Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности эндокринно-метаболического статуса у крыс в динамике общей искусственной гипертермии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности эндокринно-метаболического статуса у крыс в динамике общей искусственной гипертермии
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО
РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
На правахрукописи
Симакова Инесса Викторовна
Особенности эндокринно-метаболического статуса у крыс в динамике общей искусственной гипертермии
14.00Л6-патологическая физиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Ефремов А.В.
Новосибирск 2005
Работа выполнена на кафедре патофизиологии в Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ
Научный руководитель:
Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор Ефремов Анатолий Васильевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Сувернев Алексей Витальевич доктор медицинских наук, профессор Зыков Альберт Андреевич
Ведущее учреждение: Научный Центр Экспериментальной Клинической Медицины (г. Новосибирск)
Защита состоится « » 2005 года в часов на
заседании диссертационного совета Д 208.062.04 при Новосибирской государственной медицинской академии (630091, Красный проспект, 52)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии
Автореферат разослан «_» 2005 года
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
Зубахин Александр Анатольевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы: Гипертермия как лечебный метод имеет давнюю историю, но, несмотря на это, продолжает привлекать к себе все возрастающее внимание специалистов в различных областях медицины. Метод общей искусственной гипертермии (ОИГ) активно изучался в течение последних четырех десятков лет XX века. Первые публикации об этом методе появились в 60-х годах XX века - Н.Н. Александров, ЭА Жаврид. К настоящему времени собран большой теоретический и практический материал, посвященный изучению и совершенствованию этой медицинской технологии.
Изменение теплового режима в сторону повышения общей температуры тела влечет за собой изменения в функционировании всех систем организма (Сувернев А.В., Ефремов А.В., 2001) и наряду с активацией процессов физической терморегуляции, характеризуется вовлечением в системную реакцию организма различных метаболических систем (Новиков B.C. и соавт., 1999). В результате термического воздействия происходят глубокие системные изменения. Многочисленные клинико-экспериментальные исследования позволили установить четкую корреляцию между гормональными нарушениями и метаболическими сдвигами, что составляет основу гомеостатических сдвигов при нарушении температурного равновесия (Deitch EA, 1990; Fry D.E., 1992; Ronzoni G., Carli F., 1997; Wemerman J., Huddings S., 2002).
Имеющиеся в литературе данные о нарушениях эндокринного статуса в условиях общей гипертермии весьма противоречивы (Гурин В.Н., 1986; Айдаралиев А.А., Максимов А.Л., 1988; Козлов В.Н., 1997; Новиков B.C. и соавт., 2000) и касаются в основном отдельных гормональных параметров, без учета их антагонистических либо синергических биологических эффектов. Практически отсутствуют подобные данные при использовании общей искусственной гипертермии, как в клинике, так и в эксперименте. Отдельные публикации раскрывают комплекс саногенетических механизмов
активированных под воздействием гипертермии при различных патологических состояниях, но без подробного патофизиологического анализа (Ефремов А.В. и соавт., 2001, Помыткина Е.Д, 2002). Кроме этого, целесообразно оценить метаболические реакции организма, т.к. именно нарушения метаболизма являются ключевым звеном в развитии полиорганной недостаточности (ПОН), как наиболее тяжелого критического состояния, в независимости от исходного этиологического фактора.
Однако, несмотря на активное изучение динамики глюко- и минералокортикоидной функции надпочечников, тиреоидных гормонов при общей искусственной гипертермии, эта проблема остается малоизученной. Отсутствуют данные об изменениях содержания опиоидных пептидов (ОП) и их связи с гормональными показателями, оценка общей искусственной гипертермии с точки зрения общего адаптационного синдрома.
Цель работы: выявить особенности изменений эндокринно-метаболического статуса крыс в динамике общей искусственной гипертермии в эксперименте.
Задачи исследования:
1. Исследовать содержание гормонов коры надпочечников (кортикостерона и альдостерона) и поджелудочной железы (инсулина) в плазме крови крыс Вистар после общей искусственной гипертермии.
2. Изучить содержание трийодтиронина и тироксина в плазме крови крыс Вистар после общей искусственной гипертермии.
3. Оценить содержание бета-эндорфина в плазме крови крыс Вистар после общей искусственной гипертермии.
4. Оценить активность катаболических процессов у крыс Вистар после общей искусственной гипертермии.
5. Выявить критерии влияния общей искусственной гипертермии на коэффициент стабильности гомеостаза.
Научная новизна:
Впервые показано, что в динамике постгипертермического периода ОИГ развивается функциональная недостаточность стресс-лимитирующей системы.
Установлено, что на протяжении всего постгипертермического периода сохраняется гиперкортикостеронемия, указывая на превалирование стресс-реализующего компонента. Выявлено, что при действии высокой температуры снижается уровень альдостерона, косвенно свидетельствуя о смещении активности синтеза гормонов вследствие перенапряжения коры надпочечников на фоне агрессивного теплового воздействия.
Оценка тиреоидных гормонов (тироксина, трийодтиронина) позволила заключить, что в процесс адаптации к воздействию общей искусственной гипертермии вовлекается щитовидная железа, реакция которой носит фазовый характер начального угнетения функции с дальнейшим ростом показателей, но так и не достигающих исходных значений.
Выявлено, что глюкокортикоиды и катехоламины ослабляют действие инсулина, что указывает на преобладание катаболических процессов. Проявлением синдрома гиперметаболизма является и белковая недостаточность, выявленная в постгипертермическом периоде.
На основе расчета коэффициента стабильности гомеостаза (КСГ) впервые показано, что у животных после ОИГ между первой и второй неделями организм находится в критическом периоде по развитию осложнений, что необходимо учитывать для их профилактики.
Практическая значимость:
Полученные данные позволили расширить существующие представления о влиянии общей искусственной гипертермии на эндокринный и метаболический профиль, содержание бета-эндорфинов с позиций развития общего адаптационного синдрома. Выявленные особенности эндокринного статуса свидетельствуют о наличии синдрома адаптационного перенапряжения при общей искусственной гипертермии, что определяет
тяжесть постгипертермического периода. Интегральная оценка состояния гомеостаза с помощью коэффициента стабильности гомеостаза позволила выделить критические моменты в течение общей искусственной гипертермии.
Результаты исследования используются на кафедре патофизиологии Новосибирской государственной медицинской академии в лекционном курсе по темам: «Боль, экстремальные состояния» и «Патофизиология эндокринной системы».
Положения, выносимые на защиту:
1. Общая искусственной гипертермия сопровождается активацией стресс-реализующего компонента эндокринной системы и относительной недостаточностью стресс-лимитирующего компонента.
2. Нарушения белкового обмена в постгипертермическом периоде, проявляющиеся отрицательным азотистым балансом, свидетельствуют о преобладании катаболических процессов.
3. Гормональные и метаболические нарушения после проведения общей искусственной гипертермии отражают развитие гиперметаболического синдрома.
Апробация результатов исследования:
Материалы диссертации были доложены и обсуждены на ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Медицина и образование в XXI веке» (Новосибирск, 2004); на научно-практической конференции, посвященной 65-летию Государственной Областной Клинической больницы (Новосибирск, 2004). По теме диссертации опубликовано 4 работы.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, четырех глав и выводов. Материалы диссертации изложены на 114 страницах машинописного текста, содержат 12 таблиц, 11 рисунков. Список литературы включает 236 отечественных и иностранных автора.
Весь материал, представленный в диссертации получен, обработан и проанализирован лично автором.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1.Материал исследования
В работе использовались самцы крыс линии Вистар из вивария ЦНИЛ НГМА. Масса животных - 180-220 г. Животные содержались в стандартных условиях вивария в осенне-зимний период. Опыты с животными проводились натощак с 9 до 12 часов. Контролем были животные, подвергнутые общей анестезии, но без проведения ОИГ; забор крови проводили в 1-е сутки после анестезии. Всего было использовано 150 животных. Периодизация исследования была выбрана в соответствии с представлениями о хронологической фазности в развитии адаптационной реакции после изолированной травмы: срочная адаптация - 1 - 2 сутки; промежуточный период - 3 -10 сутки; долговременная адаптация - с 11 суток (Немченко Н.С., 1997).
Разогревание животных производилось в полном соответствии со «Способом экспериментального моделирования общей гипертермии у мелких лабораторных животных» (заявка на изобретение №99126978 (приоритет 22.12.99г.); удостоверения на рационализаторские предложения №№1053-1056, выданы НГМА 23 .11.99г.).
Время разогревания каждой особи до уровня ректальной температуры 43,5°С было индивидуальным, не зависело от исходной температуры тела, массы животного и составляло не более 17 мин. Уровень гипертермии, при котором прекращали разогревание, определялся ректальной температурой 43,5° С (стадия теплового удара). Измерение ректальной температуры производилось на всех этапах эксперимента: до начала опыта, в течение всего периода разогревания и в постгипертермическом периоде в течение 30 минут. Непрерывное в ходе всего опыта и точное (до десятых долей градуса) измерение ректальной температуры, позволяло извлекать животных из
термобани в критический момент - на высоте развития теплового удара, что обеспечило их 100% выживаемость. До опыта ректальная температура крыс находилась в пределах 38,0°С и возвращалась к исходному уровню уже через 20 мин после прекращения разогревания.
Гормональные показатели определялись с помощью радиоиммунологического метода. Концентрация альдостерона плазмы (КАП) экспериментальных животных определялась с помощью коммерческих РИА-наборов фирмы «Sorin» (Франция). Исследование содержания бета-эндорфина в плазме крови проводилось методом радиоиммунного анализа с применением стандартных наборов реактивов фирмы «Immuno Nuclear Corporation» (США).
Показатели активности катаболического процесса (уровень мочевины, мочевой кислоты, креатинина, общего белка) определяли спектрофотометрическими методами (Колб В.Г. , Камышников B.C., 1982, Crocker C.L., 1976, Slot С, 1965, Гусев Э.В., 1972).Для интегральной оценки изменений изучаемых параметров нами использовался коэффициент стабильности гомеостаза, определяемый по формуле (Новиков B.C., Яковлев Г.М., Смирнов B.C., Хавинсон В.Х., 1992).
Число показателей, соответствующих норме Число исследованных показателей
Статистическая обработка материала осуществлялась пакетом прикладных программ Excel 7,0 на PC Pentium-IV с использованием средней арифметической, ошибки средней, критерия Стьюдента (Гончаров А., 1996; Додж М, Кайнет К., 1996). При этом достоверность результатов соответствовала р < 0,05 (Додж М и др., 1996).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В ходе исследования были выявлены два принципиальных момента: относительная недостаточность стресс-лимитирующей системы и гиперметаболический синдром, что позволяет говорить о присутствии синдрома адаптационного перенапряжения в постгипертермическом периоде.
Остановимся подробнее на изменениях гормонального статуса. Большинство авторов отмечают, что в 1-е сутки после стрессового воздействия организм отвечает активацией симпато-адреналовой системы и ГГНС. В нашем исследовании было показано, что практически на всем протяжении постгипертермического периода О ИГ содержание кортикостерона в плазме было выше контрольных значений (рис. 1)
* - звездочкой обозначены значения достоверно (Р<0,05) отличающиеся от контрольных значений
Рис. 1. Динамика кортикостерона (мг%) в плазме крыс в постгипертермическом периоде.
Стабильно высокие цифры уровня кортикостерона в плазме крови в остром периоде объясняются с позиции стресса. К 7-м суткам отмечается
уменьшение концентрации кортикостерона, но значение все же выше контрольного в два раза. К концу второй недели после ОИГ кортикостероиды увеличиваются повторно. Такие изменения можно объяснить тем, что ОИГ является мощным стресс-фактором, вызывающим перенапряжение коры надпочечников с временным угнетением продукции их гормонов. Еще одним фактором, свидетельствующим о депрессии продукции гормонов корой надпочечников, является динамика содержания альдостерона в плазме крыс после ОИГ. На 7-е сутки постгипертермического периода отмечается достоверное снижение уровня альдостерона (в 1,7 раза по отношению к контролю). Интересно проследить динамику соотношения кортикостерон/альдостерон, что позволяет оценить характер ответной реакции на температурный стресс (рис. 2).
* - звездочкой обозначены значения достоверно (Р<0,05) отличающиеся от контрольных значений Рис.2. Соотношение содержания кортикостерона и альдостерона в плазме крови в постгипертермическом периоде.
Исходя из полученных данных, можно говорить о преобладании глюкокортикоидной функции коры надпочечников на всех этапах исследования, за исключением 21-х суток. По всей видимости, роль
«ограничителя» в этом случае играют ОП. Вероятно, общая искусственная гипертермия представляет собой более тяжелый стресс, чем принято считать, и в этом случае длительная гиперкортикостеронемия из звена адаптации трансформируется в звено патогенеза. Подтверждением этому является анализ активности стресс-лимитирующей системы. Повышение содержания бета-эндорфина в плазме крови в первые сутки постгипертемического периода обусловлено обеспечением «защиты» организма посредством ограничения глюкокортикоидной функции надпочечников. Было использовано соотношение кортикостерон/бета-эндорфин как маркер активности стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем (рис.3).
контр 1-е сут 7-е сут 14-*сут 21-« сут
* - звездочкой обозначены значения достоверно (Р<0,05) отличающиеся от контрольных значений
Рис.3. Соотношение содержания кортикостерона и бета-эндорфина в плазме крови.
Вплоть до 14-х суток соотношение сдвинуто в сторону стресс-реализующей системы и нормализуется только к 21-м суткам. Таким образом, повышение уровня бета-эндорфинов в постгипертермическом периоде не оказывает угнетающего влияния на ГГНС.
Еще один гормон, роль которого чрезвычайно велика в гормональном ответе на стресс, - инсулин. На основании концепции Л.Е. Панина мы
ориентировались на величину соотношения глюкокортикоидов и инсулина (рис. 4).
* - звездочкой обозначены значения достоверно (Р<0,05) отличающиеся oт контрольных значений Рис. 4. Соотношение кортикостерона и инсулина в плазме крови постгипертермическом периоде
Снижение уровня инсулина на 14-е сутки исследования может объясняться как повторной активацией симпато-адреналовой системы (Wallin B.G., 1989; Stem N., Tuck M., 1990; Santucci A., Ferri С, 1992), так и длительным контринсулярным эффектом кортикостерона (Strack A.M. et al., 1995). Как свидетельствуют данные последнего, реципрокность взаимоотношений кортикостерона и инсулина - основа долговременного энергетического баланса организма, в котором они выступают как антагонисты. Кроме этого, гипофункция инсулярного аппарата в процессе адаптации к действию высокой температуры объясняется тенденцией к переключению обмена с углеводного типа на преимущественное использование липидов.
Гормоны щитовидной железы являются показателями выраженности нейро-эндокринной реакции. В нашем исследовании реакция тиреоидных гормонов носит фазовый характер: начальное угнетение функции
щитовидной железы с последующим ростом показателей, но не достигающее исходных значений (рис. 5).
* - звездочкой обозначены значения достоверно (Р<0,05) отличающиеся от контрольных значений Рис. 5. Динамика концентрации трийодтиронина и тироксина (нмоль/л) в плазме крови в постгипертермическом периоде
В первые сутки постгипертермического периода уровень тиреоидных гормонов ниже контрольных значений. На 7-е сутки исследования концентрация тироксина достоверно падает, а трийодтиронина растет. Показательно соотношение трийодтиронина к тироксину, свидетельствующее об усилении конверсии тироксина в трийодтиронин на 7-е сутки исследования (рис. 6).
1.4
0,4 —------
0,2----------—
0 ---------------
контр 1-е сут 7-е сут 14-е сут 21-е сут
* - звездочкой обозначены значения достоверно (Р<0,05) отличающиеся от контрольных значений
Рис. 6. Соотношение трийодтиронина и тироксина в плазме крови крыс в постгипер термическом периоде
Согласно теории Гесса - Моннье, у крыс подвергшихся стрессовому воздействию активированы эрготропные механизмы регуляции функций организма (Кассиль Г.Н., 1983), обеспечивающие приспособление к новым условиям существования и сопровождающиеся повышенным расходом энергии и усилением катаболических процессов.
Любая критическая ситуация, в том числе и гипертермия, приводит к местным и генерализованным реакциям организма. Это четыре основные реакции: реакция ССС, вторичное токсическое поражение из-за всасывания продуктов распада ткани, нейроэндокринный ответ и метаболическая реакция. Остановимся на метаболических реакциях, так как именно нарушение метаболизма и является ключевым звеном в развитии ПОН, как наиболее тяжелого критического состояния, в независимости от исходного этиологического фактора. Большинство авторов говорят о наличии единого
синдрома гиперметаболизма (гиперкатаболизма, аутоканнибализма), который представляет собой суммарный метаболический ответ организма на генерализованную стресс-реакцию.
Рассмотрим изменения белкового обмена при общей искусственной гипертермии. Основными проявлениями нарушений белкового обмена при гиперметаболическом синдроме являются: перераспределение протеинов для глюконеогенеза, синтез острофазовых белков, цитокинов; несмотря на повышенный синтез белка, преобладает распад белковых субстанций -отрицательный азотистый баланс. В данном исследовании на 1-е сутки постгипертермического периода отмечалось достоверное снижение общего белка крови, что связано со значительной активацией глюкокортикоидной функции коры надпочечников и, следовательно, повышением катаболизма белка. На 7-е сутки постгипертермического периода на фоне повышения количества общего белка также отмечается достоверное повышение содержания в сыворотке крови мочевины, креатинина и мочевой кислоты, т.е. отрицательный азотистый баланс.
На 14-е и 21-е сутки после ОИГ общее количество белка возвращается к исходному уровню. Однако в эти сроки содержание мочевины остается выше контрольного значения. Концентрации креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови остаются повышенными только до 14-х суток постгипертермического периода, а к 21-м суткам снижаются до соответствующих контрольных значений.
Таким образом, незначительное повышение уровней мочевины, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови у животных на протяжении всего эксперимента свидетельствует об их метаболическом происхождении при достаточной сохранности экскреторной и секреторной функции почек.
Теперь рассмотрим гормональную реакцию организма с точки зрения интегрального показателя - коэффициента стабильности гомеостаза (рис. 7).
1-е 7-е 14-е 21-е сутки сутки сутки сутки
* - звездочкой обозначены значения достоверно (Р<0,05) отличающиеся от контрольных значений
Рис 7. Значение коэффициента стабильности гомеостаза у крыс в постгипертермическом периоде
Из рисунка видно, что наиболее низкие значения коэффициента стабильности гомеостаза у животных после общей искусственной гипертермии отмечались на 7-е и 14-е сутки Учитывая полученные результаты можно предположить, что в этот период времени организм становится менее способным поддерживать стабильное состояние, что может явиться фактором, делающим его более подверженным развитию осложнений и менее устойчивым к действию различных повреждающих факторов Это необходимо учитывать для профилактики постгипертермических осложнений Возможно, для детальной оценки необходимо использовать более конкретный показатель - обозначим его как коэффициент напряжения системы (КНС), который равен сумме дельт между значениями параметра в опыте и контроле, отнесенной к количеству наблюдений Контрольные
значения в этом случае принимаются за единицу. Мы рассчитали КНС для кортикостерона, альдостерона и бета-эндорфина (рис.8).
Рис.7. Динамика КНС для гормональных показателей в
постгипертермическом периоде.
Этот расчет подтверждает тезис об относи гельной недостаточности стресс-лимитирующей системы в постгипертермический период.
Таким образом, термический стресс затрагивает в своем патогенезе практически весь организм, все звенья регуляции, начиная от общих управляющих систем до клетки. В ближайшем после воздействия периоде потребность организма в энергии значительно повышена в результате
функциональной перегрузки рада жизненноважных систем и усиления активности метаболических процессов. В связи с чем возникает необходимость в стимуляции катаболических тканевых процессов под влиянием катаболизирующих гормонов, а также мобилизации углеводно-липидных и белковых резервов из органов, имеющих меньшее жизненное значение для обеспечения восстановления расстроенных биологических констант и поврежденных тканей.
В заключение хотелось бы сказать, что общая искусственная гипертермия не будучи самостоятельным лечебным приемом, существенно повышает эффективность других компонентов комплексных лечебных программ, причем не только физических (например, лучевых), но и медикаментозных. Метод, несомненно, сложен, вызывает значительные сдвиги в функционировании всех органов и систем, а потому при проведении анестезиологического пособия, комплексной терапии гипертермического и постгипертермического периода необходимо учитывать особенности функционального состояния стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем. Адекватное перенесение экспериментальных данных на клинический опыт даст возможность своевременной коррекции возникающих гормональных нарушений, что свидетельствует о целесообразности включения в состав анестезии стресс-протекторных препаратов для оптимизации защитно-компенсаторных системных реакций организма, способствуя, таким образом, быстрейшему и с меньшими затратами восстановлению организма.
ВЫВОДЫ
1. В постгипертермическом периоде общей искусственной гипертермии наблюдается стойкая гипекортикостеронемия, определяющая превалирование глюкокортикоидной функции надпочечников над минералокортикоидной на всем протяжении исследования.
2. Динамика соотношения кортикостерон/бета-эндорфин свидетельствует о снижении стресс-лимитирующей активности.
3. Показатель соотношения трийодтиронина к тироксину, свидетельствует об усилении конверсии тироксина в трийодтиронин на 7-е сутки исследования, что указывает на адекватность ответа на гипертермическое воздействие.
4. Динамика соотношения «кортикостерон - инсулин» в постгипертермическом периоде общей искусственной гипертермии свидетельствует о нарушенных соотношениях этих гормонов при термическом стрессе, приводящих к преобладанию катаболических процессов над анаболическими.
5. Белковая недостаточность (отрицательный азотистый баланс) свидетельствует о гиперметаболическом состоянии, сопровождающим постгипертермический период.
6. Низкие значения коэффициента стабильности гомеостаза на 7-е и 14-е сутки постгипертермического периода являются косвенным маркером критического периода по развитию осложнений
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. И.В Симакова. Особенности минералокортикоидной функции надпочечников и стресс-лимитирующей системы при тепловом стрессе, индуцированном общей управляемой гипертермией.// «Медицина и образование в XXI веке», ежегодная научно-практическая конференция с международным участием. - Тезисы докладов. -Новосибирск. -2004.-.С.136-138.
2. А.В. Ефремов, И.В Симакова Измнение активности функции щитовидной железы при общей управляемой гипертермии в эксперименте.// Консилиум. - 2004. - № 5(35).-С. 40-43.
3. А.Р. Антонов, А.В. Ефремов, А.К. Ровина, И.В Симакова
Особенности гормонального фона при тепловом стрессе,
индуцированном общей управляемой гипертермией.// Вестник новых медицинских технологий. - 2004. - Т. XI, № 4.-С.29-31.
4. Ефремов А.В., Антонов А.Р., Симакова И.В. Динамика
кортикостерона, альдостерона и бета-эндорфинов при общей управляемой гипертермии в плазме крыс.// «Медицина и образование в XXI веке», ежегодная научно-практическая конференция с международным участием. -Тезисы докладов. - Новосибирск. - 2005.-.С.113-115.
ПРИНЯТЫЕ В ТЕКСТЕ СОКРАЩЕНИЯ ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система КНС - коэффициент напряжения системы КСГ - коэффициент стабильности гомеостаза ОИГ - общая искусственная гипертермия ОП - опиоидные пептиды ПОН - полиорганная недостаточность РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САС - симпато-адреналовая система ССС - сердечно-сосудистая система Тз - трийодтиронин Т4-тироксин
ТТГ - тиреотропный гормон
Подписано в печать 24.03.05 Формат 84x60x1/6 Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Печ. Л. 1,25 Заказ №330
Отпечатано в типографии Новосибирского государственного технического университета 630092, г. Новосибирск, пр. К. Маркса, 20
2 2 ДПР 2005
■ V 298
Оглавление диссертации Симакова, Инесса Викторовна :: 2005 :: Новосибирск
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Общая искусственная гипертермия: понятия и определения.
1.2. Патогенез теплового стресса.
1.3 Биологические эффекты действия гипертермии.
1.4. Эндокринный статус при общей искусственной гипертермии.
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.
2.1. Материал исследования.
2.2. Методы исследования.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Динамика содержания кортикостерона после общей искусственной гипертермии.
3.2 Динамика содержания тиреоидных гормонов после общей искусственной гипертермии.
3.3. Динамика концентрации альдостерона после общей искусственной гипертермии.
3.4. Динамика концентрации инсулина в плазме крыс после общей искусственной гипертермии.
3.5. Динамика концентрации бета-эндорфинов в плазме крыс после общей искусственной гипертермии.
3.6. Динамика концентрации общего белка при общей искусственной гипертермии.
3.7. Динамика концентрации мочевины в плазме крови крыс после общей искусственной гипертермии.
3.8. Динамика концентрации креатинина в плазме крови крыс после общей искусственной гипертермии.
3.9. Динамика концентрации мочевой кислоты в плазме крови крыс после общей искусственной гипертермии.
3.10. Коэффициент стабильности гомеостаза у крыс после общей искусственной гипертермии.
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Симакова, Инесса Викторовна, автореферат
Актуальность темы: Гипертермия как лечебный метод имеет давнюю историю, но, несмотря на это, продолжает привлекать к себе все возрастающее внимание специалистов в различных областях медицины, особенно онкологов и анестезиологов. Метод общей искусственной гипертермии (ОИГ) активно изучался в течение последних четырех десятков лет XX века. Первые публикации об этом методе появились в 60-х годах XX века - Н.Н. Александров, Э.А. Жаврид. К настоящему времени собран большой теоретический и практический материал, посвященный изучению и совершенствованию этой медицинской технологии.
Изменение теплового режима в сторону повышения общей температуры тела влечет за собой изменения в функционировании всех систем организма (Сувернев А.В., Ефремов А.В., 2001) и наряду с активацией процессов физической терморегуляции, характеризуется вовлечением в системную реакцию организма различных метаболических систем (Новиков B.C. и соавт., 1999). Понимая под «метаболизмом» всю иерархию регуляторных и эффекторных систем (Ерюхин И.А., 1998), следует особое внимание обратить на функционирование в условиях гипертермии как стресс-реализующих, так и стресс-лимитирующих систем (Козлов Н.Б., 1990; Немченко B.C., 1998), которые определяются нарушениями в содержании гормонов стресса, с одной стороны, и системы опиодных пептидов - с другой (Alonso J., Navarro Е., 2003).
В результате термического воздействия происходят глубокие системные изменения. Значительные качественные и количественные изменения в метаболических процессах в организме, а также практически в каждой эндокринной железе происходят сразу после ОИГ и продолжаются до конца адаптационного периода. Многочисленные клинико-экспериментальные исследования позволили установить четкую корреляцию между гормональными нарушениями и метаболическими сдвигами, что составляет основу гомеостатических сдвигов при нарушении температурного равновесия (Deitch Е.А., 1990; Fry D.E., 1992; Ronzoni G., Carli F., 1997; Wernerman J., Huddings S., 2002).
Имеющиеся в литературе данные о нарушениях эндокринного статуса в условиях общей гипертермии весьма противоречивы (Гурин В.Н., 1986; Айдаралиев А.А., Максимов А.Л., 1988; Козлов В.Н., 1997; Новиков B.C. и соавт., 2000) и касаются в основном отдельных гормональных параметров, без учета их антагонистических либо синерги-ческих биологических эффектов. Практически отсутствуют подобные данные при использовании общей управляемой гипертермии, как в клинике, так и в эксперименте. Отдельные публикации раскрывают комплекс саногенетических механизмов активированных под воздействием гипертермии при различных патологических состояниях, но без подробного патофизиологического анализа (Ефремов А.В. и соавт., 2001, Помыткина Е.Д., 2002).
Кроме этого, целесообразно оценить метаболические реакции организма, т.к. именно нарушения метаболизма являются ключевым звеном в развитии полиорганной недостаточности (ПОН), как наиболее тяжелого критического состояния, в независимости от исходного этиологического фактора. Основной чертой всей совокупности изменений обмена веществ при стрессовом воздействии является сочетание гиперпотребности организма в различных субстратах для адаптации к повышенным затратам энергии с толерантностью тканей к этим же субстратам, что тем более важно при общей искусственной гипертермии (Истомина О.Ф., 2000; Пахомова Ю.В., 2001; Сувернев А.В., 2001).
Однако, несмотря на активное изучение динамики глюко- и ми-нералокортикоидной функции надпочечников, тиреоидного профиля при общей искусственной гипертермии, эта проблема остается малоизученной. Отсутствуют данные об изменениях содержания опиоид-ных пептидов и их связи с гормональными показателями, оценка общей искусственной гипертермии с точки зрения общего адаптационного синдрома.
Цель работы: изучить эндокринно-метаболический статус у крыс в динамике общей искусственной гипертермии.
Задачи исследования:
1. Исследовать содержание гормонов коры надпочечников (кортикостерона и альдостерона) и поджелудочной железы (инсулина) в плазме крови крыс Вистар после общей искусственной гипертермии.
2. Изучить содержание трийодтиронина и тироксина в плазме крови крыс Вистар после общей искусственной гипертермии.
3. Оценить содержание бета-эндорфина в плазме крови крыс Вистар после общей искусственной гипертермии.
4. Оценить активность катаболических процессов у крыс Вистар после общей искусственной гипертермии.
5. Выявить критерии влияния общей искусственной гипертермии на коэффициент стабильности гомеостаза.
Научная новизна.
Впервые показано, что в динамике постгипертермического периода ОИГ развивается функциональная недостаточность стресс-лимитирующей системы.
Установлено, что на протяжении всего постгипертермического периода сохраняется гиперкортикостеронемия, указывая на превалирование стресс-реализующего компонента. Выявлено, что при действии высокой температуры снижается уровень альдостерона, косвенно свидетельствуя о смещении активности синтеза гормонов вследствие перенапряжения коры надпочечников на фоне агрессивного теплового воздействия.
Оценка тиреоидных гормонов (тироксина, трийодтиронина) позволила заключить, что в процесс адаптации к воздействию общей искусственной гипертермии вовлекается щитовидная железа, реакция которой носит фазовый характер начального угнетения функции с дальнейшим ростом показателей, но так и не достигающих исходных значений.
Выявлено, что глюкокортикоиды и катехоламины ослабляют действие инсулина, что указывает на преобладание катаболических процессов. Проявлением синдрома гиперметаболизма является и белковая недостаточность, выявленная в постгипертермическом периоде.
На основе расчета КСГ (коэффициента стабильности гомеоста-за) впервые показано, что у животных после ОИГ между первой и второй неделями организм находится в критическом периоде по развитию осложнений, что необходимо учитывать для их профилактики.
Практическая значимость.
Полученные данные позволили расширить существующие представления о влиянии общей искусственной гипертермии на эндокринный и метаболический профиль, содержание бета-эндорфинов с позиций развития общего адаптационного синдрома. Выявленные особенности эндокринного статуса свидетельствуют о наличии синдрома адаптационного перенапряжения при общей управляемой гипертермии, что определяет тяжесть постгипертермического периода. Интегральная оценка состояния гомеостаза с помощью коэффициента стабильности гомеостаза позволила выделить критические моменты в течение общей искусственной гипретермии.
Результаты исследования используются на кафедре патофизиологии Новосибирской государственной медицинской академии в лекционном курсе по темам: «Боль, экстремальные состояния» и «Патофизиология эндокринной системы».
Положения, выносимые на защиту.
1. Общая искусственная гипертермия сопровождается активацией стресс-реализующего компонента эндокринной системы и относительной недостаточностью стресс-лимитирующего компонента.
2. Нарушения белкового обмена в постгипертермическом периоде, проявляющиеся отрицательным азотистым балансом, свидетельствуют о преобладании катаболических процессов.
3. Гормональные и метаболические нарушения после проведения общей искусственной гипертермии отражают развитие гиперметаболического синдрома.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности эндокринно-метаболического статуса у крыс в динамике общей искусственной гипертермии"
ВЫВОДЫ
1. В постгипертермическом периоде общей искусственной гипертермии наблюдается стойкая гипекортикостеронемия, определяющая превалирование глюкокортикоидной функции надпочечников над минералокортикоидной на всем протяжении исследования.
2. Динамика соотношения кортикостерон/бета-эндорфин свидетельствует о снижении стресс-лимитирующей активности.
3. Показатель соотношения трийодтиронина к тироксину, свидетельствует об усилении конверсии тироксина в трийодтиронин на 7-е сутки исследования, что указывает на адекватность ответа на гипертермическое воздействие.
4. Динамика соотношения «кортикостерон - инсулин» в постгипертермическом периоде общей искусственной гипертермии свидетельствует о нарушенных соотношениях этих гормонов при термическом стрессе, приводящих к преобладанию ката-болических процессов над анаболическими.
5. Белковая недостаточность (отрицательный азотистый баланс) свидетельствует о гиперметаболическом состоянии, сопровождающим постгипертермический период.
6. Низкие значения коэффициента стабильности гомеостаза на 7-е и 14-е сутки постгипертермического периода являются косвенным маркером критического периода по развитию осложнений
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Общая гипертермия в медицинской практике встречается при различных патологических состояниях, в частности при сепсисе, эндогенной и экзогенной интоксикации, злокачественной гипертермии (синдром Омбердана), тепловом шоке, злокачественном нейрогенном синдроме. Это состояние является экстримальным, критическим и нередко, особенно у детей, заканчиваются гибелью.
Как уже указывалось, общая управляемая гипертермия является одной из наиболее развивающихся технологий при лечении злокачественных новообразований. Особенный интерес к общей гипертермии появился после установления принципиальной возможности использовать ее для лечения ВИЧ-инфицированных больных (Steinhart C.R., 1996) и форсированного (за 5-7 часов) купирования абстинентного синдрома с полным снятием химической зависимости у наркоманов (Киншт Д. Н., Верещагин Е. И., Сувернев А. В., 2004).
Но необходимо отметить, что влияние такого агрессивного воздействия, как ОИГ, вовлекает в реакцию организма всю иерархию компенсаторных процессов - от системного (нервная, эндокринная, иммунная системы) до субклеточного уровней. Ведущая роль в координации деятельности целостного организма несомненно принадлежит нейроэндокринной системе. В представленной работе сделана попытка изучить общую искусственную гипертермию через оценку эн-докринно-метаболического профиля. Исходя из современных представлений о стрессе, полученные результаты свидетельствуют о том, что гормональный статус при ОИГ претерпевает ряд изменений, которые зависят как от сроков исследования, так и от тяжести полученного термического воздействия.
С точки зрения адаптационно-компенсаторных процессов, возникающих при тепловом стрессе, пластичность гормональных констант (Основы., 1994; Goldberger A.L., West B.J., 1992) обеспечивает принцип избыточности как один из параметров надежности биосистемы: так, различные гормоны могут выступать как анаболики или ката-болики в различных тканях, как синергисты или антагонисты в отношении различных обменов.
По сути своей, гормональный статус - только часть регулятор-ных нарушений, сопутствующих генерализованной реакции организма на повреждение. В нашей работе мы попытались оценить эти изменения с учетом взаимодействия со стресс-лимитирующей системой. Считается, что действие ОП особенно важно в развитии первой фазы стресса - стадии тревоги, существенно ослабляя ее проявления, следствием чего является формирование более выраженной устойчивости к патогенному действию стресса (Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., 1994). Уместно, на наш взгляд, воспользоваться таким термином как «цена адаптации», под которым понимается величина дисфункции системы, или ее дизадаптации (Воложин А.И., Субботин Ю.К., 1987).
При легких или кратковременных стрессовых воздействиях складывается ситуация, когда под влиянием избытка ОП происходит быстрый выход из стрессового состояния на обычный уровень функционирования. Однако при тяжелом или продолжительном стрессе данного механизма оказывается недостаточно, что может быть результатом неадекватного синтеза и (или) блокады опиоидных рецепторов продуктами метаболизма.
Полученные в настоящей работе результаты позволяют говорить о присутствии синдрома адаптационного перенапряжения в по-стгипертермическом периоде, поскольку практически все основные компоненты этого состояния налицо, в том числе проявления недостаточности стресс-лимитирующего компонента и синдрома гиперметаболизма.
Каковы последствия этого перенапряжения? Чрезвычайный раздражитель активирует процессы программированной клеточной гибели (апоптоза). Анализ механизмов инициации апоптоза показал, что интенсивность процессов зависит от повышения концентраций продуктов ПОЛ, глюкокортикоидов, снижения уровня антиоксидантной защиты и системы ОП. Некоторые авторы расценивают апоптоз при стрессе как компенсаторно-приспособительную реакцию на изменение условий со стороны внешней и внутренней среды организма, но 1 подчеркивают, что она может приобретать необратимый дезадаптив-ный характер с развитием иммунодефицита и гибелью организма. Это положение очень точно согласуется с гормональными сдвигами при ОИГ, которые, видимо, в немалой степени определяют развитие вторичного иммунодефицита. Преобладание катаболических эффектов глюкокортикоидов при ОИГ приводит на первых порах к мобилизации энергетических и структурных ресурсов организма в процессе развития компенсаторной, или первично-адаптивной реакции, но на определенном этапе цена такой адаптации начинает превышать возможности функциональной системы или организма в целом компенсировать нарушения гомеостаза. Не следует забывать, что все это происходит на фоне эндотоксикоза и вторичной тканевой гипоксии, а также целого «букета» метаболических нарушений.
В заключение хотелось бы сказать, что общая управляемая гипертермия (ОУГ), не будучи самостоятельным лечебным приемом, существенно повышает эффективность других компонентов комплексных лечебных программ, причем не только физических (например, лучевых), но и медикаментозных. В этом плане ОУГ претендует на наименование адъювантного метода. Метод, несомненно, сложен, вызывает значительные сдвиги в функционировании всех органов и систем, а потому при проведении анестезиологического пособия, комплексной терапии гипертермического и постгипертермического периода необходимо обязательно учитывать особенности функционального состояния стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем в постгипертермический период. Адекватное перенесение экспериментальных данных на клинический опыт даст возможность своевременной коррекции возникающих гормональных нарушений, что свидетельствует о целесообразности включения в состав анестезии стресс-протекторных препаратов для оптимизации защитно-компенсаторных системных реакций организма, способствуя, таким образом, быстрейшему и с меньшими затратами восстановлению организма в постгипертермическом периоде.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Симакова, Инесса Викторовна
1. Агаджанян Н.А. Адаптация и резервы организма./ Агаджанян Н.А.-М.:ФиС, 1983. -175 с.
2. Адаптация человека к гипертермии и изменения в лейкоцитах периферической крови./Л.И. Андреева, В.В. Горанчук, Е.Б. Шустов и др.// Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2001. - № 9. - С. 1208-1216.
3. Айдаралиев А.А. Адаптация человека к экстремальным условиям. Опыт прогнозирования./ А.А. Айдаралиев, А.Л.Максимов -Л.: Наука, 1988. 126 с.
4. Андреева Л.И. Особенности реакции организма здорового человека на гипертермическое воздействие./ Л.И. Андреева, А.В. Банников, В.В. Горанчук // Медицина труда и пром. экология. -1999.-№ 6.-С. 22-26.
5. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем./ П.К. Анохин. М.: Медицина, 1975. -447 с.
6. Антонов А. Р. Микроэлементы в жизни человека./ А. Р. Антонов, А. В.Ефремов // Природные минералы на службе здоровья че8. ловека: сб. ст. Новосибирск, 1999. - С. 28-39.
7. Антонов А.Р. Системные механизмы адаптации при катехола-миновом повреждении миокарда у крыс с наследственной артериальной гипертензией.: дисс.д-ра мед.наук./ А.Р. Антонов -Томск, 1997.-318 с.
8. Апчел В.Я. Стресс и стрессустойчивость человека. / В.Я. Апчел, В.Н. Цыган. СПб., 1999. - 86 с.
9. Аргинтаев Е.С. Взаимодействие опиоидных пептидов и кальцийрегулирующих желез при стрессе. / Е.С. Аргинтаев, В.Д. Слепушкин, Г.К. Золоев. // Пат. физ. и эксперим. терапия. -1988.-№1,-С. 36-37.
10. Ахметов И.З. Влияние высокой температуры и солнечной радиации на функциональную активность щитовидной железы у животных. / И.З. Ахметов. // Стресс и его патогенетические механизмы. Кишинев, 1973. - 246 с.
11. Балаболкин М.И. Гормональная регуляция водно-электролитного обмена. / М.И. Балаболкин, З.И. Левитская. // Тер. архив. 1989. -Т.61., № 10. -С.83-87.
12. Баркалая А.И. К вопросу о биохимической оценке влияния на организм высоких и низких температур./ А.И. Баркалая, М.А. Верхоткин // Гигиена труда и проф. заболевания. 1984. - №3. — С. 31-34.
13. Бердов Б. А. Влияние гипертермии и гипергликемии на эффективность лучевой терапии онкологических больных./ Б. А. Бердов, О. К. Курпешев, Ю. С. Мардынский. // Рос. онкол. журн. -1996. -№ 1.-С. 12-16.
14. Богданов А. И. Закономерности стрессорной активации ги-пофизарно-адренокортикальной системы: автореф. дис. . канд. биол. Наук./А.И. Богданов. Л., 1989.-23 с.
15. Боровиков В.П. Statistica статистический анализ и обработка данных в среде Windows. / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков - М.: Филинъ, 1998. - 608 с.
16. Божко А.П. Значение тиреоидных гормонов в предупреждении нарушений сократительной функции и антиоксидантной активности миокарда при тепловом стрессе. / А.П. Божко, И.В.
17. Городецкая. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1998. -№ 3. - С. 226-232.
18. Быстрова Н.А. Иммунометаболические эффекты, вызываемые тепловым воздействием. / Н.А. Быстрова. // Человек и его здоровье: сб. науч. работ. Курск, 2000. - С. 193-195.
19. Виноградов В.В. Гормоны, адаптация и системные реакции организма. / В.В. Виноградов. Минск, 1989. - 223 с.
20. Владимиров Ю.А., Арчаков P.M. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. / Ю.А. Владимиров, P.M. Арчаков. М.: Наука, 1972. - 252 с.
21. Влияние гипертермии на некоторые гормональные и иммунные показатели человека / Т.В. Петрова, М.В. Васин, С.М. Разинкин и др.. // Физиология человека. 1991. - Т. 17, № 3. -С. 94-97.
22. Возможности модификации индивидуальной радиочувствительности злокачественных опухолей с помощью искусственной гипергликемии. / Э.А. Жаврид, Ю.П. Истомин, Г.И. Коробцо-ва и др. // Эксперим. онкология. 1994. - № 4-6. - С. 423-429.
23. Волков Е.И. Плазматическая мембрана как мишень действия гипертермии. / Е.И. Волков, А.А. Полежаев. // Успехи современной биологии. 1983. - Т.96, №3. - С. 353-365.
24. Воложин А.И. Адаптация и компенсация универсальный биологический механизм приспособления. / А.И. Воложин, Ю.К. Субботин. - М.: Медицина, 1987. - 176 с.
25. Гайдук B.C. Анатомия и гистофизиология щитовидной железы белой крысы в антенатальном и раннем постнатальном периодах онтогенеза в норме и при гипертермии: автореф. дис. канд. мед. наук. / B.C. Гайдук. Минск, 1992. - 18с.
26. Гиперактивация эндотелия при тепловом шоке. / Е.Б. Ма-нухина, И.Ю. Малышев, 3.3. Азаматов и др.. // Физиологические механизмы развития экстремальных состояний: материалы конф., 17-18 окт. 1995 г., Санкт-Петербург. СПб., 1995. - 56 с.
27. Гипертермические методы в онкологической клинике: учеб.-метод, пособие. / И.Д. Карев, Т.В. Соколова, И.А. Королева и др. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1999. - 30 с.
28. Голанов Е.В. Участие эндогенной опиоидной системы в формировании ответной реакции организма на стрессовые воздействия. / Е.В. Голанов, А.А. Фуфачева, Г.М. Черкович. // Кардиология. -Т. 27, № 5. С. 67-71.
29. Горанчук В.В. Биохимические показатели при развитии экстремальной гипертермии. / В.В. Горанчук, Е.Б. Шустов. // Физиология человека. 1997. - Т.23, №4. - С. 98-105.
30. Горбань Е. Н. Кортикотропин, кортикостерон и мембранный потенциал адренокортикоцитов при развитии стресса у крыс разного возраста. / Е. Н. Горбань, С. О. Диденко. // Докл. АН УССР. Сер. Б: Геолог.хим. и биол. науки. 1989. - № 5. - С. 58-61.
31. Действие высокой температуры на активность бета-адренорецепторов и синтез катехоламинов. / Б.Н. Манухин, Ф.Ф. Султанов, Б.К. Шалымов и др.. // Физиологический журнал. 1992. - №4. - С. 102-107.
32. Дубинов А.Е. Новые перспективные технологии СВЧ гипертермии злокачественных новообразований. / А. Е. Дубинов,
33. И. Д. Карев, В. Д. Селемир. // Вестн. новых мед. Технологий. -1995.-№1-2.-С. 27-30.
34. Ерюхин И.А. Экстремальное состояние организма. Элементы теории и практические проблемы на клинической модели тяжелой сочетанной травмы. / И.А. Ерюхин, С.А. Шляпников. -СПб.: Эскулап, 1997.-296 с.
35. Ефремов А.В. Морфофункциональные особенности лимфатического русла при СДС и его фармакологической коррекции: дисс.д-ра мед.наук. / А.В. Ефремов. Новосибирск, 1992. - 539 с.
36. Зеленина Н.В. Действие непродолжительного умеренного нагревания организма здорового человека на периферические лимфоциты. / Н.В. Зеленина, Л.И. Андреева, В.В. Горанчук. // Цитология. 2000. - № 2. - С. 166-169.
37. Зенков Н.К. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах. / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова. // Успехи соврем, биологии. 1993. - Т. 113. - Вып. 3. - С.286-296.
38. Значение тиреоидных гормонов в стрессиндуцированном синтезе белков теплового шока в миокарде. / И.В. Городецкая, А.П. Божко, Л.Ю. Бахтина и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2000. № 12. - С. 617-619.
39. Истомина О. Ф. Некоторые структурные и биохимические показатели печени в условиях однократного общего перегревания организма. / О. Ф. Истомина. // Секция 1-3: сб. материалов Всерос. науч.-практ. конф. Сургут, 2000. - Ч. 1. - С. 193-196.
40. Клиническая эндокринология. / под ред.Н.Т.Старковой. М.: Медицина, 1991.-512 с.
41. Клинические эффекты общей управляемой гипертермии (43,5-44оС). / Сувернев А.В. и др.. // Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения: тез. докладов науч-практ. конф. -М., 2001.-С. 221-222.
42. Кобяков С.К. Нарушение эндокринной функции семенников и ее регуляция у крыс при гипертермии: автореф.дис. .канд.мед.наук. / С.К. Кобяков. Киев, 1988. -16 с.
43. Козлов Н.Б. Гипертермия: биохимические основы патогенеза, профилактики, лечения. / Н.Б. Козлов Воронеж: Изд-во Воронеж. Ун-та, 1990. - С. 27-31.
44. Колпаков М.Г. Механизмы кортикостероидной регуляции функций организма. / М.Г. Колпаков. Новосибирск: Наука, 1978.- 200 с.
45. Коррекция функциональных состояний при экстремальных воздействиях. / B.C. Новиков, Е.Б. Шустов, В.В. Горанчук. -СПб.:Наука, 1998.-542 с.
46. Курпешев О. К. Возможности и перспективы использования гипертермии в медицине: обзор. // Клинич. Медицина. 1996. -№ 1. - С. 14-16.
47. Курпешев O.K., Бердов Б.А. Результаты локальной гипертермии в онкологии. / O.K. Курпешев, Б.А. Бердов. // Рос. онкол. журнал. 1999. - № 2. - С. 48-52.
48. Лечение тяжелых форм бронхиальной астмы с помощью общей управляемой гипертермии (43,5-44°С). / А.В. Ефремов, А.В. Сувернев, И.П. Верещагин и др. // Научные труды Европейского конгресса по астме. 2001. - Т. 2, №1. - С. 155.
49. Литвинов И.В. Выбор способа ИВЛ при общей управляемой гипертермии у онкологических больных.: дис.канд.мед.наук. / И.В. Литвинов. Новосибирск, 1998. - 123 с.
50. Лишманов Ю.Б. Энкефалины и гормонально-метаболические реакции при различных по тяжести видах стрессах в эксперименте. / Ю.Б. Лишманов, Т.В. Ласукова, Л.А. Алек-минская. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1985. - № 3. -С. 269-271.
51. Лишманов Ю.Б. Опиоидные пептиды в динамике «физиологического» и «патологического» стресса. / Ю.Б. Лишманов, Л.Н. Маслов, Л.В. Маслова и др.. // Пат. физ. и эксперим. терапия. -1990.-№4.-С. 7-9.
52. Лишманов Ю.Б. Опиоидные пептиды и нейрогормональная реакция при стрессе и адаптации. / Ю.Б. Лишманов, Л.В. Маслова, А.Н. Цибин и др.. // Пат. физ. и эксперим. терапия. 1987. -№6.-С. 51-53.
53. Малюта Е.Г. Современные методы и механизмы термодеструкции. / Е.Г. Малюта, А.И. Ищенко. //Лазер, медицина. 2000. - № 4. - С. 67-72.
54. Мазохин В.Н. Современное состояние и перспективы применения элекромагнитной гипертермии в медицинской практике. / В.Н. Мазохин, Э.А. Гельвич. // Биомед. радиоэлектроника. -2000.-№11.-С. 29-36.
55. Медико-биологические аспекты действия на организм высокой внешней температуры: сборник научных трудов. // под. ред. Н.Б. Козлова. Смоленск: СГМИ, 1989. - 100 с.
56. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресс-лимитирующие системы организма. / Ф.З. Меерсон. // Физиология адаптационных процессов. М.: Медицина, 1986. - С. 421-422.
57. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. / Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1984.-269 с.
58. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова. М.: Медицина, 1988.-254 с.
59. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации. / Ф.З. Меерсон М.: Гипоксия, 1993.-332 с.
60. Муквич А.Н. Синтез белков теплового шока в опухолях крыс после гипертермии, проводимой in vivo в разное время суток. / А.Н. Муквич, Л.А. Осипова, С.П. Осинский. // Эксперим. онкология. 1992. - №2. - С. 71-73.
61. Метаболические и функциональные особенности срочной реакции организма человека при перегревании / Л.И. Андреева, и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1999. -№1.- С. 19-23.
62. Новиков В. С. Механизмы резистентности человека к внешней тепловой нагрузке. / В. С. Новиков, В. В. Горанчук, Е. Б. Шустов. // Клинич.медицина и патофизиология. 1997. - № 1. - С. 70-77.
63. Новые подходы к оценке критических состояний. / А. В. Ефремов, А. Р. Антонов, Ю. В. Начаров и др. // Вестн. Межрегион. Ассоц. "Здравоохр. Сибири". 2001. - № 4. - С. 56-57.
64. Панин J1.E. Биохимические механизмы стресса. / J1.E. Панин. Новосибирск: Наука, 1983. - 233 с.
65. Патока А. В. Общая управляемая гипертермия в комбинированном лечении рака. / А. В. Патока, Е. Л. Истории. // Избранные вопросы онкологии: материалы междунар. науч.-практ. конф., 20-21 июля 1999 г. Барнаул, 1999. - С. 311-313.
66. Пахомова Ю.В. Особенности гемолимфатических соотношений показателей белкового обмена при общей гипертермии: дис. канд. мед. наук. / Ю.В. Пахомова. Новосибирск, 2000. -126 с.
67. Перспективы общей управляемой гипертермии в терапии тяжелой бронхиальной астмы. / А.В. Ефремов, А.В. Сувернев, И.П. Верещагин и др. // Междунар. журн. по иммунореабилита-ции.-2001.-Т. 3, №3.-С. 182.
68. Петрова Т.В. Механизмы формирования инсулинорези-стентности при гипертермии. / Т.В. Петрова, И.П. Бобровницкий. // Авиакосм, и экол. медицина. 2000. - № 2. - С. 33-36.
69. Пшенникова М.Г. Роль опиоидных пептидов в реакции организма на стресс / М.Г. Пшенникова // Пат. физ. и эксперим. терапия. 1987. - №3. - С. 85-90.
70. Резников А.Г. Реакции эндокринных желез самцов крыс на гипертермическое воздействие / А.Г. Резников, С.К. Кобяков // Пат. физ. и эксперим. терапия. 1986. - №5. - С. 71-73.
71. Селье Г. Стресс без дистресса: пер. с англ. / Г. Селье. М.: Прогресс, 1979. - 124 с.
72. Симпсон А.В. Влияние высокой температуры среды на островки Лангерганса и на углеводный обмен / А.В. Симпсон // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1937. -Т.З, №2. - С. 169-172.
73. Современные методики лучевой терапии больных раком предстательной железы: субтотальное облучение тела, локальная гипертермия. / А. М. Гранов и др. // Вестник рентгенологии и радиологии. 1998. - № 5. - С. 30-34.
74. Соловьев А.С. Состояние клеточного и гуморального иммунитета при общей управляемой гипертермии / А.С. Соловьев // Пат. физ. и эксперим. терапия. 1994. - №2. - С. 31-33.
75. Соловьев А.С. Влияние общей экзогенной гипертермии на состояние гуморального иммунитета. / А.С. Соловьев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. - №11. - С. 508-510.
76. Состояние и обмен белков головного мозга в условиях воздействия на организм высокой внешней температуры. / Н.Б. Козлов, Т.В. Аленина, Н.М. Стунжас. // Биохимия животных и человека. 1980. - №4. - С. 22-28.
77. Султанов Г. Ф. Системная и регионарная гемодинамика при гипертермии: дис. . д-ра мед. наук. наук. / Г. Ф. Султанов. -СПб., 1992.-403 с.
78. Соловьев А.С. Влияние общей экзогенной гипертермии на активность естественных киллерных клеток / А.С. Соловьев, А.Л. Рахмилевич // Пат. физ. и эксперим. терапия. 1995. - №1. - С. 38-39.
79. Федоров Б.М. Стресс и система кровообращения / Б.М. Федоров- М.: Медицина, 1991. 320 с.
80. Физиология экстримальных состояний. / B.C. Новиков, В.В. Горанчук, Е.Б. Шустов. СПб.: Наука, 1998.-246 с.
81. Фрадкин С.З. Современные аспекты клинической термоонкологии / С.З. Фрадкин // Здравоохр.Белоруси. 1995. - № 9. - С. 6-9.
82. Фурдуй Ф.И. Механизмы развития стресса / Ф.И. Фурдуй. -Кишинев: Штиинца, 1987. 222 с.
83. Чвырев В.Г. Тепловой стресс: руководство для врачей. / В.Г. Чвырев, А.Н. Ажаев, Г.Н.Новожилов М.: Медицина, 2000. -295 с.
84. Шайымов Б.К. Влияние высокой температуры на адренер-гическую и холинергическую реакции: автореф. дис.канд. биол. наук / Шайымов Б.К. Ашхабад, 1990. - 18 с.
85. Шаляпина В.Г. Функциональные качели нейроэндокринной регуляции стресса / В.Г. Шаляпина // Физиол.журн. им И.М.Сеченова. 1996. - № 4. - С. 9-13.
86. Шустов Е.Б. Закономерности адаптации к экстремальной гипертермии / Е.Б. Шустов, B.C. Новиков, В.В. Горанчук // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. 1999. - № 2. - С. 36-40.
87. A case of unresectable gallbladder cancer responding to combination therapy with hyper-thermia and local chemotherapy / Y. Hara et al. // Gan To Kagaku Ryoho. 2000. - Vol. 27, № 1. - P. 117120.
88. Administration of a nitric oxide donor does not affect hypotension induced by 35-GHz mi-crowave heating / K.L. Ryan et al. // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 1997. - Vol. 19, № 7. - P. 455—464.
89. Alterations in hemostasis associated with hyperthermia in a canine model / K.A. Diehl et al. // Amer. J. Hematol. 2000. - Vol. 64, № 4. - P. 262-270.
90. Anaesthesiological experiences with whole body hyperthermia / T. Kerner, B. Hildebrandt, O. Ahlers et al. // Int J Hyperthermia. -2003.-Vol. 19, № 1. P. 1-12.
91. A pilot study of melphalan, tumor necrosis factor-alpha and 41.8 degrees С whole-body hyperthermia / H.I. Robins et al. // Cancer Chemother Pharmacol. 1999. - Vol. 43, № 5. - P. 409^14.
92. A pilot study of whole body hyperthermia and carboplatin in platinum-resistant ovarian cancer / A.M. Westermann et al. // Eur. J. Cancer.-2001.-Vol. 37, № 9. P. 1111-1117.
93. Apoptosis in tumors and normal tissues induced by whole body hyperthermia in rats / Y. Sakaguchi et al. // Cancer Res. 1995. -Vol. 55, № 22. - P. 5459-5464.
94. Arsenic trioxide induces selective tumour vascular damage via oxidative stress and increases thermosensitivity of tumours / R.J. Griffin, H. Monzen, B.W. Williams et al. // Int J Hyperthermia. -2003. -Vol. 19, № 6. P. 575-589.
95. Association of the rat liver glucocorticoid receptor with Hsp90 and Hsp70 upon whole body hyperthermic stress / A. Cvoro et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1998. - Vol. 67, № 4. - P. 319-325.
96. Attenuation of sepsis-induced apoptosis by heat shock pre-treatment in rats / H.W. Chen et al. // Cell Stress Chaper ones. -2000. Vol. 5, № 3. - P. 188-195.
97. Basic principles of thermal dosimetry and thermal thresholds for tissue damage from hyperthermia / M.W. Dewhirst, B.L. Viglianti, M. Lora-Michieis et al. // Int J Hyperthermia. 2003. - Vol. 19, № 3. -P. 267-294.
98. Blood-specific whole-body electromagnetic hyperthermia / M. Babincova et al. // Med Hypotheses. 2000. - Vol. 55, № 6. - P. 459-460.
99. Calderwood S. Targeting HSP70-induced thermotolerance for design of thermal sensitizers / S. Calderwood, A. Asea // Int J Hyperthermia. 2002. - Vol. 18, № 6. - P. 597-608.
100. Cancer immunotherapy: stress proteins and hyperthermia / M.H. Manjili, X.Y. Wang, J. Park et al. // Int J Hyperthermia. 2002. -Vol. 18, №6.-P. 506-520.
101. Cardiac and peripheral vascular responses to head-up tilt during whole body thermal stress / F. Yamazaki et al. // J. UOEH. -2000. Vol. 22, № 2. - P. 147-158.
102. Cerebral autoregulation during whole-body hypothermia and hyperthermia stimulus / T.J. Doering et al. // Amer. J. Phys. Med. Rehabil. 1999. - Vol. 78, № 1. - P. 33-38.
103. Changes in intramucosal pH and gut blood flow during whole body heating in a porcine model / S. Yoshitake et al. // Int. J. Hyperthermia. -1998. Vol. 14, № 3.-P. 285-291.
104. Chemotherapie in Kombination mit Ganzkorperhyperthermie bei fortgeschrittenem ma-lignem Pleuramesotheliom / A. Bakhshandeh et al. // Dtsch Med Wochenschr. 2000. - Vol. 125, № 11. 3 - P. 17-19.
105. Clinical effects of whole body severe hyperthermia (43,5-44,0oC). / A.V. Souvernev et al. // XXIV Int. Congress on Clin. Hiperthermia 24-29 Sept. 2001.
106. Combination therapy of rat brain tumours using localized interstitial hyperthermia and intra-arterial chemotherapy / K. Morita, R. Tanaka, Kakinuma K. et al. // Int J Hyperthermia. 2003. - Vol. 19, № 2.-P. 204-212.
107. Constitutive and inducible hsp70s are involved in oxidative resistance evoked by heat shock or ethanol / C.Y. Su et al. // J. Mol. Cell Cardiol. 1998. - Vol. 30, № 3. - P. 587-598.
108. Cvoro A. Glucocorticoid receptor interaction with Hsp90 remains unaltered after whole body hyperthermia / A. Cvoro, G. Matic // Stress. 2000. - Vol. 3, № 3. - P. 257-260.
109. Cvoro A. Association of the rat liver glucocorticoid receptor with Hsp90 and Hsp70 upon whole body hyperthermic stress / A. Cvoro et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1998. - Vol. 67, № 4. - P. 319-325.
110. Cytokine induction by 41.8 degrees С whole body hyperthermia / H.I. et al. // Cancer Lett. 1995. - Vol. 97, № 2. - P. 195-201.
111. Dissociation of heat shock proteins expression with ischemic tolerance by whole body hyper-thermia in rat heart / Y.Z. Qian et al. //J. Mol. Cell Cardiol.-1998.-Vol. 30, № 6. P. 1163-1172.
112. Dominant role of the second heat shock element in expression of the HSP70-1 gene in rat liver after whole body hyperthermia / T. Konishi et al. // J. Biochem (Tokyo). 1995. - Vol. 118, № 5. - P. 1021-1029.
113. Donaldson G.C. Cardiovascular responses to heat stress and their adverse consequences in healthy and vulnerable human populations / G.C. Donaldson, W.R. Keatinge, R.D. Saunders // Int J Hyperthermia. 2003. - Vol. 19, № 3. - P. 225-235.
114. Effect of 3-aminotriazole on hyperthermia-mediated cardiopro-tection in rabbits / J.G. Kingma et al. // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 270, 4 Pt. - № 2. - P. 1165-1171.
115. Effect of ex vivo hyperthermia on radiation-induced micronuclei in lymphocytes of cancer pa-tients before and during radiotherapy / Т.К. Lee et al.//Mutat Res. 1998.-Vol. 417, № 1.-P. 1-8.
116. Effects of heat on embryos and fetuses / // Int J Hyperthermia. -2003. Vol. 19, № 3. -P. 295-324.
117. Effects of whole-body hyperthermia on the canine central nervous system / S. Takahashi et al. // Int. J. Hyperthermia. 1999. -Vol. 15, №3.-P. 203-216.
118. Effect of whole-body hyperthermia on AIDS patients with Kaposi's sarcoma: a pilot study / C.R. Steinhart et al. // J. Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1996 - Vol. 11, № 3. - P. 271281.
119. Effect of hyperthermia combined with external radiation therapy in primary non-small cell lung cancer with direct bony invasion / H.
120. Sakurai, К. Hayakawa, N. Mitsuhashiet a!. // Int J Hyperthermia. -2002. Vol. 18, № 5. - P. 472-483.
121. Effect of hyperthermic water bath on parameters of cellular immunity / Blazickova S. et al. // Int J Clin. Pharmacol. Res. 2000. -Vol. 20, № 1-2.-P. 41-46.
122. Effects of hypothermia and hyperthermia on cytokine production by cultured human mononuclear phagocytes from adults and newborns / K.D. Fairchild et al. // J. Interferon Cytokine Res. 2000. -Vol. 20, № 12. - P. 1049-1055.
123. Effect of mild whole body hyperthermia on cytotoxic action of N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine in Swiss mice / Bagewadikar R.S. et al. // Toxicol Lett. 2001. - Vol. 121, № 1. - P. 63-68.
124. Effect of whole-body hyperthermia on lonidamine and doxorubicin pharmacokinetics and toxicity in dogs / G.S. Price et al. // Int. J. Hyperthermia. 1995. - Vol. 11, № 4. - P. 545-559.
125. Elevated levels of intracellular Ca2+ and apoptosis in human lung cancer cells given heat-shock / T. Hashimoto, M.A. Shibata, Y. I to et al.//Int J Hyperthermia. -2003. -Vol. 19, № 2. P. 178-292.
126. Elez D. The influence of hyperthermic stress on the redox state of glucocorticoid receptor / D. Elez, S. Vidovic, G. Matic // Stress. -2000. Vol. 3, № 3. - P. 247-255.
127. Eshel G.M. Do standard monitoring sites affect true brain temperature when hyperthermia is rapidly induced and reversed /G.M. Eshel, P. Safar//Aviat. Space Environ. Med. 1999.-Vol. 70, № 12. -1193-1196.
128. Estimated number of children with cancer eligible for hyperthermia based on population- and treatment-related criteria / R. Wes-salowski et al. // Int. J. Hyperthermia. 1999. - Vol. 15, № 6. - P. 455-466.
129. Extracorporeal whole body hyperthermia treatments for HIV infection and AIDS / Ash S.R., et al. // ASAIO J. 1997. - Vol. 43, № 5. - P. 830-832.
130. Extracorporeal whole body hyperthermia treatment of HIV patients, a feasibility study / A. Zablow et al. // Int. J. Hyperthermia. -1997. Vol. 13, № 6. - P. 577-586.
131. Feasibility and analysis of thermal parameters for the whole-body-hyperthermia system IRATHERM-2000 / P. Wust et al. // Int. J. Hyperthermia. 2000. - Vol. 16, № 4. - P. 325-339.
132. Geehan D.M. Immunotherapy and whole-body hyperthermia as combined modality treatment of a subcutaneous murine sarcoma / D.M. Geehan, D.F. Fabian, A.T. Lefor// J. Surg. Oncol. 1993. -Vol. 53, № 3.-P. 180-183.
133. Hancock P.A. Effects of heat stress on cognitive performance: the current state of knowledge / P.A. Hancock, I. Vasmatzidis // Int J Hyperthermia. 2003. - Vol. 19, № 3. - P. 355-372.
134. Effects of hyperthermia on the rat bladder: a pre-clinical study on thermometry and functional damage after treatment / // Int J Hyperthermia. 2003. - Vol. 19, № 1. - P. 45-57.
135. Heat shock improves recovery and provides protection against global ischemia after hypother-mic storage / A. Gowda et al. // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 66, № 6. - P. 1991-1997.
136. Heat stress affects the glucocorticoid receptor interaction with heat shock protein Hsp70 in the rat liver / A. Cvoro et al. // Biochem. Mol. Biol. Int. 1998. - Vol. 46, № 1. - P. 63-70.
137. Heat shock protein antibodies in sarcoma patients undergoing 41.8 degrees С whole body hyperthermia / D.M. Katschinski et al. // J. Immunother. 1999. - Vol. 22, № 1. - P. 67-70.
138. Heat stress-induced protection of endothelial function against ischaemic injury is abol-ished by ATP-sensitive potassium channel blockade in the isolated rat heart / M. Joyeux et al. // Br. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 130, № 2. - P. 345-350.
139. Heat stress response and myocardial protection / M. Joyeux et al.//Fundam. Clin. Pharmacol. 1999. - Vol. 13, № 1. - P. 1-10.
140. Hyperthermia delayed by 24 hours aggravates neuronal damage in rat hippocampus following global ischemia / R.C. Baena et al. // Neurology. 1997. - Vol. 48, № 3. - P. 768-773.
141. Hyperthermia induces heat shock protein expression and protection against cerulein-induced pancreatitis in rats / A.C. Wagner et al. // Gastroenterology. 1996. - Vol. 111, № 5. - P. 1333-1342.
142. Hyperthermie in combinatie met chemotherapie bij gynaecolo-gische tumoren / R.C. Rietbroek et al. // Ned Tijdschr Geneeskd. -1999. Vol. 143, № 2. - P. 85-88.
143. Hyperthermic pretreatment decreases microvascular protein leakage and attenuates hypotension in anaphylactic shock in rats / S.C. Chen et al. // Microvasc. Res. 2001. - Vol. 61, № 2. - P. 152-159.
144. Hyperthermia stimulates nitric oxide formation: electron paramagnetic resonance detec-tion of .NO-heme in blood /D.M. Hall et al. // J. Appl. Physiol. 1994. - Vol. 77, № 2. - P. 548-553.
145. Increasing the systemic temperature during regional hyperthermia: effect of a cooling strategy on tumour temperatures and side-effects / A.A. De Leeuw, M. Van Vulpen, J.B. Van De Kamer et al. // Int J Hyperthermia. 2003. -Vol. 19, №6. - P. 655-663.
146. Induction of heat-shock protein 72 protects against ische-mia/reperfusion in rat small intes-tine / A. Stojadinovic et al. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 109, № 2. - P. 505-515.
147. Induction of the heat shock response prevents tissue injury during acute inflammation of the rat ileum / A. Stojadinovic et al. // Crit Care Med. 1997. -Vol. 25, № 2. - P. 309-317.
148. Influence of circadian rhythm on 41.8 degrees С whole body hyperthermia induction of haematopoietic growth factors / D.M. Kat-schinski et al. // Int. J. Hyperthermia. 1997. - Vol. 13, № 6. - P. 571-576.
149. Influence of minor increases in plasma catecholamines on natural killer cell activity / M. Kappel et al. // Horm. Res. 1998. - Vol. 49, № 1. - P. 22-26.
150. In vitro studies of the hyperthermic enhancement of activated ifosfamide (4-hydroperoxy-ifosfamide) and glucose isophosphora-mide mustard / M.E. Kutz et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. -1997.-Vol. 40, №2.-P. 167-171.
151. Involvement of cytokines in the mechanism of whole-body hy-perthermia-induced cardioprotection / N. Yamashita et al. // Circulation. 2000. - Vol. 102, № 4. - P. 452-457.
152. Itoh Y.H. Pre-treatment with mild whole-body heating prevents gastric ulcer induced by restraint and water-immersion stress in rats / Y.H. Itoh, R. Noguchi // Int. J. Hyperthermia. 2000. - Vol. 16, № 2. -P. 183-191.
153. Kheifets L. Thermal stress and radiation protection principles / L. Kheifets, M. Repacholi, R. Saunders // Int J Hyperthermia. 2003. -Vol. 19, № 3.-P. 215-224.
154. Late response to whole-lung irradiation alone and with whole-body hyperthermia in dogs / S.M. Gillette et al. //Radiat. Res. -1997. Vol. 147, № 2. - P. 257-262.
155. Lepock J.R. Cellular effects of hyperthermia: relevance to the minimum dose for thermal damage / J.R. Lepock // Int J Hyperthermia. 2003. - Vol. 19, № 3.-P. 252-266.
156. Localized or systemic in vivo heat inactivation of human immunodeficiency virus (HIV): a mathematical analysis / C. Pennypacker et al. // J. Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1995. - Vol. 8, №4.-P. 321-329.
157. Long-duration, mild whole body hyperthermia with cisplatin: tumour response and kinetics of apoptosis and necrosis in a metastatic rat mammary adenocarcinoma / N. Toyota et al. // Int. J. Hyperthermia. 1997. - Vol. 13, № 5. - P. 497-506.
158. Metzler W. Hyperthermia, inducing pancreatic heat-shock proteins, fails to prevent cerulein-induced stress kinase activation / W. Metzler et al. // Pancreas. 1999. - Vol. 19, № 2. - P. 150-157.
159. Multiple organ dysfunction syndrome induced by whole-body hyperthermia and polychemotherapy in a patient with disseminated leiomyosarcoma of the uterus / A.M. Pereira Arias et al. // Intensive Care Med.-1999.-Vol. 25, № 9. P. 1013-1016.
160. Multhoff G. Activation of natural killer cells by heat shock protein 70 / G. Multhoff // Int J Hyperthermia. 2002. - Vol. 18, № 6. - P. 576-585.
161. Nagasawa H., Udagawa Y., Kiyokawa S. Evidence that irradiation of far-infrared rays inhibits mammary tumour growth in SHN mice / H. Nagasawa, Y. Udagawa, S. Kiyokawa // Anticancer Res. 1999. - Vol. 19, № 3. - P. 1797-1800.
162. Natale V.A., McCullough K.C. Macrophage culture: influence of species-specific incubation temperature / V.A. Natale, K.C. McCullough // J. Immunol. Methods. 1998. - Vol. 214, № 1-2. - P. 165174.
163. Nephrotoxicity of ifosfamide, carboplatin and etoposide (ICE) alone or combined with extra-corporeal or radiant-heat-induced whole-body hyperthermia / P. Gerke et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. -2000. Vol. 126, № 3. - P. 173-177.
164. Optimal duration of whole body hyperthermia when combined with cis-diaminne-1,1-cychlobutane dicarboxylate platinum (II) (carboplatin) / Т. Kaneko et al. // Anticancer Res. 1997. - Vol. 17, № 3.-P. 1897-1901.
165. Optimization of chemotherapy administration for clinical 41.8 degrees С whole body hyperthermia / D.M. Katschinski et al. // Cancer Lett. 1997. - Vol. 115, № 2. - P. 195-199.
166. Ostberg J.R. Comparison of the effects of two different whole body hyperthermia protocols on the distribution of murine leukocyte populations / J.R. Ostberg, E.A. Repasky // Int. J. Hyperthermia. -2000. Vol. 16, № 1. - P. 29-43.
167. Ostberg J.R. Induction of stress proteins in a panel of mouse tissues by fever-range whole body hyperthermia / J.R. Ostberg, K.C. Kaplan, E.A. Repasky // Int J Hyperthermia. 2002. - Vol. 18, № 6. -P. 552-562.
168. Overexpression of heat shock protein 72 in transgenic mice decreases infarct size in vivo / J.J. Hutter et al. // Cir-culation. 1996. -Vol. 94, № 6. - P. 1408-1411.
169. Parallel dialysis normalizes serum chemistries during venoven-ous perfusion induced hyper-thermia / R.A. Vertrees et al. // ASAIO J. 1997. - Vol. 43, № 5. - P. 806-811.
170. Patel H.H. Cardioprotection is strain dependent in rat in response to whole body hyperthermia / H.H. Patel, A. Hsu, G.J. Gross // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 280, № 3. - P. 1208-1214.
171. Phase I clinical trial of melphalan and 41.8 degrees С whole-body hyperthermia in cancer patients / H.I. Robins et al. // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15, № 1. - P. 158-164.
172. Potential complications associated with normothermic lonida-mine infusion and with systemic acidosis in dogs receiving lonidamine during whole body hyperthermia (WBH) / G.S. Price et al. // Int. J. Hyperthermia. 1998. - Vol. 14, № 3. - P. 271-283.
173. Protective effect of NG-monomethyl-L-arginine against hypotension inducted by combined tumour necrosis factor-alpha and whole body hyperthermia in rats / M. Makino et al. // Int. J. Hyperthermia. 1996. - Vol. 12, № 5. - P. 617-634.
174. Potential protective effect of NF-kappaB activity on the polymicrobial sepsis of rats precon-ditioning heat shock treatment / R.C. Yang et al. // Clin. Chim. Acta. 2000. - Vol. 302, № 1-2. -P. 1122.
175. Radioprotective effect of whole-body hyperthermia on mice exposed to lethal doses of total-body gamma irradiation / M.S. Patil et al. II Indian J. Exp. Biol. 1996. - Vol. 34, № 9. - P. 842-844.
176. Rationale and clinical status of 41.8 degrees С systemic hyperthermia tumor necrosis factor, and melphalan for neoplastic disease / H.I. Robins et al. // Anticancer Res. 1997. - Vol. 17, № 4B. - P. 2891-2894.
177. Reduction of hepatic microcirculatory failure caused by nor-mothermic ischemia/reperfusion-induced injury by means of heat shock preconditioning / H. Terajima et al. II Shock. 1999. - Vol. 12, № 5. -P. 329-334.
178. Repasky E. Physiological consequences of hyperthermia: heat, heat shock proteins and the immune response / E. Repasky, R. Issels // Int J Hyperthermia. 2002. - Vol. 18, № 6. - P. 486-489.
179. Selective expression of HSP70-1 gene in the adrenal cortex but not in the medulla of ther-mally stressed rats / K. Shimizu et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol. 233, № 2. - P. 550-554.
180. Sequential pathological and immunologic analysis of percutaneous microwave coagulation therapy of hepatocellular carcinoma / B.W. Dong, J. Zhang, P. Liang et al. // Int J Hyperthermia. 2003. -Vol. 19, № 2.-P. 119-133.
181. Sharma H.S. Hyperthermia induced pathophysiology of the central nervous system / H.S. Sharma, P.J. Hoopes // Int J Hyperthermia. 2003. - Vol. 19, № 3. - P. 325-354.
182. Somatostatin attenuates the hyperthermia induced increase in neutrophil concentration / M. Kappel et al. // Eur. J. Appl. Physiol. -1998. Vol. 77, № 1-2. - P. 149-156.
183. Song Q.J. Early and delayed cardioprotection by heat stress is mediated by calcitonin gene-related peptide / Q.J. Song, Y.J. Li, H.W. Deng. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1999. - Vol. 359, № 6. - P. 477-483.
184. Song Q.J. Improvement of preservation with cardioplegia induced by heat stress is mediated by calci-tonin gene-related peptide / Q.J. Song, Y.J. Li, H.W. Deng // Regul Pept. 1999. - Vol. 79, № 23. - P. 141-145.
185. Splanchnic tissues undergo hypoxic stress during whole body hyperthermia / D.M. Hall et al. // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276, № 5.-P. 1195-1203.
186. Summary, conclusions and recommendations: adverse temperature levels in the human body / // Int J Hyperthermia. 2003. -Vol. 19, № 3.-P. 373-384.
187. Systemic hyperthermia and ICE chemotherapy for sarcoma patients: rationale and clinical status / G.J. Wiedemann et al. // Anticancer Res. 1997. - Vol. 17, № 4B. - P. 2899-2902
188. Taylor W.F. A role for nitric oxide in active thermoregulatory vasodilation / W.F. Taylor, V.S. Bishop // Am. J. Physiol. 1993. -Vol. 264, № 5. -Pt 2. - P. 1355-1359.
189. Temperature distribution and pH changes during hyperthermic regional isolation perfusion / J. Van der Zee et al. // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1989. - Vol. 25, № 8. - P. 1157-1163.
190. The adaptive response modifies latency for radiation-induced myeloid leukemia in CBA/H mice / R.E. Mitchel et al. // Radiat Res. 1999. - Vol. 152, № 3. - P. 273-279.
191. The effects of extracorporeal whole body hyperthermia on the functional and phenotypic features of canine peripheral blood mononuclear cells (PBMC) / R.J. Kearns et al. // Clin. Exp. Immunol. -1999.-Vol. 116, № 1.-P. 188-192.
192. The effect of whole-body hyperthermia combined with 'metronomic' chemotherapy on rat mammary adenocarcinoma metastases / K. Sumiyoshi, F.R. Strebel, R.W. Rowe et al. // Int J Hyperthermia. -2003.-Vol. 19, №2.-P. 103-118.
193. The effect of various chemotherapeutic agents given with mild hyperthermia on different types of tumours / M. Takemoto, M. Ku-roda, M. Urano et al. // Int J Hyperthermia. 2003. - Vol. 19, № 2. -P. 193-203.
194. The 18th International symposium on clinical hyperthermia (18th ISCH), may 21-24, 1995, Kiev, Ukraine : abstr. book // Under the auspices of the Nat. acad. of sciences of the Ukraine. Kiev, 1995.-77 p.
195. The heat shock response reduces myelin oligodendrocyte gly-coprotein-induced experimental autoimmune encephalomyelitis in mice / M.T. Heneka et al. // J. Neurochem. 2001. - Vol. 77, № 2. -P. 568-579.
196. The level and phosphorylation of Hsp70 in the rat liver cytosol after adrenalectomy and hy-perthermia / A. Cvoro et al. // Cell. Biol. Int. 1999. - Vol. 23, № 4. - P. 313-320.
197. Therapeutic efficacy and apoptosis and necrosis kinetics of doxorubicin compared with cis-platin, combined with whole-body hyperthermia in a rat mammary adenocarcinoma / N. Toyota et al. // Int. J. Cancer. 1998. - Vol. 76, № 4. - P. 499-505.
198. Therapeutic hyperthermia in cancer and AIDS; an updated survey / P. Pontiggia et al. // J. Environ Pathol. Toxicol. Oncol. 1996.- Vol. 15, № 2-4. P. 289-297.
199. The response on glucoregulatory hormones of in vivo whole body hyperthermia / M. Kappel et al. // Int. J. Hyperthermia. 1997. -Vol. 13, №4. - P. 413-421.
200. The treatment of malignancy by hyperthermia / C. Christophi, et al. // Surg. Oncol. 1998. - Vol. 7, № 1-2. - P. 83-90.
201. Time course of tolerance to ischemia-reperfusion injury and induction of heat shock protein 72 by heat stress in the rat heart / N. Yamashita et al. // J. Mol. Cell Cardiol. 1997. - Vol. 29, № 7. - P. 1815-1821.
202. Tumour cell kinetics as predictors of response in canine lymphoma treated with chemotherapy alone or combined with whole body hyperthermia / S.M. Larue et al. // Int. J. Hyperthermia. 1999. -Vol. 15, № 6. - P. 475-486.
203. Tumoroxygenierung unter kombinierter Ganzkorperhyperther-mie und Polychemotherapie. Untersuchungen am Beispiel eines Re-zidivkarzinoms der Mundhohle / C. Sagowski et al. // HNO. 2000.- Vol. 48, № 12. P. 949-954.
204. Udagawa Y. Inhibition by whole-body hyperthermia with far-infrared rays of the growth of spontaneous mammary tumours in mice / Y. Udagawa, H. Nagasawa, S. Kiyokawa // Anticancer Res. 1999. -Vol. 19, № 5B.-P. 4125-4130.
205. Use of whole body hyperthermia as a method to heat inaccessible tumours uniformly: a phase III trial in canine brain masses / D.E. Thrall et al. // Int. J. Hyperthermia. 1999. - Vol. 15, № 5. - P. 383398.
206. Veranderungen der Kurzzeit-Herzfrequenzvariabilitat bei Hy-perthermiebehandlung mit In-fraror-A-Ganzkorperbestrahlung / A. Michalsen et al. // Forsch Komplementarmed. 1999. - Vol. 6, № 4. -P. 212-215.
207. Venovenous perfusion-induced systemic hyperthermia: hemodynamics, blood flow, and thermal gradients / R.A. Vertrees et al. // Ann. Thorac Surg. 2000. - Vol. 70, № 2. - P. 644-652.
208. Wada T. Ischemic "cross" tolerance in hypoxic ischemia of immature rat brain / T. Wada, T. Kondoh, N. Tamaki // Brain Res. -1999. Vol. 847, № 2. - P. 299-307.
209. Wehner H. Whole-body hyperthermia with water-filtered infrared radiation: technical-physical aspects and clinical experiences / H. Wehner, A. von Ardenne, S. Kaltofen. // Int. J. Hyperthermia. 2001. -Vol. 17, №1,-P. 19-30.
210. Whole-body hyperthermia and ADPRT inhibition in experimental treatment of brain tumors / L.G. Salford et al. // Ann. N-Y Acad. Scien. 1997. - № 835. - P. 194-202.
211. Whole body hyperthermia (43,5-44,0oC) as method of intensive care of infectious deseases / E.I. Vereschagin et al.: 24th Int. Congress on Clin. Hiperthermia. 24-29 Sept. -2001.
212. Whole body hyperthermia associated with beta-carotene supplementation in patients with AIDS / P. Pontiggia et al. // Biomed Pharmacother. 1995. - Vol. 49, № 5. - P. 263-265.
213. Whole body hyperthermia: a secure procedure for patients with various malignancies? / T. Kerner et al. // Intensive Care Med. -1999. Vol. 25, № 9. - P. 959-965.
214. Whole-body hyperthermia combined with ifosfamide and car-boplatin causes hypotension and nephrotoxicity / Brauer L.P. et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 124, № 10. - P. 549-554.
215. Whole body hyperthermia cytokine induction: a review, and unifying hypothesis for myeloprotection in the setting of cytotoxic therapy
216. D.M. Katschinski et al. // Cytokine Growth Factor Rev. 1999. -Vol. 10, № 2.-P. 93-97.
217. Whole body hyperthermia: effects upon canine immune and hemostatic functions / M.J. Oglesbee et al. // Vet Immunol Immuno-pathol. 1999. - Vol. 69, № 2-4. - P. 185-199.
218. Whole body hyperthermia induction of soluble tumor necrosis factor receptors: implications for rheumatoid diseases / H.I. Robins et al. // J. Rheumatol. 1999. - Vol. 26, № 12. - P. 2513-2516.
219. Whole body hyperthermia and preconditioning of the heart: basic concepts, complexity, and potential mechanisms / L. Xi et al. // Int. J. Hyperthermia. -2001. Vol. 17, № 5. - P. 439-455.
220. Whole-body hyperthermia provides biphasic cardioprotection against ischemia/reperfusion injury in the rat / N. Yamashita et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98, № 14. - P. 1414-1421.
221. Whole body hyperthermia selectively induces heat shock protein 72 in neurons of the rat spinal cord / H. Xia et al. // Neuro-sciense Lett. 1998. - Vol. 258, № 3. - P. 151-154.
222. Yamada N. The effects of hyperthermia on cerebral blood flow, metabolism and electroencephalogram / N. Yamada // No To Shinkei. 1989. - Vol. 41, № 2. - P. 205-212.