ОХ на 21%, ТГ на 25%, ЛПНП на 53%, ЛПОНП на 23%, повышению содержания ЛПВП на 46% по сравнению с аналогичными показателями у животных контрольной группы (табл. 5). У животных, получавших испытуемый фитоэкстракт, коэффициент атерогенности был ниже, чем в контрольной группе на 56%. Гиполипидемическое действие СЭСБ сопоставимо с таковым препарата сравнения, хотя СЭСБ в большей степени снижает уровень ЛПНП, а канефрон снижает содержание ТГ и ЛПОНП. На фоне введения СЭСБ у животных отмечается снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов на 34%. по сравнению с таковым у животных контрольной группы (табл. 5).

Таблица 4

Влияние СЭСБ на функциональное состояние почек и показатели азотистого обмена у белых крыс при хроническом гломерулонефрите __(60-е сутки наблюдения)_

Показатели Группы животных

Интакная, п=8 Контрольная (ХГН+НаО), п=14 Опытная 1 (ХГН+СЭСБ), п=14 Опытная 2 (ХГН+кане фрон), п=12

Диурез, млЛООг/час 0,62±0,01 0,33±0,01 0,83±0,02* 0,73±0,01

СКФ, мл/час ЮОг 2,9±0,08 0,7±0,02 1,5+0,03* 1,3 ±0,02

Белок в моче, г/л 1,2±0,03 4,6±0,05 2,1 ±0,04* 2,5+0,01

Креатинин, мкмоль/ мл 66,0± 1,91 132,2±3,04 87,1±2,47* 96,0±2,10

Мочевина, ммоль/мл 5,1±0,42 15,3+1,63 8,7+0,98* 9,9+0,59

Таблица 5

Влияние СЭСБ на липидный состав и уровень циркулирующих иммунных комплексов в крови у белых крыс при хроническом гломерулонефрите

(60-е сутки наблюдения)

Показатели Группы животных

Интактная, п=8 Контрольная (ХГН+Н20), п=14 Опытная 1 (ХГН+СЭСБ), п=14 Опытная 2 (ХГН+кане фрон), п=12

ОХ, ммоль/л 2,18+0,10 2,90±0,13 2,30+0,09* 2,21+0,11

ТГ, ммоль/л 1,02±0,02 1,99+0,11 1,50±0,10* 1,31+0,03

ЛПНП, ммоль/л 1,01+0,06 1,67+0,10 0,80±0,02* 0,88+0,11

ЛПОНП, ммоль/л 0,16+0,002 0,49±0,020 0,38±0,003* 0,3410,02

ЛПВП, ммоль/л 1,02±0,13 0,54±0,03 0,79±0,06* 0,66±0,04

Коэффициент атеро-генности 1,13 4,3 1,9 1,8

ЦИК, усл.ед. 25,31+1,16 38,90+2,05 25,67+1,14* 26,84±1,43

Курсовое введение СЭСБ животным опытной группы оказывает выраженное антиоксидантное действие (табл. 6), на что указывает снижение концентрации МДА в сыворотке крови в 2,4 раза и гомогенате ткани почек - в 1,6 раза, а также повышение активности каталазы в сыворотке крови - в 4,9 раза, содержания восстановленного гяутатиона в крови - в 3,3 раза по сравнению с данными у животных контрольной группы.

При патоморфологическом исследовании установлено, что на фоне введения СЭСБ наблюдаются сегментарная пролиферация мезангиальных клеток, умеренное накопление мезангиального матрикса, что приводит к сегментарному расширению мезангия; единичные гломерулы с очаговым некрозом капиллярных петель, в сохранившихся капиллярах отмечается стаз эритроцитов. Результаты морфометрических исследований показали, что на фоне введения СЭСБ площадь капилляров клубочка снижается на 11%, общее количество мезангиальных клеток в клубочке - на 12% по сравнению с таковыми показателями у животных контрольной группы. Площади полости почечного клубочка у животных опытной группы не имели значительных отличий от таковой у животных интактной группы.

Таблица 6

Влияние СЭСБ на перекисное окисление липидов и антиоксидантную систему организма белых крыс при хроническом гломерулонефрите

Показатели Группы животных

Интактная п=8 Контрольная (ХГН+Н20) п=14 Опытная 1 (ХГН+СЭСБ) п=14 Опытная 2 (ХГНткане фрон)п=12

МДА в сыворотке крови, мкмоль/мл 1,2±0,01 4,3±0,10 1,8±0,06* 1,9±0,10

МДА в ткани почек, нмоль/г 2,2±0,02 4,4±0,08 2,8±0,10* 3,5+0,12

Катал аза, мкат/л 81,4+0,90 15,1+0,80 75,1+1,10* 60,4±0,88

Восстановленный глу-татион, ммоль/л 0,88+0,02 0,40+0,02 1,32±0,10* 1,21±0,11

Фармакотерапевтическая эффективность сухого экстракта сабельника болотного при экспериментальной почечной недостаточности

Результаты исследований показали (табл. 7), что курсовое введение животным СЭСБ на фоне ХПН характеризуется улучшением показателей функционального состояния почек, о чем свидетельствует увеличение диуреза на 19%, СКФ - на 22% и снижение уровня белка в моче в 2,3 раза по сравнению с контролем. СЭСБ оказывает выраженное гипоазотемическое действие, что выражается в снижении у животных опытной группы концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови в 1,4 и 1,6 раза по сравнению с таковыми у животных контрольной группы.

Курсовое введение животным СЭСБ приводит к увеличению концентрации ионов калия на 36% и ионов натрия - в 2,0 раза по сравнению с данными в контрольной группе животных (табл. 7).

Испытуемый фитоэкстракт оказывает выраженное антиоксидантное действие, на что указывает снижение МДА в сыворотке крови и гомогенате ткани почек в 1,2 раза, увеличение активности каталазы в сыворотке крови на 20% и содержание восстановленного глутатиона в крови в 2,1 раза по сравнению с данными в контрольной группе животных. Антиоксидантное действие СЭСБ при ХПН превосходит таковое у препарата сравнения - ка-нефрона (табл.8).

Таблица 7

Влияние СЭСБ на функциональное состояние почек у белых крыс при хронической почечной недостаточности (56-е сутки наблюдения)_

Показатели Группы животных

Интакт- ная (Н20), п=9 Контрольная (ХПН+Н20), п=Т0 Опытная 1 (ХПН+СЭСБ) п=12 Опытная 2 (ХПН+канеф рон), п=11

Диурез, мл/100г/час 0,50+0,03 0,36±0,01 0,4310,03* 0,40+0,02

СКФ, мл/час 2,50+0,20 1,41+0,08 1,72+0,32 1,67+0,21

Белок в моче, г/л 1,02+0,04 4,40±0,31 1,90+0,10* 2,21 ±0,13

Креатинин, мкмоль/л 6б,1±2,13 127,4+2,44 92,5+3,20* 101,2±5,61

Мочевина, ммоль/л 6,5±0,40 17,2±1,21 10,42±1,35* 11,2+1,05

Концентрация К+, мг/мл 3,2±0,24 2,2±0,20 3,0 + 0,21* 2,5 ±0,11

Концентрация мг/мл 1,23+0,09 0,44±0,03 0,89 + 0,04* 0,52+0,03

Таблица 8 Влияние СЭСБ на содержание продуктов перекисного окисления липи-дов и активность эндогенной антиоксидантной системы организма у белых крыс при хронической почечной недостаточности (56-е сутки наблюдения)

Показатели Группы животных

Интакт- ная (Н20), п=9 Контрольная (ХПН+ Н20), п=10 Опытная 1 (ХПН+ СЭСБ), п=12 Опытная 2 (ХПН+ канефрон), п=11

МДА в сыворотке крови, мкмоль/мл 2,10+0,11 3,48±0,19 2,90+0,16* 3,20+0,33

МДА в ткани почек, нмоль/г 1,60±0,02 3,29+0,02 2,45+0,06* 2,49+0,23

Каталаза, мкат/л 50,3+3,20 28,2±2,41 34,1+0,63* 32,2+0,09

Восстановленный глутатион, ммоль/л 0,88+0,03 0,21+0,01 0,45+0,02* 0,39±0,01

Курсовое введение животным СЭСБ оказывает позитивное влияние на морфофункциональное состояние почек: очагов с нарушениями микроциркуляции и число сморщенных (некротически измененных) клубочков заметно меньше по сравнению с контролем. Функционирующие клубочки увеличены в размерах, в них наблюдали гиперклеточность за счет пролиферации мезангиоцитов и утолщения капиллярных петель. Эпителий проксимальных канальцев с дистрофическими и некробиотическими изменениями в меньшем количестве по сравнению с контролем. Явлений тубулорексиса на микропрепаратах и участков с отечностью межуточной ткани наблюдали реже по сравнению с контролем. Характерными признаками регенераторных процессов в эпителии канальцев являются митотически делящиеся клетки и рост нового эпителия.

Таким образом, полученные в работе данные свидетельствуют, о том, что СЭСБ в экспериментально-терапевтической дозе, составляющей 100 мг/кг, обладает выраженной фармакотерапевтической эффективностью при экспериментальных гломерулонефритах и хронической почечной недостаточности, способствуя восстановлению морфофункциональной состоятельности почек и замедляя процессы прогрессирования при ХПН. Курсовое введение СЭСБ сопровождается повышением диуреза, что обусловлено улучшением внутриточечной гемодинамики, о чем свидетельствует повышение СКФ. Кроме этого диуретическая активность обусловлена снижением интенсивности канальцевой реабсорбции воды путем избирательного угнетения энергоемких процессов активного транспорта электролитов. СЭСБ уменьшает выраженность гиперазотемического синдрома и увеличивает экскрецию азотистых метаболитов при гломерулонефритах и хронической почечной недостаточности. Нефропротективное действие СЭСБ включает гипопротеинурический эффект. Установлено, что протеинурия является фактором риска прогрессирования ХБП (Мухин, 2006; Смирнов и др., 2008; Нштаскег й а1., 1997; Кос1п»ие2-ПигЬе, 2001). Воздействие на протеинурию как фактор, вызывающий ремоделирование тубулоинтерстиция почки, представляет важное составляющее звено нефропротективной терапии (Фетисова и соавт., 2004; Смирнов и др., 2008; Мапп е1 а1., 2003; УегЬауе et а1., 2005).

Практически все заболевания почек (иммунного и не иммунного генеза) сопровождаются выраженным воспалительным компонентом (Тареева, 2000; Мухин, 2006). Нефропротективный эффект СЭСБ связан с выраженной противовоспалительной активностью, предположительно за счет фе-нольных соединений (Барабой, 1997; Лю, 2005; Сокольская и др., 2008).

В реализации нефропротекторного действия СЭСБ большое значение имеет иммуномодулирующий эффект. При этом показано, что СЭСБ относится к истинным иммуномодуляторам, так как его действие проявляется только в условиях снижения иммунного статуса организма. Вероятно, что иммуномодулирующее действие СЭСБ при ГН и ХПН сопряжено с повы-

шением активности клеточного звена и угнетением факторов аутоиммунной перестройки, сопровождающих указанные состояния.

При экспериментальных гломерулонефритах и хронической почечной недостаточности у животных развивается оксидативный стресс с понижением мощности эндогенной антиокислительной защиты организма (Николаев и др., 2003; Тугушева и др., 2007; Cutler, 2003; Vaziri, 2004; Zalba et al., 2006). СЭСБ является прямым антиоксидантом, механизм которого заключается в нейтрализации свободных радикалов фенольными соединениями, входящими в его состав. Кроме прямого антиоксидантного действия, СЭСБ обладает опосредованным, связанным с повышением мощности эндогенной антиоксидантной системы животных, его курсовое введение при экспериментальных гломерулонефритах и хронической почечной недостаточности сопровождается повышением ферментативного звена антиоксидантной системы (каталазы) и повышением содержания восстановленного глутатиона, играющих важную роль в инактивации и утилизации гидропероксидов, токсических метаболитов, перекиси водорода и других продуктов свободнора-дикальных процессов (Тугушева и др., 2007; Yaque et al., 2006).

Фармакотерапевтическая эффективность СЭСБ сопоставима, а в большинстве случаев превосходит таковую у препарата сравнения канефрона, и обусловлена наличием большого количества биологически активных веществ, принадлежащих к разным классам химических соединений (полифе-нольные соединения, сапонины, полисахариды, аминокислоты, витамины, микроэлементы и др.,) и оказывающих комплексное действие на основные звенья патологического процесса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, полученные в результате проведенных исследований данные, свидетельствуют, о том, что сухой экстракт сабельника болотного обладает широким спектром фармакологических свойств: диуретическим, гипопротеинурическим, гипоазотемическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным, мембраностабилизирующим и антиоксидантным.

Выявлено, что СЭСБ при его курсовом введении в экспериментально-терапевтической дозе, составляющей 100 мг/кг, при экспериментальных гломерулонефритах и хронической почечной недостаточности обладает фармакотерапевтической эффективностью, характеризующейся нормализацией морфофункционального состояния почек, а именно, на фоне введения испытуемого фитоэкстракта улучшаются водорегулирующая, ионорегули-рующая, экскреторная функции почек, снижается уровень протеинурии. В реализации нефропротективного действия фитоэкстракта участвуют как базисные ренальные факторы: снижение азотемии, протеинурии, повышение диуреза, скорости клубочковой фильтрации, так и экстраренальные эффек-

ты: противовоспалительное, иммуномодулирующее, мембраностабилизи-рующее и антиоксидантное действия.

Установлено, что наиболее важными свойствами в механизме нефро-протективного действия сухого экстракта сабельника болотного является его способность за счет антиоксидантного действия комплекса полифе-нольных соединений, ингибировать процессы перекисного окисления липи-дов и стабилизировать клеточные мембраны. Механизм антиоксидантной активности сухого экстракта сабельника болотного обусловлен как непосредственным радикалперехватывающим действием полифенольных соединений, так и опосредованным, связанным с активацией системы эндогенной антиокислительной защиты организма. Наряду с этим, СЭСБ обладает выраженным иммуномодулирующим действием.

ВЫВОДЫ

1. Сухой экстракт сабельника болотного обладает широким спектром фармакологических свойств: диуретическим, гипоазотемическим и гипопро-теинурнческим, а также выраженным антиоксидантным, мембраностабили-зирующим, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием.

2. Сухой экстракт сабельника болотного в экспериментально-терапевтической дозе 100 мг/кг при экспериментальных гломерулонефритах (остром и хроническом) обладает нефропротекторным действием.

3. Сухой экстракт сабельника болотного при хронической почечной недостаточности, вызванной методом субтотальной нефрэктошт, улучшает морфофункциональное состояние почек и замедляет ее прогрессирование.

4. Ведущими механизмами нефропротективного действия фитоэкстрак-та являются ингибирование процессов перекисного окисления липидов и повышение активности ферментов антиокислительной защиты организма, а также выраженное иммуномодулирующее действие.

Внедрение полученных данных в практику

1. Отчет по доклиническим испытаниям сухого экстракта сабельника болотного направлен в Фармакологический комитет МЗиСР РФ для рассмотрения вопроса о разрешении его применения в клинической практике.

2. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе при преподавании курсов «фитотерапия» на кафедре фармакологии, клинической фармаколог™ и фитотерапии медицинского факультета Бурятского государственного университета Федерального агентства по образованию РФ.

Спиеок опубликованных работ

1. Бикмулина Г.А., Мондодоев А.Г., Бидагаев Ю.А., Попова H.A., Михайлова Е.А. Фармакотерапевтическая эффективность сухого экстракта сабельника болотного при экспериментальном гломерулонефрите // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Биоразнообразие экосистем внутренней Азии». - Улан-Удэ, 2006. - Т.

2,- С. 87-88.

2. Бикмулина Г.А., Попова H.A., Михайлова Е.А., Петунова А.Н. Фармакотерапевтическая эффективность сухого экстракта сабельника болотного при сулемовом некронефрозе у белых крыс // Материалы научно-практической конференции, посвященной 75-летию со дня рождения д. м. н. Э.Г. Базарона. - Улан-Удэ, 2006. - С. 61-63.

3. Бикмулина Г.А., Попова H.A., Михайлова Е.А., Мондодоев А.Г. Анти-оксвдантное действие сухого экстракта сабельника болотного при экспериментальной нефропатии у белых крыс // Материалы научно- практической конференции, посвященной 75-летию со дня рождения д. м. н.

3.Г. Базарона. - Улан-Удэ, 2006. - С. 63-64.

4. Бикмулина Г.А., Бидагаев Ю.А., Попова H.A., Михайлова Е.А. Влияние фитосредств на течение экспериментального гломерулонефрита // Материалы Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной 50-летию СО РАН. - Улан-Удэ, 2007. - С. 348-349.

5. Бикмулина Г.А. Влияние сухого экстракта сабельника болотного на функциональное состояние почек и липидный состав крови в острой фазе экспериментального гломерулонефрита // Материалы шестой региональной научно-практической конференции молодых ученых «Медицина завтрашнего дня». - Чита, 2007. - С. 246.

6. Дынжинова Е.А., Бикмулина Г.А., Доржиев A.M., Попова H.A. Влияние комплексных растительных средств на пролиферативную стадию воспаления // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - №1. - С. 211.

7. Бикмулина Г.А. Противовоспалительная активность сухого экстракта сабельника болотного // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2008. - №3. - С. 48-49.

8. Бикмулина Г.А., Попова H.A. Исследование фармакотерапевтической эффективности сухого экстракта сабельника болотного при постишеми-ческой нефропатии у белых крыс П Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -2008.-№3.-С. 49-50.

9. Хобракова В.Б., Бикмулина Г.А., Мондодоев А,Г., Ажунова Т.А., Николаев С.М. Иммуномодулирующие свойства нефрозащитных растительных средств // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -2008. -№3. - С. 182-183.

10. Ажунова Т.А., Бикмулина Г.А., Разуваева Я.Г., Мондодоев А.Г., Хобракова В.Б., Ферубко Е.В. Влияние сухого экстракта сабельника болотного

на течение экспериментального гломерулонефрита // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 76-78.

11. Бикмулина Г.А. Коррекция дислипидемий сухим экстрактом сабельника болотного при экспериментальном гломерулонефрите // Сб. тр. ВСГТУ. Серия: «Химия и биологически активные вещества». - Улан-Удэ, 2008. -С. 13-14.

12. Bikmulina G.A., Gorbik I.V., Mukhina E.S. The use of a dry extract coma-ram palustrum for correcting damages in chronic renal failure // Traditional medicine: A current situation and perspectives of development: Materials of the III International Scientific Conference. - Ulan-Ude, 2008. - P. 106.

Подписано в печать 6.11.2008 г. Формат 60x84 1/16. Усл. п.л. 1,16. Тираж 100 экз. Заказ №291

Издательство ВСГТУ 670013. г. Улан-Удэ, ул. Ключевская, 40, в.

О ВСГТУ, 2008 г.

Оглавление диссертации Бикмулина, Галия Ахматовна :: 2008 :: Улан-Удэ

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об этиологии, механизмах повреждений, течении и фармакотерапии гломерулонефри-тов.

1.1.1. Этиология, патогенез и классификация гломеруло-нефритов.

1.1.2. Особенности патогенеза, течения и лечения отдельных форм гломерулонефрита.

1.1.3. Механизмы прогрессирования гломерулонефритов и нефропротекция.

1.2. Характеристика сабельника болотного и его применение в народной медицине.

ГЛАВА МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика сухого экстракта сабельника болотного

2.2. Объекты исследования.

2.3. Описание методов исследования фармакологической активности сухого экстракта сабельника болотного.

2.4. Описание моделей повреждения почек.

2.5. Описание методов, использованных для определения фар-макотерапевтической эффективности сухого экстракта сабельника болотного.

ГЛАВА ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 3. СУХОГО ЭКСТРАКТА САБЕЛЬНИКА БОЛОТНОГО

3.1. Определение острой токсичности сухого экстракта сабельника болотного.

3.2. Исследование влияния сухого экстракта сабельника болотного на функциональную активность почек у белых крыс.

3.2.1. Влияние сухого экстракта сабельника болотного на диуретическую функцию почек у белых крыс.

3.2.2. Влияние сухого экстракта сабельника болотного на концентрационную функцию почек у белых крыс.

3.2.3. Влияние сухого экстракта сабельника болотного на скорость клубочковой фильтрации и интенсивность ка-нальцевой реабсорбции у белых крыс.

3.3. Определение иммуномодулирующих свойств сухого экстракта сабельника болотного.

3.4. Изучение мембраностабилизирующей активности сухого экстракта сабельника болотного.

3.5. Влияние сухого экстракта сабельника болотного на процессы свободнорадикального окисления.

3.5.1. Определение общей антиоксидантной емкости сухого экстракта сабельника болотного.

3.5.2. Определение антиоксидантной активности сухого экстракта сабельника болотного.

3.5.3. Определение антирадикальной активности сухого экстракта сабельника болотного по отношению к ДФ111 -радикалам.

3.5.4. Антирадикальная активность сухого экстракта сабельника болотного по отношению к супероксидным анион-радикалам.

3.6. Исследование противовоспалительной активности сухого экстракта сабельника болотного у белых крыс.

3.6.1. Влияние сухого экстракта сабельника болотного на экссудативную фазу воспаления у белых крыс.

3.6.1.1. Изучение антиэкссудативной активности сухого экстракта сабельника болотного на модели формалинового отека у белых крыс.

3.6.1.2. Исследование антиэкссудативной активности сухого экстракта сабельника болотного на модели декстрано-вого отека у белых крыс.

3.6.1.3. Изучение антиэкссудативной активности сухого экстракта сабельника болотного на модели гистаминового отека у белых крыс.

3.6.2. Влияние сухого экстракта сабельника болотного на процессы альтерации и регенерации в очаге воспаления у белых крыс.

3.6.3. Влияние сухого экстракта сабельника болотного на пролиферативную фазу воспаления у белых крыс.

ГЛАВА ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ 4. СУХОГО ЭКСТРАКТА САБЕЛЬНИКА БОЛОТНОГО ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИ-ТАХ.

4.1. Фармакотерапевтическая эффективность сухого экстракта сабельника болотного при остром гломеру-лонефрите у белых крыс.

4.2. Фармакотерапевтическа эффективность сухого экстракта сабельника болотного при хроническом гломе-рулонефрите у белых крыс.

4.3. Фармакотерапевтическая эффективность сухого экс- 101 тракта сабельника болотного при экспериментальной почечной недостаточности у белых крыс.

ГЛАВА ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Бикмулина, Галия Ахматовна, автореферат

Актуальность темы. Гломерулонефрит (ГН) является одним из наиболее тяжелых заболеваний почек, занимающих лидирующие позиции среди причин развития хронической почечной недостаточности (ХПН). Так, по данным отчета группы «Российского регистра заместительной терапии почечной недостаточности», в нозологической структуре больных, получавших заместительную почечную терапию в 2000 году, хронический гломерулонефрит составил 57,6% (Бикбов, Томилина, 2002). В связи с этим в последние годы особый интерес вызывает изучение патогенетических механизмов прогрессирования и поиск методов лечения хронического гломерулонефрита, предупреждающих развитие и замедляющих прогрессирование хронической почечной недостаточности (Мухин, 2000; Корякова, 2005; Синяченко и др., 2006; Смирнов и др., 2008).

Формирование представлений о ведущем значении иммунобиологического процесса в возникновении и развитии гломерулонефрита послужило основанием для активной иммунодепрессии, в качестве основного метода лечения (Тареева, 2000; Ponticelli, 1993; Atkins, 2000). В тоже время было установлено, что иммунодепрессия дает благоприятные результаты не у всех больных, и это привело к развитию концепции активности нефрологического процесса. В связи с этим для коррекции побочных эффектов и для устранения их токсического действия на почки в терапию необходимо включать средства, защищающие почки от повреждения - нефропротекторы (Лесиовская, Пастушенков, 2003).

В народной медицине для лечения заболеваний почек используются гале-новые препараты из сабельника болотного {Comarum palustre L.) (Маслаков, 2006; Сокольская и др., 2008). Растение широко распространено в тундровой и лесной зоне Евразии и Северной Америки, что обеспечивает его достаточную сырьевую базу. Нами, совместно с сотрудниками ВИЛАР, был разработан способ получения сухого экстракта из корней и корневищ сабельника болотного.

Цель исследования. Целью настоящей работы явилось определение фармакологических свойств и фармакотерапевтической эффективности сухого экстракта сабельника болотного (СЭСБ) при экспериментальных гломеруло-нефритах и хронической почечной недостаточности.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи: изучить основные фармакологические свойства сухого экстракта сабельника болотного; оценить фармакотерапевтическую эффективность сухого экстракта сабельника болотного при экспериментальных гломерулонефритах (остром и хроническом); оценить влияние сухого экстракта сабельника болотного на течение хронической почечной недостаточности при субтотальной нефрэктомии; выявить основные механизмы нефропротекторного действия сухого экстракта сабельника болотного.

Научная новизна. В работе определены фармакологические свойства сухого экстракта сабельника болотного. Установлено, что сухой экстракт сабельника болотного обладает диуретической, гипопротеинурической, гипоазотеми-ческой, мембраностабилизирующей, противовоспалительной, иммуномодули-рующей и антиоксидантной активностью. Курсовое введение сухого экстракта сабельника болотного в экспериментально-терапевтической дозе, составляющей 100 мг/кг, оказывает выраженное фармакотерапевтическое влияние при' экспериментальных гломерулонефритах и хронической почечной недостаточности, способствует нормализации морфофункционального состояния почек животных на более ранних сроках патологического процесса. Ведущими моле-кулярно-клеточными механизмами нефропротекторного действия сухого экстракта сабельника болотного при экспериментальных гломерулонефритах и хронической почечной недостаточности являются ингибирование процессов перекисного окисления липидов, повышение активности ферментов антиокислительной защиты организма, а также выраженное иммуномодулирующее влияние.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сухой экстракт сабельника болотного в экспериментально-терапевической дозе, составляющей 100 мг/кг, обладает диуретическим, гипо-протеинурическим, гипоазотемическим, противовоспалительным, иммуномо-дулирующим, мембраностабилизирующим и антиоксидантным свойствами.

2. Курсовое введение сухого экстракта сабельника болотного белым крысам на фоне повреждений почек сопровождается нормализацией морфофунк-ционального состояния почек.

3. Сухой экстракт сабельника болотного препятствует прогрессированию хронической почечной недостаточности при субтотальной нефрэктомии у белых крыс.

4. Ведущими молекулярно-клеточными механизмами нефропротекторно-го действия указанного средства являются его способности ингибировать процессы свободнорадикального окисления липидов, повышать активность ферментов эндогенной антиокислительной защиты организма и иммуномодули-рующее влияние.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- научно-практической конференции, посвященной 75-летию со дня рождения д.б.н. Д.Ш. Фролова (Улан-Удэ, 2005);

- научно-практической конференции молодых ученых ИОЭБ СО РАН, посвященной Дню науки (Улан-Удэ, 2006);

- научно-практической конференции, посвященной 75-летию со дня рождения д.м.н. Э.Г. Базарона (Улан-Удэ, 2006);

- Всероссийской конференции с международным участием «Биоразнооб разие экосистем Внутренней Азии» (Улан-Удэ, 2006);

- шестой региональной научно-практической конференции молодых ученых (Чита, 2007);

Вероссийской конференции молодых ученых, посвященной 50 - летию

СО РАН (Улан-Удэ, 2007).

- Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых (Иркутск. 2007);

- Международной конференции «Traditional medicine: A current situation and perspectives of development» (Ulan-Ude, 2008);

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакотерапевтическая эффективность сухого экстракта сабельника болотного при экспериментальном гломерулонефрите"

ВЫВОДЫ

1. Сухой экстракт сабельника болотного обладает широким спектром фармакологических свойств: диуретическим, гипоазотемическим и гипо-протеинемическим, а также выраженным антиоксидантным, иммуномо-дулирующим, мембраностабилизирующим и противовоспалительным действием.

2. Сухой экстракт сабельника болотного в экспериментально-терапевтической дозе 100 мг/кг при экспериментальных гломерулонеф-ритах (остром и хроническом) обладает нефропротекторным действием.

3. Сухой экстракт сабельника болотного при хронической почечной недостаточности, вызванной методом субтотальной нефрэктомии, улучшает морфофункциональное состояние почек и замедляет ее прогрессирование.

4. Ведущими механизмами нефропротективного действия фитоэкстракта являются ингибирование процессов перекисного окисления липидов и повышение активности ферментов антиокислительной защиты организма, а также выраженное иммунномодулирующее действие.

Внедрение полученных данных в практику

2. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе при преподавании курсов «фитотерапия» на кафедре фармакологии, клинической фармакологии и фитотерапии медицинского факультета Бурятского государственного университета Федерального агентства по образованию РФ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гломерулонефрит является основной причиной развития хронической почечной недостаточности - патологии, при которой больной нуждается в заместительной терапии гемодиализом или в трансплантации почки (Лапчинская, 1997). Замедление прогрессирования гломерулонефрита является важнейшей проблемой нефрологии, в связи с этим в последние годы интерес исследователей вызывает изучение патогенетических механизмов прогрессирования гломе-рулонефритов и поиск методов лечения, предупреждающих развитие и замедляющих прогрессирование ХПН (Мухин, 2000; Корякова, 2005; Синяченко и др., 2006; Смирнов и др., 2008). Современная фитотерапия открывает новые возможности в повышении эффективности и безопасности терапии иммуновос-палительных заболеваний и, в частности, различных клинико-морфологических форм гломерулонефрита (Лесиовская, Пастушенков, 2003). Одним из эффективных растительных препаратов является сухой экстракт сабельника болотного.

Полученные в результате экспериментальной работы данные свидетельствуют, что сухой экстракт сабельника болотного обладает широким спектром фармакологических свойств: диуретическим, гипопротеинурическим, гипоазо-темическим, иммуномодулирующим, мембраностабилизирующим противовоспалительным и антиоксидантным.

Установлено, что сухой экстракт сабельника болотного при его курсовом введении в экспериментально - терапевтической дозе, составляющей 100 мг/кг, при экспериментальных гломерулонефритах и хронической почечной недостаточности обладает фармакотерапевтической эффективностью, характеризующейся улучшением морфофункционального состояния почек, а именно, на фоне введения испытуемого фитоэкстракта улучшаются водорегулирующая, ио-норегулирующая, экскреторная функции почек, снижается уровень протеинурии.

Полученные данные свидетельствуют, что в реализации нефропротектив-ного действия фитоэкстракта участвуют как базисные ренальные факторы: снижение азотемии, повышение диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и уменьшение протеинурии, так и экстраренальные эффекты: мем-браностабилизирующее, противовоспалительное, иммуномодулирующее, анти-оксидантное действия.

Установлено, что наиболее важными свойствами в механизме нефропро-тективного действия сухого экстракта сабельника болотного является его способность ингибировать процессы перекисного окисления липидов и стабилизировать клеточные мембраны, за счет антиоксидантного действия комплекса полифенольных соединений. Механизм антиоксидантной активности сухого экстракта сабельника болотного обусловлен как непосредственным радикалпе-рехватывающим действием полифенольных соединений, так и опосредованным, связанным с активацией системы эндогенной антиокислительной защиты организма. Наряду с этим, сухой экстракт сабельника болотного обладает выраженным иммуномодулирующим действием.

Выраженная нефропротективная активность сухого экстракта сабельника болотного указывает на целесообразность использования данного фитоэкстрак-та для профилактики и комплексного лечения заболеваний почек.

119

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Бикмулина, Галия Ахматовна

1. Адо М.А. Вопросы диагностики и лечения гломерулонефрита // Клин, мед. 1989. - Т. 67. - № 4. - С. 24 - 29.

2. Александров П.Н., Сперанская Т.В., Бобков Ю.Г. и др. Влияние рутина и эскуламина на некоторые модели асептического воспаления // Фар-макол. и токсикол. 1986. - № 1. — С. 84 - 86.

3. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс.- СПб., 1992. 142 с.

4. Балкаров И.М., Лебедева М.В., Щербак А.В., Мухин Н.А. Клиника, диагностика и лечение хронического тубулоинтерстициального нефрита // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - № 5. - С. 81 — 85.

5. Барабой В.А., Сутковой Б.А. Окислительно-антиокислительный гомео-стаз в норме и патологии. — Киев, 1997. 420 с.

6. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза.-М., 1999.-224с.

7. Батюшин М.М. Нефрология: основы доказательной терапии // Под ред. Проф. В.П. Терентьева. Ростов на Дону: Феникс, 2005. - 348 с.

8. Бельмер С.В., Малкоч А.В. Нефротоксический синдром у детей: определение и принципы терапии // Лечащий врач. 2004. - № 9. — С. 49 — 52.

9. Берхин Е.Б., Иванов Ю.И. Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена. Барнаул, 1972. —156 с.

10. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 2000 г (Отчет по данным Российского регистра) // Нефрология и диализ. 2002. - № 3. - С. 148 - 170.

11. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. -М, 1989.-368 с.

12. Бирюкова JI.С., Тимохов B.C. Нефрологические аспекты заболеваний системы крови // Тер. архив. — 2003. № 6. - С. 73 - 79.

13. Бреннер Б., Левин С. Подходы к достижению ремиссии и регрессирования хронических заболеваний почек // Нефрология. 1999.- Т. 3. - № 3.- С. 81- 83.

14. Вандер А. Физиология почки. СПб., 2000. — 256 с.

15. Варшавский В.А., Голицина Е.П., Рыбин П.Н., Федоров Д.Н. Значение вирусной инфекции в возникновении и прогрессировании первичного гломерулонефрита и некоторых нефропатий // Архив патологии. — 2004,-№6.-С. 28-33.

16. Варшавский В.А., Проскурнова Е.П., Гасанов А.Б. и др. О дроблении некоторых морфологических форм гломерулонефрита// Арх. патологии. 1999. - Т. 61. - Вып. 5. - С. 40 - 46.

17. Владимиров Ю. А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.- М., 1972. 252 с.

18. Воробьева Н. Д., Аникина Г.Д. Действие диуретиков при ишемии почек// Экспер. и клин, фармакол. 1995. - Т.58. - № 5. - С. 29 - 30.

19. Гаврилов O.K. Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови. — М., 1981.- 288 с.

20. Ганзен Т.Н., Секамова С.М. Морфологическая характеристика неф-росклероза: электронномикроскопическое, иммуногистохимическое и гистоспектрофотометрическое исследование// Арх. патологии. 1994. — Т. 56.-№6.-С 16-21.

21. Гаммерман А. Ф., Кадаев Г. Н., Яценко-Хмелевский А. А. Лекарственные растения (растения целители). — М., 1990. — С. 207 — 208.

22. Гордюшина И., Савченко Р., Романцов М., Коваленко А. Оценка про-оксидантной и антиоксщщнтной систем у больных хроническим пиелонефритом и гломерувднефрдетоод // ^р^. 2QQ3- - JVs3- - С. 47 - 48.

23. Гизатулин А.Н., Гизатулина Ф.Т. Лекарственные растения в научной и народной медицине. Троицк, 1999. - С. 117 - 119.

24. Глухов М.М. Медоносные растения. М., 1974. - 298 с.

25. Головкин Б.Н., Руденская Р.Н., Трофимова И.А., Шретер А.И. Биологически активные вещества растительного происхождения. М., 2001.-Т.1.-350 с.

26. Головкин Б.Н., Руденская Р.Н., Трофимова И.А., Шретер А.И. Биологически активные вещества растительного происхождения. М., 2001. -Т. 2.- 764 с.

27. Головкин Б.Н., Руденская Р.Н., Трофимова И.А., Шретер А.И. Биологически активные вещества растительного происхождения. М., 2001. — Т. 3.-216 с.

28. Гриневич М.А. Информационный поиск перспективных лекарственных растений. Л., 1990. - 141 с.

29. Детская нефрология / Под ред. Н. Сигела. М., 2006. - 129 с.

30. Джаналиев Б.Р., Варшавский В.А., Лауринавичюс А.А. Первичные гломерулопатии: частота, динамика и клинические проявления морфологических вариантов // Архив патологии. — 2002. № 2. — С. 32-38.

31. Думан В. Л., Шилов Е. М., Батанина Н.Ю., Крохина Н.Б. Факторы про-грессирования хронического гломерулонефрита с изолированным мочевым синдромом // Нефрология. 2008. - Т. 12. № 1.- С. 29 - 34.

32. Дранник Г.Н., Пыриг Л.А., Монтаг Т.С. и др. Характеристика вторичного иммунодефицита у больного хроническим гломерулонефритом // Тер. архив. 1987. - Т. 59. - №. 8. - С. 45 - 51.

33. Дранник Г.Н. Иммунонефрология. Киев, 1989. — 184 с.

34. Дьячкова Т.Ю. Ценокомплексы Comarum palustre L. и Menyathes trifoliata L. и продуктивность их ценопопуляций на основных типах болот Карелии // Растительные ресурсы. 1992. — Т. 28, вып. 4. — С. 25 -34.

35. Дьячкова Т.Ю., Юдина В.Ф., Бразовская Т.И. Сезонная динамика продуктивности надземной фитомассы и роста побегов Comarum palustre1. (южная Карелия) // Растительные ресурсы. 1994. - Т. 30, вып. 3. — С. 43 - 49.

36. Дядык А.И., Синяченко О.В., Василенко И.В., Яровая Н.Ф. Мембра-нозный гломерулонефрит // Клин. мед. 1987. - Т.65. - № 5. — С. 32 — 36.

37. Дядык А.И., Синяченко О.В., Василенко И.В. Гломерулонефрит с минимальными изменениями // Тер.архив. 1987. - Т.59. - № 10. - С. 123 -127.

38. Дядык А.И., Василенко И.В., Шилевая Н.Н. и др. Клиника и лечение первичного фокального сегментарного гломерулосклероза и гиалино-за// Врач. Дело. 1989. - № 3.- С. 80 - 84.

39. Есаян А.М. Антигипертензивная терапия и прогрессирование почечной недостаточности // Consilium Medicum. 2001. - № 10. - С. 38 — 43.

40. Заболеваемость населения РБ за 2005-2006 гг. (статистические материалы). Улан-Удэ, 2007. - С.15., 30.

41. Запрометов М.Н. Фенольные соединения. М., 1993. - 271 с.

42. Звягина Т.В., Синяченко О.В, Гринь В.К. и др. Уровень метаболитов оксида азота в крови при экспериментальном аутоиммунном заболевании в процессе иммунодепрессивной терапии // Экспер. и клин, фарма-кол.- 2003.- № 4. С. 32 - 33.

43. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. — М., 2001.-343 с.

44. Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Нефротоксическое действие современных диуретиков // Нефрология. 1998. - Т. 2- № 3. - С. 31 - 35.

45. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбооб-разования. Казань, 2000. — 364с.

46. Зуфаров А.К. Клинико-морфологический анализ комплексно-приспособительных процессов почек при хроническом гломерулонеф-рите // Тер. архив. 1989. - Т. 61. - №.6. - С. 73 - 75.

47. Иванов А.А., Пальцев М.А., Серов В.В., Варшавский В.А. Еще раз о морфологической классификации гломерулонефрита// Арх.пат. 1994. -Т. 56.-№ 1.-С. 18-22.

48. Камышова Е.С., Кутырина И.М., Носиков В.В. Значение полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов в оценке клинических особенностей хронического гломерулонефрита // Тер. архив. — 2005. № 6. — С. 16-20

49. Камышова Е.С., Швецов М.А., Кутырина И.М. Маркеры генетической предрасположенности к прогрессированию хронических заболеваний почек и сердечно-сосудистой патологии // Врач. 2005. - № 6. — С. 53 — 57.

50. Карабаева А.Ж. Альдестерон, сердечно-сосудистая система и почки // Нефрология. 2006. - Т. 10. - № 1. - С. 25 - 33.

51. Карабаева А.Ж., Каюков И.Г., Есаян A.M., Смирнов А.В. Ренин-ангиотензин-альдестероновая система при хронической болезни почек // Нефрология. 2006. - Т. 10.- № 4. - С. 43 - 47.

52. Киселева А.Ф., Житников А.Н., Кейсевич JI.B. Морфофункциональные методы исследования в норме и патологии Киев, 1982. - 161 с.

53. Кузьмин О.Б. Хроническая болезнь почек и состояние сердечнососудистой системы // Нефрология. 2007. - Т. 11. № 1. - С. 28 - 36.

54. Кутырина И.М., Швецов М., Мартынов С. и др., Патогенез почечной артериальной гипертензии // Врач. — 2004. № 10. — С. 10 - 13.

55. Клар С. Почки и гомеостаз в норме и при патологии.- М, 1987.- 444 с.

56. Клар С., Массри С. Современная нефрология. М., 1986. - 258 с.

57. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Владимиров Ю.А. Ингибирование антиокислительной активности плазмы крови азидом натрия // Биофизика. 1988.-Т. 33, №3.-С. 512-516.

58. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. -СПб., 1995.-324 с.

59. Колина И.Б., Ставровская Е.В., Шилов Е.М. Возможности ренопротек-тивной терапии в амбулаторных условиях // Тер. архив. 2005. - № 6. -С. 33 -35.

60. Колина И.Б., Ставровская Е.В., Шилов Е.М. Дислипидемия и хронические прогрессирующие заболевания почек // Тер. архив. — 2004. № 9. -С. 75-78.

61. Команденко М.С. Шостка Г.Д. Основные механизмы развития тубуло-интерстициальных повреждений при болезнях почек // Нефрология. — 2000.-Т. 4.-№ 1.-С. 10-16.

62. Команденко М.С., Зусь Б.А., Мазуренко С.О., Попугаев А.И. Механизмы поражения тубулоинтерстициальной ткани почек при хроническом гломерулонефрите // Тер. архив. 1991. - Т. 63. - №. 2. - С. 102 - 104.

63. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. и др. Методы определения активности каталазы // Лаб. дело. —1988. № 1. — С. 16 - 19.

64. Корякова Н.Н. Патогенетические механизмы ренопротективного действия статинов при хроническом гломерулонефрите // Нефрология. — 2005. Т. 9, № 3. - С. 55 - 59.

65. Коэн А., Наст С. Иммуноопосредованные гломерулопатии // Нефрология. 1998. - Т. 2. - № 2. - С. 95 - 106.

66. Краснова Т.Н. Особенности течения и лечения нефротического синдрома у больных с гломерулонефритами. М., 2003. - 40 с.

67. Краснова Т.Н., Шилов Е.М.,Тареева И.Е. и др. Сравнение двух методов терапии циклофосфаном у больных хроническим нефритом с нефротиче-ским синдромом // Тер.архив. — 1998. № 6. — С. 12 — 16.

68. Лапчинская И.И. Современные концепции патогенеза гломерулопатий // Журн. Академп медичних наук У крайни. 1997. -№3.-С. 415 — 425.

69. Лесиовская Е. Е., Пастушенков Л.В. Возможности фитотерапии гломеру-лонефрита//Фиторемедиум. -6-9. — 2003. С. 21 - 27.

70. Лесиовская Е. Е., Пастушенков Л. В. Фармакотерапия с основами фитотерапии: учебное пособие для вузов. М, 2003. С. 305 - 319.

71. Лю Б.Н., Лю М.Б. Кислородно-перекисная концепция апоптоза: повышение уровня аргументации и развития // Успехи современной биологии. 2005. - Т. 125. - № 6. - С. 567 - 578.

72. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б. Активная защита при окислительном стрессе. Антиоксидант респонсивный элемент// Биохимия. — 2006. — Т. 71, вып. 9. - С. 1183 - 1197.

73. Мазманян Ц.Г. Справочник по фармакологии мочеполовых болезней. -Ташкент, 1985. — 177 с.

74. Макаренко B.C., Жизневецкая Н.Г., Колтыгина Г.И. и др. Интенсивность перекисного окисления липидов в почках при нефротоксической почечной недостаточности // Урология. — 2000. — № 1. — С. 26 — 28.

75. Максютина Н.П., Комисаренко Н.Ф. Растительные лекарственные средства. Киев, 1985.— 279 с.

76. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2004.-Т.1.- 540 с. — Т. 11.-608 с.

77. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. Лабораторные методы исследования в клинике. — М., 1987. 363 с.

78. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств // Ведомости ФК. — М., 1998. № 1. — С. 27- 32.

79. Минаева В.Г. Лекарственные растения Сибири. — Новосибирск: Наука, 1991.-431 с.

80. Михайлов В.П., Данилов А.В., Данилова Т.Г. // Экспер. и клин, фарма-кол.- 2003.- №4.- С. 30-31.

81. Минеральный состав различных органов Comarum palustre L./Хлопцева Н.П., Юдина В.Ф., Королева JI. Ф. и др.// Раст. Ресурсы. — 1990. Т. 26, вып. 2. - С. 228 - 234.

82. Микроскопическая техника: руководство / Под ред. Д.С. Саркисова и Ю.Л. Перова. М., 1996. - 544 с.

83. Мухин И.В.(а) Коррекция дислипидопротеидемии посредством системной энзимотерапии при экспериментальном гломерулонефрите// Пат.Физиоло.И эксп. Терапия. 2002. - № 4. - С. 27 - 28.

84. Мухин И.В. Современные представления о дифференцированном лечении больных с хроническим гломерулонефритом // Украшский х1мютерапевтический журнал. 2000. - № 4. - С. 55 - 60.

85. Мухин Н.А.(р) Гломерулонефрит ключевая проблема клинической нефрологии//Врач. - 1999.- № 11.- С. 4 - 6.

86. Мухин Н.А., Тареева И.Е., Шилов Е.М. Нефрология. Диагностика и лечение болезней почек. М., Медицина. 2002. 219 с.

87. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Бобкова И.Н. и др. Индуцируемые про-теинурией механизмы ремоделирования тубулоинтерстиция и возможности нефропротекции при гломерулонефрите // Вестник РАМН. — 2005.- № 1. С. 3 - 8.

88. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Бобкова И.Н. и др. Ключевая роль ремоделирования тубулоинтерстиция в прогрессировании хронических заболеваний почек // Архив патологии. 2004. - № 6. - С. 16 - 22.

89. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Кутырина И.М. и др. Протеинурическое ремоделирование тубулоинтерстиция — мишень нефропротективнойтерапии при хронических заболеваниях почек // Тер. Архив. — 2002. — №6.- С. 5 -11.

90. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Современная лекарственная терапия: драматизм опасностей и оптимизм возможностей // Клиническая медицина. 2005. - № 8. - С. 13 - 19.

91. Мухин Н.А. Современная нефропротективная стратегия лечения хронических прогрессирующих заболеваний почек // Клиническая фармакология и терапия. — 2002. — № 2 — С. 58 62.

92. Мухин Н.А., Козловская Н.В. и др. Нефрогенная артериальная гипер-тензия // Врач. 2004. - № 10. - С. 4 - 7.

93. Моисеев С., Фомин В. Антигипертензивная терапия при хронических прогрессирующих нефропатиях: особенности тактики // Врач. — 2004. -№ 10.-С. 19-23.

94. Насонов E.JL, Сура В.В. Современные подходы к иммунологической диагностике аутоиммунных и иммунокомплексных болезней // Тер. арх. 1988. - Т. 60. - № 6. - С. 144 - 150.

95. Настаушева Т.Л., Ситникова В.П., Стешинская Е.В., Стахурлова Л.И. Иммуносупрессивная терапия гломерулонефрита у детей цитостатиче-скими препаратами алкилирующего действия // Нефрология и диализ, 4.-2000.-С. 23-29.

96. Наточин Ю.В. Физиология почки и водно-солевого обмена. — СПб.,-1993.- 416 с.

97. Нешта И.Д., Дружинина О.И., Репп А.А. Фитохимическая и фитофар-макологическая характеристика некоторых растений семейства розоцветных // Актуальные проблемы фармации Западной Сибири и Урала. Свердловск, 1989. - С. 31 - 35.

98. Николаев А.Ю., Милованов Е.С. Лечение почечной недостаточности. -М., 1999.- 362 с.

99. Николаев С. М., Шантанова Л.Н., Мондодоев А.Г. и др. Экспериментальная фитотерапия повреждений почек. — Улан-Удэ, 2003. — С. 9 11.

100. Нохрина Н.Э., Нешта И.Д. Об антикоагулянтной активности экстракта сабельника болотного // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. — Томск, 1989. — С. 125.

101. Одуладжа Дж. О., Чижиков Д. В. Сабельник болотный источник получения медицинских препаратов // Фармация. — 2007. - № 7, - С. 45 — 48.

102. Пальцев М.А., Иванов А.А. Возможные механизмы развития гломе-рулосклероза при нефропатиях различного генеза // Арх. патол. — 1994. -Т. 56.- №6.-С.13- 16.

103. Пальцева Е.М., Гладских О.П., Иванов А.А. Влияние иммуносупрессо-ров на ремоделирование внеклеточного матрикса при экспериментальных нефропатиях // Архив патологии. 2002. — № 4. - С. 31 - 34.

104. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста.-СПб., 1997.- 637 с.

105. Переверзенцева Ю.Б. Апоптоз и его роль в патогенезе заболеваний почек//Нефрология.-2001. Т.5. — №4.-С. 17-23.

106. Перов Ю.Л. Морфометрическое изучение почки в норме и при патологии: возможности и ограничения // Архив патологии. — 1984. — Т. 46. -№7.-С. 78- 83.

107. Петров Р.В., Хаитов P.M., Чередеев А. Н. и др. Иммунофамакологиче-ские подходы к оценке иммуномодуляторов // Иммуномодуляторы. -М., 1987.-С. 9- 10.

108. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP). М., 1992. - 78 с.

109. Пронченко Г.Е. Лекарственные растительные средства: Справочник.— М., 2002. 288 с.

110. Ракитянская И.А. Иммунопатогенетические механизмы развития и прогрессирования гломерулонефрита // Нефрология: Руководство для врачей / Под ред. С.И. Рябова. СПб., 2000. - С. 37 - 68.

111. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М., 2006. — 356 с.

112. Серов В.В., Варшавский В.А., Куприянова JI.A. Иммунопатология почек.-М., 1983.- 176 с.

113. Синяченко О.В., Игнатенко Г.А., Мухин И.В. Ремоделирование тубу-лоинтерстиция и роль нефропротекции в прогрессировании хронических гломерулонефритов // Нефрология. 2006. - Т. 10. - № 1. - С. 99 -102.

114. Синяченко О.В., Игнатенко Г.А., Мухин И.В., Грушина М.В. Влияние различных терапевтических режимов на морфогенез тубуло-стромально-сосудистых изменений при хронических гломерулонефритах // Нефрология.- 2005. Т. 9. - № 3. - С. 75 - 80.

115. Смирнов А.В., Есаян A.M., Каюков И.Г. Современные подходы к замедлению прогрессирования хронической болезни почек // Нефрология. 2004. - Т. 8. - № 3. - С. 89 - 99.

116. Смирнов А.В. Дислипопротеидемии и проблемы нефропротекции // Нефрология. 2002. - № 2. - С. 8 - 14.

117. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Бодур-Ооржак А.Ш. и др. Эпидемиология и факторы риска хронических болезней почек: региональный уровень общей проблемы // Тер. архив. — 2005. — № 6. С. 20 - 27.

118. Смирнов А.В., Есаян A.M., Каюков И.Г. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений // Нефрология. — 2002. — № 6. — С. 11- 17.

119. Ратнер М.Я., Серов В.В., Варшавский В.А. и др. Клиническифологические предикторы прогрессирования хронического гл нефрита//Тер.архив. 1989. - Т. 61. -№. 6. - С. 14 - 19.

120. Руководство по нефрологии: Пер. с англ. // Под ред. Дж. А. Р. Лоуренса. М., 2000. - 480 с.

121. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изуч вых фармакологических веществ. — М., 2005. — 825 с.

122. Рябов С.И. Нефрология: Руководство для врачей — СПб., 2000

123. Рябов С.И. Наточин Ю.В., Бондаренко Б.В. Диагностика бол чек. М., 1979. - 256 с.

124. Рябов С.И., Наточин Ю.В. Функциональная нефрология. СП< 304 с.

125. Рябов С.И., Ракитянская И.А. Иммунологические аспекты щ хронического гломерулонефрита // Тер. архив. 1989. — Т. 6~. С. 25-28.

126. Рябов С.И., Ракитянская И.А., Шутко А.Н. Почки и системг тета.-Л., 1989.-150 с.

127. Рябов С.И., Громов А.Е., Куликова А.И., Митрофанова О.ние реологических свойств крови у больного хроническим нефритом // Клин. мед. 1990. - Т. 68. - № 2. - С. 97-101.

128. Рябов С.И., Ставская В.В., Прогностическое значение морских и клинических особенностей хронического гломеруло: Тер.архив. 1990. - Т.62. - № 6. - С. 27-34.

129. Саенко Ю.В., Шутов А.М. Роль оксидативного стресса в сердечно-сосудистой системы у больных с заболеванием по* рология. 2004. - Т. 6. - № 2. - С. 138 - 144.

130. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Есаян A.M. и др. Превентивный подход в современной нефрологии // Нефрология. 2004. - Т. 8. - №3. - С. 7- 14.

131. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Добронравов В.А. Концепция факторов риска в нефрологии: вопросы профилактики и лечения хронической болезни почек // Нефрология. 2008. — Т. 12.- № 1. - С. 7 - 13.

132. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии // Нефрология. 2005. - Т.9. - № 3. — С. 7 - 15.

133. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г., Есаян A.M. Хроническая болезнь почек: дальнейшее развитие концепции и классификации // Нефрология. 2007. - Т. 11. № 4. - С. 7 - 17.

134. Смирнов B.C., Фрейдлин И.С. Иммунодефицитные состояния. СПб., 2000.-568 с.

135. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. и др., Эпидемиология и социально-экономические аспекты хронической болезни почек // Нефрология. 2006. -Т. 10. № 1. - С. 7 - 13.

136. Сметанникова Т.С., Гумерова А.А., Хайруллова А.С. Участие кроветворных стволовых клеток в регенерации почки при хроническом гло-мерулонефрите // Нефрология. — 2006. — Т. 10. № 1. — С. 45 — 49.

137. Сокольская Т.Ф., Сайбель O.JL, Даргаева Т.Д. и др. Сабельник болотный перспективный источник получения лекарственных средств, рекомендуемых при заболеваниях опорно-двигательного аппарата. М., 2008.- 104 с. •

138. Соколов СЛ., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. -М., 1990.-428 с.

139. Сур С.В., Гриценко Э.Н. Проблемы и перспективы разработки и внедрения современных лекарственных средств растительного происхождения // Фарматека. 2001. - № 9. - С. 10-14.

140. Таболина В.А. Нефрология детского возраста. М., 2005. - 712 с.

141. Тареева И.Е. (ред.) Нефрология. М. - 2000. - 688 с.

142. Тареева И.Е. Гломерулонефриты: клиника, лечение // Русский мед. журнал. 2000. - Т. 8. - № 3. - С. 121- 124.

143. Тареева И.Е. Кутырина И.М., Николаев А.Ю. Пути торможения прогрессирования хронической почечной недостаточности // Тер. Архив. -2000.-№6.-С. 9-14.

144. Тареева И.Е., Шилов Е.М., Краснова Т.Н. Лечение гломерулонефритов. -М., 2001.-56 с.

145. Телятьев В.В. Лекарственные растения Восточной Сибири. — Иркутск, 1991.-396 с.

146. Темирбулатов Р.А., Селезнев Е.И. Метод повышения интенсивности свободнорадикального окисления липидсодержащих компонентов крови и его диагностическое значение // Лабор. дело. —1981. № 4. — С. 209 -211.

147. Томилина Н.А., Бикбов Б.Т. Эпидемиология ХПН и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек // Тер. архив. 2005. - № 6. - С. 87 - 92.

148. Томилина Н.А., Волгина Г.В., Бикбов Б.Т., Ким И.Г. Проблема сердечно-сосудистых заболеваний при хронической почечной недостаточности // Нефрол.и диал. 2003. - № 1. - С. 15 - 24.

149. Трунова А.Н. Адаптация фотометрического метода оценки уровня циркулирующих иммунных комплексов для нефелометра. // Иммунология.- 1996.- №4 С. 19 20.

150. Тугушева Ф.А. Процессы перекисного окисления липидов и защитная роль антиоксидантной системы в норме и у больных с хроническим гломерулонефритом. Часть 1. // Нефрология. 2001. Т. 5. - № 1.- С. 19 -27.

151. Тугушева Ф.А. Процессы перекисного окисления липидов и защитная роль антиоксидантной системы в норме и у больных с хроническим гломерулонефритом. Часть 2. // Нефрология. 2001. — Т. 5. № 2. - С. 20 -31.

152. Тугушева Ф.А., Зубина И.М., Митрофанова О.В. Оксидативный стресс и хроническая болезнь почек // Нефрология. 2007. — Т.11. № 3.- С. 29 -47.

153. Флора Центральной Сибири. Новосибирск: Наука, 1979. — Т. 2. — С. 554.

154. Фомин В.В., Моисеев С.В. Комбинация ингибиторов АПФ с блокато-рами рецепторов ангиотензина II — органопротективные возможности в кардиологии и нефрологии. Клиническая фармакология и терапия.-2003.- №5.- С. 59-65.

155. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы. Классификация, механизм действия // Российский аллергологический журнал. 2005. - № 4. - С. 30-43.

156. Щербакова М.Ю. Нарушение липидного обмена. Педиатрия. — 2000. -№4.-С. 76-80.

157. Швецов М.Ю., Медведева Т.Ю., Оконова Е.Б., Ставровская Е.В., Ру-денко Т.Е. Блокаторы ангиотензивных рецепоторов 1 типа новый класс нефропротективных препаратов. Клиническая фармакология и терапия. - 2002. - № 2. - С. 62 - 69.

158. Шепотиновский В.И., Микашинович Г.А., Шапиро Г.А. и др. Функционально-биохимические изменения и их фармакологическая коррекция пирроксаном при ишемии почек // Патол. физиол. и экспер. терапия. -1989. № 4. - С. 24 - 27.

159. Шило В.Ю. Хроническая почечная недостаточность: что должен знать врач общей практики // Российский медицинский журнал. 2004. -№ 4. - С. 41- 44.160161162163164165166167,168169,170,171.172.173.

160. Шулутко Б.И., Макаренко С.Б., Шумилкин В.Р. Гломерулонефриты, Ренкор. СПб. - 2001. - 568 с.

161. Шулутко Б.И. Все ли гладко в учении о гломерулонефрите? // Нефрология. 2005. - Т. 9. - № 3. - С. 106 - 114.

162. Юрьева Э.А. Повреждения клеточных мембран при заболеваниях почек у детей. М. - 1979. - 268 с.

163. Atkins RC. The epidemiology of chronic kidney disease. Kidney Int 2000; 67 (94): P. 14-18.

164. Bassuk S. S., Rifai N., Ridker P. M. High sensitivity С - reactive protein: clinical importance. Curr Probl Cardiol 2004; 29: 439 - 493.

165. Bate-Smith E.C. Chromatography and taxonomy in the Rosaceae, with special reference to Potentilla and Prunus II Bot. J. Linn. Soc. — 1961. — Vol. 58,-N370.-P. 39-54.

166. Beulter E. Red cell metabolism. -Churchill. Livingson. -1986. -P.60-79.

167. Brandt JR, Avner ED, Hickman RO, Watkins SL: Safety and efficacy of erythropoietin in children. Pediatr Nephrol 13(2): 143-147, 1999.

168. Goodman W.G., London G., Amann K. et al., Vascular calcification in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004; 43 (3): 572 579.

169. Cameron J.S. Focal segmental glomerulosclerosis in adults. // Nephrol Dial Transplant, 2003. Suppl 6. P. 45-51.

170. Cutler R.J., Rodriges H. Critikal reviews of oxidative stress and aging: advances in basic science diagnostics and intervention. — Singapore W.S.P. -2003.-V. 1-2.-1523 p.

171. Chen A. S., Taguchi Т., Sakai K., Kikuchi K., Wang M.-W., Miwa I. Antioxidant activities of chitibiose and chititriose // Biol. Pharm. Bull.- 2003.-V.26 (9).- P. 1326-1330.

172. Chen J., Muntner P., Hamm L.L. et al. The metabolic syndrome and chronic kidney Disease in US adults. Ann. Intern. Med. 2004; 140 (3) : 167183. Cho, E.J., Yokozawa, Т., Rhee S. A., Rark K.Y., 2004 The role of Coptidis

173. Rhisoma extract in renal ischemia-reperfusion model. Phytomedicine 11 (2004) 7-8, 576-584.

174. Collins A., Xue J., Ma J., Louis Т., Estimating the number of patients and medical cost for end-stage renal disease in USA to the year 2010. Am. Soc. Nephrol. 2000, 11, 133A.

175. Couser WG: Glomerulonephritis. Lancet 353: 1509-1515, 1999.

176. DeBroe M.E., Elseviers M.M., Bengtsson U. et al. Analgetic nephropathy/ Nephrol. Dial.Transplant. 1996; 11: 2407-2408.

177. De Vecchi, E., Lubatti, L., Beretta, C., Ferrero, S. 1998. Protection from renal ischemia-reperfiision injury by the 2-methylaminochroman U 83836E. Kidney Int. 54, 857-863.

178. Dzau V. Tissue angiotensin and pathobiology of Vascular disease. A unifying hypothesis. Hypertension, 2001, 37, 1047-1052.

179. Eddy A. A. Role of cellular infiltrates in response to proteinuria. Am. J. Kidney Dis. 2001; 37 (suppl. 2): S25-S29.

180. Eddi A.A. Neilson E.G. Chronic kidney disease progression. J.Am Soc Nephrol 2006; 17(11): 2964-2966.

181. Farrel R.J., Peppercorn M.A. Ulcerative colitis. Lancet 2002; 359: 331-340.i

182. Fetrow, C.W., Avila, J.R., 2000. Manual de Medicina Alternativa para о

183. Proffissional: 3. Guanabara Koogan, Rio de Janero.

184. Fend L., Xia Y., Yoshimura Т., Wilson С. B. Modulation of neutrophil influx in glomerulonephritis in the rat with antimacrophage inflammatory protein 2 (MIP-2) antibody I J Clin Invest 199; 95 (3): 1009-17

185. Forman J., Brenner B. «Hypertension» and «microalbuminuria»: The bell tolls for fhee. Kidney Int 2006; 69: 22 28

186. Floege J, Burns MW, Alpers CE et al /Glomerular cell proliferation and PDGF expression precede glomerulosclerosis in the remnant kidney model. Kidney Int 1992; 42: 297- 309.

187. Go A.S., Chertov G.M., Fan D et al. Chronic kidney disease and the risk of death, cardiovascular events, and hospitalization. N. Engl. J. Med. 2004; 351 (13): 1296-1305.

188. Gonzalez-Gay M.A., Gonzalez-Janatey C., Pineiro A. et all. High-grade C-reactive protein elevaition correlates with acceselerated atherogenesis in patients with rheumatoid arthritis. //J. Reumatol.-2005.- V. 32.- P. 1219-1223.

189. Gouyon J.B., Guignard J-P: Management of acute renal failure in newborn/ |Pediatr. Nephrol. 2000.- 14:227-239,

190. Govindarajan R., Rastogi S., Vijayakumar M. Studies on the Antioxidant Activities of Desmodium gagenticum II Biol. Pharm. Bull.- 2003.- V.26.-№10.-P. 1424-1427.

191. Komers R., Anderson S., Epstein M. Renal and cardiovascular effects of selective cyclooxigenase-2 inhibitors// Am. J. Kidney Dis. 2001; V. 38 -P. 1145-1157.

192. Krajewska, M., Wang, H. G., Krajewski, S., Zapata, J. M., Shabaik, A., Gas-coyne, R., Reed, J. C., Immunohistochemical analysis of in vivo patterns of expression of CPP32 (caspase-3), a cell death protease. // Cancer Res. 1997,- V.57, P. 1605-1613.

193. Lee J.H., Park J.H., Choi J.S. The Antioxidant Activity of Ecklonia stolonif-era I/ Archieve Pharmaceutical Research. 1996.- V.19.- № 3.- P.223 -227.

194. Locatelli F., Bommer J., London G.M. et al. Cardiovascular disease determinations in chronic renal Failure: clinical approach and treatment. Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16 (3): 459 468.

195. Locatelli F., Del Vecchio L., Pozzoni P. The importance of early detection of chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17 (suppl. 11): 2-7.

196. Lord G.M., Tagore R., Cook T. et al. Nephropathy caused by Chinese Herbs in the UK // Lancet 1999; V. 354 -P. 481- 482.

197. Mann J.F., Gerstein H.C., Pogue J. et al. Cardiovascular risk in patients with early renal insufficiency: implications for the use of ASE inhibitors. Am. J. Cardiovasc. Drugs 2003; 2 (3): 157- 162.

198. Mezzano S., Droquett M., Bargos E. et al. Overexpressionof chemokines, fibrogenic cytokines and myofibroblastic factors in human membranous nephropathy // Kidney Int., 2000; V. 57 P. 147- 158.

199. National Kidney Foundation: NKF-DOQI clinical practice guidelines for peritoneal dialysis adequacy // Am J Kidney Dis. 1997 V. 30:S67 S136.

200. Hunsicker LG, Adler S, Caggiula A et al. Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Dier in Renal Disease Study. Kidney Int 1997;51:1908- 1919.

201. Norris K., Vaughn C. The role of rennin-angiotensin-aldosteron system in chronic kidney disease. Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2003; 1 (1): 51- 63.

202. Osakava Т., Matsshushita S. // Lipids. 1980). - Vol. 112. - P. 269 -272.

203. Orth SR, Ritz E: The nephrotic syndrome. N Engl J Med 1998 V. 338-P.1202- 1211.

204. Ortiz, A., Lorz, C., Catalan, M. P., Danoff, Т. M., Yamasaki, Y., Egido, J., Neilson, E. G., Expression of apoptosis regulatory proteins in tubular epithelium stressed in culture or following acute renal failure. // Kidney Int. 2000.-V.57, P. 969-981.

205. Oyaizu M. Studies on product of browning reaction prepared from glucose amine // Jap. J. Nutr.- 1986.- V.44.- P.307-315.

206. Owen W. F., Lowrie E. G., С reactive protein as an outcome predictor for maintenance hemodialysis patients. Kidney Int 1998; 54 (2): 627 - 636.

207. Ohashi R, Nakagawa T, Watanabe S et al Inhibition of p38 mitogen- activated protein kinase augments progression of remnant kidney model by activated the ERK pathway. Am J Pathol 2004; 164 (2): 477- 485.

208. Pinter I., Matyus J., Czegany Z. et al. Analgesic nephropathyin Hugary: the HANS study //Nephrol. Dial. Transplant. 2004; V. 19 P. 840 - 843.

209. Ponticelli С., Passerini P. Treatment of the nephrotic syndrome associated with primary glomerulonephritis // Kidney Int., 1994. V.46. - P. 595- 604.

210. Mitch W. E. Dietary therapy in CKD patients the current status. Am J Nephrol 2005; 25 (suppl. 1): 7-8.

211. Rana A., Sathyanarayana, P., Lieberthal, W. Role of apoptosis of renal tubular cells in acute renal failure: Therapeutic implications. // Apoptosis 2001.- V.6. P.83-102.

212. Ransford R.A.J., Langman M.J.S. Sulphasalazine and mesalazine: serious adverse reactions re-evaluated on the basis of suspected adverse reaction reports to the Committee on Safety of Medicines. Gut 2002; 51:536-539.

213. Rahman M., Pressel S., Davis B.R. et al., Cardiovascular outcomes in high — risk hypertensive patients stratified by baseline glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006; 144(3): 172 180.

214. Ritz E., Salt friend or foe ? Nephrol Dial Transplant 2006; 21(8): 2052 -2056.

215. Reynolds J., Pusey C.D. // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol. 1. - P. 122.

216. Rodriguez-Iturbe В., Pons H., Herrera-Acosta J., Johnson R.J. Role of im-munocomplemtnt cells in nonimmune renal diseases // Kidney Intern. 2001; 59:1626-1640.

217. Salusky IB, Ramirez JA, Goodman WG: Disorders of bone and mineral metabolism in chronic renal failure/ In: Holliday MA, Barrat TM, Avner ED, eds: Pediatric Nephrology, 3rd ed. Baltimor, Williams & Wilkins, 1994:1287-1304.

218. Sanches-Fructuoso A., Torralbo A., Arroyo M. et al. Occult lintoxicftion as a cause of hypertension and renal failure. Nephrol. Dial. Transplant. 1996, 11, 1775-1780.

219. Sato N., Takahashi D., Chen S.M. et al. Acute nephrotoxicity of aristolochic acids in mice//J. Pharm. Pharmacol. 2004; 56:221-229.

220. Sedman A, Griedman A, Boineau F, Strife FC, Fine R: Nutritional management of the child with mild to moderate chronic renal failure. J Pediatr 129:13s-18s, 1996.

221. Stengel В., Jones E. End-stage renal insufficiency associated with Chinese herbal consumption in France//Nephrologie 1998; V. 19-P.-15-20.

222. Schaeffner E., Kurth T, Curhan GC et al. Cholesterol and the risk of renal dysfunction in apparently nealthy men. J Am Soc Nephrol 2003; 14 (8): 2084-2091.

223. Taal M., Brenner В., Renoprotective benefit of RAS inhibition : from ACEI to Angiotensin II antagonists. Ridney Int., 2000, 57, 1803-1817.

224. Thornberry, N. A. The caspase family of cysteine proteases. //Br. Med. Bull. 1997. -V.53,- P.478-490.

225. Na US Renal Data System, USRDS 2000 Annual Data Report. Bethesda: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2000.

226. Van Staa T.P., Travis S., Leufkens H.g., Logan R.F. 5- aminosalicylic acids and the risk of renal disease: a large British epidemiologic study. Gastroenterology 2004; 126:1733-1739.

227. Van Why SK, Siegel NJ: Heat shock proteins in renal injury and recovery/ Curr.Opin. Nephrol Hypertens 7:407-412, 1998.

228. Vaziri N.D., Oxidative stress in uremia: nature, mechanisms, and potential consequences. Semin Nephrol 2004; 24 (5): 469 473.

229. Vanholder R., Massy Z., Argiles A et al. Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 (6): 1048- 1056.

230. Verhave J.C., Hillege H.L. et al., PREVEND Study Group: The association between atherosclerostic risk factors and renal function in the general population. Kidney Int 2005; 67: 1967 1973.

231. Velazquez D.V.O., Xavier H.S., Batista J.E.M, de Castro-Chaves C. "Zea mays L. extracts modify glomerular function and potassium urinary excretion in conscious rats". Phytomedicine 12 (2005) 5 363-369.

232. Warady BA, Alexander SR, Watkins S, Kohaut E, Harmon WE: Optimal care of pediatric end-stage renal disease patient on dialysis. Am J Kidney Dis 33: 567-583, 1999.

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакотерапевтическая эффективность сухого экстракта сабельника болотного при экспериментальном гломерулонефрите

Оглавление диссертации Бикмулина, Галия Ахматовна :: 2008 :: Улан-Удэ

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Бикмулина, Галия Ахматовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Бикмулина, Галия Ахматовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций