Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Особенности фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств на уровне СУР 2Д6 и СУР 3А4
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Савченко, Алла Юрьевна :: 2004 :: Москва
Список используемых сокращений.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Общая характеристика испытуемых.
2.2. Изучение влияния карбамазепина на активность CYP3A4.
2.3. Изучение влияния флуконазола на активность CYP3A4.
2.4. Изучение влияния флуконазола на фармакокинетику ловастатина.
2.5. Изучение влияния циметидина на уровень концентраций метопролола и его метаболита.
2.6. Методика проведения MEGX- теста.
2.7. Методика определения метопролола и метаболита метопролола 44 методом ВЭЖХ.
2.8. Методика определения ловастатина и метаболита ловастатина методом ВЭЖХ.
2.9. Расчет фармакокинетических параметров и статистическая обработка результатов.
Глава 3. Результаты собственных исследований.
3.1. Результаты изучения влияния карбамазепина на активность CYP3А4.
3.2. Результаты изучения влияния флуконазола на активность CYP3A4.
3.3 Результаты изучения влияния флуконазола на фармакокинетику ловастатина.5g
3.4. Результаты изучения влияния циметидина на уровень концентраций метопролола и его метаболита.gg
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Савченко, Алла Юрьевна, автореферат
Актуальность проблемы. В клинической практике при проведении фармакотерапии довольно часто одновременно назначаются несколько лекарственных средств (JIC), что может приводить к изменению фармакологической эффективности и безопасности в результате лекарственного взаимодействия. Различают фармацевтическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств. Основное место в фармакокинетическом взаимодействии лекарственных средств занимает система биотрансформации ксенобиотиков [6, 8, 71, 118]. Большое значение во взаимодействии имеет влияние лекарственных средств на микросомальную окислительную систему цитохрома Р450. Поскольку цитохром Р-450 участвует в метаболизме практически всех известных химических соединений исследование взаимодействия лекарственных средств на этом уровне наиболее актуально. Изоферменты цитохрома Р-450 вносят не одинаковый вклад в метаболизм JIC [66, 110]. Наиболее значимыми представителями семейства цитохромов Р-450 по числу метаболизирующих субстратов [87], являются изоферменты ЗА4 (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) и 2D6 (бета-адреноблокаторы). Особенно важно учитывать, что данные группы препаратов принимаются пациентами длительно, нередко в течение всей жизни, поэтому избежать совместного приема с другими препаратами невозможно. В случае курсового применения лекарственных средств для лечения сопутствующего заболевания возможно влияние на функциональную активность печеночных изоферментов, что может повлечь за собой изменение в скорости метаболизма основного лекарственного средства [16]. Таким образом, особенно важно в условиях одновременного приема нескольких JIC изучение концентрации препарата в плазме крови, когда возможны явления ингибирования или индукции активности изофермента, с целью оптимизации фармакотерапии. Несмотря на большое количество исследований в этом направлении, многие аспекты взаимодействия лекарственных средств изучены не полностью. Наиболее актуальным является исследование клинически значимых взаимодействий лекарственных средств. Указанные данные широко представлены в зарубежных источниках, однако этот вопрос мало освящен в отечественной литературе. Все вышесказанное определяет необходимость проведения исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств на уровне метаболизма.
В связи с вышесказанным, целью настоящего исследования явилось изучение влияния лекарственных средств различных фармакологических групп на функциональную активность CYP2D6 и CYP3A4.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
1. Оценить функциональную активность CYP3A4 у пациентов с помощью MEGX -теста.
2. Исследовать влияние флуконазола и карбамазепина на активность CYP3A4 с помощью MEGX-теста.
3. Определить концентрацию ловастатина и его метаболита в плазме крови пациентов после однократного перорального приема 80 мг ловастатина и на фоне курсового лечения.
4. Определить концентрацию ловастатина и его метаболита в плазме крови пациентов при совместном курсовом приеме с флуконазолом.
5. Изучить динамику изменения концентрации метопролола и его метаболита в плазме крови пациентов на фоне приема циметидина.
Научная новизна.
Впервые выявлены степень и временные параметры ингибирующего влияния флуконазола и индуцирующего влияния карбамазепина на активность CYP3A4.
Выявлен значительный межиндивидуальный разброс значений концентрации ловастатина и его метаболита в плазме крови пациентов после однократного перорального приема ловастатина и на фоне курсового приема.
Изучена степень влияния флуконазола на концентрацию ловастатина и его метаболита в плазме крови при их совместном назначении.
Впервые показано влияние циметидина на уровень концентраций метопролола и его метаболита в плазме крови.
Практическая значимость работы.
На основании представленных результатов разработаны практические рекомендации по оптимизации фармакотерапии ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 и CYP2D6, с целью увеличения ее эффективности и безопасности. Показана необходимость мониторирования концентраций лекарственного средства и его метаболита в плазме крови, определение функциональной активности CYP3A4 с целью корректировки проводимой фармакотерапии и режимов дозирования JIC.
Полученные результаты вошли в методическое пособие «Клиническая фармакология бета-адреноблокаторов», научные отчеты НЦ ЭСМП, «Методические рекомендации по проведению клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств» МЗ РФ.
Внедрение в практику.
Методика определения концентраций ловастатина и его метаболита в плазме крови, проведение MEGX - теста, методика определения уровня метопролола и его метаболита для оценки активности CYP2D6 внедрены в Отделе клинико-фармакологической экспертизы лекарственных средств Института Клинической Фармакологии НЦ ЭСМП и Проблемной Лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН (ПЛ ЛС РАМН). Разработанные рекомендации внедрены в лечебную практику терапевтических отделений ГКБ № 23 им. «Медсантруд».
Апробация работы.
Основные результаты доложены и обсуждены на научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова совместно с сотрудниками ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы и сектора фармакокинетики Проблемной Лаборатории лекарственных средств РАМН и Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП МЗ РФ (Москва, 2002г.,2003г.), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003г.) 2-ом Съезде Российского научного Общества фармакологов (Москва, 2003г.), Третьей международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2003г).
Связь задач исследований с проблемным планом.
Диссертационная работа выполнена в соответствием с научным направлением Научного центра экспертизы средств медицинского применения по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер, гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы; Отдела клинико-фармакологической экспертизы лекарственных средств Института клинической фармакологии НЦЭСМПМЗРФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств на уровне СУР 2Д6 и СУР 3А4"
ВЫВОДЫ
1. Показана возможность использования MEGX-теста для оценки изменений функциональной активности CYP3A4 под влиянием лекарственных средств, являющихся его индукторами и ингибиторами.
2. Установлено, что максимальный ингибирующий эффект флуконазола на активность CYP3A4 (45Д%) развивается через 5 дней, что сопровождается увеличением в плазме крови концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся данным изоферментом, снижением концентрации метаболитов.
3. Определено, что максимальный индуцирующий эффект карбамазепина на активность CYP3A4 (74Д%) развивается через 5 дней, что сопровождается уменьшением в плазме крови концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся данным изоферментом, повышением концентрации метаболитов.
4. Показано, что на фоне совместного приема ловастатина с флуконазолом, в плазме крови пациентов статистически достоверно увеличивается концентрация как самого ловастатина (77,4Д%), так и его активного метаболита - Р-гидроксикислоты ловастатина (164,4Д%).
5. Получено, что циметидин, является мощным ингибитором метаболизма метопролола. Максимальный ингибирующий эффект развивается на 7 день приема циметидина (80Д%). Полное восстановление функциональной активности CYP2D6 наступает на 4 день после отмены циметидина.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Проводить MEGX - тест для оценки функциональной активности CYP ЗА4, как в процессе проводимой фармакотерапии, так и заблаговременно с целью прогнозирования возможных результатов планируемой лекарственной терапии.
2. Контролировать концентрацию препарата и его метаболита в плазме крови при совместном назначении препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP3A4 с флуконазолом или карбамазепином для предупреждения развития побочных эффектов,
3. Проводить контроль за концентрациями ловастатина и его метаболита в плазме крови пациентов при одновременном назначении препарата с флуконазолом в течение 7 и более дней и на его основе осуществлять корректировку дозирования.
4. Корректировать режим дозирования метопролола при приеме с лекарственными средствами, ингибирующими CYP2D6, с учетом уровня концентраций препарата и его метаболита в плазме крови пациентов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Савченко, Алла Юрьевна
1. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. - М., Практика: 1999. - 443 с.
2. Катцунг Г. Бертрам. Базисная и клиническая фармакология. С-Пб. -Невский Диалект. - 1998. - Т.1. - С. 73-86.
3. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М. — Медицина. - 1999. - С. 14-19.
4. Кучумов Р.С. Значение генотипирования полиморфных «медленных» аллелей цитохрома Р- 450 2D6 для индивидуализированной оценки фармакокинетики амитриптиллина в московской популяции.//Автореф. .канд.мед.наук.-Москва-2002.
5. Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. — М.-Издательство Университета дружбы народов.- 1988.- С. 45-51.
6. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врача. М. - Медицина. - 1990- С. 176-187.
7. Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология. М. — Медицина. - 1993.- Т.1.- С. 208-215.
8. Мануйлов В.Г., Лучкевич B.C., Румянцев А.П., Семенова В.В. Основы научно-литературной работы в медицине. Санкт-Петербург, «Специальная литература»- 1997.- 17-48 с.
9. Метаболизм лекарственных препаратов. Под редакцией акад. РАМН, проф. Кукеса В.Г., член-корр. РАМН, проф. Фисенко В.П.- М. -Палея-М. 2001.- С. 5-28, 52-64, 91-96.
10. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Пересыпко М.К. Новые подходы к классификации и лечению артериальной гипертензии. Рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по гипертензии 1999r.//Consilium Medicum-2000;T.3; №2.
11. И. Смолярчук Е.А. Значение функциональной активности CYP ЗА4 в метаболизме блокаторов медленных кальциевыхканалов.//Автореф. .канд.мед.наук.-Москва-2002.
12. Щербаков B.M., Тихонов A.B. Изоферменты цитохрома Р-450 печени человека. М. АО «Биохимические технологии».-1995.- С. 3-10, 38-53.
13. Alberts A.W. Lovastatin and simvastatin inhibitors of HMG CoA reductase and cholesterol biosynthesis // Cardiology. 1990; 77 supl 4: 1421.
14. Andreeva M, Niedmann PD, Schutz E, Wieland E, Armstrong VW, Oellerich M. MEGX determination by use of HPLC with fluorescence determination Technical Brief.// Clin.Chem.- 1997; 43: 1081-3.
15. Bailey DG, Arnold M, Spence JD. Grapefruit juice-drug interactions.// Br J Clin Pharmacol.-1998; 46: 101-110.
16. Baker L. University of Michigan Ann Arbor. //Personal communication.-1999; 32-45.
17. Bertilsson L, Dahl ML, Sjoqvist F, Aberg-Wistedt A, Humble M, Iohansson I et al. Molecular basis for rational megaprescripting in ultrarapid hydroxylators of debrisoquin.// Lancet. 1993: 341, 363.
18. Board P, Coggan M, Johnston P, Ross V, Suzuki T, Webb G. Genetic heterogeneity of the human glutathione transferases: a complex of gene families.//Pharm. Therap.- 1990; 48: 357-369.
19. Brater C. et al. General principles of drug interactions. // J Clin Pharmacol.-2001;5:34-37.
20. Buehler В A, Delimont D, van Waes M, Finnell RH. Prenatal prediction of risk of the fetal hydantoin syndrome. // New Eng. J. Med.-1990; 322: 15671571.
21. Burchell B, McGurc K, Brierley CH, Clarke DJ. UDP-glucouronosiltransferases. // Comprehensiv toxicology -1996; 401-435.
22. Cappiello M, Franchi M, Giuliani L and Pacifici GM. Distribution of 2-naphthol sulphotransferase and its endogenous substrate adenosine 3'-phosphate 5-phosphosurphate in human tissues. // Eur J Clin Pharmacol. -1989;37:317-320.
23. Cappiello M, Giuliani L and Pacifici GM. Distribution of UDP-glucuronosyltransferase and its endogenous substrate uridine 5'-diphosphoglucuronic acid in human tissues. //Eur J Clin Pharmacol. 1991; 41:345-350.
24. Chang GW , Kam PCA. The physiological and p harmacological roles о f cytochrome P450 isoenzymes. // Anaesthesia 1999,54:42-50 .
25. Chen C., Cook L.S., Li X.Y., Hallagan S., Madeleine M.M., Daling J.R., Weiss N.S.// CYP2D6 genotype and the incidence of anal and vulvar cancer.// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.; 1999, Vol. 8(4 Pt 1) P.317-321;.
26. Cupp MJ , Tracy TS .Cytochrome P450: New Nomenclature and Clinical Implications. // Amer Fam Phys. 1998,57(1): 107-116 .
27. Curtis E. Haas, Pharm.D., David C. Kaufman, M.D., and Robert C. DiCenzo, Pharm.D. Effects of Metronidazole on Hepatic CYP3A4 Activity.//Pharmacotherapy-2001; 21 (10): 1192-1195.
28. Dubey RK, Singh J. Localization and characterization of drug-metabolizingenzymes along the villus-crypt surface of the rat small intestine II. Conjugates. //Biochem Pharmacol. 1998; 37: 177-184.
29. Dukes. M. Meylers side effects of drug. -Tokyo.- 1996.C.135-154,248,567.
30. Eichelbaum M. Pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences of stereoselective drug metabolism in man. // Biochem.Pharmacol. 1988; 37: 93-96.
31. Eichelbaum M, Echizen H. Clinical pharmacology of calcium antagonists: a critical review.// J.Cardiovasc.Pharmacol. -1984; 6: S963-S967.
32. Engelke CE, Meinl W, Boeing H, Glatt H. Association between functional genetic polymorphisms of human sulfotransferases 1A1 and 1A2. // Pharmacogenetics 2000 Mar; 10 (2): 163-169.
33. Evans DAP, Manley KA, McKusick VA. Genetic control of isoniazid metabolism in man. // Brit. Med. J. 1960; 2: 485-491.
34. Felix CA, Walker AH, Lange BJ, Williams TM, Winick NJ, Cheung NK, Lovett BD, Nowell PC, Blair IA, Rebbeck TR. Association of CYP3A4 genotype with treatment-related leukemia.// Proc Natl Acad Sci USA. -1998 27; 95.
35. Finta C, Zaphiropoulos PG. The human cytochrome P450 ЗА locus. Gene evolution by capture of downstream exons. // Gene 2000 ; 260 (1-2): 1323.
36. Flemming CM, Branch RA, Wilkinson GR, Guengerich FP. Human liver microsomal N-hydroxylation of dapson by cytochrome P4503A4 .// Pharmacologist-1990; 32: 140.
37. Fontana RJ., Lown KS., Paine MF., Fortlage L. et al. Effects of a chargrilled meat diet on expression of CYP3A, CYP1A, and P-glycoprotein levels in healthy volunteers. // Gastroenterology 1999; 117: 89-98.
38. Fromm MF, Busse D, Kroemer HK and Eichelbaum M. Differential induction of prehepatic and hepatic metabolism of verapamil by rifampin. // Hepatology -1996; 24: 796-801.
39. Gibbs MA, Thummel KE, Shen DD, Kunze KL. Inhibition of cytochrome Р-450 3a (CYP3A4) in human intestinal and liver microsomes: Comparison of Ki values and impact of CYP3A5 expression. // Drug Metab. Dispos.1999,27: 180-187.
40. Glatt H, Engelke СЕ, Pabel U, Teubner W, Jones AL, Coughtrie MW, Andrae U, Falany CN, Meinl W. Sulfotransferases: genetics and role in toxicology. // Toxicol Lett 2000 ; 112-113: 341-348.
41. Gregg C.R. Drug interactions and anti-infective therapies. //The American Journal of Medicine.- 1999; 2: 227-237.
42. Guengerich FP. Catalytic selectivity of human cytochrome P450 enzymes: relevance to drug metabolism and toxicity. // Toxicol Lett -1994; 70: 133138.
43. Guengerich F. P. С ytochrome P-450 3 A4: Regulation and Role in Drug Metabolism. // Annual Reviews Pharmacol. Toxicol.- 1999; 39: 1-17.
44. Guengerich FP. Mechanism based inactivation of humal liver microsomal cytochrome P-450 IIIA4 by gestoden. // Chem.Res.Toxicol. -1990; 3: 363371.
45. Guengerich FP, Brian WR, Iwasaki M, Saria MA, Baarhielm C, Berntsson P. Oxidation of dihydropyridine calcium channel blockers and analogues by human liver cytochrome P450IIIA4. // J Med Chem. 1991; 34: 1838-1844.
46. Harris CC. Interindividual variation among humans in carcinogen metabolism, DNA adduct formation and DNA repair. // Carcinogenesis. -1989; 10: 1563-1566.
47. Hebert MF, Roberts JP, Prueksaritanont T and Benet LZ. Bioavailability of cyclosporine with concomitant rifampin administration is markedly less than predicted by hepatic enzyme induction. // Clin Pharmacol Ther. -1992; 52: 453-457.
48. Heim M, Meyer UA. Genotyping of poor metabolizers of debrisoquin by allele-specific PCR amplification. // Lancet. 1990; 336: 529-532.
49. Hirth J, Watkins P B, S trawderman M, S chott A, В runo R, В aker L. The effect of an individual's cytochrome CYP3A4 activity on doxetaxelclearance.// Clin. Cancer Res. -2000,6: 1255-1258.
50. Honig P.K., Woosley R.L., Zamani K. et al. Changes in the pharmacokinetics and electrocardiographic pharmacodynamics of terfenadine with concomitant administration of erythromycin. // Clin Pharmacol Ther. 1992;52:231-238.
51. Imaoka S, Enomoto K, Oda Y, Asada A, Fujimori M, Shimada T. Lidocaine metabolism by human cytochrome P450's purified from hepatic microsomes: comparison with rat hepatic cytochrome P450's. // J Pharmacol Ther. 1990; 255: 1385-1391.
52. Ingelman-Sundberg M. et al. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment .// Trends in Pharm Sci Aug. 1999, 342-349.
53. Jacolot F, Simon I, Dreano Y, Beaune P, Riche C, Berthou F. Identification of the cytochrome P450IIIA family as the enzymes involved in the N-demethylation of tamoxifen in human liver micijsjmes. // Biochem Pharmacol. -1991; 41: 1911-1919.
54. Jamis-Dow С A, P earl M L, W atkins P В, В lake D S, К lecker RW, С ollins JM. Predicting drug interactions in vivo from experiments in vitro. Human studies with paclitaxel and ketoconazole. // Am J Clin Oncol. 1997; 20: 592-599.
55. Kawajiri K, Nakachi K, Imai K, Yoshii A, Shinoda N, Watanabe J. Identificacion of genetically high risk individuals to lung cancer by DNA polymorphisms of the cytochrome P450IAI gene.// FEBS Lett. -1990; 263: 131-133.
56. Keffe M. Liver transplantation. // Current opinion in gastroenterology. -1996; 12:290.
57. Keith G. Tolman. Hepatotoxicity of non-narcotic analgesics.// The American Journal of Medicine. 1998; IB: 13S-19S.
58. Kenworthy KE, Bloomer JC, Clarke SE, Houston JB. CYP3A4 drug interactions: correlation of 10 in vitro probe substrates. // Brit. J. Clin. Pharm.-1999,48:716-727.
59. Kinirons MT, O'Shea D, Downing ТЕ, Fitzwilliam AT, Joellenbeck L,
60. Groopman JD. Absense of correlations among three pupative in vivo probes of human cytochrome P4503A activity in young healthy men.// Clin Pharmacol Ther. 1993; 54: 621-629.
61. Kinirons MT, O'Shea D, Kim RB, Groopman JD, Thummel KE, Wood AJ and Wilkinson GR. Failure of erythromycin breath test to correlate with midazolam clearance as a probe of cytochrome P4503A. // Clin. Pharm. Ther. 1999,66: 224-231.
62. Kleinbloesem CH, van Harten J, Wilson JPH, Danhof M, van Brummelen P, Breimer DD. Nifedipine: Kinetics and hemodynamic effects in patients with liver cirrhosis after intravenous and oral administration. // Clin Pharmacol Ther.- 1986;40:21-28.
63. Lennard M. S., Ramsey L. E., Silas J. H., Tucker G. Т., Woods H. F. // Protecting the poor metaboliser: clinical consequences of genetic polymorphism of drug oxidation. // Pharm. Int.; 1983, Vol.4 P.61-65;
64. Lennernas H., Fager G. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the HMG CoA reductase inhibitors. Similarites and differences. // Clin. -Pharmacokinet /1997/ May; 32 (5): 403-25
65. Levy RH. Metabolic drug interactions . //Clin. Pharmacol. Ther. 2000; 27: 133-145.
66. Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J., Tarbit M.H., Goldfard P.S. Cytochrome P450 Substrate Specificities, Substrate structural Templates and Enzyme Active Site Geometries. // Drug metabolism and drug interactions. 1999; Vol. 15, 1: 1-51.
67. Linder MW., Prough RA., Valdes R. Pharmacogenetics: a laboratory tool for optimizing therapeutic efficiency. // Clinical Chemistry 1997; 43: 254266.
68. Liska De, AJ. The Detoxification Enzyme Systems. // Altern Med Rev. -1998; 3 (3): 187-198.
69. Lu A.Y.H. Drug-Metabolism Research Challenges in the New Millennium. //J. Clin. Pharmacol. -1998; 12: 17-22.
70. McGilchrist AJ, Birnie GG, Cook A, Scobie G, Murray T, Watkinson G, Brodie MJ. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous midazolam in patients with severe alcoholic cirrhosis. // Gut 1986; 27: 190- 195.
71. McKinnon RA, Burgess WM, Hall P, deLa M, Roberts-Thompson SJ, Gonzalez FJ and McManus ME. Characterization of CYP3A gene subfamily expression in human gastrointestinal tissues. //Gut -1995; 36: 259-267.
72. Mets B. Lidocaine extrastion by the in vivo and isolaned perfused pig liver.//J. Hepatol. 1994; 21 (6): 1067-1074.
73. Meyer JM., Rodvord KA. Drug biotransformation by the cytochrome P450 enzyme system. // Infect Med. -1996; 13 (6): 452,459,463-464,523.
74. Michalets EL. Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions.//Pharmacotherapy 1998; 18: 84-112.
75. Nakachi K, Imai K, Hayashi S, Watanabe J. Genetic susceptibility to squamous cell carcinoma of the lung in relation to cigarette smoking dose. // Cancer Res. -1991; 51: 5177-5180.
76. Nebert D.W., Adesnik M., Coon M.J. et al. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature. // DNA 1987, 6: 1-11.
77. Nebert D.W., Nelson D.R. and Adesnik M. et al. The P450 superfamily: updated listing of all genes and recommended nomenclature for the chromosomal loci.// DNA-1989, 8: 1-13.
78. Nelson D.R. Cytochrome P450 and the individuality of Species. // Archives of Biochem. Biophys. 1999; 369, 1 issue: 1-10.
79. Oellerich M, Burdelski M, Lautz HU, Schulz M, Schmidt FW, Herrmann H. Lidocaine metabolite formation as a measure of liver function in patients with cirrhosis.// Therapeutic Drug Monitoring. 1990; 12: 219-226.
80. Oellerich M, Raude E, Burdelski M. et al. Monoethylglycinexylidide formation kinetics: a novel approach to assessment of liver function. // J. Clin.Chem. Clin.Biochem. 1987; 25: 845-853.
81. Oellerich M, Schtitz E, Polzien F, Ringe B, Armstrong VW, Hartmann H, et al. Influence of gender on the monoethylglycinexylidide test in normalsubjects and liver donors. // Ther Drug Monit. 1994; 16: 225-231.
82. Opie LH. Calcium channel antagonists: Part VI: clinical pharmacokinetics of first and second-generation agents. // Cardiovasc.Drugs Ther. 1989; 3: 482-497.
83. Pacifici GM, Eligi M and Giuliani L. (+) and (-) terbutaline are sulfated at a higher rate in human intestine than in liver.// Eur J Clin Pharmacol. 1993; 45: 483-487.
84. Pacifici GM, Franchi M and Bencini F. Tissue distribution of drug metabolizing enzymes in human. // Xenobiotica -1988; 18: 849-856.
85. Paine MF, Shen DD, Kunze KL, Perkins JD, Marsh CL, McVicar JP, Barr DM, Gillies BS and Thummel KE. First-pass metabolism of midazolam by the human intestine. // Clin Pharmacol Ther. 1996; 60:14.24.
86. Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. // Clin Pharmacokinet. 1992; 23: 106-131.
87. Pesola GR and Walle T. Stereoselective sulfate conjugation of isoproterenol in humans: Comparison of hepatic, intestinal and platelet activity.// Chirality-1993; 5: 602-609.
88. Polk RE, Crouch MA, Israel DS, et al. Pharmacokinetic interaction between ketoconazole and amprenavir after single doses in healthy men. // Pharmacotherapy-1999; 19: 1378-1384.
89. Poulsen HE, Loft S. The impact of genetic polymorphisms in risk assessment of drugs. // Arch Toxicol Suppl.- 1994; 16:211-212.
90. Pursell P.N. MEGX production parallels changes in hepatic blood flow and oxygen delivery in lung injury managed with PEEP. // The Journal of Trauma. -1992 ; (33) 3: 182-188.
91. Raemsch K.D., Sommer J. Pharmacokinetics and metabolism of nifedipine.
92. Supp II Hypertension Vol.5, No. 4:18-24.
93. Rebbeck T. R., Jaffe J. M., Walker A. H, Wein A. J, Malkowicz S. B. Modification of clinical presentation of prostate tumors by a novel genetic variant in CYP3A4. // J Nat Cancer Inst. -1998; 90: 1225-1229.
94. Reitberg DP, Klarnet JP, Carlson JK, Schentag JJ. Effect of metronidazole on theophylline pharmacokinetics. // Clin Pharm. 1983; 2:441- 444.
95. Rivory LP, Qin H, Clarke SJ, Eris J, Duggin G, Ray E, Trent RJ, Bishop JF. Frequency of cytochrome P450 3A4 variant genotype in transplant population and lack of association with cyclosporin clearance.// Eur J Clin Pharmacol. 2000; 56 (5): 395-398.
96. Schroter J. Lidocaine metabolite formation: as an indicator for liver dysfunction and predictor of survival in surgical intensive care patients. // Anaesthesia. 1995 (50); 850-854.
97. Scott EM, Wright RC. Variability of glutathione S-transferase of human erythrocytes. // Am. J. Hum. Genet.-1980; 32: 115-117.
98. Schuetz EG, Yasuda K, Arimori K, Schuetz JD. Human MDR1 and mouse mdrla P-glycoprotein alter the cellular retention and disposition of erythromycin, but not of retinoic acid or benzo(a)pyrene. // Arch. Biochem Biophys. -1998,350: 340-347.
99. Shiffman M. Use of hepatic lidocaine metabolism to monitor parients with CLD. // Therapeutic Drug Monitoring. -1996; 18: 372-377.
100. Sotaniemi E. CYP3A4 and CYP2D6 activites marked by metabolism of lidocaine and coumarin.// Am. J. Hum. Genet .-1997; 12: 190-196.
101. Strange RC, Matharoo B, Faulder GC, Jones P, Cotton W, Elder JB,
102. Deakin M. The human glutathione S -transferases: а сase-control study о f the incidence of the GST1 0 phenotype in patients with adenocarcinoma. // Carcinogenesis -1991; 12: 25-28.
103. Stresser DM, Blanchard AP, Turner SD, Erve JC, Dandeneau AA, Miller VP, Crespi CL. Substrate-dependent modulation of CYP3A4 catalytic activity: analysis of 27 test compounds with four flourometric substances. // Drug Metab Dispos.- 2000,28: 1440-1448.
104. Sturgill MG., Lambert GH. Xenobiotic-induced hepatotoxicity: mechanisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function. // Clinical Chemistry. -1997; 43: 1512-1526.
105. Takano M, Hasegawa R, Fukuda T, Yumoto R, Nagai J, Murakami T. Interaction with P-glycoprotein and transport of erythromycin, midazolam, and ketoconazole in Caco-2 cells. // Eur. J. Pharm.-1998, 358: 289-294.
106. The Pharmacological basis of therapeutics. 9-th ed./ Hardman JG., Googman A., Gilman L., Limbird E. С. 11-17.
107. Thummel KE, Wilkinson GR . In vitro and in vivo drug interactions involving human CYP3A . // Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1998, 38: 389430.
108. Timbrell JA, Wright JM, Baillie T A. Monoacetylhydrazine as a metabolite of isoniazid in man. // Clin. Pharm. Therap.-1977; 22: 602-609.
109. Waxman DJ, Chen L, Hecht JE, Jounaidi Y Cytochrome P450- based cancer gene therapy: recent advances and future prospects. // Drug Metab Rev. 1999; 31, 503-522.
110. Weinshilboum RM, Sladek SL. Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. // Am. J. Hum. Genet.- 1980; 32: 651-662.
111. Wildt, de SN, Kearns GL, Leeder JS, van den Anker JN. Cytochrome P450f^h ЗА: ontogeny and drug disposition.// Clin Pharmacokinet -1999; 37(6): 485505.
112. Wolf C. R., Smith G. Pharmacogenetics. // BMJ 2000; 320: 987-990.
113. Woolf T.F. Handbook of drug metabolism. // BMJ- 1999; 153-169.
114. Wrighton SA, Brian WR, Sari MA, Iwasaki M, Guengerich FP, Raucy JL, Molowa DT, Vandenbranden M. Studies on the expression and metabolic capabilities of human liver cytochrome P450IIIA5 (HLp3).// Molecular Pharm. -1990, 38: 207-213.
115. Wu С Y, В enet L Z, H ebert M F, G upta S K, R owland M, G omez D Y a nd Wacher VJ. Differentiation of absorption and first-pass gut and hepatic metabolism in humans: Studies with cyclosporine.// Clin Pharmacol Ther . -1995; 58:492-497.
116. Yamazoe Y, Nagata K, Yoshinari K, Fujita K, Shiraga T, Iwasaki K. Sulfotransferase catalyzing sulfation of heterocyclic amines.// Cancer Lett. -1999 ; 143 (2): 103-107.
117. Yu DK. The contribution of P-glycoprotein to pharmacokinetic drug-drug interactions.// J Clin Pharmacol. 1999; 39: 1203-1211
118. Zanetta SA, Cresteil S, Deroussent T, Pein A, Raymond F, Vernillet E, Risse ML, Boige V, Gouyette A, Vassal G. Metabolism of irinotecan (CPT-11)by CYP3A4 and CYP3A5 in humans. //Clin. Cancer Res. -2000, 6: 2012-2020.
119. Zots R. Value of extended MEGX formation test and other dynamic liver function tests in liver transplant donors. // Transplantation. -1997; 63: 538.