Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментальное обоснование эффективности некоторых производных 3-оксипиридина при термической травме

На правах рукописи

Шабалина Нина Валерьевна

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА ПРИ ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМЕ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск - 2004

Работа выполнена на кафедре фармакологии ГО УВПО «Мордовским государственный университет им. Н.П.Огарева»

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор

Инчина Вера Ивановна

Г"

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук, профессор ^ Владимир Борисович

_, - доктор медицинских наук, профессор Чистяков Сергей Иванович

Ведущая организация - НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН

Защита диссертации состоится «__»_2005" г. в

_часов на заседании диссертационного совета Д 212.117.08. при

ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат разослан « »_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, доцент

Козлов С.А.

2.302-2 ¿"Д

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Участившиеся случаи термических поражений в ходе региональных военных конфликтов, при катастрофах мирного времени, получение ожогов на производстве и в быту, сложность патогенеза и лечения ожоговой болезни определяют повышенное внимание к данной проблеме (Климов А.Г. с соавт., 2001).

Из-за несвоевременного оказания медицинской помощи на догоспитальном этапе сохраняется высокая летальность у больных с обширными ожогами (Федоров В.Д. с соавт., 2001). Большинство исследователей считают, что исходы и сроки лечения пациентов с термической травмой в значительной мере зависят от характера интенсивной терапии первых дней (Балох Д, Бензер А., 1997, Фурман В.,1993, Насонова Н.П. с соавт., 2003; Ие£ег А. е1 а1., 1995). При этом необходимо отметить значительный рост тяжелых сочетанных и комбинированных травм, часто осложненных ожоговым шоком (Назаров Е.А. с соавт., 1995).

Актуальность проблемы определяется не только устойчивой тенденцией к увеличению травматизма, но и необходимостью разработки новых эффективных методов диагностики и лечения шока (Дмитриенко О.Д. с соавт., 1994; БаШаго А. е1 а1., 1994; ЯойеЬе^ Б.А. й а1., 1995). Совершенствование методов лечения обожженных за последнее десятилетие практически не повлияло на прогноз для жизни при тяжелой термической травме (Львовская Е.И., 1998).

Несмотря на имеющийся опыт и современный уровень теоретических знаний, многие особенности патогенеза термических поражений остаются неразработанными и требуют дальнейших исследований.

В качестве ведущего патогенетического фактора структурно-функциональных повреждений органов и тканей при развитии терминальных состояний и в восстановительном периоде после выведения из них многие исследователи рассматривают неконтролируемую активацию процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Евтушенко А .Я., Разумов А.С., 1999). Для уменьшения ПОЛ широко используются антиоксиданты (Малышев В.Г., Захарьевский С.А., 1996, Инчина В.И., 2000; Зорькина А.В. с соавт., 2001; Лияскина В.А., 2002; Козлов С.А., 2003).

Учитывая современные представления о важной роли активации процессов ПОЛ и мембранной патологии в механизме развития структурно-функциональных повреждений органов и тканей при неотложных состояниях, одним из возможных путей повышения эффективности лечения термической травмы является использование препаратов, сочетающих мембранопротекторную и высокую антиоксидантную активность. В связи с этим целью нашей работы явилось исследование влияния мексидола, эмоксипина, 3-оксипиридинацетилцистеината (3-ОПЦ), цистеина и димефосфона на некоторые показатели обмена веществ, морфологические изменения в печени и почках, биоэлектрическую активность Тф^ар^а при ^эд^утй травме.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние эмоксипина, димефосфона, мексидола, 3-оксипиридинацетилцистеината и цистеина на некоторые показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в крови, эритроцитах, тканях печени и почек при термическом ожоге.

2. Оценить влияние исследуемых препаратов на некоторые биохимические показатели при моделировании термического ожога.

3. Исследовать влияние эмоксипина, димефосфона, мексидола, 3-оксипиридинацетилцистеината и цистеина на биоэлектрическую активность миокарда при экспериментальном ожоге.

4. Исследовать патоморфологические изменения в тканях печени, почек при моделировании ожога на фоне коррекции антиоксидантами.

Научная новизна. Впервые проведен анализ эффективности некоторых производных 3-оксипиридина на модели термического ожога 7,5% поверхности тела ШБ - IV степени тяжести.

Показано, что применение исследуемых антиоксидантов ограничивает нарушение процессов перекисного окисления липидов в плазме, эритроцитах, тканях печени и почек при термической травме.

В работе продемонстрировано, что эмоксипин, димефосфон, мексидол, цистеин и 3-оксипиридинацетилцистеин обладают гепатопротекторным действием при термическом ожоге, корригируя гипопротеинемию, гипоальбуминемию (за исключением димефосфона), снижая активность АлТ, АсТ, устраняют рост мочевины в сыворотке крови. 3-оксипиридинацетилцистеинат в обеих исследуемых дозах корригирует уровень сывороточного креатинина.

Установлена возможность снижения тяжести патоморфологических изменений в печени и почках при изучаемой патологии.

Показано, что димефосфон, мексидол, цистеин и 3-оксипиридинацетилцистеинат корригируют электрическую нестабильность миокарда, снижая дисперсию интервала и корригированную по частоте дисперсию интервала (2Т. Эмоксипин, цистеин, мексидол и 3-оксипиридинацетилцистеинат в одинаковой дозе (5 мг/кг) препятствуют повышению ЧСС при термическом ожоге.

Научно-практическая значимость.

Полученные данные позволяют оптимизировать фармакотерапию при термическом ожоге и обосновывают целесообразность применения эмоксипина и мексидола в комплексном лечении больных с термической травмой.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Мексидол, цистеин и 3-оксипиридинацетилцистсинат корригируют процессы ПОЛ и оптимизируют активность каталазы в плазме, эритроцитах, тканях печени и почек на фоне моделирования термической травмы.

2. Применение производных 3-оксипиридина и димефосфона предупреждает развитие цитолитического синдрома и нарушение белково-

синтетической функции печени при термической травме. Кроме того, цистеин и мексидол в дозе 5 мг/кг предупреждает развитие выраженных деструктивных изменений в печени, а мексидол и 3-оксипиридинацетилцистеинат в одинаковой дозе (25 мг/кг) - в почках.

3. Включение в комплексную терапию термической травмы исследуемых препаратов позитивно влияет на биоэлектрическую активность миокарда (снижает дисперсию интервала ОТ и корригированную дисперсию интервала ОТ).

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на научной конференции молодых ученых (Саранск, 2002), на 2-м съезде фармакологов (Москва, 2003), на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Последний включает 237" источников, в том числе 41 зарубежный. Работа содержит Ю таблиц, иллюстрирована ЪЧ рисунками.

Материалы и методы исследования

Работа была выполнена на 84 половозрелых нелинейных белых крысах обоего пола массой 180-200 г и 95 белых мышах массой 18-20 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария. Гепато-, нефропротекторные и антиоксидантные свойства исследуемых соединений изучали, моделируя термический ожог 7,5% поверхности тела ШБ-1У степени под внутрибрюшинным этаминаловым наркозом (50 мг/кг). После фиксации животного на операционном столе в положении лежа на спине выбривали шерсть на переднебоковой поверхности туловища слева и наносили глубокий ожог электрическим паяльником по трафарету в течение 35-40 сек. Через 30 мин. после ожога начинали терапию. Глубину ожога подтверждали при последующем гистологическом исследовании обожженной кожи. В ходе эксперимента животные были разделены на 9 групп (табл. 1): 1-ю группу составили 10 интактных животных, которых на протяжении опыта содержали на рационе вивария; 2-ая группа (контрольная), состояла из 9 животных, которым проводили стандартную терапию ожога, включавшую введение реополиглюкина (10 мл/кг) в хвостовые вены, изотонического раствора натрия хлорида (10 мл/кг) и преднизолона (2 мг/кг) внутрибрюшинно, 5% раствора анальгина (30 мг/кг). В остальных опытных группах на фоне стандартной терапии проводилась коррекция повреждений с использованием препаратов антиоксидантного типа действия.В 3-й и 4-й группах изучалось влияние эмоксипина в дозе 2,5 мг/кг (п=9) и димефосфона в дозе 50 мг/кг (п=10). В 5-й и 6-й группах в качестве корректора использовали мексидол в дозе 5 мг/кг (п=10) и 25 мг/кг (п=9). В 7-й и 8-й группах изучалось влияние 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг (п=8) и 25 мг/кг (п=9). В 9-й группе исследовалось влияние цистеина в дозе

5 мг/кг (п=10). Через 24 часа после ожога крыс забивали под эфирным наркозом гильотинным способом. Перед забоем всем животным под легким эфирным наркозом регистрировали ЭКГ на одноканалыгом электрокардиографе с помощью игольчатых электродов в трех стандартных (I, II, III), трех однополюсных отведениях (aVR, aVL, aVF) и в одном грудном отведении (VI). Летальность изучалась на 95 белых мышах в течение 24 часов с момента нанесения термической травмы. По истечении указанного времени выживших мышей забивали под эфирным наркозом гильотинным способом.

Таблица 1

Краткая характеристика экспериментального материала

№ серии Модель травмы Лечебные мероприятия Число животных

1 Интактные животные - крысы - 10 мыши - 10

2 Ожог (III Б IV ст.) 7,5% поверхности тела В/в реополиглюкин + в/брюшинно №С1 + анальгин + преднизолон крысы - 9 мыши -11

3 В/в реополиглюкин + в/брюшинно №С1 + анальгин + преднизолон + эмоксипин 2,5 мг/кг крысы - 9 мыши - 10

4 В/в реополиглюкин + в/брюшинно №С1 + анальгин + преднизолон + димефосфон 50 мг/кг крысы - 10 мыши - 12

5 В/в реополиглюкин + в/брюшинно №С1 + анальгин + преднизолон + мексидол 5 мг/кг крысы - 10 мыши - 10

6 В/в реополиглюкин + в/брюшинно ИаС1 + анальгин + преднизолон + мексидол 25 мг/кг крысы - 9 мыши - 10

7 В/в реополиглюкин + в/брюшинно ЫаС1 + анальгин + преднизолон + 3-ОПЦ 5 мг/кг крысы - 8 мыши - 11

8 В/в реополиглюкин + в/брюшинно + анальгин + преднизолон + 3-ОПЦ 25 мг/кг крысы - 9 мыши - 10

9 В/в реополиглюкин + в/брюшинно №С1 + анальгин + преднизолон + цистеин 5 мг/кг крысы - 10 мыши - 11

Материалами исследования явились кровь и ткани (печень, почки) белых крыс. Кровь забирали после декапитации, выдерживали в течение 1 часа при комнатной температуре и использовали для получения плазмы. Для получения юмогенатов тканей по окончании эксперимента животных забивали, вскрывали брюшную полость и извлекали печень и почки. Навески тканей подготовленные

для исследования помещали в фарфоровую ступку и помощью шлифованного пестика производили тщательное гомогенизирование в избранном для целей эксперимента растворителе (0,9% раствор хлорида натрия) в соотношении 1:9.

Общий белок исследовали унифицированным методом по биуретовой реакции, белковые фракции определяля методом электрофореза швейцарской компании «Hospitex» с компьютерным денситаметром. Активность аланиновой и аспарагиновой трансаминаз оценивали на полуавтоматическом анализаторе Hospitex Screen master plus (Швейцария) с набором реактивов «Hospitex diagnostic». Содержание мочевины в сыворотке крови определяли по цветной реакции с диацетилмонооксимом с использованием набора реактивов фирмы «Lachema» (Чехия). Креатинин изучали по методу Поппера (унифицированный метод по цветной реакции Яффе).

Определяли состояние процессов ПОЛ и антирадикальной защиты по уровню малонового ди альдегида при спонтанном (МДА) и при Fe-индуцированном окислении (Fe-МДА) (Конюхова С.Г. с соавт., 1989), по активности каталазы (Королюк М.А. с соавт., 1988) в плазме и гомогенатах тканей печени и почек. Рассчитывали резерв липидов для перекисного окисления (РЛПО) крови, эритроцитов и гомогенатов тканей печени и почек.

Гистологическую структуру печени и почек исследовали светооптическим методом после фиксации и окрашивания гематоксилин-эозином.

Биоэлектрическую активность миокарда оценивали по продолжительности интервала PQ, величине дисперсии интервала QT, а также по показателю дисперсии интервала QT, корригированной по частоте сердечных сокращений.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере, с помощью пакета прикладных программ «Excel». Достоверность различий оценивали с помощью метода «хи-квадрат», t-критерия Стьюдента для зависимых и независимых выборок при 5% уровне значимости (Беленький МЛ., 1963; Закс М., 1976).

Результаты исследования и их обсуждение.

Проведенные в последние годы исследования показали, что после термической травмы рано развиваются нарушения процессов тканевого дыхания, энергообразования, обмена белков, углеводов, липидов, нуклеиновых кислот, минеральных веществ и других биологически активных соединений (Ижеваткин Е.В. с соавт., 2000; Беляев А.Н., 2001; Горбатов В.А., 2001; Козлов С.А., 2001; 2003).

Нарушение синтетической функции печени и преобладание катаболических процессов при моделировании ожога, гипоксия и гипоксемия способствовали развитию нарушений белкового обмена в виде гипоальбуминемии и снижения содержания общего белка. Общий белок снижался на 18,9%, альбумины - на 30,3% (Р<0,001) от интактного уровня.

Проведение фармакотерапии всеми исследуемыми антиоксидантами корригировало нарушения белкового обмена (табл. 2). Наиболее эффективно нивелировал воздействие указанных патологических факторов цистеин.

Содержание общего белка и альбуминов в данной группе достоверно возрастало на 17,7% и 26,6% по сравнению с контрольным уровнем (Р<0,001). Мексидол в дозе 25 мг/кг повышал концентрацию общего белка на 16,5% (Р<0,005) и альбу минов в данной группе достоверно возрастало на 17,7% и 26,6% по сравнению с контрольным уровнем (Р<0,001). Мсксидол в дозе 25 мг/кг повышал концентрацию общего белка на 16,5% (Р<0,005) и альбуминов на 24% (Р<0,001).

Таблица 2

Динамика общего белка и альбуминов сыворотки крови белых нелинейных крыс

Показатели/Серии Общий белок, г/л Альбумины,%

Интактные животные 61,4+0,93 48,46±0,98

Контроль (ожог) 49,8+0,86 Р<0,001 Р2<0,005 33,8+1,16 Р<0,001 Р2<0,005

Ожог + эмоксипин 2,5 мг/кг 54,8±1,36 Р<0,005 Р,<0,05 Р2>0,05 38,68±0,82 Р<0,001 Р,<0,01 Р2>0,05

Ожог + димефосфон 50 мг/кг 53,4± 1,03 Р<0,005 Р|<0,05 Р2>0,05 36,1+1,72 Р<0,001 Р|>0,05 Р2<0,05

Ожог + мексидол 5 мг/кг 5 7,2± 1,66 Р>0,05 Р,<0,005 40,5±0,73 Р<0,001 Р,<0,005

Ожог + мексидол 25 мг/кг 5 8,0± 1,45 Р>0,05 Р| <0,005 Р2>0,05 41,9±0,85 Р<0,001 Р,<0,001 Р2>0,05

Ожог + 3-ОПЦ 5 мг/кг 56,6±1,5 Р<0,05 Р| <0,005 Р2>0,05 39,18±0,81 Р<0,001 Р,<0,01 Р2>0,05

Ожог + 3-ОПЦ 25 мг/кг 57,4±1,36 Р<0,05 Р,<0,005 Р2>0,05 40,72±1,16 Р<0,001 Р|<0,005 Р2>0,05

Ожог + цистеин 5 мг/кг 5 8,6± 1,03 Р>0,05 Р,<0,005 Р2>0,05 42,8+1,11 Р<0,01 Р,<0,001 Р2>0,05

Примечание: Р - достоверность различий рассчитана к данным интактной группы Р] - к результатам контрольной серии Р2 - к данным серии ожог + мексидол 5 мг/кг

По эффекту воздействия на содержание общего белка и альбуминов 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг и мексидол в дозе 5 мг/кг были сопоставимы. Зафиксирован рост данных показателей на 15,3% и 20,5%, и на 14,9% и 19,8% соответственно (Р<0,005). 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг повышал вышеуказанные показатели на 13,7% и 15,9% (Р<0,01), а эмоксипин - на 10% (Р<0,05) и 14,4% (Р<0,01) соответственно, относительно контрольных значений. Лишь применение димефосфона увеличивало содержание общего белка на 7,2% (Р<0,05), достоверно не изменяя уровень альбуминов.

Таким образом, исследуемые препараты по эффективности в отношении коррекции содержания общего белка и альбуминов можно расположить следующим образом: цистеин > мексидол в дозе 25 mi /кг > 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг > мексидол в дозе 5 мг/кг > 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг > эмоксипин > димефосфон.

Применение антиоксидантов позволило ограничить рост уровня мочевины в плазме при моделировании ожога. Наиболее эффективно корригировал уровень мочевины и креатинина 3-ОПЦ (табл. 3). В дозе 25 мг/кг он снижал концентрацию вышеуказанных показателей на 50,6% и 30,4% (Р<0,001), что было даже ниже интактного уровня на 6,9% и 13,6% соответственно. У животных получавших 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг уровень мочевины и креатинина снижался на 32,7% (Р<0,001) и 26,6% (Р<0,05). Другие антиоксиданты снижали содержание мочевины, достоверно не изменяя уровень креатинина: мексидол в дозе 25 мг/кг - на 30,9% (Р<0,01); мексидол в дозе 5 мг/кг - на 27,9% (Р<0,05); цистеин - на 25,4% (Р<0,05); эмоксипин - на 20,8% (Р<0,05); димефосфон - на 20,4% (Р<0,05). Одним из важных звеньев патогенеза ожога выступает пероксидный стресс, а печень отличается наиболее высокой чувствительностью к продуктам ПОЛ (Фролов В.И., Новочадов ВВ, 1996). Цитолитический синдром может служить объективным доказательством повреждения гепатоцитов (Wilkinson Z.N., 1976). Развивающиеся процессы некробиоза в гепатоцитах при моделировании ожога приводили к нарушению тканевого дыхания и повышению проницаемости лизосомальных мембран, что способствовало росту у контрольных животных уровня АлТ на 106,9% и АсТ на 173,7%.

Анализируя полученные результаты, слсдуст отмстить, чю все исследуемые препараты способствовали снижению возросшей на фоне ожога активности трансаминаз (рис. 1). Наиболее эффективно корригировали возникшие нарушения 3-ОПЦ и мексидол, применяемые в дозе 25 мг/кг, способствуя восстановлению активности АлТ до интактных значений, что было на 52% (Р<0,001) и 66,7% (Р<0,001) ниже контрольного уровня. Применение остальных ангиоксидангов сопровождалось следующим снижением уровня АлТ: 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг - на 45,3% (Р<0,001); мексидол в дозе 5 мг/кг - на 37,7% (Р<0,05); цистеин - на 27,1% (Р<0,05); эмоксипин - на 17,5% (Р<0,05); димефосфон - на 16,5% (Р<0,05). Активность АсТ максимально снижалась на фоне введения 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг (на 38%, Р<0,001, относительно контрольного уровня) Дейс1вие цистеина, 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг и мексидола в дозе 25 мг/кг было сопоставимо, уровень АсТ снижа-

Таблица 3

Изменение содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови крыс на фоне применения антиоксидантов при термической травме (М±т)

Показатели/Серии Мочевина, ммоль/л Креатинин, ммоль/л

Интактные животные 5,78±0,19 0,069±0,001

Контроль (ожог) 10,88+0,94 Р<0,001 Р2<0,05 0,086±0,004 Р<0,01 Р2>0,05

Ожог + эмоксипин 2,5 мг/кг 8,62±0,27 Р<0,001 Pi<0,05 Рг<0,05 0,093±0,009 Р<0,05 Р,>0,05 Р2>0,05

Ожог + димефосфон 50 мг/кг 8,66+0,17 Р<0,001 Р,<0,05 Р2<0,005 0,1±0,01 Р<0,05 Pi>0,05 Р2>0,05

Ожог + мексидол 5 мг/кг 7,84+0,09 Р<0,001 Р,<0,05 0,081 ±0,006 Р>0,05 Р|>0,05

Ожог + мексидол 25 мг/кг 7,52+0,27 Р<0,001 Р,<0,01 Р2>0,05 0,075+0,008 Р>0,05 Pi>0,05 Р2>0,05

Ожог + 3-ОПЦ 5 мг/кг 6,24±0,36 Р>0,05 Р,<0,005 Р2<0,005 0,063±0,008 Р>0,05 Р,<0,05 Р2>0,05

Ожог + 3-ОПЦ 25 мг/кг 5,38±0,24 Р>0,05 Р, <0,001 Рг<0,001 0,059+0,002 Р<0,005 Р,<0,001 Р2<0,001

Ожог + цистеин 5 мг/кг 8,12±0,56 Р<0,005 Pi<0,05 Р2>0,05 0,087±0,005 Р<0,01 Р,>0,05 Р2>0,05

Примечание: Р - достоверность различий рассчитана к данным интактной группы Р| - к результатам контрольной серии Р2 - к данным серии ожог + мексидол 5 мг/кг

лея на 24,7% (Р<0,05), 23% (Р<0,001) и 21,6% (Р<0,001) соответственно. При применении мексидола в дозе 5 мг/кг активность АлТ уменьшалась на 19,1% (Р<0,05), эмоксипина - на 14% (Р<0,001), димефосфона - на 5% (Р<0,05) от контрольного уровня.

123456789

□ АлТ ИАсТ

Рис. 1. Влияние некоторых антиоксидантов на активность трансаминаз в сыворотке крови белых крыс при термической травме (в % к данным контрольной группы)

1 - интактные; 2 - контроль (ожог); 3 - ожог + эмоксипин 2,5 мг/кг; 4 -ожог + димефосфон 50 мг/кг; 5 - ожог + мексидол 5 мг/кг; 6 - ожог + мексидол 25 мг/кг; 7 - ожог + 3-ОПЦ 5 мг/кг; 8 - ожог + 3-ОПЦ 25 мг/кг; 9 - ожог + цистеин 5 мг/кг; * - достоверное отклонение от показателей контрольной серии (Р<0,05); " -достоверное отклонение от показателей интактной серии (Р<0,05)

Термическая травма приводила к нарушению биоэлектрической активности миокарда. Число сердечных сокращений в контрольной группе увеличивалось с 303,03±17,5 в 1 минуту до 370,6±16,3 через 18 часов после ожога (на 22,8% по сравнению с исходом (Р<0,005)). При применении эмоксипина, 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг и цистеина ЧСС снижалась на 14,7%, 13,4% и 11,1% соответственно (Р<0,05). Мексидол в дозе 5 мг/кг способствовал снижению ЧСС на 8,5% относительно контрольных значений (Р<0,05). Это свидетельствует о наличии у препаратов антиишемической и антигипоксической активности.

В работе мы определяли также продолжительность интервала Р<2, которая отражает время проведения электрического импульса по предсердиям, для оценки состояния проводящей системы сердца. Ожог способствовал снижению продолжительности интервала РО с 7,0±0,6 мсек у интактных животных до 5,5±0,2 мсек в контроле, Р<0,05, то есть на 21,4%. 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг достоверно повышал продолжительность интервала Р<3 на 16,7% относительно контрольных значений, Р<0,05, что составило 91,7% от интактного уровня. В

остальных сериях достоверных изменений продолжительности интервала Р(5 не произошло.

Термическая травма приводит к развитию электрической нестабильности миокарда, основой которой является электрическая негомогеиность сердца. О развитии электрической нестабильности миокарда мы судили по дисперсии интервала ОТ , а также по показателю дисперсии интервала ОТ, корригированной по частоте сердечных сокращений. Моделирование ожога способствовало увеличению дисперсии интервала (?Т с 2,2±0,2 мсек у интактных животных до 2,75±0,8 мсек, Р<0,05 (на 25%). Корригированная дисперсия также достоверно возрастала с 4,48±0,2 мсек до 6,98±1,9 мсек, на 56% превысив интактный уровень (Р<0,05). Применение мексидола в дозе 25 мг/кг способствовало достоверному и значительному снижению дисперсии интервала ОТ на 65%, а корригированной дисперсии - на 67% относительно контрольных значений (Р<0,001). Мсксидол в дозе 5 мг/кг снижал указанные показатели на 52% (Р<0,001) и 67,9% (Р<0,01) соответственно, по сравнению с контрольным уровнем. 3-ОПЦ в дозе 5 и 25 мг/кг вызывал достоверное снижение дисперсии интервала ОТ на 57,8% и на 50,1% относительно контрольных показателей, Р<0,0001. Корригированная дисперсия на данном фоне составила 35,7% и 47,2% относительно контрольных данных. Димефосфон уменьшал значения сК^Т на 49,3% (Р<0,0005) и корригированной дисперсии ОТ на 47,4% (Р<0,05). Введение цистеина способствовало снижению дисперсии ОТ на 48,1% от контрольного уровня, а также корригированной по частоте дисперсии интервала ОТ на 51,2%. Применение эмоксипина не вызывало достоверных изменений данных показателей.

Таким образом, эмоксипин и 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг восстанавливают биоэлектрическую активность миокарда. 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг нормализует сердечную проводимость. Все исследуемые антиоксиданты кроме эмоксипина способствуют коррекции электрической нестабильности миокарда при моделировании ожога.

В реализации кардиопротекторного действия производных 3-оксипиридина и димсфосфона при термической травме имеет значение ряд фармакологических эффектов - антиоксидантный, антигипоксантный, антистрессорньтй. метаболический, энергообеспечивающий (Лукьянова Л Д, 1999; Гречко А Т. с соавт., 1998; Смирнов Л.Д., 1998; Яснецов В.В. с соавт, 1999). Выраженный антиишсмический эффект у производных 3-оксипиридина подтвержден как в эксперименте на модели острой ишемии миокарда, вызванной окклюзией коронарной артерии, так и в клинике при остром инфаркте миокарда (Светликова И.В., 1994; Пашина И.В., 1995; Гацура В.В. с соавт., 1996; Светликова И.В., Сернов Л.Н., 1996).

Обязательным патогенетическим фактором при ожоге любой этиологии является токсемия. Возникающие в результате гипоксии и расстройств микроциркуляции нарушения функции печени и почек приводят к ещё большим изменениям состава крови: ионному и белковому дисбалансу, накоплению ионов аммония, ацидозу, усугубляют расстройства кровообращения (Хитров Н.К. с соавт., 1995).

Согласно результатам нашего эксперимента, при термической травме определялись патоморфологические изменения печени в виде нарушения гемодинамики, зернистой и вакуольно-водяночной дистрофии. В почках были обнаружены значительные дистрофические изменения в эпителии проксимальных канальцев в виде зернистости цитоплазмы с лизисом и пикнозом части ядер, в строме почек наблюдался значительный отек.

На фоне применения мексидола в дозе 5 мг/кг и цистеина была отмечена коррекция морфологических изменений печеночной паренхимы у крыс на фоне термической травмы. Это выражалось в уменьшении застойных и отечных явлений в сосудах печени, ограничении развития дистрофических изменений.

Применение мексидола и 3-ОПЦ в одинаковой дозе (25 мг/кг) - улучшало гистоморфологическую структуру почек, способствуя ограничению альтеративных изменений на фоне термической травмы у крыс, что выражалось в восстановлении клеточных границ в отдельных группах проксимальных канальцев, с появлением «столбчатых» клеток.

Позитивным действием антиоксидантов также было увеличение выживаемости животных в эксперименте, что проявлялось в уменьшении летальности, наблюдаемой в контрольной серии и составляющей 60%. Применение димефосфона вызывало гибель животных в 50% случаев, - в 40%, цистеина - в 30%, а 3-ОПЦ и мексидола в исследуемых дозах (5 и 25 мг/кг) - в 20% случаев.

Термическая травма приводит к избыточному накоплению продуктов липопероксидации и расходованию антиоксидантных энзимов (Перетягин С.П. и соавт., 2001), развивается оксидативный стресс, ведущий к гибели клетки (Козлов С.А., 2001; Kanter М.М., 1994). Из внутренних органов печень отличается наиболее высокой чувствительностью к продуктам ПОЛ (Панасюк E.H., 1990). В основе многих патологических сдвигов печени лежит нарушение функции биомембран печеночных клеток, что связано с дисбалансом ПОЛ-антиоксидантной системы (Биленко М.В., 1996).

Данные, полученные нами в ходе исследования активности процессов липопероксидации в плазме крови у крыс при термической травме, свидетельство вали об интенсификации ПОЛ. Это проявлялось в росте в плазме крови концентрации вторичного продукта липопероксидации - малонового диальдегида на 26% (Р<0,05) и падении активности основного фермента, нейтрализующего перекиси водорода, катапазы на 81,8% (Р<0,001) по сравнению с показателями интактных животных (рис. 2).

Известно, что важное место в инициации ПОЛ занимают ионы с переменной валентностью, особенно ионы железа (Fe2+), дающие начало новым цепям окисления, за счет наработки свободных радикалов (Владимиров Ю.А., 1998). В результате скорость цепного окисления многократно возрастает. Действительно, содержание малонового диальдегида при Ре2+-индуцированном ПОЛ в плазме крови превысило его значение при спонтанном окислении липидов

123456789

■ МДА □ Ре-МДА

600-Г1 *

123456789

■ каталаза

Рис. 2. Влияние препаратов антиоксидантного типа действия на содержание МДА, Ре-МДА и каталазы в плазме крови крыс при термической травме (в % к данным контрольной группы)

1 - интактные; 2 - контроль (ожог); 3 - ожог + эмоксипин 2,5 мг/кг; 4 -ожог + димефосфон 50 мг/кг; 5 - ожог + мсксидол 5 мг/кг; 6 - ожог + мексидол 25 мг/кг; 7 - ожог + З-ОПЦ 5 мг/кг; 8 - ожог + 3-ОПЦ 25 мг/кг; 9 - ожог + цистеин 5 мг/кг; * - достоверное отклонение от показателей контрольной серии (Р<0,05); " -достоверное отклонение от показателей интактной серии (Р<0,05)

На фоне применения 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг и эмоксипина уровень МДА в плазме снижался на 37% (Р<0,001) и 26% (Р<0,005) по сравнению с контролем, что было даже ниже интактного уровня. Мексидол в дозе 5 мг/кг способствовал уменьшению содержания МДА на 15,5% (Р<0,05) от значений контроля. Димефосфон, цистеин, 3-ОПЦ и мексидол в одинаковой дозе (25 мг/кг) достоверно не изменяли вышеупомянутый показатель. Активность каталазы в

плазме при введении антиоксидантов возрастала следующим образом: на фоне цистеина - на 337,5% (Р<0,005); 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг - на 271,5% (Р<0,01); 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг - на 264,6% (Р<0,001); мексидола в дозе 5 мг/кг - на 133,7% (Р<0,05) от контрольной величины. Влияние эмоксипина, димефосфона и мексидола в дозе 25 мг/кг не было статистически значимым.

В эритроцитах, тканях печени и почек при моделировании термической травмы было зафиксировано снижение уровня МДА и активности каталазы, что может свидетельствовать о вымывании продуктов ПОЛ из тканей и поступлении их в кровоток.

Так, у животных контрольной группы в эритроцитах регистрировалось уменьшение содержания МДА на 66% и каталазы - на 13,5% (Р<0,001) по сравнению с интактными значениями. Все исследуемые антиоксиданты способствовали возрастанию сниженного уровня МДА' 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг -, на 146,3% (Р<0,001); димефосфон - на 133,3% (Р<0,001); мексидол в дозе 25 мг/кг

) - на 117% (Р<0,001); 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг - на 112,1% (Р<0,001); цистеин - на

108,1% (Р<0,001); мексидол в дозе 5 мг/кг - на 25,5% (Р<0,05); эмоксипин - на 13,8% (Р<0,05). Каталазную активность в эритроцитах достоверно увеличивали лишь цистеин, 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг и эмоксипин. Процент повышения при этом составил 41%, 12,3% и 3,8% соответственно.

В тканях печени на фоне термической травмы было зафиксировано снижение уровня МДА на 32,7% (Р<0,05) и каталазы на 82,2% (Р<0,001) относительно интактных значений. Влияние эмоксипина, 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг и цистеина на содержание вторичного продукта ПОЛ было сопоставимо: концентрация МДА повышалась на 50,6% (Р<0,001), 43,1% (Р<0,005) и 40,2% ^ (Р<0,005) по сравнению с контролем. Мексидол в дозе 25 мг/кг способствовал

возрастанию уровня МДА на 30,1% (Р<0,005). На фоне применения мексидола и 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг не регистрировалось достоверное снижение концентрации МДА. Все исследуемые антиоксиданты, кроме эмоксипина и димефосфона, ' повышали сниженную активность каталазы: 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг - на 553,4%

(Р<0,05); 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг - на 306,4% (Р<0,001); цистеин - на 234,7% (Р<0,001); мексидол в дозе 5 мг/кг - на 167,7% (Р<0,001); мексидол в дозе 25 мг/кг - на 100,8% (Р<0,01) по сравнению с контрольным уровнем.

В почечной ткани при моделировании термической травмы регистрировалось уменьшение содержания МДА на 27,9% (Р<0,005) и каталазы -на 88,7% (Р<0,001) по сравнению с интактными значениями. Из исследуемых антиоксидантов лишь цистеин, мексидол и 3-ОПЦ в одинаковой дозе (5 мг/кг) предотвращали снижение уровня МДА и активности каталазы. При этом концентрация вторичного продукта липопероксидации повышалась на 34,8% (Р<0,005), 36,3% (Р<0,005) и 22,4% (Р<0,05), а активность каталазы - на 725% (Р<0,001), 585% (Р<0,001) и 650% (Р<0,0001), соответственно. Применение 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг сопровождалось увеличением каталазной активности на 593,8% (Р<0,001), на фоне достоверно неизменяющейся концентрации МДА Эмоксипин достоверно снижал уровень МДА на 20,4% (Р<0,05), при сохраняющейся на прежнем уровне активности каталазы.

Зная значения показателей спонтанного и Ре2+-индуцированного перекисного окисления липидов мы имели возможность определить индекс резерва липидов для перекисного окисления в плазме, эритроцитах, тканях печени и почек обожженных белых крыс, с целью дополнительной оценки степени оптимизации процессов липопероксидации под действием исследуемых в эксперименте антиоксидантов.

Наиболее выраженный рост данного показателя в плазме крови экспериментальных животных был зафиксирован на фоне применения мексидола в дозе 5 мг/кг и 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг, индекс РЛПО возрастал с контрольных значений 0,399±0,06% до 1,266±0,1% (Р<0,001) и 1,21 ±0,25% (Р<0,05), превысив их на 217,2% и 203,1%, соответственно. Более того, показатели РЛПО в данных сериях были достоверно выше интактных показателей 1,165±0,12% на 8,7% и 3,9%, соответственно.

Мексидол в дозе 25 мг/кг способствовал повышению РЛПО на 174,1% (Р<0,01), цистеин - на 93,3% (Р<0,05), эмоксипин - на 88,6% (Р<0,01), 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг - на 60% (Р<0,01) по сравнению с контролем. Применение димефосфона не вызвало достоверных изменений резерва липидов для перекисного окисления в плазме крови экспериментальных животных на фоне ожога.

Исследуемые антиоксиданты, за исключением эмоксипина и димефосфона, достоверно повышали РЛПО в эритроцитах: мексидол в дозе 5 мг/кг - на 163,4% (Р<0,005), в дозе 25 мг/кг - на 91,5% (Р<0,005); 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг - на 78,1% (Р<0,001); цистеин - на 64% (Р<0,01); 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг - на 39,4% (Р<0,005).

В тканях печени РЛПО достоверно повышал лишь мексидол в дозе 5 мг/кг (на 75,3%, Р<0,05), а в тканях почек - 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг и мексидол в дозе 25 мг/кг - на 102,4%(Р<0,005) и 57,2% соответственно (Р<0,05).

Таким образом, анализируя полученные в ходе эксперимента результаты, можно утверждать, что при термической травме наиболее эффективно корригирует нарушение свободнорадикальных процессов в плазме крови 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг, мексидол в дозе 5 мг/кг и эмоксипин; в эритроцитах - все исследуемые антиоксиданты; в тканях печени - эмоксипин, цистеин, 3-ОПЦ и мексидол в одинаковой дозе (25 мг/кг); в тканях почек - цистеин, мексидол и 3-ОПЦ в одинаковой дозе (5 мг/кг). Депрессию антиоксидантной защиты наиболее эффективно ограничивают в плазме крови - цистеин, 3-ОПЦ в исследуемых дозах (5 и 25 мг/кг) и мексидол в дозе 5 мг/кг; в эритроцитах - цистеин, 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг и эмоксипин; в тканях печени - 3-ОПЦ и мексидол в обеих исследуемых дозах (5 и 25 мг/кг), а также цистеин; в почечной ткани - цистеин, 3-ОПЦ в обеих исследуемых дозах (5 и 25 мг/кг) и мексидол в дозе 5 мг/кг.

ВЫВОДЫ

1 На модели экспериментальной термической травмы изучаемые препараты ограничивали активацию процессов ПОЛ в плазме крови и повышали их интенсивность в эритроцитах, тканях печени и почек. В плазме 3-ОПЦ 5 мг/кг, эмоксипин 2,5 мг/кг и мексидол 5 мг/кг уменьшали рост МДА на 37%, 25,6%, 15,6%. Приближали к интактному уровню интенсивность процессов ПОЛ,

повышая ее, в эритроцитах - все исследуемые препараты; в тканях печени -эмоксипин 2,5 мг/кг, цистеин 5 мг/кг, 3-ОПЦ 25 мг/кг и мексидол 25 мг/кг; в тканях почек - мексидол 5 мг/кг, 3-ОПЦ 5 мг/кг и цистеин 5 мг/кг.

2. Депрессию антиоксидантной защиты наиболее эффективно ограничивали, повышая активность каталазы, в плазме крови и почечной ткани -цистеин 5 мг/кг, 3-ОПЦ в исследуемых дозах (5 и 25 мг/кг) и мексидол 5 мг/кг; в эритроцитах - цистеин 5 мг/кг, 3-ОПЦ 25 мг/кг и эмоксипин 2,5 мг/кг; в тканях печени - 3-ОПЦ 5 и 25 мг/кг, мексидол 5 и 25 мг/кг, цистеин 5 мг/кг.

3. Все исследуемые препараты предотвращали снижение содержания общего белка, альбуминов (за исключением димефосфона), ограничивали рост трансаминаз и мочевины в сыворотке крови. 3-ОПЦ 5 и 25 мг/кг корригировал уровень сывороточного креатинина.

4. Исследуемые антиоксиданты, за исключением эмоксипина 2,5 мг/кг, корригировали электрическую нестабильность миокарда, снижая дисперсию интервала <ЗТ на 48,1-64,9% и корригированную по частоте дисперсию интервала ОТ на 47,4-67,9% от контрольных значений.

5. На фоне применения мексидола 5 мг/кг и цистеина 5 мг/кг была отмечена коррекция морфологических изменений печеночной паренхимы у крыс на фоне термической травмы, что выражалось в уменьшении застойных и отечных явлений в сосудах печени, ограничении развития дистрофических изменений. Применение мексидола 25 мг/кг и 3-ОПЦ 25 мг/кг - улучшало гистоморфологическую структуру почек, способствуя ограничению альтеративных изменений. Кроме того, цистеин, мексидол и 3-оксипиридинацетилцистеинат достоверно уменьшали летальность животных в эксперименте.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейшего исследования производных 3-оксипиридина при термической травме и целесообразности более широкого применения антиоксидантов в клинике.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Шабалина Н.В., Инчина В.И. Влияние эмоксипина и мексидола на процессы перекисного окисления липидов при ожоге у крыс // Некоторые вопросы теоретической и клинической медицины: Межвузовский сборник научных трудов. Вып. N. - Саранск: Ковылк. Тип. - 2002. - С. 29-32.

2. Шабалина Н.В. Влияние некоторых препаратов антиоксидантного типа действия на функциональные показатели печени при ожоге // Некоторые вопросы теоретической и клинической медицины: Межвузовский сборник научных трудов. Вып. II. - Саранск: Ковылк. Тип. - 2002. - С. 33-34.

3. Шабалина Н.В., Инчина В.И. Влияние димефосфона и мексидола на процессы перекисного окисления липидов при ожоге у крыс // X Российский

[

национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 7-11 апреля 2003 г. - С. 766.

4. Шабалина Н.В., Инчина В.И. Исследовайие гепатопротекторных свойств некоторых антиоксидантов при термическом ожоге // X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 7-11 апреля 2003 г. - С. 766.

5. Шабалина Н.В., Инчина В.И. Изменение активности процессов липопероксидации на фоне применения препаратов антиоксидантного типа действия при ожоге // 2-й съезд Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии»: Сборник тезисов. - 4.11. - Москва, 21-25 апреля 2003 г. - С. 272.

6. Шабалина Н.В. Влияние некоторых производных 3-оксипиридина и димефосфона на биоэлектрическую активность миокарда при ожоге у крыс // Естественно-научные исследования: теория, методы, практика: Межвузовский сборник научных трудов. Вып. III. - Саранск: РНИИЦ, 2004. - С. 125-128.

Подписано в печать 19 11 04. Объем 1,0 п л Тираж 100 экз Заказ № 2258.

Типография Издательства Мордовского университета 430000, г. Саранск, ул. Советская, 24

i »

)

í !

¥

1

РНБ Русский фонд

2006-4 20593

Актуальность исследования. Внимание к проблеме ожогов определяется всё большей частотой их получения на производстве и в быту, при катастрофах мирного времени, в ходе региональных военных конфликтов, сложностью патогенеза и лечения ожоговой болезни, а .также их высокой летальностью (Климов А.Г. с соавт., 2001). Большинство исследователей считают, что исходы и сроки лечения пациентов с термической травмой в значительной мере зависят от характера интенсивной терапии первых дней (Фурман В., 1993; Балох Д., Бензер А., 1997; Насонова Н.П. с соавт., 2003; Rieger A. et al., 1995). При этом необходимо отметить значительный рост тяжелых сочетанных и комбинированных травм, часто осложненных ожоговым шоком (Назаров Е.А. с соавт., 1995). Актуальность проблемы определяется не только устойчивой тенденцией к увеличению травматизма, но и необходимостью разработки новых эффективных методов диагностики и лечения шока (Дмитриенко О.Д. с соавт., 1994; San-taro A. et al., 1994; Rodeberg D.A. et al., 1995). Совершенствование методов лечения обожженных за последнее десятилетие практически не повлияло на прогноз для жизни при тяжелой термической травме (Львовская Е.И., 1998).

Несмотря на имеющийся "опыт и современный уровень теоретических знаний, многие особенности патогенеза термических поражений остаются неразработанными и требуют дальнейших исследований.

В качестве ведущего патогенетического фактора структурно-функциональных повреждений органов и тканей при развитии терминальных состояний и в восстановительном периоде после выведения из них многие исследователи рассматривают неконтролируемую активацию процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Евтушенко А.Я., Разумов А.С., 1999). Для1 t уменьшения ПОЛ широко используются антиоксиданты (Малышев В.Г., Захарьевский С.А., 1996, Инчина В.И., 2000; Зорькина А.В. с соавт., 2001; Козлов С.А., 2001; Лияскина В.А., 2002).

Учитывая современные представления о важной роли активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и мембранной патологии в механизме развития структурно-функциональных повреждений органов и тканей при неотложных состояниях, одним из возможных путей повышения эффективности лечения ожогов является использование препаратов, сочетающих мембраиопротекторную и высокую антиоксидантную активность.

Цель работы. Исследовать влияние мексидола, эмоксипина, 3-оксипиридинацетилцистеината, цистеина и димефосфона на некоторые показатели обмена веществ, морфологические изменения в печени и почках, биоэлектрическую активность миокарда при термической травме.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние мексидола, эмоксипина, 3-оксипиридинацетилцистеината, цистеина и димефосфона на некоторые показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в крови, эритроцитах, тканях печени и почек при термической травме.

2. Оценить влияние исследуемых препаратов на некоторые биохимические показатели при моделировании термической травмы.

3. Исследовать влияние мексидола, эмоксипина, 3-оксипиридинацетилцистеината, цистеина и димефосфона на биоэлектрическую активность миокарда при термической травме.

4. Исследовать морфологические изменения в тканях печени, почек при моделировании термической травмы на фоне коррекции антиоксидантами.

Научная новизна. Впервые проведен анализ эффективности некоторых производных 3-оксипиридина на модели термического ожога 7,5% поверхности тела III Б-IV степени тяжести.

Показано, что применение исследуемых антиоксидантов ограничивает нарушение процессов перекисного окисления липидов в плазме, эритроцитах, тканях печени и почек при термической травме.

В работе продемонстрировано, что эмоксипин, димефосфон, мексидол, цистеин и 3-оксипиридинацетилцистеинат обладают гепатопротекторным действием при термической травме, корригируя гипопротеинемию, гипоальбуми-немию (за исключением димефосфона), снижая активность АлТ, АсТ, устраняют рост мочевины в сыворотке крови. 3-оксипиридинацетилцистеинат в обеих исследуемых дозах корригирует уровень сывороточного креатишша.

Установлена возможность снижения тяжести патоморфологических изменений в печени и почках при изучаемой патологии.

Показано, что мексидол, цистеин, 3-оксипиридинацетилцистеинат и димефосфон корригируют электрическую нестабильность миокарда, снижая дисперсию интервала QT и корригированную по частоте дисперсию интервала QT. Эмоксипин, цистеин, мексидол и 3- оксипиридинацетилцистеинат в одинаковой дозе (5 мг/кг) препятствуют повышению ЧСС при термической травме.

Научно-практическая значимость.

Полученные данные позволяют оптимизировать фармакотерапию при термическом ожоге и обосновывают целесообразность применения эмоксипина и мексидола в комплексном лечении больных с термической травмой.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Мексидол, цистеин и 3-оксипиридинацетилцистеинат корригируют процессы ПОЛ и оптимизируют активность каталазы в плазме, эритроцитах, тканях печени и почек на фоне моделирования термической травмы.

2. Применение производных 3-оксипиридина и димефосфона предупреждает развитие цитолитического синдрома и нарушение белково-синтетической функции печени при термической травме. Кроме того, мексидол в дозе 5 мг/кг и цистеин предупреждает развитие выраженных деструктивных изменений в печени, а мексидол и 3-оксипиридинацетилцистеинат в одинаковой дозе (25 мг/кг) - в почках.

3. Включение в комплексную терапию термической травмы исследуемых препаратов позитивно влияет на биоэлектрическую активность миокарда (снижает дисперсию интервала QT и корригированную дисперсию интервала QT).

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на научной конференции молодых ученых (Саранск, 2002), на 2-м съезде фармакологов (Москва, 2003), на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 154 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Последний включает 237 источников, в том числе 41 зарубежный. Работа содержит 10 таблиц, иллюстрирована 34 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. На модели экспериментальной термической травмы изучаемые препараты ограничивали активацию процессов ПОЛ в плазме крови и повышали их интенсивность в эритроцитах, тканях печени и почек. В плазме 3-ОПЦ в дозе 5 мг/кг, эмоксипин в дозе 2,5 мг/кг и мексидол в дозе 5 мг/кг уменьшали рост МДА на 37%, 25,6%, 15,6%. Приближали к интактному уровню интенсивность процессов ПОЛ, повышая ее, в эритроцитах - все исследуемые препараты; в тканях печени - эмоксипин (2,5 мг/кг), цистеин (5 мг/кг), 3-ОПЦ и мексидол в одинаковой дозе (25 мг/кг); в тканях почек - мексидол и 3-ОПЦ в одинаковой дозе (5 мг/кг) и цистеин (5 мг/кг).

2. Депрессию антиоксидантной защиты наиболее эффективно ограничивали, повышая активность каталазы, в плазме крови и почечной ткани - цистеин (5 мг/кг), 3-ОПЦ в исследуемых дозах (5 и 25 мг/кг) и мексидол (5 мг/кг); в эритроцитах - цистеин (5 мг/кг), 3-ОПЦ (25 мг/кг) и эмоксипин (2,5 мг/кг); в тканях печени - цистеин (5 мг/кг), 3-ОПЦ и мексидол в обеих исследуемых дозах (5 и 25 мг/кг).

3. Все исследуемые препараты предотвращали снижение содержания общего белка, альбуминов (за исключением димефосфона), ограничивали рост трансаминаз и мочевины в сыворотке крови. 3-ОПЦ в обеих исследуемых дозах (5 и 25 мг/кг) корригировал уровень сывороточного креатинина.

4. Исследуемые антиоксиданты, за исключением эмоксипина, корригировали электрическую нестабильность миокарда, снижая дисперсию интервала QT на 48,1-64,9% и корригированную по частоте дисперсию интервала QT на 47,4-67,9% от контрольных значений.

5. На фоне применения мексидола (5 мг/кг) и цистеина (5 мг/кг) была отмечена коррекция морфологических изменений печеночной паренхимы у крыс на фоне ожога, что выражалось в уменьшении застойных и отечных явлений в сосудах печени, ограничении развития дистрофических изменений. Применение мексидола (25 мг/кг) и 3-ОПЦ (25 мг/кг) - улучшало гистоморфологиче-скую структуру почек, способствуя ограничению альтеративных изменений. Кроме того, цистеин, мексидол и 3-оксипиридинацетилцистеинат достоверно уменьшали летальность животных в эксперименте.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейшего исследования производных 3-оксипиридина при термической травме и целесообразности более широкого применения антиоксидантов в клинике.