Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности эндотелиальной функции у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами при артериальной гипертензии

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

МАРТЬЯНОВА Елена Владимировна

ОСОБЕННОСТИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОИ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С СОСУДИСТЫМИ КОГНИТИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14 0 00 16 - патологическая физиология 14 00 13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□03064664

Новосибирск - 2007

003064664

Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии Роздрава

Защита состоится 27 сентября 2007 года в 10 00 часов на заседании диссертационного совета Д 208 062 04 при Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава по адресу 630091, Новосибирск, Красный проспект, 52

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52)

Автореферат диссертации разослан 21 августа 2007 года

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор ЗубахинА А

Васькина Елена Анатольевна

Грибачева Ирина Алексеевна

Самсонова Елена Николаевна

Алифирова Валентина Михайловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Сосудистые заболевания головного мозга являются одной из приоритетных форм патологии нервной системы (Грицай Н М, 1996, Горбань Э М и соавт, 1998, Григорова И А , 1998, Волошин П В , Тайцлин В И, 1999, Гусев Е И, Скворцова В И , 2001, Мищенко Т С, 2001, Дзяк Л А и соавт, 2002, Кузнецова С М, 2003, ЯворськаВ О , 2003, Дубенко О С , 2004, Зозуля I С та сшвавт, 2005)

Сегодня очень актуальным является вопрос доинсультной патологии головного мозга, ранних и даже начальных форм цереброваскулярных заболеваний, когда патологические процессы еще обратимы, а патогенетически обоснованные лечебно-профилактические мероприятия помогают надолго сохранить человеку активную жизнедеятельность

Когнитивные нарушения при сосудистой мозговой недостаточности развиваются в результате повторных инсультов, хронической ишемии мозга или сочетания обоих названных патогенетических факторов Принято разделять сосудистые когнитивные расстройства (СКР) на два основных варианта СКР при патологии крупных сосудов и СКР при патологии мелких сосудов

Более однородными по клинической картине являются СКР, связанные с патологией сосудов небольшого калибра Как известно, самой частой причиной поражения малых сосудов является гипертоническая болезнь

В последние годы накопилось достаточное количество научных данных, свидетельствующих о том, что одним из важнейших звеньев патогенеза АГ является воспалительная реакция (Ланкин В 3 и соавт, 2000) Со всей очевидностью можно говорить о том, что, наряду с ключевыми клетками воспалительного процесса, существенную роль в регуляции гемостаза в сосудистом микрорайоне, пролиферации, адгезии, миграции эффекторных клеток и, наконец, в регуляции сосудистого тонуса играет эндотелий (Born G et al, 1998, Faller D V, 1999)

Известно, что активированные нейтрофилы, как эффекторные клетки воспаления, выделением активных метаболитов кислорода (АМК) повреждают окружающие ткани, в том числе и эндотелий сосудов АМК являются ключевыми посредниками лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия (Ланкин В 3 и соавт, 2000) и имеют тесную связь с эндотелиальным фактором релаксации сосудов, каковым являются радикалы NO/NO" (стабильной формой для лабораторной оценки является оксид азота) (Lefer, D J et al, 1993)

При оценке функционального состояния эндотелия сосудов важнейшее значение имеет определение фактора фон Виллебраыда (ФВ) - одного из основных маркеров повреждения эндотелия либо его дисфункции (Баркаган 3 С , Мамот А П, 1999) Необходимость проведения его оценки диктуется тем, что при повреждении эндотелия при артериальной гипертензии (АГ) сопровождается выбросом различных медиаторов, в частности, фактора фон

Виллебранда приводит к развитию осложнений с тромботическими проявлениями (Насонов Е Л, Баранов А А, Шилкина Н П, 1998, Blann, Nagvi Т , Waite М, McCollum С N, 1993)

Особое значение в поддержании сосудистого тонуса придается эндотелинам и предсердному натрийуретическому пептиду (ПНУП), веществам белковой природы, вырабатываемым как эндотелиальными клетками, так и активированными лейкоцитами (Чумаков С Н, 1996, Yasue Н, Yoshimura М, Sumida Н et al, 1994)

В связи с вышеизложенным, исследование функционального состояния эндотелия сосудов имеет важное значение для понимания патогенеза сосудистых когнитивных расстройств при АГ, разработки прогностических критериев и индивидуальных лечебно-профилактических программ (Васькина Е А, Демин А А, 2003)

Цель исследования. Выявить особенности состояния эндотелиальной функции у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами при артериальной гипертензии и оценить их прогностическую значимость

Задачи исследования:

1 Изучить степень выраженности эндотелиальной дисфункции у больных при артериальной гипертензии с сосудистыми когнитивными расстройствами

2 Исследовать активность иммунновоспалительного процесса у больных при артериальной гипертензии с сосудистыми когнитивными расстройствами

3 Оценить клинико-функциональное состояние больных при артериальной гипертензии с сосудистыми когнитивными расстройствами с использованием клинико-неврологического, нейровизуализационного обследования, нейропсихологического тестирования

4 Изучить выраженность неврологических и нейропсихологических расстройств в зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии

Научная новизна. Впервые показано, что у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами, развившимися на фоне артериальной гипертензии, происходит прогрессивное снижение содержания оксида азота в сыворотке крови по мере нарастания уровня артериального давления, что приводит не только к развитию эндотелиальной дисфункции, но и к нарушению функциональной активности центральной нервной системы

Впервые показано, что у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами содержание фактора фон Виллебранда на фоне артериальной гипертензии существенно повышается, но не зависит от степени повышения артериального давления, что свидетельствует об его участии в развитии эндотелиальной дисфункции, но без нарушений высших нервных функций

Показано, что нарастание артериального давления у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами сопровождается активацией прооксидантной активности сыворотки крови с параллельным, компенсаторным повышением антиоксидантного потенциала крови

По мере утяжеления артериальной гипертензии у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами происходит повышение концентрации вазоконстриктора (эндотелина-1) и снижение -вазодилятатора (предсердного натрийуретического пептида), что приводит к нарастанию нарушений высшей нервной деятельности

Впервые показано, что у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами по мере повышения степени тяжести артериальной гипертензии происходит прогрессивное нарастание провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-1Р) в сыворотке крови и нормализация уровня интерлейкина-4 при наиболее высоких значениях артериального давления, что может свидетельствовать не только об участии данных цитокинов в развитии эндотелиальной дисфункции, но и нарушении высшей нервной деятельности

Практическая значимость. В результате проведенного исследования получены данные, дополнившие существующее представление о причинных факторах возникновения сосудистых когнитивных расстройств при АГ Полученные материалы расширили и систематизировали имеющиеся знания о роли эндотелиальной дисфункции в возникновении и развитии сосудистых когнитивных расстройств при АГ, что позволит прогнозировать дальнейшее течение болезни и определить основные направления лечебных мероприятий Своевременное выявление факторов риска, обследование пациентов в рамках заданного алгоритма для выявления признаков эндотелиальной дисфункции позволят прогнозировать возможность ранней хронической ишемии при АГ на субклиническом уровне с целью проспективного наблюдения данной группы и применения программ первичной профилактики развития цереброваскулярной патологии

Основные положения работы включены в программу преподавания кафедр патологической физиологии и неврологии Новосибирского государственного медицинского университета, используются в диагностическом и лечебном процессе ОГУЗ «ГНОКПНД», о чем имеются соответствующие акты внедрения

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практику работы санатория «Красноозерский» (Новосибирская область), а также в учебный процесс на кафедре патологической физиологии и неврологии Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава

Положения, выносимые на защиту.

1 У больных с сосудистыми когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии отмечается существенные нарушения

сосудодвигательыой функции эндотелия, степень выраженности которых зависит от уровня артериального давления

2 По мере нарастания артериального давления у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами повышается активность иммуновос-палительного процесса, что коррелирует с выраженностью нарушения функции высшей нервной деятельности

3 Выраженность неврологических и нейропсихологических расстройств находится в прямой корреляционной зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии

Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на Российской конференции «Когнитивные расстройства современные аспекты диагностики и лечения» (Москва, 2005), XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт Петербург, 2007), и заседании проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» НГМУ (Новосибирск, 2006, 2007)

Публикации. По теме диссертации опубликовано четыре печатных работы, одна из которых в журнале, рекомендованном ВАК

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов и списка литературы Диссертация изложена на 135 страницах печатного текста, иллюстрирована 19 таблицами Список литературы включает 126 отечественных и 145 иностранных источников

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован и описан лично автором

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Предметом изучения явилась группа больных с СКР при артериальной гипертензии из 116 человек, которые были обследованы по единому диагностическому алгоритму

Все больные АГ были разделены на следующие группы по степени тяжести

1-я группа -1 степень тяжести - больные с АД от 140/90 до 159/99

2-я группа - II степень тяжести - больные с АД от 160/100 до 179/100

3-я группа - III степень тяжести - показатели АД варьировали от 180/110 В контрольную группу вошли 28 доноров, сдававших кровь в Областной

станции переливания крови г Новосибирска, признанные практически здоровыми

Критериями включения явились:

- клинически установленный диагноз артериальной гипертензии разной степени,

- наличие СКР, подтвержденных методами нейропсихологического тестирования и нейровизуализации (МРТ в условиях естественной контрастности и с искусственным контрастированием),

- умеренные клинические признаки атеросклероза с использованием данных липидемического профиля и отсутствие признаков выраженной сердечной недостаточности

Критериями исключения явились:

- тяжелые соматические заболевания в стадии декомпенсации инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность, болезни крови, печени, декомпенсированный сахарный диабет, болезни щитовидной железы, системный атеросклероз, окклюзирующие поражения кранио-цервикальных артерий

- отсутствие сопутствующих острых и хронических заболеваний, которые могли бы оказать влияние на течение болезни (сахарный диабет, патология щитовидной железы, коллагенозы, гнойно-воспалительные заболевания, синдромы эндогенной интоксикации и др )

- отсутствие выраженного стенозирующего окколюзионного процесса крупных сосудов шеи и головы (по данным УЗИ)

- отсутствие острых кардиальных причин (инфаркт миокарда, аритмия, искусственные клапаны сердца, выраженная сердечная недостаточность при ИБС)

Среди обследованных было 64 (54,7 %) женщины и 52 (44,8 %) -мужчины Средний возраст составил 64,7+2,1 лет Достоверных отличий по возрасту и тяжести состояния среди мужчин и женщин внутри обследованной группы выявлено не было

При определении степени тяжести артериальной гипертензии была использована классификация уровня артериального давления, предложенная к применению в Первом Докладе экспертов научного общества по изучению Артериальной гипертензии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечнососудистым заболеваниям (ДАГ 1) - 2000 год (табл 1)

Таблица 1

Классификация уровня артериального давления

1-я группа I степень тяжести - больные с АД от 140/90 до 159/99

2-я группа П степень тяжести - больные с АД от 160/100 до 179/100

3-я группа П степень тяжести - больные с АД от 180/110 до 195/110

Электрокардиографическое (ЭКГ) исследование осуществлялось по общепринятой методике По показаниям проводилась многочасовая запись ЭКГ на магнитную ленту (Холтеровское кардиомониторирование)

Неврологический осмотр проводился по стандартной схеме с использованием традиционных методов, оценкой функций черепных нервов, двигательной и чувствительной сфер, оценкой мозжечковых функций и функций тазовых органов Для исследования высшей нервной деятельности использовались наиболее распространенные и удобные в применении психометрические шкалы

Для получения тестируемых сывороток забирали 10 мл венозной крови, которой давали свернуться в течение 2 часов при комнатной температуре, затем охлаждали и центрифугировали на центрифуге ОПН-3 при 1,5 тыс об/мин в течение 5 мин Сыворотку отсасывали, разливали по аликвотам и хранили в жидком азоте для определения концентрации NO и эндотелина У каждого обследуемого больного бралась венозная кровь с цитратом натрия (3,8 мг/мл) для определения фактора фон Виллебранда Получение лейкоконценграта, используемого в качестве тест-системы осуществлялось для оценки лейкоцит-модулирующей активности сыворотки крови (Лабораторные , 1987)

Определение концентрации эндотелина и ПНУП в плазме крови радиоиммунным методом производилось с помощью стандартных наборов компании «Phoenix Pharmaceuticals Inc »

Количественное определение фактора фон Виллебранда фотоэлектроколориметрическим методом (Баркаган 3 С, Момот А П, 1999) Метод основан на определении влияния фактора фон Виллебранда (ФВ), содержащегося в исследуемой плазме, на ристоцетин-индуцированную агрегацию фиксированных формалином донорских тромбоцитов

Оценка уровня содержания NO в сыворотке крови проводилась с помощью определения нитритов в крови с помощью реакции Грисса Содержание нитритов в сыворотке крови определялось согласно методу, описанному Ignarro L G е а (1987)

Прооксидантную активность или лейкоцит-модулирующую активность (JIMA) сыворотки крови (Маянский Д Н и соавт, 1996) оценивали по действию тестируемых сывороток на интенсивность биохемилюминесценции нейтрофилов стандартных пулированных лейкоконцентратов здоровых доноров с люминолом (5-амино-2,3-дигидрофталазинидом фирмы «Serva», США)

Антиоксидантную активность сыворотки крови определяли био-хемилюминесцентным методом по интенсивности и скорости расщепления перекиси водорода по Журавлеву А И с соавт (1975)

Определение цитокинов интерлейкина-ip, интерлейкина-4 и фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови выполняли иммуноферментным

методом с использованием реагентов РгоСоп («Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия) Измерения проводили с помощью вертикального спектрофотометра «Multiscan МСС 340» Количественное содержание цитокинов в сыворотке крови выражали в пкг/мл

Для подтверждения диагноза сосудистых когнитивных нарушений использовались клинические диагностические критерии для «вероятной» сосудистой деменции (G Roman с соавторами, 1993)

Для изучения состояния когнитивной сферы больным предъявлялся набор психометрических тестов тест Mini - Mental State Examination, краткий опросник для определения психического статуса Short portable mental status questionnaire, для выявления депрессивных расстройств (HDRS) использована шкала Гамильтона

Включенные в протокол тесты были нацелены на выявление наиболее часто встречающихся при АГ когнитивных нарушений, а именно нарушений памяти концентрации внимания, умственной работоспособности и психомоторных функций В протокол исследования были включены следующие тесты 1 Проба Шульте, 2 Проба Бурдона, 3 Проба Крепелина, 4 Проба на речевую активность, 5 Память (10 слов) и серийный счет, б Кинетическая проба, 7 Батарея тестов на лобную дисфункцию (В Dubois, 1999), 8 Тест рисования часов, 9 Тест 5 слов (В Dubois, 2002), 10 Клиническая рейтинговая шкала деменции

Для подтверждения сосудистых когнитивных расстройств были использованы нейровизуализационные диагностические критерии «вероятной сосудистой деменции» (G Roman с соавторами, 1993)

Компьютерная томография (КТ) проводилась по общепринятой методике с получением аксиальных томограмм в последовательном режиме сканирования При исследовании синтезировались томограммы толщиной от 5 до 10 мм Анализ полученных изображений выполнялся в «мягко-тканном» и «костном» окнах

Магнитно-резонансная томография (МРТ) проводилась с получением Т1- и Т2-взвешенных изображений в сагиттальных, аксиальных и коронарных плоскостях При исследовании синтезировались томограммы толщиной от 3 до 6мм

Анализ данных производился с использованием статистических пакетов STATISTIKA-5 Стандартная обработка вариационных рядов включала расчет средних арифметических величин (М) и их ошибок (m), частоты снижения или повышения показателя, выраженной в процентах и определяемой с помощью таблиц Генеса, которые содержат информацию в виде значений M ± m (Лакин Г Ф , 1980) Сравнение средних величин в отдельных случаях осуществлялось с помощью параметрического критерия (t) Стьюдента На основе критерия достоверности по таблице определялся уровень значимости полученного результата Разность считалась достоверной при Р < 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Цереброваскулярные расстройства являются одними из наиболее распространенных патологических состояний в неврологической практике Недостаточность мозгового кровообращения закономерно возникает при атеросклерозе магистральных артерий головного мозга, гипертонической болезни, других заболеваниях сердечно-сосудистой системы Важно отметить, что в последние годы отмечается тенденция к увеличению встречаемости сердечно-сосудистых нарушений не только в пожилом возрасте, но и среди лиц среднего и молодого возраста

Когнитивные расстройства являются, вероятно, самым частым проявлением сосудистой мозговой недостаточности При этом выраженность когнитивных нарушений может значительно варьировать в зависимости от стадии процесса и тяжести основного сосудистого заболевания Традиционно основным объектом интереса врачей и исследователей была сосудистая деменция, которая является второй по распространенности в популяции после первично-дегенеративной Однако, в настоящее время все больше внимания уделяется менее тяжелым когнитивным нарушениям Это отражает общую тенденцию в современной нейрогериатрии и максимальной оптимизации ранней диагностики, терапии когнитивной недостаточности

Сосудистые когнитивные расстройства (СКР) имеют характерные особенности патогенеза и клиники, а также течения, которые позволяют дифференцировать данный вид нарушений когнитивных функций от также весьма распространенных когнитивных нарушений нейродегенеративной природы Принято разделять СКР на два основных варианта СКР при патологии крупных сосудов и СКР при патологии мелких сосудов

Более однородными по клинической картине являются СКР, связанные с патологией сосудов небольшого калибра Как известно, самой частой причиной поражения малых сосудов является гипертоническая болезнь Анатомические особенности кровоснабжения головного мозга таковы, что при неконтролируемой артериальной гипертензии в первую очередь страдают глубинные отделы белого вещества головного мозга и подкорковые базальные ядра Указанные отделы головного мозга являются «излюбленным» местом локализации лакунарных инфарктов Отражением хронической ишемии мозга являются изменения белого вещества (так называемый лейкоареоз), которые также отмечаются прежде всего в глубинных церебральных отделах (Левин О С , Дамурин И В , 1999)

Базальные ганглии являются очень важными для когнитивной деятельности интегративными образованиями, через которые связываются между собой ассоциативные зоны передних и задних отделов коры головного мозга (ИовУоИ Н Е, 1972) Поражение белого вещества также

вызывает когнитивную дисфункцию, так как ведет к дифферентации лобных долей головного мозга (так называемый, «феномен разобщения») Таким образом, преимущественным результатом поражения глубинных отделов белого и серого вещества является вторичная дисфункция передних отделов головного мозга Предполагается, что дисфункция лобных долей головного мозга играет ключевую роль в формировании когнитивных расстройств при патологии сосудов небольшого калибра (Дамулин И В, 1997, 2002, Левин О С, Дамурин И В , 1999, Hershey L А, Olszewski W А , 1994, Cummmgs J L , 1994)

В последние годы патогенетические механизмы цереброваскулярной патологии изучаются не только на органном, но и на клеточном уровне (Волошин П В , Малахов В О , 2003)

В проведенных исследованиях было выявлено, что практически у всех больных АГ и СКР показатели АД были достоверно выше, чем у лиц контрольной группы и соответствуют значениям, предложенным ВОЗ (Классификация уровня АД по ВОЗ, 1997)

Длительное воздействие повышенного АД на стенку сосудов, в конечном счете, может привести к дисфункции эндотелия, в результате чего возрастает тонус гладких мышц сосудов, и запускается процесс сосудистого ремоделирования, одним из проявлений которого является утолщение медии - среднего, мышечного слоя сосуда и соответствующее уменьшение диаметра просвета Как известно, артериолы, чьей основной функцией является поддержание периферического сосудистого сопротивления, имеют мощную медию и относительно небольшой просвет, и за счёт этого даже незначительное сужение просвета (результат сосудистого ремоделирования) будет сопровождаться существенным ростом периферического сопротивления уменьшение радиуса артериолы на 5 % приведет к повышению сопротивления на 23 %' Повышение же сосудистого сопротивления - один из ключевых факторов становления и прогрессирования АД Таким образом, замыкается порочный круг, когда оба патологических процесса стимулируют друг друга

Эндотелиальная дисфункция - достаточно многогранный процесс, основными проявлениями которого являются

1 Нарушение биодоступности NO под влиянием известных факторов риска ИБС (АГ, курение, дислипидемия) Считается, что именно это обстоятельство играет ключевую роль в наступлении дисфункции эндотелия

- подавление экспрессии/инактивации эндотелиальной NO-синтазы (фермента, ответственного за синтез NO из L-аргинина) и снижение синтеза NO,

- понижение плотности на поверхности эндотелиальных клеток рецепторов (в частности, мускариновых), раздражение которых в норме приводит к образованию NO,

- повышение деградации NO - разрушение NO наступает прежде, чем вещество достигнет своего места действия (так действует, например, супероксидный анион, один из продуктов оксидативного стресса),

2 Повышение активности ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) на поверхности эндотелиальных клеток (см ниже),

3 Повышение выработки клетками эндотелия эндотелина-I и других вазоконстрикторных субстанций,

4 При тяжелом поражении эндотелия нарушается его целостность, и в интиме появляются участки, лишенные эндотелиальной выстилки (дезндотелизация) Это приводит к тому, что нейрогормоны, минуя эндотелий и непосредственно взаимодействуя с гладкомышечными клетками, вызывают их сокращение

Результаты данного исследования и их анализ показал, что у больных АГ с сосудистыми когнитивными расстройствами наблюдается снижение содержания оксида азота в сыворотке крови (табл 2) Так если у больных АГ I степени тяжести (1-я группа) концентрация оксида азота достоверно не отличалась от контрольного значения, то у пациентов со II степенью тяжести АГ значение данного показателя становилось существенно ниже контроля и значения, определенного в I группе (Р<0,05) У больных с III степенью тяжести АГ на фоне нарастания неврологической симптоматики концентрация одного из основных вазодилятаторов - оксида азота - была наименьшей При этом в этой группе концентрация NO была достоверно ниже не только контрольного уровня, но и значений, определенных у больных с I и II степенями тяжести АГ Скорее всего, у больных АГ I степени тяжести это связано с недостаточным количеством свободного NO, т к его основная часть содержится в субэндотелиальном слое сосудистой стенки и в условиях развития АГ начинает нарастать синтез вазоконстрикторов, которые способны ингибировать синтез NO У больных АГ со II-III степени тяжести концентрация NO уменьшается за счет уменьшение его синтеза в целом, а также из-за того, что ПМЛ находящиеся в условии «метаболического взрыва» усиленно метаболизируют NO

Таблица 2

Содержание N0 в сыворотке крови у больных артериальной гипертензией различной степени с СКР (ммоль/мл)

Степень тяжести АГ Содержание NO (М±т)

Доноры 11,9 + 0,33

I 10,4 ±0,86

П 7,7 ± 0,58*/**

Ш 5,3 ± 0,42*/**/***

Одновременно с этим, в проведенном исследованиях был выявлен повышенный уровень ФВ в плазме крови у больных АГ, который не зависел от степени тяжести Значение ФВ в сыворотке крови у больных АГ I степени превышало контроль на 25 %, II - на 34 % и III - на 41 % Повышение уровня ФВ в плазме крови у больных АГ косвенно может быть маркером повреждения эндотелия сосудов Это связано с тем, что усиление выброса ФВ из гранул хранения в эндотелиоцитах обусловлено действием множества факторов в первую очередь воздействием на сосудистую стенку механических факторов, во-вторых, повреждением эндотелия АМК, вырабатываемых нейтрофилами крови в условиях оксидативного стресса, и в-третьих, увеличением синтеза вазопрессина, которое имеет место при активации РААС Наличие всех этих компонентов в патогенезе АГ ведет к выбросу ФВ в значительных концентрациях

В настоящее время все больший интерес вызывает причины развития эндотелиальной дисфункции и в конечном итоге АГ с точки зрения оксидативного стресса как ведущего механизма в формировании этой не редкой патологии сердечно-сосудистой системы Ведущая роль в развитии оксидативного стресса все чаще отводится полиморфно-ядерным лейкоцитам, их способности при стимуляции вырабатывать АМК (Коган А JI с соавт 1992, Демина JI М , 1999, Ambrosio G , Flaherty J Т, 1992, Gey К F, 1992, RimmE В , et al, 1993, Kusterer К et al, 1998, Boyle E M et al, 1998) Молекулярные механизмы действия АМК, липопероксидов и липопротеинов низкой плотности на тонус сосудов изучены недостаточно, но бурный рост исследований этого аспекта патогенеза гипертензивного синдрома заставляет менять взгляд на патогенез АГ в целом (Панкин В 3 и соавт, 2000)

В связи с этим было проведено исследование по оценке окислительно-метаболической функции ПМЛ у больных АГ, их способности генерировать АМК, которую измеряли с помощью метода ХЛ Определение функциональной способности нейтрофилов позволило выявить их взаимосвязь с развитием эндотелиальной дисфункции при АГ

Показано, что исходное состояние окислительно-метаболической активности нейтрофилов периферической крови, оцененной по I max у больных АГ с СКР значительно отличается в зависимости от степени тяжести течения болезни Так, минимальные (ниже контрольного значения) способности нейтрофилов генерировать АМК выявлены у больных АГ I и III степенями тяжести При этом IS (индекс стимуляции) по мере нарастания АД снижался и у пациентов с АГ III степени тяжести, не отличался от контроля и был существенно ниже по сравнению с таковыми у больных АГ с I и II степеней тяжести Иначе говоря, продукция АМК нейтрофилами крови значительно возрастала у больных с более тяжелым течением АГ Это связано с увеличением количества ПМЛ, вовлекаемых в патологический процесс Циркулирующие лейкоциты под действием поступающих из

эндотелиоцитов биологически активных веществ проникают в поврежденный участок, тем самым еще в большей степени увеличивая выработку последним различных медиаторов, которые, попадая в кровь «рекрутируют» все новые и новыеПМЛ(МаянскийА Н,МаянскийД Н, 1989)

Интересно отметить, что по мере утяжеления АГ и СКР на фоне активации процессов ПОЛ происходит и повышение антиоксидантной активности сыворотки крови При этом, если у больных АГ с I и II степенями тяжести показатели антиоксидантной активности сыворотки были выше только контрольного значения, то у пациентов с III степенью АГ значения данных показателей достоверно превышало как контроль, так и соответствующие значения у больных 1-й и 2-й групп Такое повышение антиоксидантной активности при наиболее тяжелом течении АГ может быть связано с повышением активности мононуклеаров, увеличением выработки провоспалительных цитокинов, которые стимулируют синтез печенью белков острой фазы, значительная часть которых обладает антиоксидантными свойствами (гаптоглобин, церулоплазмин, альбумины и др) Однако повышение антиоксидантной активности сыворотки на фоне значительного повышения выработки АКР не предотвращает дальнейшее прогрессирование эндотелиальной дисфункции и поражение

цнс

Параллельная активация про- и антиоксидантных свойств сыворотки крови у больных АГ с СКР в зависимости от степени повышения АД хорошо согласуется со значениями провоспалительных цитокинов у этих пациентов Так концентрация ФНО-а в сыворотке крови у больных АГ с I степенью тяжести не отличалась от контроля, в то время как у пациентов со II степенью АГ значение данного цитокина было существенно выше контрольного уровня и значения, определенного у больных 1-й группы При наиболее тяжелом течении АГ содержание ФНО-а в крови было наивысшем - значительно превышало показатели всех групп сравнения (табл 3)

Таблица 3

Содержание ФНО-а в сыворотке крови у больных артериальной гипертензией различной степени с СКР (пг/мл)

Степень тяжести АГ Содержание ФНО-а (М±т)

Доноры 42,4 ± 2,47

I 47,0 ± 3,67

П 92,1 ±5,21*/**

Ш 136,2 ±7,82*/**/***

ФНО-а близок к ИЛ-1 и ИЛ-6 Но важной его особенностью является воздействие на опухолевые клетки за счёт апопгоза, генерации активных форм кислорода и окиси азота Биологические эффекты ФНО-а зависят от его концентрации В низких концентрациях он действует в месте своего «рождения», как пара- и аутокринный регулятор иммунновоспалительной реакции против травмы или инфекции В средних концентрациях ФНО-а, поступая в кровь, действует как гормон, оказывая пирогенный эффект, стимулируя образование фагоцитов, усиливает свёртывание крови, снижает аппетит, являясь важным фактором развития кахексии при таких хронических заболеваниях, как туберкулез и рак Высокие концентрации, определяемые при грамм-отрицательном сепсисе, важнейшая причина возникновения септического шока вследствие снижения тканевой перфузии, снижения артериального давления, внутрисосудистого тромбоза, резкого, несовместимого с жизнью, падения концентрации глюкозы в крови (Суслова Т Е и соавт, 2000, Burtis С, Ashwood Е, Bruns D , 2006)

Одновременно было показано модулирующее влияние ФНО-а на выраженность нейроэндокринной активации, что, вероятно, отражает его нейропротективные свойства, включающие ограничение воспалительной реакции в очаге ишемии, а также инициацию репаративных процессов в мозговой ткани

Изменение содержания ИЛ-lß в сыворотке крови у больных АГ с СКР также зависит от степени повышения АД, как и ФНО-а (табл 4) Однако повышение по сравнению с контролем концентрации ИЛ-lß в крови отмечалось уже у пациентов АГ I степени тяжести По мере утяжеления АГ и неврологической симптоматики уровень ИЛ-lß возрастал Так при II степени АГ содержание ИЛ-lß в сыворотке крови был выше не только контроля, но и значения в 1-й группе, а у пациентов с 1П степенью - он достоверно превышал и уровень данного цитокина, определенного во 2-й группе

Таблица 4

Содержание ИЛ-1Р в сыворотке крови у больных артериальной гипертензией различной степени с СКР (пг/мл)

Степень тяжести АГ Содержание ИЛ-lß (M±m)

Доноры 49,5 ± 2,51

I 67,9 ± 3,26*

П 97,6 ±6,33*/**

Ш 121,7 ± 6,68*/**/***

Это может свидетельствовать, что в патогенезе данной патологии имеет место активация клеточного звена иммунной системы Известно, что интерлейкин-lß активирует ThO-лимфоциты по Th-1-му пути, которые, в свою очередь, стимулируют активацию Т-лимфоцитов эффекторов иммунных реакций замедленного типа Кроме того, как один из основных провоспалигельных цитокинов интерлейкин-lß стимулирует образование другого провоспалительного цитокина - интерлейкина-б, который оказывает разнообразное и очень существенное влияние на многие органы и системы организма кровь, печень, иммунную и эндокринную системы, а также на обмен веществ

Участие ИЛ-lß в реализации стресс-реакции обусловлено в значительной степени его влиянием на уровень глюкокортикоидов и центральные структуры мозга Интересно, что данный цитокин способен предотвращать развитие иммуносупрессии, вызванной стрессом и глюкокортикоидными гормонами В литературе существует и множество других данных, позволяющих считать ИЛ-lß медиатором нейроиммунных взаимодействий (Корнева Е А и соавт, 1998) Очевидно, только в условиях тяжелого повреждения тканей, которое может быть при АГ III степени тяжести, в сыворотке крови наблюдается существенное повышение ИЛ-lß (Корнева Е А, Рыбакина Е Г Фомичева Е Е и др , 1998)

Содержание противовоспалительного цитокина - ИЛ-4 в сыворотке крови у больных АГ с СКР также зависело от степени повышения АД, но имело противоположную напраленность (табл 5) У больных АГ с I степенью тяжести концентрация ИЛ-4 была наивысшей и превышало контрольное значение в 2,7 раза У пациентов со II степенью АГ содержание ИЛ-4 в сыворотке крови хотя и оставалось выше контроля, но становилось достоверно ниже, чем в 1-й группе И, наконец, у больных с III степенью АГ значение данного цитокина практически не отличалось от контроля, но становилось существенно ниже по сравнению с 1-й и 2-й группами

Таблица 5

Содержание ИЛ-4 в сыворотке крови у больных артериальной гипертензией различной степени с СКР (пг/мл).

Степень тяжести АГ Содержание ИЛ-4 (М±т)

Доноры 38,6 ± 1,49

I 102,3 ±7,15*

П 66,1+4,52*/**

Ш 41,6 ± ЗДО**/***

Возможно баланс между провоспалительыыми и ингибиторными, антивоспалительными цитокинами является критическим в определении степени выраженности нейроиммунного процесса в пределах центральной нервной системы (ЦНС), что способствует прогрессированию повреждения при АГ и поддерживает хронический воспалительный процесс, приводящий к отсроченным нейрональным потерям (Soares Н D, Hicks R R, Smith D Н , Mcintosh Т К , 1995) Такая связь между структурой и функцией лежит в основе формирования пространственной и временной цепи взаимосвязанных первичных и вторичных патологических реакций (Крыжановский Г Н, 1997)

Активация цитокинов или их дисбаланс может привести к сильным изменениям в нервной функции, в диапазоне от мягких поведенческих сбоев до анорексии, повышенного медленноволнового сна, деменции, комы, и деструкции нейронов (Denicoff К D, 1987, Benveniste Е N, 1992, Dmarello С А, 1993)

Из большой группы вазоконстрикторных веществ, помимо ангиотензина II, не меньший интерес для исследования представляют эндотелий-продуцируемые факторы и, в частности, эндотелии Степень выраженности сосудосуживающего действия этого пептида позволила определить его как самый сильный из ныне известных вазоконстрикторных агентов, обладающий системным эффектом (King A J , Brenner В М , Anderson S , 1989)

Вышеописанные эффекты эндотелина, направленные на сосудистую систему, позволили сделать предположение о большой роли этого вещества в патогенезе различных типов АГ (Highsmith R F, Pang D С , Rapoport R. M, 1989) Локальная продукция эндотелина в сосудистой стенке может приводить к развитию гипертонии независимо от уровня его в плазме (King A J, Brenner В М, Anderson S, 1989) Дисбаланс эндотелийзависимой сократимости и релаксации сосудов при артериальной гипертензии может способствовать повышению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и появлению сердечно-сосудистых осложнений (Luscher Т F, TannerF С, 1993)

Концентрация эндотелина-1 в сыворотки крови у больных АГ с I и II степенями тяжести было достоверно выше контрольного значения (табл 6) У пациентов с III степенью тяжести АГ содержание эндотелина-1 была более чем в 2 раза выше контроля, а также значений, определенных у больных 1-й группы

Кроме вазаконстрикторного действия эндотелии обладает выраженной митогенной активностью в отношении клеток эндотелия и гладкомышечных клеток Из многих других эффектов эндотелина следует отметить его способность вызывать экспрессию так называемых адгезивных молекул (Бакумов П А, 2001) Эффекты эндотелинов сопряжены с высвобождением из эндотелия известных вазорелаксаторов - оксида азота, простациклина и

натрийуретического пептида предсердий Эндотелии действуя на рецепторы, тормозит синтез N0 в сосудах, стимулированных ИЛ-1р (Гомазков О А, 1999)

Таблица 6

Содержание эндотелина-1 в сыворотке крови у больных артериальной гипертензией различной степени с СКР (пг/мл)

Степень тяжести АГ Содержание эндотелина-1 (М±т)

Доноры 6,0 ±0,32

I 10,1 ±0,73*

П 12,4 ± 1,07*

Ш 14,6 ±0,81*/**

Примечание. * - обозначены величины, достоверно отличающиеся от кошроля, ** - обозначены величины, достоверно отличающиеся от значений в группе I, *** -обозначены величины, достоверно отличающиеся от значений в группе П

Наряду с повышением концентрации вазоконстрикторных гормонов для ГБ характерно компенсаторное увеличение уровня вазодилатирующих соединений (простагландинов, предсердного натрийуретического пептида), что способствует снижению ОПСС и увеличению выведения натрия (Чумаков С Н, 1996, Sonnenblick Е Н , LeJemtel Т Н, 1989, Yasue Н, Yoshimura М, Sumida Н et al, 1994)

В настоящее время большое внимание уделяется изучению предсердного натрийуретического пептида (ПНУП), обладающего натрийуретическим и вазодилатирующим свойствам (Ballermann В J et al, 1986, Gutkowska S , Horky К, Schifínn E L et al, 1986, Hidaka T D , Risaka К, Inomata N et al, 1993) Механизм воздействия ПНУП на сердечно-сосудистую систему сложен и до конца еще не изучен В литературе встречаются разноречивые данные о влиянии ПНУП на сердечный выброс и частоту сердечных сокращений (ЧСС) (Бакумов П А, 2001) Можно предположить, что гипотензивный эффект ПНУП обусловлен релаксирующим действием, как на артериолы, так и на венулы

Концентрация ПНУП в сыворотке крови у больных АГ с I и II степенями тяжести было достоверно ниже контрольного значения (табл 7) У пациентов с III степенью тяжести АГ содержание ПНУП в крови было не только ниже контроля, но и значений, определенных у больных 1-й и 2-й групп В вопросе о возможной связи уровня ПНУП с возникновением АГ, нет единого мнения Большинство исследователей (Чумаков С Н, 1996, Reiss U, Stimpel М, 1993) отмечают, что у больных ГБ концентрация ПНУП в крови повышается, особенно при гипертрофии левого желудочка и дилатации камер сердца Другие авторы полагают, что эссенциальная гипертензия ассоциируется с низким уровнем ПНУП или ухудшением

ответа на его действие (НоПМег А Б , 1па§аш1 Т , 1991), считая этот фактор одним из ведущих механизмов закрепления артериальной гипертензии

Таблица 7

Содержание ПНУП в сыворотке крови у больных артериальной гипертензией различной степени с СКР (пг/мл)

Степень тяжести АГ Содержание ПНУП (М±т)

Доноры 26,9 ±1,31

I 22,3 ± 1,44*

П 20,6 ±1,52*

Ш 15,0 ± 0,76*/**/***

Примечание: * - обозначены величины, достоверно отличающиеся от контроля, ** - обозначены величины, достоверно отличающиеся от значений в группе I, *** -обозначены величины, достоверно отличающиеся от значений в группе П

При проведении корреляционного анализа была выявлена отрицательная корреляционная зависимость между степенью тяжести АГ и выраженностью СКР (г = -0,39) Это совпадает с данными литературы (Ганнушкина И В с соавт, 1987, Левин О С с соавт, 1995, Верещагин Н В с соавт, 1997, Виленский Б С с соавт, 1999, Бйгапс^ада! Б, 1976), которые указывают на смещение нижней границы ауторегуляции мозгового 1фовотока вверх, то есть даже умеренное повышение АД у больных с АГ может значительно уменьшить мозговой кровоток в белом веществе

В настоящее время установлено многофакторное повреждающее действие АГ на головной мозг Ряд авторов отмечают, что эти изменения особенно выражены у больных с длительно текущей артериальной гипертензией (Ганнушкина И В с соавт , 1987, Калашникова Л А с соавт, 1996, Верещагин Н В с соавт, 1997, НусЗга А, 1998), которая приводит к развитию циркуляторной гипоксии, очаговой и диффузной ишемии белого вещества, сопровождающейся гибелью олигодендроглиоцитов, осуществляющих в головном мозге миелинообразующую функцию и поддерживающих структуру миелина, с последующей деструкцией и прогрессирующей утратой миелиновых волокон

В обследованной группе артериальная гипертензия менее 5 лет отмечалась у 4,3 % больных, от 6 до 10 лет - у 44,8 %, более 10 лет - у 50,9 % Таким образом, большая часть больных страдала АГ более 5 лет (95,7 %) Имеется положительная корреляционная зависимость между продолжительностью АГ и выраженностью СКР (г = +0,41) Имела место прямая корреляционная зависимость ухудшения состояния когнитивных функций от степени АГ (г = 0,68)

Опираясь на современные данные литературы, следует помнить, что лакунарное состояния головного мозга, которое в настоящее время

считается проявлением хронической церебральной ишемии, рассматривается в качестве маркера повышенного риска развития ОНМК, а также сосудистой деменции (Верещагин Н В , Пирадов М А, Суслина 3 А, 2003)

Однако в рамках концепции гетерогенности хронической церебральной ишемии, наряду с гипертоническими малыми глубинными (лакунарными) инфарктами, обусловленными характерными для АГ изменениями стенок мелких интрацеребральных перфорирующих артерий, причинами возникновения этих инфарктов могут также быть, хотя и намного реже, стенозирующий эшелонированный атеросклероз экстра- и интракраниальных артерий, артериоартериальная и кардиогенная эмболия этих артерий, васкулиты, нарушения общей и церебральной гемодинамики в результате развития метаболического синдрома при сахарном диабете с развитием макро- и микроангиопатий, а также при гипотиреозе (Гулевская Т С с соавт, 1985, 1991, 1994, Деев А С с соавт, 1995, Виленский Б С, 1999, Гусев Б И, 1992,2002, 2003, Hagendorff А et al, 1995)

При оценке данных магнитно-резонансной томографии не отмечалось увеличение размеров III желудочка, которое являются лучшим линейным коррелятом Это косвенно может подтверждать отсутствие дементного синдрома, так как в литературе существует мнение о наличии прямой корреляционной зависимости между увеличением размеров III желудочка и данными нейропсихологического тестирования (George А Т et al, 1983, Luxenberg J S et al, 1987)

Таким образом, прогрессирование АГ характеризуется нарастанием эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся в повышении уровней вазоконстрикторов (NO и эндотелина-1) и снижении содержания фазодилятаторов (ФВ и ПНУП) Кроме того, по мере повышения степени АГ и СКР отмечается повышение дисбаланса между цро- и антиоксидантными свойствами крови, а также про- и антивоспалительными цитокинами, что проявляется в повышении содержания первых и снижения - последних Подобные иммунометаболические сдвиги при нарастании АД Moiyr приводить к утяжелению клинических проявлений СКР, что в свою очередь приводит к дальнейшему нарушению нервной регуляции сосудистого тонуса и иммунной системы Тем самым взаимосвязь «эндотелиальная дисфункция» —» «АГ» —> «СКР» —> «нарушение регуляции сосудистого тонуса и иммунной системы» —► «эндотелиальная дисфункция» —> «АГ» —»• «СКР» замыкаются в порочный круг, и усугубляют течение друг друга

ВЫВОДЫ

1 У больных с сосудистыми когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии отмечается нарушение функции эндотелия, характеризующееся прогрессивным снижением содержания оксида азота и

относительно стабильным повышенным уровнем фактора фон Виллебранда в сыворотке крови

2 По мере нарастания артериального давления у пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами развивается дисбаланс между вазоконстрикторами (повышение эндотелина-1) и вазодилятаторами (снижение предсердного натрийуритического пептида)

3 Развитие сосудистых когнитивных нарушений при артериальной гипертензии сопровождается повышением как прооксидантной активности сыворотки крови, так и компенсаторным повышением антиоксидантной активности крови

4 Сосудистые когнитивные нарушения при артериальной гипертензии сопровождаются (по мере повышения артериального давления) развитием дисбаланса про- и антивоспалительных цитокинов в сторону преобладания первых (фактора некроза опухолей-a и интерлейкина-1Р)

5 Выраженность неврологических и нейропсихологических расстройств находится в прямой корреляционной зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Избранный единый диагностический алгоритм может быть рекомендован для выявления сосудистых факторов риска хронической церебральной ишемии у больных с когнитивными расстройствами при АГ

2 Для прогнозирования течения СКР при АГ необходимо учитывать весь комплекс клинических и параклинических данных, свидетельствующих о наличии и степени выраженности эндотелиальной дисфункции

3 Больные с СКР при АГ подлежат постоянному динамическому диспансерному наблюдению у неврологов, иммунологов и психологов

4 Полученные в результате динамического наблюдения данные, должны быть взяты за основу составления индивидуальных реабилитационных программ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Нарождав В Д, Мартьянова Е В, Бондаренко И Л, Грибачева И А Коррекция умеренных когнитивных нарушений у лиц с различными патогенетическими вариантами хронической церебральной ишемии // Материалы Российской конференции «Когнитивные расстройства современные аспекты диагностики и лечения» - М , 2005 - С 59

2 Фонин В В, Домрачева Е В, Мартьянова Е В Грибачева И А Особенности иммунологических показателей у больных с кровоизлиянием в мозг //Неврологический вестник » - М, 2006 - С 35-36

3 Домрачева Е В, Мартьянова Е В Грибачева И А Возрастная специфика изменений иммунологических показателей у больных молодого возраста с ишемией мозга // Материалы XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» - С-Пб, 2007 - С 97-98

4 Начаров Ю В , Фонин В В , Мартьянова Е В Изучение цитокиновой системы у больных в отдаленном периоде закрытой ЧМТ // Материалы XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» - С-Пб , 2007 - С 104105

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ Артериальная гипертония

АД Артериальное давление

АДФ Аденозиндифосфат

АМ Адреномидулиы

АМК Активные метаболиты кислорода

АМФ Аденозинмонофосфат

АПФ Ангиотензин-превращающий фермент

АТI Ангиотензин I

АТII Ангиотензин II

АТФ Аденозинтрифосфат

АХ Ацетилхолин

БАВ Биологически активные вещества

ДЭ Дисциркуляторная энцефалопатия

ЕТ-А Эндотелин-А

ЕТ-В Эндотелин-болыпой

ЕТ-1 Эндотелии-1

ЕТ-2 Эндотелин-2

ЕТ-3 Эндотелин-3

ЕТ-4 Эндотелин-4

ЕТ-5 Эндотелин-5

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6 Интерлейкин-6

ЛМА Лейкоцит-модулирующая активность

ЛНОНП Липопротеиды очень низкой плотности

МРТ Магнитно-резонасная томография

НАДФ*Н Восстановленный нуклеотид дифосфат

НФ Нейтрофилы

онмк Острое нарушение мозгового кровообращения

ОПСС Общее периферическое сосудистое сопротивление

ПОЛ Перекисное окисление липидов

ПНУП Предсердный натрийурический пептид

СКР Сосудистые когнитивные расстройства

снс Симпатическая нервная система

ссс Сердечно-сосудистая система

УКН Умеренные когнитивные нарушения

ФВ Фактор фон Виллебрандта

ФНО-а Фактор некроза опухолей - альфа

ФРФ Фактор роста фибробластов

ХСН Хроническая сердечная недостаточность

хс Холестерин

ХС-ЛПНП Холестерин липопротеидов низкой плотности

эд Эндотелиальная дисфункция

ЭРФ Эндотелий релаксирующий фактор

EDRF-factor Эндотелиальный фактор роста

EGDGF Эндотелиальный фактор роста

HGF Фактор роста, продуцируемый гепатоцитами

ICAM-1 Молекула адгезии

NOS ГЮ-сиснтетаза

NF Транскрипционный фактор

ONOO Пероксинитрит

PDGF Тромбоцит-зависимый фактор роста

VCAM-1 Молекула адгезии

Подписано в печать 25 07 07 г Формат 60 х 84/16 Уел печ л 1,0 Тираж 100 экз Изд №23п/07 Заказ № 270п

Оригинал-макет изготовлен издательством «Сибмедиздат» НГМУ г Новосибирск, ул Залесского, 4 Тел (383)225-24-29 E-mail sibmedisdat@rambler ru

Актуальность темы. Сосудистые заболевания головного мозга являются одной из приоритетных форм патологии нервной системы (Грицай Н.М., 1996; Горбань Э.М. и соавт., 1998; Григорова И.А., 1998; Волошин П.В., Тайцлин В.И., 1999; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Мищенко Т.С., 2001; Дзяк Л.А. и соавт., 2002; Кузнецова С.М., 2003; Яворська В.О., 2003; Дубенко O.G., 2004; Зозуля I.C. та сшвавт., 2005).

Сегодня актуальным является вопрос доинсультной патологии головного мозга, ранних и даже начальных форм цереброваскулярных заболеваний, когда патологические процессы еще обратимы, а патогенетически обоснованные лечебно-профилактические мероприятия помогают надолго сохранить человеку активную жизнедеятельность и возможность отдалить риск возникновения мозгового инсульта (Мищенко Т.С., 2001; Волошин П.В., Малахов В.О., 2003; Руденко А.Ю. та сшвавт., 2003; Малахов В.О., 2004).

Когнитивные нарушения при сосудистой мозговой недостаточности развиваются в результате повторных инсультов, хронической ишемии мозга или сочетания обоих названных патогенетических факторов. Принято разделять сосудистые когнитивные расстройства (СКР) на два основных варианта: СКР при патологии крупных сосудов и СКР при патологии мелких сосудов.

Более однородными по клинической картине являются СКР, связанные с патологией сосудов небольшого калибра. Как известно, самой частой причиной поражения малых сосудов является гипертоническая болезнь. Анатомические особенности кровоснабжения головного мозга таковы, что при неконтролируемой артериальной гипертензии в первую очередь страдают глубинные отделы белого вещества головного мозга и подкорковые базальные ядра. Эти отделы головного мозга являются излюбленным местом локализации лакунарных инфарктов. Отражением хронической ишемии головного мозга являются изменения белого вещества (так называемый лейкоареоз), который также отмечается, прежде всего, в глубинных отделах мозга (Левин

О.С. с соавт., 2000). Базальные ганглии являются важными для когнитивной деятельности интегративными образованиями, через которые связываются между собой ассоциативные зоны передних и задних отделов коры головного мозга (Захаров В.В. с соавт., 2005). Поражение белого вещества также вызывает когнитивную дисфункцию, так как ведет к деафферентации лобных долей головного мозга (так называемый феномен «разобщения»). Таким образом, преимущественным результатом поражения глубинных отделов белого и серого вещества является вторичная дисфункция передних отделов головного мозга. Предполагается, что дисфункция лобных долей головного мозга играет ключевую роль в формировании когнитивных расстройств при патологии сосудов небольшого калибра (Дамулин И.В., 1997, 2002; Левин О.С. с соавт., 2000; Янакаева Т.А., 1999; Яхно с соавт., 1995, 1996).

В последние годы накопилось достаточное количество научных данных, свидетельствующих о том, что одним из важнейших звеньев патогенеза АГ является воспалительная реакция (Ланкин В.З. и соавт., 2000). Со всей очевидностью можно говорить о том, что, наряду с ключевыми клетками воспалительного процесса, существенную роль в регуляции гемостаза в сосудистом микрорайоне, пролиферации, адгезии, миграции эффекторных клеток и, наконец, в регуляции сосудистого тонуса играет эндотелий (Faller D.V., 1999).

Известно, что активированные нейтрофилы, как эффекторные клетки воспаления, выделением активных метаболитов кислорода (АМК) повреждают окружающие ткани, в том числе и эндотелий сосудов. АМК являются ключевыми посредниками лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия (Ланкин В.З. и соавт., 2000) и имеют тесную связь с эндотелиальным фактором релаксации сосудов, каковым являются радикалы NO/NO" (стабильной формой для лабораторной оценки является оксид азота) (Lefer D.J. et.al., 1993).

При оценке функционального состояния эндотелия сосудов важнейшее значение имеет определение фактора фон Виллебранда (ФВ) — одного из основных маркеров повреждения эндотелия либо его дисфункции (Баркаган З.С., Мамот А.П., 1999). Необходимость проведения его оценки диктуется тем, что повреждение эндотелия при артериальной гипертензии (АГ) сопровождается выбросом различных медиаторов, в частности, фактора фон Вил-лебранда и приводит к развитию осложнений с тромботическими проявлениями (Насонов E.JL, Баранов A.A., Шилкина Н.П., 1998; Blann A.D., Nagvi Т., Waite М., McCollum C.N., 1993).

Особое значение в поддержании сосудистого тонуса придается эндоте-линам и предсердному натрийуретическому пептиду (ПНУП), веществам белковой природы, вырабатываемым как эндотелиальными клетками, так и активированными лейкоцитами (Чумаков С.Н., 1996; Yasue Н., Yoshimura М., Sumida Н. et al., 1994).

На основании изложенного выше, исследование функционального состояния эндотелия сосудов имеет важное значение для понимания патогенеза сосудистых когнитивных расстройств при АГ, разработки прогностических критериев и индивидуальных лечебно-профилактических программ (Васьки-на Е.А., Демин A.A., 2003).

Цель исследования. Выявить особенности состояния эндотелиальной функции у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами при артериальной гипертензии и оценить их прогностическую значимость.

Задачи исследования:

1. Изучить степень выраженности эндотелиальной дисфункции у больных при артериальной гипертензии с сосудистыми когнитивными расстройствами.

2. Исследовать активность иммуновоспалительного процесса у больных при артериальной гипертензии с сосудистыми когнитивными расстройствами.

3. Оценить клинико-функциональное состояние больных при артериальной гипертензии с использованием клинико-неврологического, нейрови-зуализационного обследования, нейропсихологического тестирования

4. Изучить выраженность неврологических и нейропсихологических расстройств в зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии.

Научная новизна. Впервые показано, что у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами, развившимися на фоне артериальной гипертензии происходит прогрессивное снижение содержания оксида азота в сыворотке по мере нарастания уровня артериального давления, что отражает роль данного фактора не только в развитии эндотелиальной дисфункции, но и нарушении функциональной активности центральной нервной системы.

Впервые показано, что у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами содержание фактора фон Виллебранда на фоне артериальной гипертензии существенно повышается, но не зависит от степени повышения артериального давления, что свидетельствует об его участии в развитии эндотелиальной дисфункции, но не нарушений высших нервных функций.

Показано, что нарастание артериального давления у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами сопровождается активацией проокси-дантной активности сыворотки крови с параллельным, компенсаторным повышением антиоксидантного потенциала крови.

По мере утяжеления артериальной гипертензии у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами происходит повышение концентрации вазоконстриктора эндотелина-1 и снижение - вазодилататора предсердного натрийуретического пептида, что приводит к нарастанию нарушений высшей нервной деятельности.

Впервые показано, что у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами по мере повышения степени тяжести артериальной гипертензии происходит прогрессивное нарастание провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-1|3) в сыворотке крови и нормализация уровня интерлейкина-4 при наиболее высоких значениях артериального давления, что может свидетельствовать не только об участии данных цитокинов в развитии эндотелиальной дисфункции, но и нарушении высшей нервной деятельности.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования получены данные, дополнившие существующее представление о причинных факторах возникновения сосудистых когнитивных расстройств при АГ. Полученные материалы расширили и систематизировали имеющиеся знания о роли эндотелиальной дисфункции в возникновении и развитии сосудистых когнитивных расстройств при АГ, что позволит прогнозировать дальнейшее течение болезни и определить основные направления лечебных мероприятий. Своевременное установление факторов риска, обследование пациентов в рамках заданного алгоритма для выявления признаков эндотелиальной дисфункции позволят прогнозировать возможность ранней хронической ишемии при АГ на субклиническом уровне с целью проспективного наблюдения данной группы и применения программ первичной профилактики развития це-реброваскулярной патологии.

Основные положения работы включены в программу преподавания кафедр патологической физиологии и неврологии Новосибирского государственного медицинского университета в курсе лекций и практических занятий по теме: «Патофизиология центральной нервной системы», используются в диагностическом и лечебном процессе МУЗ ГКБ № 2, ОГУЗ «ГНОКПНД», ОГУЗ «ГОНТБ».

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных с сосудистыми когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии отмечаются существенные нарушения сосудодви-гательной функции эндотелия, степень выраженности которых зависит от уровня артериального давления.

2. По мере нарастания артериального давления у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами повышается активность иммуновоспали-тельного процесса, что коррелирует с выраженностью нарушений высшей нервной деятельности.

3. Выраженность неврологических и нейропсихологических расстройств находится в прямой корреляционной зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии.

ВЫВОДЫ

1. У больных АГ с сосудистыми когнитивными расстройствами отмечается нарушение функции эндотелия, характеризующееся прогрессивным снижением содержания метаболитов оксида азота, стабильным повышенным уровнем фактора фон Виллебранда в сыворотке крови.

2. У больных АГ с сосудистыми когнитивными расстройствами по мере нарастания степени тяжести АГ отмечается развитие дисбаланса про- и антивоспалительных цитокинов в сторону преобладания первых (фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-1Р), а также повышение как проокси-дантной активности сыворотки крови, так и компенсаторным повышением антиоксидантной активности сыворотки крови.

3. При изучении клинико-функционального состояния больных с АГ с использованием клинико-неврологического, нейровизуализационного ней-ропсихологического обследования выявлена положительная корреляционная зависимость между степенью тяжести АГ и выраженностью СКР. Проведение КТ и МРТ выявило отсутствие связи между размерами III желудочка и выраженностью дементного синдрома.

4. По мере нарастания артериального давления у пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами развивается дисбаланс между вазокон-стрикторами (повышение эндотелина-1) и вазодилятаторами (снижение предсердного натрийуретического пептида). Выраженность неврологических и нейропсихологических расстройств находится в прямой корреляционной зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Избранный единый диагностический алгоритм может быть рекомендован для выявления сосудистых факторов риска хронической церебральной ишемии у больных с когнитивными расстройствами при АГ.

2. Для прогнозирования течения СКР при АГ необходимо учитывать весь комплекс клинических и параклинических данных, свидетельствующих о наличии и степени выраженности эндотелиальной дисфункции (уровень ФВ, эндотелина-1, цитокиновый профиль, про- и антиоксидантная активность сыворотки).

3. Больные артериальной гипертензией с сопровождающейся СКР подлежат постоянному динамическому диспансерному наблюдению у неврологов, психиатров.

4. Полученные в результате динамического комплексного наблюдения данные, должны быть взяты за основу составления индивидуальных реабилитационных программ.