Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Гормонально-метаболические сдвиги у больных злокачественными новообразованиями при общей управляемой гипертермии и пути их коррекции

ОА

- 8 М ИЗв

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ И МЕДИЦИНСКОЙ РАДИОЛОГИИ МИНИСТЕРСТВА . ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УДК 616-006.04:615.838.91/95

ПРОХОРОВА Виолетта Игоревна

ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СДВИГИ У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ПРИ ОБЩЕЙ УПРАВЛЯЕМОЙ ГИПЕРТЕРМИИ И ПУТИ ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.14 — онкология

АВТОРЕФ ЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

■ё -

МИНСК - 1996

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии и медицинской радиологии Министерства здравоохранения Республики Беларусь

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

лауреат Государственной премии Республики

Беларусь, профессор

ЖАВРИД Э.А.

доктор медицинских наук

МАШЕВСКИЙ А. А.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор КУХТА В.К.

доктор медицинских наук,(7р^1-'с<^ЬЛУД Н.Г.

доктор медицинских наук, профессор СУКОЛИНСКИЙ В.Н.

Оппонирующая организация: Онкологический научный центр

им. Н.Н.Блохина РАМН

Защита диссертации состоится "//" г. в час. на

заседании совета по защите диссертаций Д 03.12.01 при Научно-исследовательском институте онкологии и медицинской радиологии МЗ РБ (223052, Минск, пос. Лесной-2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института онкологии и медицинской радиологии МЗ РБ.

Автореферат разослан " йи'Ц/Сг.

Ученый секретарь совета по защите диссертаций I кандидат медицинских наук л ' Т.Г. МИЛЕВСКАЯ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации.

Общая управляемая гипертермия с искусственной гипергликемией представляют один из реальных путей повышения химио- и радиочувствительности злокачественных новообразований. Широкая программа экспериментальных и клинических исследований по изучению возможностей ис-¡¡ильзоБа::;:." гппсртсрм!'!» т» г"тт»г>гликрмии в лечении онкологических больных впервые в стране была начата в 19С8 г. в НИИ онкологии и медрадиоло-гии МЗ БССР под руководством профессора Н.Н.Александрова. Доказано, что существенные физико-химические сдвиги, возникающие под влиянием этих воздействии в злокачественных опухолях, повышают различия между опухолевой и нормальной тканями, создавая тем самым реальные возможности для избирательного усиления противоопухолевого действия облучения и химиотерапевтических средств. Последующие широкомасштабные исследования белорусских ученых под руководством профессоров С.З.Фрадкина и Э.А.Жаврида были посвящены совершенствованию медико-технической базы, изучению состояния жизненно важных систем и функций организма при гипертермии в гипергликемии и клинической эффективности использования этих модификаторов (Ходнна Т.В. и соавт., 1980, 1981; Безручко В.И., 1985; Лаппо C.B., 1986; Конопля Е.Ф. и соавг., 1987; Трусевич З.С., 1989; Лысенко Е.В., 1990; Филатович Л.Н. и соавт., 1992, 1995). Клинический опыт применения общей гипертермии и искусственной гппергликемин в программах лечения некоторых форм злокачественных новообразований доказал высокую результативность. Сочетание этих модифицирующих агентов с химиотерапией при комбинированном лечении больных местно-распространенными п генерализованными формами злокачественных опухолей позволило повысить 5-летиюю выживаемость при меланоме с 21.5x5.5% до 43.9+8.9%, при раке почки - с 6.9+1.5% до -12.2+8.5% и полуторагодорую выживаемость при мелкоклеточпом раке легкого - с <1.110.7% до 17.6±8.4% ( Жаврид O.A., 1986, 1987, 1991; Жаков И.Г. и соавч., 1990; Фрадкин С.З. н соавт., 1975, 1992, 1993, 1D91; Мапричсв A.C., 1994).

Вместе с тем накопленный опыт позволил выявить и нерешенность неко-орых аспектов использования этих экстремальных воздействий в программах ¡ечення онкологических больных. Режимы общей гипертермии, рекомендуе-иле для применения з онкологической практике, не обладают строго нзби-

избирательным действием па опухоль. Поэтому результаты терапии, компонентами которой являются общая гипертермия и искусственная гипергликемия, пере; :о снижаются за счет повреждающего действия столь нагрузочных факторов па жизненно важпые органы и системы организма-опухо-леносителя. Одним из важных звеньев, лимитирующих уровень, продолжительность и кратность сеансов общей гипертермии является состояние сердечно- сосудистой системы. Это обусловливает необходимость разработки терапевтических мероприятий, направленных на оптимизацию проводимого лечения.

Современные представления о биологии опухолевого роста и системном воздействии на организм высоких температур (Шапот B.C., 1975; Дильман В.М., 1989; Морозкина Т.С., 1989; Кушлинский Н.Е., 1991; Берштейн Л.М. с соавт., 1993; Yatvin М.В. et al., 1993; Bhatavdebar I.M. et al., 1994) позволяют утверждать, что патологические процессы, развивающиеся в организме онкологических больных при гипертермии, обусловлены нарушением гормонально-метаболических взаимоотношений, инициируемых тепловой стресс-реакцией. Между тем до настоящего времени нет работ, позволяющих представить полный биохимический механизм наступающих изменений в организме онкологических больных под действием индуцированного теплового стресса. Клинические же запросы к расширению применения метода общей ' гипертермии и искусственной гипергликемии в лечении злокачественных новообразований обусловливают необходимость оценки влияния этих агентов на биохимические процессы организма с целью разработки патогенетически обоснованной терапии побочных осложнений.

Имеющиеся в литературе сведения о роли стресса в этиология заболеваний системы кровообращения дают основание предположить, что снижения повреждающего действия общей гипертермии на сердце можно достигнуть применением инсулина с глюкозой, мембранотропных витаминов и аптн-коагулянтов. Каждое из указанных средств находило применение в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Меерсон Ф.З., 1984, 1993; Козлов И.А. с соавт., 1985, 1992; Reiinauer Н., 1987; Панченко Е.П. с соавт., 1993; Zacharski L.K. et al, .1993; Chorot P. Et al., 1994). Однако ис-подьзова1..се указанных игентов в виде компонентов комплексной терапии, направленной ьа метаболп-.ескую реабилитацию онкологических больных ■ при общей гипертермии, не применялось. Не изучены биохимические механизмы сорместного применения больших доз инсулина с глюкозой, вита* ; жшов А. Е, С и препаратов, снижающих гемоксшгулпциониый потенциал, m оргйннзм-опухоленоситель при общей гипертермии. Не оценена эффек

тивность использования этих препаратов по разработанной схеме для метаболической коррекции патобиохимического фона общей гипертермии у больпых распространенными формами меланомы, сарком мягких тканей, рака легкого и почки. Не определена адекватность противоопухолевого действия общей гипертермии и искусственной гипергликемии, проводимых в условиях терапии инсулином и витаминами-антиоксиданТами.

Решение этих вопросов даст возможность разработать патогенетически обоснованную терапевтическую программу энергетического обеспечения и защиты от теплового стресса организма онкологических больпых при общей. гипертермии и искусственной гипергликемии. Создание такой стресс-лимитирующей программы и разработка индивидуальных показаний к ее применению позволит не только улучшить состояние гомеостаза больных при общей гипертермии, но применять более высокие температурно-экспо-зиционные режимы и проводить такие воздействия на уровне, адекватном функциональным возможностям организма. Реализация этой задачи в целом обеспечит повышение эффективности программ лечения больных распространенными формами злокачественного процесса, компонентами которых является общая гипертермия и искусственная гипергликемия.

Диссертация выполнялась в рамках программы ГКНТ СМ СССР по проблеме 0.69.02. на 1981-1985 гг. тема 04.10.Д1, "Модификатор"; Всесоюзной программы по проблеме 04.16.Н2 на 1985-1987 гг. "Разработать и передать в МЗ СССР методы индивидуального прогнозирования и контроля раздельного и комбинированного применения гипергликемии, гипертермии и общей гипоксии при комплексном и комбинированном лечении злокачественных опухолей"; Республиканской программы."Здоровье" 69.01р06 "Разработать оптимальные варианты применения модифицирующих физико-химических воздействий в комплексном и комбинированном лечении злокачественных опухолей и выдать практические рекомендации" (1988-1989 гг.); Республпкан-, ской программы фундаментальных и поисковых исследований "Разработать и клинико-экспериментально обосновать новые биохимические и биофизические критерии оценки гомеостаза организма-опухоленосителя при комплексном и комбинированном лечении злокачественных опухолей (1991-1992 гг.); Государственной программы фундаментальных исследований "Изучение механизмов и процессов саморегулирования функций с целью разработки методов коррекции состояния организма " (Гомеостаз). Решение Кабинета Министров РБ N° 05/520-57 от 06.04.95 г.

Цель и задачи исследования. Цель исследования - определить влияние гипертермпческого воздействия на гормонально-обменные, показатели орга-

низма-опухоленосителя, на базе этих данных разработать программу коррекции метаболических сдвигов и индивидуальные показания к ее применению, дать оценку ее эффективности у онкологических больных при общей гипертермии.

Достижение поставленной цели предусматривало решгчие следующих задач:

1. Изучить гормональные взаимоотношения и уровень циклических нуклеотидов при общем тепловом воздействии на организм больных мелано-мой, саркомами мягких тканей, раком легкого и почек.

2. Изучить влияние общей гипертермии на показатели углеводно-липи^ного и белкового обменов онкологических больных.

3. Определить состояние свободно-радикального окисления липидов и антиокислительной системы крови больных при общей гипертермии.

4. Изучить гемостазиологическую картину крови больных при общей гипертермии.

5. Патогенетически обосновать и разработать программу лечебных мероприятий, направленных на оптимизацию проведения сеансов общей гипертермии и искусственной гипергликемии путем антистрессовой защиты организма больных и энергообеспечения в оптимальном режиме.

6. Определить по показателям циклических нуклеотидов, перекисиого окисления липидов и антиоксидантной системы эффективность опухолена-правленного действия общей гипертермии и искусственной гипергликемии при использовании глюкозо-инсулиновой нагрузки и антиоксидантпого комплекса в качестве основных элементов стресс-лимитирующей программы.

7. Оценить эффективность- разработанной программы коррекции метаболических сдвигов у онкологических больных, в схему лечения которых включены общая гипертермия и искусственная гипергликемия.

8. Выявить с помощью дискриминантного анализа физико-химических характеристик биологических жидкостей факторы риска развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и разработать индивидуальные показания для целенаправленного использования стресс-лимитирующей программы.

Научная новизна полученных результатов. Сформулирована концепция о системном влиянии опухолевого процесса, гипертермии и гипергликемии на функциональную активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, приводящем к нарушению гормональных взаимоотношений, развитию недостаточности инсулина, нарушению утилизации глюкозы, индукции процессов перекисного окисления и гиперкоагуляции у онкологических больных.

Представлены новые данные о реакции симпато-адреваловой, гипо-физарно-надпочечниковой систем и ннсулярного аппарата у больных мела-номой, саркомами мягких ткапей, раком легкого и почек при общей гипертермии с искусственной ипергликемией; впервые дана комплексная оценка гормонального дисбаланса при тепловом стрессе у этой категории онкологических больных.

Показано изменение содержания и соотношения циклических нуклеоти-дов в биологических жидкостях организма у больных меланомой, саркомами

''''Г1""" <1-т-.4тпгЧ^ г\лупуг тт<зт'1/ПТ-П тт ттпггтгтт ППМ пбтттРЙ ГТТГТРЛТРПМИТТ С Т'гч* Л'РГТКР(Т-

ной гипергликемией, что свидетельствует о проявлениях теплового стресса на уровне клеточных мембран.

Выявлены ранее неизвестные закономерности формирования новых эн-докринно-метаболических взаимоотношений у онкологических больных при гипертермических воздействиях: установлено, что нарушение утилизации глюкозы клетками организма обусловливает переключение энергетического обмена на окисление липидных субстратов, усиление белкового катаболизма, направленное на обеспечение повышенных энергозатрат при тепловом стрессе, индуцированном общей гипертермией.

Установлено, что одним из ранних эффектов теплового стресса у онкологических больных является снижение показателя деойных связей суммарной ненасыщенвости липидов, отражающее инициацию свободно-радикального их окисления и нарушения в системе ПОЛ-АОС.

Впервые установлено повышение активности ферментов-индикаторов мембранной стабильности и уровня молекул средней массы, как свидетельство цитолитических реакций, связанных с тепловой агрессией при общей гипертермии онкологических больных.

Получены новые ЭПР-спектрометрические данные о снижении функциональной активности альбумина у онкологических больных при общей гипертермии, приводящем к нарушению адресного транспорта эндогенных токсинов к органам детоксикации.

Показано что выраженные нарушения метаболизма и цитилитические реакции при общей гипертермии приводят к активации свертывающей системы, снижению фибринолитической и . ггикоагулянтной активности крови.

На основании выявленных, неизвестных ранее, механизмов стресс-реакции организма у онкологических бо' '.них при общей гипертермии нато-гепетически обоснована и разработала программа сниже' ля стресс-реализующих процессов и энергетического обеспечения организма больных

при общей гипертермии с помощью инфузиовпой терапии, включающей большие дозы глюкозы и инсулина, комплекс витаминов А, Е, С и антикоагулянты.

Определены биохимические механизмы, с помощью которых реализуется действие разработанной и созданной стресс-лимитирующей программы, использованной при общей гипертермии и включающей коррекцию нарушения гормонально-метаболических функциональных взаимоотношений, физиологически оптимальное энергообеспечение при гиперметаболизме, блокирование инициации свободно-радикальных мембранных нарушений и гиперкоагуляции.

Впервые доказано, что применение больших доз инсулина и глюкозы, антиоксидантного комплекса витаминов и антикоагулянтов не только способствует метаболической реабилитации онкологических больных в условиях общей гипертермии, но и сохраняет эффективность гипертермических и гипергликемических воздействий на опухоль.

Обоснована целесообразность и эффективность дифференцированного применения по индивидуальным показателям с помощью разработанных прогностических критериев инфузиопной программы, направленно" на снижение кардиотоксичных эффектов общей гипертермии.

Практическая значимость полученных результатов

Разработка и внедрение в лабораторную практику таких нетрадиционных биохимических и биофизических критериев оценки гомеостаза, как ЭПР-спектрометрический анализ спин-меченой сыворотки крови, определение уровня двойных связей суммарной ненасыщенности липидов и комплексное определение липопероксидов и витаминов-антноксидантов позволяет более полно и экспрессно оценивать степень эндотоксемии и функциональной способности транспортных систем организма у онкологических больных при общей гипертермии с целью прогнозирования кардиотоксичных осложнений.

Использование больших доз экзогенно введенного инсулина с глюкозой у онкологических больных в период проведения общей гипертермии позволяет повысить энергетический метаболизм организма в физиологически оптимальном - гликолитическом режиме, предотвращающем нежелательное включевче субстратов липидного и белкового катаб' тизма.

Использование антпг-'.спдантного комплекса в период гипертермических воздействий на организм-опухоленоситель блокирует инициацию процессов перекпсного окисления липидов под действием общей гипертермии, способствует избирательно!"; профилактике свободнорадикального разрушения Сиопогическнх мембран организма.

Включение в стресс-лимитирующую инфузионнуго программу антикоа-гуляптов способствует коррекции гемостазиологических сдвигов в организме больного при общей гипертермии, снижению опасности тромбогеморряги-ческих осложнений.

Проведение сеансов общей гипертермии у больных злокачественными новообразованиями под защитой разработанной программы инфузионной терапии, направленной на торможение стресс-реализующих механизмов, снижает вероятность развития осложнений в сердечно-сосудистой системе и других жизненно важных органах.

От'-утсттте снижения противоопухолевых эффектов общей гипертермии и искусственной гипергликемии, доступность, относительная простота и высокая эффективность избирательного действия разработанной стресс-лимитирующей программы защиты организма обеспечивает расширение показаний к применению общей гипертермии в комплексном и комбинированном лечении онкологических больных и дает возможность безопасно применять более жесткие экспозиционно-температурные режимы без развития патофизиологических сдвигов, представляющих угрозу жизни больного.

Отбор физико-химических характеристик биологических жидкостей организма у онкологических больных, максимально коррелирующих с развитием кардиотоксичных эффектов общей гипертермии, и их дискриминант-ный анализ позволяют прогнозировать возможность сердечно-сосудистых ' осложнений и использовать оптимизирующие мероприятия по индивидуальным показаниям.

Внедрение результатов исследования в практику. Новый метод проведения общей гипертермии и искусственной гипергликемии в условиях стресс-лимитирующей программы используется в НИН онкологии и медицинской радиологии МЗ РБ, включен в лекционный курс кафедры онкологии и медицинской радиологии и кафедры клинической лабораторной диагностики Белорусского института усовершенствования врачей, департамента радиобиологии и радиационной медицины Международного института по радиоэкологии им. А.Д. Сахарова.

Разработанные новые и модифицироранные методики исследования транспортной функции альбумина по показателям ЭПР-спектра спин-меченой сыворотки крови, суммарной ненасыщенности липидов сыворотки кровп то количеству двойных связей и совместного определения показателей системы ПОЛ-АОС в одной пробе к^ови внедрены и используются в лабораторной ра-боть НИИ онкологии и медицинской радиологии МЗ РБ, Белорусского государственного института усовершенствования врачей МЗ РБ, Могилевского

филиала НИИ радиационной медицины МЗ РЪ, Минского областного противотуберкулезного диспансера, Минской областной клинической больницы, Гродненской областной клинической больницы, института биохимии АН Беларуси, Харьковского НИИ медицинской радиологии МЗ Украины.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Проведение общей гипертермии и искусственной гипергликемии у больных распространенными формами злокачественных опухолей сопряжено с развитием в организме-опухоленосителе стресс-реализующих механизмов. Гормональный дисбаланс, нарушение утилизации глюкозы и переключение энергетического обмена на альтернативные субстраты, сопровождающиеся гиперкрагуляцией, накоплением эндотоксинов - продуктов белкового и ли-пидного катаболизма в условиях нарушенной транспортной функции альбумина, ле...ат в основе побочных кардиотоксичных эффектов общей гипертермии и гипергликемии.

2. Патогенетически обоснованная стресс-лимитирующая терапевтическая программа, включающая инфузию антикоагулянгов, больших доз инсулина с глюкозой и витаминов-антиокислителей (А, Е, С), направленная на оптимизацию проведения сеансов общей гипертермии с искусственной гипергликемией, способствует метаболической реабилитации больных путем энергообеспечения за счет ассимиляции оптимальных субстратов - углеводов, стабилизирующего действия па мембранные и гемостазиологические процессы, не снижая эффективности гипертермических и гчпергликемических воздействий на опухоль.

3. Применение многомерного дискриминантного анализа биохимических и биофизических характеристик крови позволяет прогнозировать побочные кардиоваскулярные эффекты общей гипертермии у онкологических больных и использовать разработанную стресс-лимитирующую программу по индивидуальным показаниям. Это способствует расширению показаний к применению общей гипертермии и искусственной гипергликемии, использованию более высоких температурно-экспозиционных режимов и в целом улучшению результатов лечения онкологических больных.

Личный вклад соискателя. Все биохимические исследования выполнены самостоятельно либо при непосредственном участии; проведен статистический анализ результатов, вошедших в диссертацию. Сформулирована новая концепция, которая дает возможность на основании выявленных, неизвестных ранее сторон патогенеза стресс-реакции.организма у онкологических бо.и.пых при общей гипертермии, разработать и создать стресс-лимитирующую программу. Патогенетически обоснована и разработана программа снижее я

стресс-реализующих процессов и энергетического обеспечения организма больных при общей гипертермии с помощью ияфузионной терапии, включающей большие дозы глюкоз:,! и инсулина, комплекс витаминов Л, Е, С и антикоагулянты. С помощь"« дискриминантного анализа результатов исследования определены факторы, позволяющие прогнозировать побочные кар-диоваскулярные эффекты общей гипертермии, и разработаны индивидуальные показания к использованию стресс-лимитирующей программы.

Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертации доложены на XI Всесоюзном съезде рентх еиилш и» (г. Таллин, ICSI); III Всесоюзном съезде врачей-лаборантов (Москва, 1985); VI научной конференции оякологов прибалтийских республик (Рига, 1985); III Республиканском съезде врачей-лаборантов Белорусской ССР (Минск, 1986); расширеном пленуме правления научного общества онкологов и патологоанатомов БССР (Минск, 1087); Всесоюзном симпозиуме "Новые методы интенсивной терапии в лечении онкологических больных" (Калинин, 1989); 2-м Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Гипертермия в онкологии" (Обнинск, 1990); Всесоюзном симпозиуме "Клиника и лечение меланом кожи" (Саратов, 1990); Всесоюзном симпозиуме "Биохимия опухолевой клетки" (Минск, 1990); III съезде онкологов БССР (Минск, 1991); 14-м Международном симпозиуме по клинической гипертермии (Дубна, 1991); IV конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 1992); конференции с международным участием "Современные проблемы мониторинга в анестезиологии и интенсивной терапии" (Москва, 1992); 17-м Международном симпозиуме по клинической гипертермии (Италия, 1994); международной школе-семинаре по гигертермии (Минск, 1995); 5-м Российском съезде специалистов по лабораторной диагностике (Москва, 1995). Апробация в НИИ онкологии и медра-диологии МЗ РБ (Минск, 1996).

Опубликованность результатов

По материалам диссертации опубликовано 57 работ: 1 монография в соавторстве, 14 статей в научных журналах, 12 - в сборниках, 24 тезиса докладов, 1 методические рекомендации, 1 авторское свидетельство, 4 оложитель-ных решений о выдаче патентов Российской Федерации на изобретения.

Структура и объем диссертации:

Диссер ация написана на русскгт языке, состоит из введения, оби ?й характеристики работы, 5 глав (аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, резучьтатов собственных исследований и обсуждепия), заключения, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 510 источников, из них 163 - дальнего зарубежья.

Работа изложена на 222 страницах (из них 165 страниц текста диссертации), содержит 21 таблицу, 54 рисунка.

ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу клинической части работы положены данные исследования 493 больных с местно-распространенными и генерализованными формами злокачественны". опухолей. В качестве контроля обследовано 192 практически здоровых лица.

Изучение гормонально-метаболических сдвигов, возникающих у онкологических больных при общей гипертермии, основано на исследовании 286 больных, которым проведено 598 сеансов общей гипертермии на фоне искусственной гипергликемии по традиционной методике, разработанной в НИИ онкологии и медрадиологии МЗ РБ (1-я группа).

Оценка вклада гипергликемической компоненты лечения в развитие стресс-ре&лизующих механизмов проведена на основании исследования различных параметров метаболизма и гормональной регуляции у 90 онкологических больных, у которых 180 сеансов искусственной глик€ .ши использовано в комбинированном лечении (2-я группа).

Определение возможности коррекции эндокринно-обменных перестроек, обусловленных общей гипертермией, с помощью инфузионной стресс-лимитирующей программы осуществлялась путем исследования 117 больных, у которых 202 сеанса общей гипертермии проведены в условиях разработанной нами терапевтической программы защиты организма от побочных гипертермических эффектов (3-я группа).

Все сеансы общей гипертермии (598 и 202 соответственно) проводились в условиях комбинированной общей анестезии оксибутиратом натрия (160 мг/кг) в сочетании с нейролептаналгезией (дроперидол 0.03 мг/кг/ч, фента-нил 0.0015 мг/кг/ч) на фоне ингаляции закисно-кислородной смеси и искусственной вентиляции легких. температурно-экспозиционный режим гипертермии - 40°-42° С в течение 4-5 часов ( в среднем 275 ± 30 мин) осуществлялся с помощью специальных установок, работающих на принципе во-доструй ого орошения тела. Кранноцеребральное хлаждгчие поддерживало температурный градиент j между прямой кишкой и кожей наружного слухового прохода около барабанной перепонки в пределах 1.2°-1.7° С. , Во время н после общей гипертермии проводилась инфузия плазмозаме-нителей и растворов электролитов для поддержания гемодинамики и профи-

тики гнпогидратации, гипокалиемии, гипофосфатемии, гипомагниемии, коррекции кислотно-основного равновесия п объема циркулирующей крови.

Для усиления противоопухолевого эффекта термохимиотерапшо сочетали с искусственной гликемией, которую достигали у больных 1-й и 2-й групп путем инфузии 10% раствора глюкозы в верхнюю полую вену через катетер, введенный в нее путем пункции подключичной вены. Для создания гипергликемии до уровня 22-33 ммоль/л глюкозу вводили из расчета 1.3 г сухого вещества на 1 кг массы больного в течение 30 мин. Достигнутый уровень гликемии поддерживали введением глюкозы в каждые получасовые ииюридлхл = дозе, равной в средпем 0.06 г/кг (1.2-1.3 г/кг/ч).

У больных 3-й группы инфузия глюкозы в таких же количествах сочеталась с введением инсулина каждые 0.5 ч в разовой дозе 20-160 ЕД; первая доза 40 ЕД вводилась одновременно с началом инфузии глюкозы, последняя - за 1.5-2.5 ч до окончания гипертермии, суммарно за сеанс 395±12 ЕД. Уровень глюкозы в крови контролировался непосредственно перед каждой инъекцией инсулина, изменением дозы которого обеспечивалось состояние легкой гипергликемии (6-12 ммоль/л). На 1-м часу сеанса общей гипертермии внутримышечно или внутривенно вводился антиоксидантный комплекс ("АК"), включающий витамины С-2.0, Е-300 мг, А - 100 000 ЕД.

Профилактика гиперкоагуляции в 1-й группе больных осуществлялась введением в вену 2.5 тыс. ЕД гепарина перед началом нагревания и непрерывно в ходе гипертермии из расчета 2.0-2.5 тыс. ЕД/ч.

В 3-й группе больных профилактику тромбоэмболических осложнений проводили по предложенному нами способу (Авторское свидетельство № 1528497), составляющему 3-ю компоненту стресс-л имитирующей программы. До начала сеанса общей гипертермии и искусственной гипергликемии осу-1 ществляли внутривенное болюсное введение 5000 ЕД гепарина и 10 мг куран-тила, а затем на протяжении сеанса внутривенно вводили с постоянной скоростью еще 5000 ЕД гепарина, 10-15 мг курантила и 30-40 мг никотиновой кислоты. Во 2- и 4-й дни лечения больные получали подкожно по 5000 ЕД гепарина 2 раза в сутки, внутрь курантил по 75 мг и никотиновую кислоту по 50 мг 3 раза в день.

В ходе сеансов общей гипертермии и искусственной гипергликемии внутривенно вводились химиопрепарагы в дозах, составляющих 50% от общепринятых. При меланоме применялись тпофосфамид, циклофосфан, сарколизнн, CCNU, при саркомах мягких тканях - адриамицин, циклофосфан, дактино-мицин, сарколизнн; при раке легкого - адриамицин, циклофосфан, випкрис-тип, метотрексат, цисплатин; при раке почки - адриамицин.

У каждого больного исследованы показатели гипофизарно-надпочеч-никовой и симпато-адреналовай систем (АКТГ, СТГ, кортизол, 17-ОКС, адреналин, норадреналин), уровень гормонов поджелудочной железы (глюкагон, инсулин, С-пептид), циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ), активность ферментов и уровень метаболитов углеводного (гексокиназа, ЛДГ, молочная кислота, пировиноградная кислота) и липидного обменов (СЖК, триацилгли-церины, двойные связи ненасыщенных липидов), показатели системы ПОЛ-АО С (диенкетоны, диеновые конъюгаты, малоновый диальдегид, основания Шиффа, пероксидаза, каталаза, суперсжсиддисмутаза, ретинол, токоферол), белкового катаболизма (мочевина, молеку. л средней массы, расчетный параметр а ЭПР-спектра спин-меченой сыворотки крови), активности ферментов-индикаторов мембранной стабильности (креатинкиназа, АлАТ, АсАТ) и гемо-стазиогр-ммы (время свертывания цельной крови, время рекальцификации плазмы, толерантность плазмы к гепарину, аутокоагулограмма, концентрация фибриногена, фибриноген В, эуглобулиновый фибринолиз, фибриназа, агрегация тромбоцитов).

Все исследования проводились накануне сеансов общей гипертермии и искусственной гипергликемии, спустя 1, 4 часа от начала сеанса, 1 и 7 суток после общей гипертермии.

Влияние осповпых компонентов стресс-лимитирующей программы (инсулин, глюкоза, витамины) на противоопухолевую эффективность общей гипертермии и искусственной гликемии изучалось на основании экспериментально-биологического исследования, выполненного на 520 животных.

Проведено дв. серии экспериментальных исследований на белых беспородных крысах с саркомой 45, у которых общая гипертермия и искусственная гипергликемия создавались в традиционном режиме и с использованием инсулина и витаминов-антиоксидантов А, Е, С. В опухолевой ткани исследовались показатели рН, уровень молочной и пировиноградной кислот, активность ЛДГ и ее изоформ, содержание цАМФ, цГМФ, диеновых конъюгатов, диенкетонов, МДА, оснований Шиффа, ретинола и токоферола, активность супероксиддисмутазы, каталазы, пероксидазы.

Результаты исследования обработаны методом вариационной статистики с расчетом средней арифметической (X), средне-квадратического отклонения (5), ошибки средней арифметической (£}*) и уровня достоверности различий (Р). Отбор информативных комплексов тестов из общего массива показателей проведен с помощью пошагового дискриминантного анализа. Вычисления выполнены на ПЭВМ АТ 486 с использованием пакета программ "Ростан",

разработанных на кафедре математического моделирования и анализа данных Велгосуниверситета.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМИ И ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМИ ФОРМАМИ МЕЛАНОМЫ, САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ, РАКА ЛЕГКОГО И ПОЧКИ

В связи с тем, что в доступной литературе отсутствуют работы, всесторонне освещающие состояние гормонально-метаболических взаимоотношений, изученных на одном контингенте лиц у больных распространенными формами злокачественного процесса, проведено комплексное биохимическое исследование биологических жидкостей организма у больных мелано-мой, саркомами, раком легкого и почки в дотерапевтическом периоде. Получены принципиально новые данные об однонаправленном характере сдвигов гормопальнО-метаболнческих взаимоотношений независимо от вида и локализации первичной опухоли. Выявлено состояние значительного напряжения в симпато-адреналовой н гипофизарно-надпочечниковой системах. Снижение гипоталамического порога у этих больных приводит к одновременному повышению уровня тронных и кортнкоидных гормонов. Несмотря на то, что поджелудочная железа продуцирует инсулин в больших количествах, функциональная активность его снижена. Изменения в системе "вторичных мессенджеров" сопровождаются повышением соотношения цАМФ/цГМФ, отражающим сдвиг равновесия в метаб личёских реакциях с преобладанием катаоолической направленности.

Перестройка регуляторных механизмов углеводною обмена приводит к снижению утилизации глюкозы в инсулинозависимых тканях. В инсулип-независимых тканях происходит усиление гликолитических ьроцессов, в кроъ.1 накапливаются недоокисленнные метаболиты. Компенсаторной реакцией на нарушение ассимиляции глюкогч явл ется выраженный липолнз. Усиленнг г утилизация липидиыу субстратов сопровождается • т-^ацией свободно-радикального окисления. В крови больных повышается содержание продуктов ПОЛ, снижается активность ферментов и концепте ция витаминов автиокислительной системы. В метаболизме белка у этой категории больных отмечено преобладание катаболических реакций, судя по интенсивному образованию молекул средней массы, повышению лигаидиой

загрузки основного транспортного белка - альбумина и увеличению актив. ности мембранно-связанных ферментов. Указанные измепепия сопровождаются -арушепиями в системе гемостаза гиперкоагуляционного характера.

Представленные данные однозначно свидетельствуют о проявлениях хронического стресса, вызванного ростом опухоли. Причем при генерализации опухолевого процесса существующая сложная дискоординация в различных звеньях эндокринной системы и обмена веществ приобретает одпо-направлеьдый характер.

Такие перестройки носят, очевидно, адаптационный характер. Возрастает регуляторная роль катехоламинов и глюкокортикоидов, и организм переходит на новый уровень регуляции, более целесообразный и выгодный в условиях хронического напряжения, вызванного опухолевым стрессом. Выявленные изменения гормонально-метаболических взаимоотношений у этой категории больных необходимо учитывать при включении в программы их лечения факторов, являющихся нагрузочными и нередко экстремальными для организма опухолепосителя. Известно (Панин Л.Е., 1983; Gabriel P. et.al., 1989), что при действии на организм, находящийся в условиях хронического стресса, дополнительного сильного раздражителя возможен срыв адаптации с развитием повреждений в жизненно важных органах, в первую очередь в сердечно-сосудистой системе.

ГОРМОНАЛЬНО - МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СДВИГИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ ПРИ ОБЩЕЙ ГИПЕРТЕРМИИ И ИСКУССТВЕННОЙ ГИПЕРГЛИКЕМИИ

В период проведения общей гипертермии с искусственной гипергликемией по традиционной методике у больных выявлено резкое повышение уроЕня гормонов стрессового ответа. У исследованных больных наблюдалось увеличение экскреции адреналина и норадреналина (в 7-10 раз). Через 4-6 часов от начала процедуры отмечено повышение концентрации в крови АКТГ - в 6 раз, СТГ - в 10 раз, содержание кортизола в крови увеличивалось лишь на 50%. В этот же период повышался уровень экскреции циклических нуклеотид«в, преимущественно цАМФ (в 2 раза). Отмечена функциональная неполноценное'!'ь циркулирующего инсулина: содержание ^ !в крови пммунорелктиваого иисулшю уселичеао в 11.5 раз, а С-нентида - м 0,3 pi\ja, в результате молярный индекс С-пеш..д/ИРИ снижался почти в 2 рлза. Концентрация свободных жирных кислот, триацилглицерннов и

общая суммарная ненасыщенность липидов крови fio л сказателю двойных связей снижались в 2-3 раза, что свидетельствует об усиленной утилизации липидпых компонентов крови в условиях торможения лхшолиза, обусловленного гипертермией и гипергликемией. Использование ненасыщенных жирных кислот тканями для компенсации энергетического голода при общей гипертермии инициирует процессы ПОЛ, происходит накопление в крови лисопероксидов: диеновых конъюгатов, дпенкетонов, малонового да-альдегида, оснований Шиффа, снижение аптиокислительной активности супероксиддисмутазы и уровня ретинола и токоферола. Катаболические сдвши а о"сгце-т'» "«пплнождаются накоплением в крови недоо-кисленных углеводных продуктов - лактата и пирувата и пептидных эндотоксинов типа молекул средпей массы, увеличением расчетного параметра а ЭПР-спектра спин-меченой сыворотки крови, являющегося отражением конформационно-функцнопальны;: изменений альбумина, свидетельствующих о снижении его функциональной активности, увеличением почасовой уроэкскреции мочевчны. Во время сеанса общей гипертермии как правило происходит выраженпое повышение коагуляционного потенциала крови: укорочение времепи свертывания крови, рекальцифнкации и толераптности плазмы к гепарину, появление продуктов деградации фибрина, удлинение времени лизиса эуглобулиновой фракции плазмы.

Анализируя результаты, пастоящего исследования, можно константи-ровать, что у исследованных больных под влиянием общей гипертермии и гипергликемни развивается неспецифическая стресс-реакция организма. Происходит гиперактивация симпато-адреналовой, гипофизарно-надпочеч-пиковой систем и поджелудочной железы. Однако, несмотря на резкое увеличение содержания в моче катехоламинов и циркуляцию в крови огромных количеств АКТГ и СТГ, наблюдалось слабое повышепие концентрации в крови кортизола и экскреции 17-оксикортикостерондов.

Эти результаты наших исследований показывают, что совместное действие общей гипертермии и искусственной гипергликемии в условиях хронического опухолевого стресса приводит не только к гиперфункции гипофиза и надпочечников, но и к нарушению существующих в норме механизмов взаимодействия, развитию дисгормональных сдвигов. Состояпие коры надпочечников в период общей гипертермии и гипергликемии близко к истощению.

Общая гипертермии и искусственная гипергликемия являются факторами нарушения взаимоотношений между инсулином и контринсулярными гормонами. Сдвиг в сторону контринсулярных гормонов в сочетании с функциональной неполноценностью инсулина, продуцируемого поджелудочной железой, работающей в условиях крайнего напряжения, сопровождается нарушением утилизации глюкозы инсулинозависимыми тканями. Переключение энергообмена на липидные субстраты сопровождается накоплением продуктов перекисного окисления липидов.

Вместе с тем, несмотря на активацию функции надпочечников, действие инсулярного аппарата поджелудочной железы в условиях общей гипертермии и искусственной гипергликемии приводит к тому, что соотношение уровня кортизола и инсулина в крови сдвинуто в сторону инсулина. В этих условиях липолиз, направленный на поступление липидных энергетических субстратов в кровь, выражен недостаточно. Это приводит к тому, что с одной стороны, нарушение использования глюкозы для повышения энергообеспечения в условиях стресса, является фактором переключения энергетического обмена на липидные субстраты. Однако, с другой - отсутствие выраженного липолиза приводит к быстрому истощению липидных ресурсов, в крови наблюдается снижение уровня свободных жирных кислот и триацилглицеринов в 2-3 раза.

Такую гормонально-метаболическую дискоординацию, развивающуюся в организме в ответ на одновременное действие таких стрессоров, как общая гипертермия и искусственная гипергликемия, вряд ли можно назвать адекватной и целесообразной для адаптации организма. Несмотря на то, что описанные механизмы в постпроцедурном периоде постепенно перестраиваются и биохимические показатели гомеостаза возвращаются к исходным величинам, в период проведения общей гипертермии и гипергликемии организм работает на пределе своих адаптационных возможностей и в ряде случаев может перейти в фазу истощения. Срыв регуляторных механизмов, обусловленный одновременным нарушением ассимиляции глюкозы и снижением уровня липидных субстратов в крови, может привести к нарушению энергообеспечения, снижению резистентности организма. В этих условиях накопление эндотоксинов различной природы и гиперкоагуляци-онные сдвиги, являются причиной нарушения функций жизненно важных органов, в первую очередь сердечно-сосудистой системы.

Все вышеизложенное свидетельствует о том, что пусковым механизмом в развитии стресс-реализующих механизмов при общей гипертермии и гипер-гликемии является нарушение гормональных взаимодействий, прл-

водящее к функциональной недостаточности инсулина и вследствие этого к нарушению) несмотря па гипергликемию, использования глюкозы в качестве физиологически оптимального субстрата высокоспециализированными органами. Переход на альтернативные субстраты также нельзя считать стабильным в связи с тем, что, несмотря на функциональную недостаточность инсулина, факт циркуляции его в больших количествах в крови приводит к невозможности усиления жиромобилизующих эффектов.

Наблюдавшиеся гормонально-метаболические нарушения у 49.7% больных сопровождались развитием тех или иных реакций в сердечнососудистой системе в виде диффузных ишемических изменепий миокарда, нарушений внутрижелудочковой проводимости и сердечного ритма, тахикардии н гипоксии миокарда. Это диктует необходимость коррекции па-тобиохимического фона общей гипертермии и разработки мероприятий, направленных на профилактику гиперфункции эндокринных органов и нарушения взаимодействия гормонов. Патогенетически обоснованной является система мер, способствующая интенсивному метаболизму углеводов, блокированию инициации ПОЛ и профилактике гиперкоагуляционпого синдрома, как основных проявлений теплового стресса.

С целью обеспечения высокого энергетического метаболизма в фпзпо-. лс ически оптимальном режиме, предотвращающем усиление липидного и белкового катаболизма, явно показано введение экзогенного инсулина. Блокирование инициации свободно-радикальных процессов и гицеркоагу-ляционных сдвигов может осуществляться с помощью внтаминов-анти-оксидантов и аптпкоагулянтных препаратов.

Нами создана стресс-лимитирующая программа, включающая в качестве первой компоненты инсулин по разработанной нами суме и дозировке. Второй компонентой прг граммы мы использовали антиоксидантный комплекс "АК" (Суколинский В.Н., 1990, 1991; Морозкина Т.С., 1991), включающий витамины А,Е,С. Третьей - антикоагулянтные препараты: гепарин, курантил и никот). ювую кислоту по предложеному нами пособу,

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ СТРЕСС-ЛИМНТИРУЮЩЕЙ ПРОГРАММЫ

Кодифицирующий эффект искусственной гипергликемии па противоопухолевую терапию связывают прежде всего со значительным (до 5.0 и ниже) снижением рН и максимальной о'имуляцией анаэробного гликолиза в опухоли. Для исследования, сохраняется ли при введении инсулина с глюкозой такая же, как и при искусственной гнпергликемии утилизация

глюкозы опухолью и соответственно тканевые и клеточные реакции, мы провели 1-ю серию экспериментов по изучению показателей углеводного обмена, /ровня снижения рН и морфологических изменений у крыс с саркомой 45 прн искусственной гипергликемии и глюкозо-ннсулиновой нагрузке. Сравнительное морфологическое исследование выполнено у 20 животных (по 5 крыс из каждой группы).

Результаты исследования показали отсутствие существенных различий в степени снижения рН и выраженности морфологических изменений, а также равнозначное усиление гликолитической активности, ассимиляции глюкозы и накопления молочной кислоты в опухолях при инфузии глюкозы с инсулином и без него. Полученные результаты позволяют утверждать, что введение дробных доз инсулина па фоне инфузии глюкозы не влияет на опухоленаправленные эффекты гликемии: не лимитирует поступление глюкозы в достаточной степени в опухоль и не снижает количественно ее гликолитическое расщепление.

Для оценки влияния инсулина и витаминов-антиоксидантов на опухоленаправленные эффекты гипертермии - 2-я серия экспериментов - нами учитывалась важная роль системы циклических нуклеотидов в опосредовании различных регуляторных сигналов на внутриклеточные процессы, в том числе в механизмах реализации терапевтических воздействий на опухоль. В этой связи полученные нами данные о повышении отношения цАМФ/цГМФ в саркоме 45 рассматриваются как результат гибели опухолевых клеток и угнетения пролиферативных процессов в опухоли под влиянием общей гипертермии. Использованные в эксперименте компоненты разработанной нами стресс-л имитирующей программы не оказывали влияния на опухоленаправленные эффекты общей гипертермии. Повышение уровня цАМФ в опухоли, обусловленное снижением активности темпера-турно-зависимой .ФДЭ цАМФ (А^гаЬап М.А., 1989), не лимитируется введением инсулина и витаминов А, Е, С в расчетных дозах.

Согласно концепции (Бурла^ова Е.Б. и соавт., 1990, 1992; Пальмина Н.П., 1995) об инициации процессов перекисного окисления липидов в качества необходимого условия для проявления эффектов противоопухолевых аюнтов, вне зависимости от конкретной мишени их действия, нами использованы показатели системы ПОЛ-АОС для оценки перестроек в опухоли под действием общей гипертермии. Результаты наших исследований о • поиышен!"1! скорости образования продуктов перекисного окисления липидов и отсутствии стимуляции антиоксидантов в опухоли отражают сво-

бодпо-радикальные противоопухолевые эффекты общей гипертермии, проявляемые па уровне мембран клеток и клеточных органелл.

Отсутствия различий в динамике изучаемых параметров (циклические пуклеотиды, липопероксиды, антиоксиданты) саркомы 45, опосредующих действие противоопухолевых агентов, в зависимости от способа проведения общей гипертермии, свидетельствуют о том, что инсулин и витамины А, Е, С, используемые в качестве компонентов стресс-лимитирующей программы, не снижают внутриопухолевые эффекты общей гипертермии: не ограничивают накопление продуктов ПОЛ, снижение ujviüüüoct:: тов и уменьшение коэффициента цАМФ/цГМФ.

В целом, результаты проведенпого экспериментально-биологического исследования являются обоснованием возможности применения инсулина и витамипов-аптиокендантов в комплексной программе оптимизирующих мер, направленных на защиту организма больного от стрессовых эффектов общей гипертермия и гипергликемии без опасения снизить их терапевтический эффект.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СТРЕСС-ЛИМИТИРУЮЩЕЙ ПРОГРАММЫ, ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ЕЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

С целью определения значимости предлагаемой стресс-лимитирующей терапии для метаболической реабилитации онкологических больных, в схемы лечения которых включена общая гипертермия, проведен сравнительный анализ результатов исследования основных показателей симпато-адреналовой, гипофизарно-надпочечпиковой систем и поджелуд< той железы, циклических нуклеотидов, ферментов и метаболитов углеводного, ли-пидного и белкового обменов, системы ПОЛ-АОС и гемокоагуляции.

Сопоставление результатов исследования показателей гормональпо-метаболических сдвигов у .Зольных при проведении общей гнпер; рмии по традш., юнной методике (1-я группа) и у больных, у которых сеансы общей гипертермии проводились на фопе разработанной нами стресс-лимнтирую'чей программы (2-я группа), показало существенные р зличия. Несмотря на то, что у больных обеих групп в период проведения сеансов общей гипертермии наблюдалась активация симпато-адренпловой, п юфи-зарно-надпочечншеовой систем и инсулина, степень ее выраженности и взаимоотношения гормонов были различными.

При использовании комплексной стресс-лимитирующей программы защиты организма у онкологических больпых в период проведения общей гипертермии наблюдалось менее выраженное возбуждение гипоталамо-гипофизарной зоны, являющейся основным механизмом реакции на агрессивные воздействия. Содержание АКТГ и СТГ в крови и катехоламинов в моче в период процедуры у больных 2-й группы было существенно ниже, чем у больных 1-й группы. Картину умеренной, адекватной силе воздействия акт-'вации симпато-адреналовой и гипофизарно-н. дпочечниковой систем при использовании стресс-лимитирующей программы можно рассматривать как факт, способствующий адаптации организма к нагрузочным условиям.

Реализация эффектов действия гипофизарпых гормонов осуществляется через гормоны надпочечников. Судя по более высоким показателям ..ор-тизола и 17-ОКС у больных 2-й группы, результаты наших исследований отражают факт предохранения от истощения глюкокортикондной функции надпочечников с помощью создания условий для усиленной ассимиляции глюкозы в целях обеспечения повышенных энергетических требований. Сохранение резервных возможностей падпочечников способствует мобилизации адаптационных механизмов, снижает дисгормональные сдвиги и развитие стрессовой ситуации, наблюдавшиеся при общей гипертермии и гипергликемии.

Гиперинсулинемия, наблюдаемая в период проведения сеансов общей гипертермии у исследованных больных 2-й группы, обусловлена, главным образом, введением экзогенного инсулина и лишь частично увеличением его секреции. Менее выраженное повышение уровня С-пептг^а, секрети-руемого в количестве, эквимолыгом инсулину, свидетельствует об отсутствии перенапряжения инсулярного аппарата, которое наблюдалось при общей гипертермии и гипергликемии. Как видно, использованная инфу-зионная терапевтическая программа сохраняет функциональную способность поджелудочной железы, ли 'итирует возможность ее истощения.

Установленное увеличение фонда цГМФ у онкологических больных при общей гипертермии в условиях стресс-лимитируюгтей программы обус-ловлнгчет преобладание контрэффектов инсулин., по отношению к таким гормонам, как катехола- иыы и глюкокортикоиды, направленное иа усиление анаболических процессов и снижение катаболитических. Ограничение цАМФ •зависимых механизмов обеспечивает защитный эффект на липид-иый н белковый обмен.

В результате исследования ферментов гликолиза {ЛДГ, гексокиназа) получены данные, свидетельствующие о повышении ассимиляции глюкозы при гипертермии, осуществляемой на фоне защитной терапевтической программы. Снижение показателя экцесс-лактата (МК/ПВК) отражает уменьшение относительного накопления кислых метаболитов гликолиза. Уровень гликолптической активности является необходимым и достаточным для покрытия энергетических потребностей теплового стресса. Адекватный энергетический метаболизм осуществляется путем усиленной утилизации углеводов, предотвращающей нежелательное включение субстратов липидного и белкового катаболизма в регуляцию энергообеспеченности организма в экстремальных условиях общей гипертермии.

Защитный эффект использованной при общей гипертермии стресс-лими-тирующей программы на липидный метаболизм виден по отсутствию истощения липидных субстратов и суммарной нецасыщецности жирных кислот крови, которое наблюдалось при сеансах общей гипертермии и гипергликемии. При этом имело место и ослабление процессов перекисного окисления липидов в условиях сохранения и даже повышения активности антиокислителыюй системы.

О снижении катаболитических процессов и отрицательного азотистого баланса в организме у больных, у которых использована антистрессовая терапия, свидетельствует менее выраженное и кратковременное увеличение уроэкскреции азота мочевины во время гипертермической процедуры. Быстрый и пролонгированный анаболический эффект экзогенного введения больших доз глюкозы и инсулина способствует физиологически от ¿шальному механизму энергообеспечения и сохранению белкового фонда у этих больных. В этих условиях снижается интенсивность образования пептидных эндотоксинов - "молекул средней массы".

Снижение уровня циркулирующих в крови токсичных метаболитов липидной и белковой природы способствует положительной динамике конформационно-функциональных изменений основного транспортного белка сыворотки - альбумина. Снижение лигандной загрузки биологически активными компонентами модифицированных молекул сывороточного альбумина онкологических больных способствует повышению функциональной активности этого белка и осуществлению адресного -ран-спорта низкомолекулярных эндотоксинов к органам детоксикации. Примененный комплекс аптикоагулянтных препаратов способствовал уменьшению активности свертывающего звена системы гемостаза, повышению ан-тикоагулянтного фона, снижению агрегационных свойств тромбоцитов, ак-

тивации фибрннолиза, что приводило к устранению гиперкоагуляционных сдвигов и биохимических признаков ДВС-синдрома, наблюдаемых при общей гипертермии и гипергликемии.

В целом, нагрузочность и агрессивность для жизненно важных органов гипертермических процедур, проводимых в условиях использования программы защиты организма от стресса, снижена. На это указывает ц менее выраженная активация ферментов-индикаторов некробиотических процессов в органах и тканях - АлАТ, АсАТ и креатинкиназы. Быстрое возвращение к исходным показателям активности креатинкиназы - фермента, принимающего непосредственное участие в нормализации функции сердечной мышцы, свидетельствует о защитном действии разработанной терапевтической программы на кардиотоксичные побочные эффекты общей гипертермии.

Все вышеизложенное позволило сформулировать концепцию о системном влиянии опухолевого процесса, гипертермии и гипергликемии на функциональную активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, приводящем к нарушению гормональных взаимоотношений, развитию недостаточности инсулина, нарушению использования глюкозы в качестве оптимального энергетического субстрата, индукции процессов и--рекисного окисления и гиперкоагуляции.

Срыв регуляторных механизмов, обусловленный одновременным нарушением ассимиляции глюкозы и блокированием липолиза приводит к нарушепию энергообеспечения, снижению резистентности организма к стрессу. Накопл ние эндотоксинов различной природы в условиях нарушения функциональной активности транспортных белков является причиной осложнений в жизненно важных органах, в первую очередь в сердечнососудистой системе.

Разработанная стресс-лимитирующая программа обеспечивает избирательную коррекцию патобиохимического фона общей гипертермии в организме у онкологических больных, не снижая противоопухолевую эффективность. Путем инфузии больших доз инсулина с глюкозой, антиокси-дантного комплекса витаминов А, Е, С и антикоагулянтов достигается обеспечение оптимального энергетического метаболизма, блокирование инициации свободно-радикальных процессов и снижение гиперкоагуляционно-го синдрома.

Метаболическая коррекция нарушений, развивающихся при комплексной терапии злокачественных опухолей с использованием общей гипертермии, позволяет расширить показания к применению общей гипро-

термин и использовать более высокие температурно-экспозициоиные режимы при сниженном риске развития осложнений в жизненно важных органах, в первую очередь в сердечно-сосудистой системе.

Для успешной реализации нового метода общей гипертермии на. фоне такой стресс-лимитирующей программы разработаны индивидуальные показания к его применению.

Проведено сопоставление изученных параметров биологических жидкостей организма в двух группах больных. У 38 из них 72 сеанса общей гипертермии и искусственной гипергликемии сопровождались осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Вторая группа составлена из 44 больных, у которых 78 сеансов общей гипертермии проведено без нарушений сердечно-сосудистой деятельности, связанных с температурным стрессом. Установлены достоверные различия степени выраженности изменений исследованных показателей в зависимости от развития или отсутствия кардиоваскулярной патологии.

Однако использование отдельных физико-химических параметров с целью возможного прогнозирования осложнений невозможно из-за вариабельности в широком диапазоне всех изученных характеристик биологических жидкостей организма. Исследование же всего спектра, включающего более 40 показателей, в динамике общей гипертермии у каждого больного нерентабельно и нагрузочно. Поэтому отобраны наиболее информативные и в то же время экспрессные группы тестов, интегрально отражающие всю сумму метаболических сдвигов в организме больного в период проведения лечения с использованием общей гипертермии.

Многофакторный анализ результатов исследования позволил выделить следующие информативные признаки: параметр а ЭПР-сп чтра спин-меченой сыворотки крови, двч.Лные связи суммарной ненасыщеиности ли-пидов, соотношение цАМФ/цГМФ, молярный индекс С-пептид/ИРИ. Согласно результатам нашего исследования обследуемый онкологический больной, направленный на комбинированное лечение с испо. зованием обще! гипертермии, относится к прогностически неблагоприятному классу, при значениях дискриминантной функции-

2,-0 5397Х„- 0,215ХдС+ 8140Чцамф/цгмф - 0,0084Хс.п<,„т„д/ир > ' 95 или

22 - 0,5433Х„ - 0,0217Хдс + 0,81^7Х „лмф/лГмф > 2,05 или

2.3 - 0.6354Х „ - 0.6967Х с-питид/ш-и > - 3,28

Точность решающих правил для исходных физико-химических характеристик составила 78.5-84.5%. Их использование позволяет объективно определять группу больных с высоким риском осложнений общей гипертермии, у которых применение профилактической терапии должно осуществляться в первую очередь.

Целенаправленное и патогенетически обоснованное использование стресс-лимитпрующей программы у онкологических больных по индивидуальным показаниям обеспечивает повышенные при общей гипертермии эпергетические требования за счет создания условий для утилизации физиологически оптимального субстрата - глюкозы, снижения нагрузки на инсулярный аппарат, блокирования процессов ПОЛ, что в конечном итоге способствует избирательной защите биологических мембран организма от свободно-радикального разрушения, снижает вероятность развития осложнений в жизненно важных органах у онкологических больных и в целом повышает эффективность лечения.

ВЫВОДЫ

1. В развитии гормонально-метаболических сдвигов в организме больных распространенными формами меланомы, сарком мягких тканей, рака легкого и почки, независимо от вида опухоли, определяющим фактором является хронический опухолевый стресс. Активация оимпато-адреналовой и гипофизарно-надпочечникозой систем способствует возрастанию регулятор-ной роли катехоламыяов к глюкокортикоидов в энергообеспечении орга-низма-опухоленосителя. В этой связи в условиях недостаточности углеводных ресурсов в организме у онкологических больных происходит усиленное использование липидных и белковым субстратов.

2. Диссоциация гормонального ответа на общую гипертермию, проявляемая резким усилением активности пшофизарио-надпочечнпковой зоны и снижением функциональной активности ¡шеулшга, в сочетании с изменением соотношений в системе циклических нуклеотидов, отражающих преобладание цАМФ-зависимых процессов, является реакцией эндокринной системы на тепловой стресс у больных распространенными формами меланомы, сарком мягких тканей, рака легкого и почки при общей гипертермии.

■ 3. Повышенная активность ферментов-индикатооов мембранной стабильности к.иток на фоне накопления в крови онкологических больных недо-окг.с.лецкых продуктов углеводного обмена, пептидных эндотокенко» и ли-

попероксидов является свидетельством перехода адаптационных реакций на тепловой стресс к цитотоксическому повреждению. Такой патобиохн-мический фон лежит в основе возникновения у 49.7% больных при общей гипертермии осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

4. Патогенетически обоснованной программой, направленной на оптимизацию проведения сеансов общей гипертермии в прогностически неблагоприятной группе больных, является система мер, включающая инфузию больших доз инсулипа с глюкозой, вптаминов-антиокспдантов и антикоа-гулянтных препаратов, способствующая обеспеченно сргаппсма деполтг"-тельными энергетическими мощностями путем усиленной ассимиляции углеводов, обладающая стабилизирующим действием на мембранные процессы и снижающая гиперкаогуляцию.

5. Использование нового метода общей гипертермии, компонентой которого является разработанная стресс-лимитирующая программа, проходит в условиях умеренной, адекватной силе воздействия активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, способствующей адаптации организма онкологических больных к нагрузочным условиям и снижающей ( с 49.7% до 22.6%) кардиоваскулярные осложнения. Доказано, что применяемые при этом терапевтические агенты способствуют коррекции патобио-химического фона общей гипертермии и не лимитируют противоопухолевые эффекты гипертермии и гипергликемии.

6. Отбор физико-химических характеристик биологических жидкостей организма у онкологических больных с помощью пошагового дискрп-минантного анализа и построения решающего правила ■ с использованием лин-.'йной дискриминантной функции позволяет прогнозировать побочные кардиоваскулярные эффекты общей гипертермии с достоверностью от 78.5% до 84.5%.

7. Определение индивидуальных показаний к использованию разработанной стресс-лимитирующей программы во время сеансов общей гипертермии позволяет расширить показания к применению общей гипертермии и использовать более высокие температурно-экспозицпокныг режимы на фоне сниженной вероятности развития осложнений в системе гемодинамики.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Прохорова В.И., Лаппо C.B. Состояние показателей активности симпато адреналовой системы у онкологических больных при комплексном i комбинированном лечении с применением искусственной гипергликемии i управляемой гипертермии // Актуальные проблемы онкологии и мед радиологии: Сб. науч. работ.- Минск: НИИ онкологии и мед. радиологии М! БССР, 1983. - С. 68-69.

2. Изучение циклических нуклеотидов в плазме крови и опухолях npi проведении искусственной гипергликемии в клинике и эксперименте / И.Г Жаков, В.И. Прохорова, С.З. Фрадкин, w.A. Жаврид, Б.Д. Шитиков, С.В Ланпо, В.З. Рубанова, Ю.П. Истомин, Л.Л. Колодко // Применени гипертермии и гипергликемии в лечении злокачественных новообразований Материалы совещания координационного Совета Всесоюзно] межведомственной программы "Модификатор". - Минск: НИИ онкологии : мед. радиологии МЗ БССР, 1983. - С. 84-88.

3. Антикоагулянтный эффект малых доз гепарина и активность аптитромбин III / М.И. Кошелева, С.Е. Нодельсон, В.И. Прохорова, Н.Б. Кратенок / Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ, Минск: НИИ онкологии и мед. радиологии МЗ БССР, 1984. - С. 69-71.

4. Динамика содержания некоторых гормонов в крови онкологически больных при комплексном лечении с использованием искусственно гипергликемии и гипертермии / Б.Д. Шитиков, В.И. Прохорова, Т.Г Цырусь, В.З. Рубанова, В.Н. Петухов, Л.П. Дикович // XI Всесоюзный съез рентгенологов и ра,,иологов: Тез. докл. - Таллин, 1984. - С. 72-73.

5. Функциональное состояние симпато-адреналовой системы при некоторы видах анестезиологического пособия у онкологических больны: подвергаемых общей гипертермии и искусственной гипергликемин / B.I Прохорова, Т.В. Ходина, C.B. Лаппо, З.С. Трусевич // Актуальные проблем онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ.- Минск.: НИИ онкологии мед. радиологии МЗ БССР, 1984. - С. 66-67.

6. Содержание циклических нуклеотидов и активность ферментов i синтеза в саркоме 45 крыс при искусственной гипергликемии / B.I Прохорова, Л.Л. Колодко, Ю.П. Истомин, Н.С. Небышинская , Профилактика, ранняя диагностика и лечение злокачественнь новообразований: Тез. докл. VI конф. онкологов Латвийской ССР, Литовсш ССР, Эстонской ССР. - Рига, 1985.- С. 138-139.

7. Изменение содержания гормонов гипофизарно-надпочечниковой систем! инсулина и циклических нуклеотидов при гипергликемии / В.И. Прохоров

.В. Jlanno, В.З. Рубанова, Э.В. Жаврид, JI.JI. Колодко, Т.П. Цырусь // V сесоюзный биохимический съезд: Тез. стендовых сообщений. - М.: Наука, Э86. - С. 114.

. Оценка состояния углеводього обмена у больных раком легкого при омбинированном лечении с использованием искусственной гипергликемии В.И. Прохорова, В.З. Рубанова, Т.В. Ходина, Ю.Е. Демидчик, Л.А. ¿ржавец // III Республиканский съезд врачей-лаборантов Белорусской СР: Тез. докл. - Минск, 1986. - С. 87-88.

. Фосфодиэстераза цАЫФ в мсхан^з:;с радпс???д™фипируюшего действия скусственной гипергликемии при комплексном лечении злокачественных овообразований / В.И. Прохорова, Л.Л. Колодко, Н.С. Небышинская, A.A. 1ашевский //Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. :ауч. работ.- Минск: НИИ онкологии и мед. радиологии МЗ БССР, 1986. - С. 66-168.

0. Активность ферментов гликолиза у больных раком легкого при лучевой ерапии в сочетании с искусственной гипергликемией / В.И. Прохорова, Î.3. Рубанова, C.B. Лаппо, Н.И. Ермилова // Лаб. дело. - 1987. - N 5. - С. ¡28-330.

11. Гормональные и метаболические сдвиги у онкологических больных при >бщей гипертермии и искусственной гипергликемии / С.З. Фрадкин, Э.А. •Каврид, З.С. Трусевич, В.И. Прохорова, В.З. Рубанова, C.B. Лаппо '/Модификаторы в радиобиологии и лучевой терапии: Сб. науч. работ. -Эбникск, 1987. - С. 88-91.

12. Изменение некоторых показателей . гомеостаза под влиянием :еркохимиорадиотерапии / P.C. Исмаил-Заде, В.З. Рубанова, В.И. Прохорова, H.A. Григорович // Здравоохр. Белоруссии. - 1988. - N 5. - С. 17-

!0. /■

t

.3. A.c. 1528497 СССР, МКИ 4 А 61 К 31/00. Способ^гипергликемии при ерапии злокачественных новообразований / С.Е. Нодельсон, Т.В. Ходина, >.3. Фрадкин, Э.А. Жаврид, В.И. Прохороза, Л.И. Лнтипова. - N 4295980; !аявлено 30.С.87; Опубл. 15.12.89, Бюл. N 46. - С. 72.

4. Э11Р-спектрометраческпй анализ и метаболические перестройки ывороткп крови онкологических больш : / 3.И. Поохорова, A.A. ■iamescnä, C.B. Лаппо, В.З. Рубанс а, Т.П. Цырусь, О.Н. Черенко, А.Н. Сожевко // VII Всесоюзная конф. "Магнитный резонанс л биология и тедицпне": Тез. докл. - Черноголовка, J^89. - С. 185-186.

5. Повышение бежгаасвости общей искусственной гигоертермил т помощь» тресс-лимитирующих программ / С.Е. Нодельсон, Э.А. Жаврид, II В.

Сачивко, В.И. Прохорова, З.С. Трусевич // Тез. Всесоюзного симпоз. "Новые методы интенсивной терапии в лечении онкологических больных". - Л., 1089.- С. 49-50.

16. Прохорова В.И. Биохимическая оценка состояния онкологических больных в процессе интенсивной терапии, включающей искусственную гипергликемию и гипертермию // Тез. Всесоюзного симпоз. "Новые методы интенсивной терапии в лечении онкологических больных". - Л., 1989. - С. 59.

17. Исследование гликолитических процессов в саркоме 45 при облучении в различных сочетаниях с искусственной гипергликемией / В.И. Прохорова, Н.И. Ермилова, В.З. Рубанова, Ю.П. Истомин // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ.- Минск: НИИ онкологии и мед. радиологии МЗ БССР, 1989. - С. 195-201.

18. Влияние искусственной гипергликемии на активность панкреатической и гастроинтестинальной секреции гормонов у онкологических больных / В.И. Прохорова, В.З. Рубанова, Э.А. Жаврид, С.Е. Нодельсон, Т.В. Ходина, C.B. Лаппо, Ю.П. Истомин // Экспер. онкол. -1990. - Т. 12, N 1. - С. 63-66.

19. Комбинированное лечение больных раком легкого с использованием гипергликемии / Ю.Е. Демидчик, В.В. Жарков, В.Н. Прохорова, В.З. Рубанова, A.C. Шпаковский, В.П. Курчин // Здравоохр. Белоруссии. - 1990. -N 1. - С. 41-44.

20. Некоторые характеристики энергетического обеспечения гипертермичсского воздействия и лечения онкологических больных / В.И. Прохорова, В.З. Рубанова, Н.И. Ермилова, Л.А. Державец //2-й Всесоюзный симпоз. с международным участием "Гипертермия в онкологии": Тез. докл. - Обнинск, 1990. - С. 89-90.

21. Применение больших доз инсулина при сеансах общей гипертермии у онкологических больных / С.Е. Нодельсон, М.З. Бронштейн, Е.Б. Беленков-, М.И. Кошелева, В.И. Прохорова // 2-й Всесоюзный симпоз. с международным участием "Гипертермия в онкологии": Тез. докл. - Обнинск, 1990. - С. 104-105.

22. Метаболическая структура антистрессовой защита онкологических больных при общей гипертермии / В.И. Прохорова, Э.А. Жаврид, С.З. Фрадкин, С.Е. Нод^льсо«, C.B. Лаяно, Т.П. Цырусь, Н.В. Юревич //2-й Всесоюзный симпоз. с международным участием "Гипертермия в онкологии": Тез. докл.- Oûnu: .к. - С. 110-111.

23. Па1 офнзш-."с-:.не аспекты оптимизации проведения общей гисе-ртермии при кох^и'нровацком лечении больных мслиномой кожи / В.И.

Прохорова, Э.А. Жаврид, В.З. Рубанова, С.З. Фрадкия, Т.В. Ходипа, с.В. Лаппо, Т.П. Цырусь // Тез. Всесоюзного симпоз. "Клиника и лечение меланом кожи". - Л., 1990. - С. 63.

24. Прохорова В.И., Жаврид Э.А., Фрадкин С.З. Тепловая стрессовая реакция при общей гипертермии онкологических больных и стресс- ' лимитирующие программы защиты организма // Всесоюзный симпоз. "Биохимия опухолевой клетки": Тез. докл. - Минск, 1990. - С. 11-13.

25. Прохорова В.И. Метаболическая реабилитация онкологических больных при комплексном лечении с использованием общей гипертермии // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ.-Минск: НИИ онкологии и мед. радиологии МЗ bUGP, 1Ô90. - С. Э7-33.

26. Инфузионная терапия при сеансах общей искусственной гипертермии с применением больших доз инсулина у онкологических больных / С.Е. Нодельсон, М.В. Бронштейн, Е.Б. Беленкова, Э.А. Жаврид, С.З. Фрадкин, В.И. Прохорова, В.З. Рубанова // Анестезиология и реаниматология. - 1990. - N 6. - С. 59-63.

27. Профилактика гиперкоагуляционного синдрома при комбинированном лечении больных раком легкого с использованием искусственной гипергликемии / С.З. Фрадкин, Э.А. Жаврид, В.И. Прохорова, С.Е. Нодельсон, Т.В. Ходина, Л.И. Антипова, Ю.Е. Демидчик // Вопр. онкол. -1991. - N 3. - С. 321-329.

28. Влияние общей управляемой гипертермии на энергетические ресурсы у онкологических больных / В.И. Прохорова, Э.А. Жаврид, С.З. Фрадкин,

B.З. Рубанова, C.B. Лаппо, Т.П. Цырусь // Вопр. онкол. - 1991. - N 11-12. -

C. 1050-1054.

29. Радионуклидные исследования гормональных проявлений теплового стресса у онкологических больных при общей управляемой гипертермии / В.И. Прохорова, Э.А. Жаврид, С.З. Фрадкин, Т.П. Цырусь, Б.Д. Шитиков, М.И. Кошелева // Мед. радиол. - 1991. - N 8. - С. 10-12.

30. Прохорова В.И., Антипова Л.И., Лаппо C.B. Нарушения в системе гемостаза и их коррекция у онкологических больных при общей управляемой гипертермии // III съезд онкологов БССР: Тез. докл. - Минск: НИИ онкологии и медрадиологии МЗ БССР, 1991. - С. 358.

31. Глюкозо-инсулиновая нагрузка как вариант индукции гипергли.:емии у крыс с саркомой 45 / Э.А. Жаврид. Ю.П. Истомин, В.И. Прохорова, A.B. Фурманчук, С.З. Фрадкин, В.З. Рубанова, Н.И. Ермилова // Экспер. онкол. -1991. - N 6. - С. 57-60.

32. Thermostress during whole-body controlled hyperthermia and measures to prevent it m cancer patients / V.l. Prokhorova; E.A. Zhavrid, S.Z. Fradkin, S.V.

Lappo // The 14th International Symposium on Clinical Hyperthermia: Abstract book. - Dubna, USSR, 1991- P. 51.

33. Прохорова В.И. Показатели системы перекисного окисления липидов саркомы-45 при общей гипертермии, проводимой в условиях стресс-лимитирующей программы // IV конф. "Биоантиоксидант": Тез. докл. - М., 1992. - С. 46".

34. Истомин Ю.П., Прохорова В.И. Модификация лучевого поражения карциносаркомы Уокер-256 посредством искусственной гипергликемии и локальной гипоксии // Мед. радиол. - 1С92. - N 5-6. - С. 23-27.

35. Энергетический компонент функциональной системы стрессового метаболизма при общей гипертермии / В.И. Прохорова, A.A. Машевский, C.B. Лаппо, Т.П. Цырусь // Современные проблемы мониторинга в анестезиологии и интенсивной терапии: Материалы конф. с международным участием. - М., 1992. - С. 89-90.

36. Прохорова В.И. Показатели системы ПОЛ-АОС саркомы-45 крыс при общей гипертермии // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ.- Минск: НИИ онкологии и мед. радиологии МЗ РБ, 1992. -С. 266-272.

37. Применение устойчивого дискриминантного анализа для диагности -и злокачественных новообразований / М.С. Абрамович, Е.И. Васенкова, A.A. Машевский, Э.А. Жаврид, В.И. Прохорова, Ю.С. Харин, A.A. Черношей // Научно-техническая конф. стран СНГ "Распознавание образов и анализ изображений": Тез. докл. - Минск, 1993. - С. 150-152.

38. Возможность 7. эимеаения метода озонирования для определения двойных связей липидов фракции плазмы крови в диагностике злокачественных новообразований / A.A. Машевский, В.И. Прохорова, Т.П. Цырусь, C.B. Лаппо, Н.В. Юревич // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ.- Минск: КИИ онкологии и мед. радиологии МЗ РБ, 19ЭЗ. - С. 29-31.

39. Прохорова В.И. Показатели углеводно-липидного гомеостаза у онкологических больных при общей гипертермии // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ.- Минск: НИИ онкологии и мед. радиологии МЗ РБ, 1993., - С. 229-235.

40. Берштейн Л.М., Прохорова В.И., Конопля Е.Ф. Рак и циклические нуклеотиды. - Минск: Навука и тэхшка, 1993. - 215 с.

41. Optimization of whole-body hyperthermia treatments in complex modality therufiy of cancer patients / V.l. Prokhorova, E.A. Zhavrid, A.A. Mashevsky, T.P. Tsyrus, S.Z. Fradkin, S.V. Lappo // The 17th International Symposium on Clinical Hyperthermia (17th ISCH): Abstract book.-Pavia.Italy, 1994. - P. 25.

42. Сравнительное исследование свойств центров связывания альбумина сыворотки для длинноцепочечных жирных кислот в норме и при раке легкого методом спинового зонда / А.А. Машевский, В.А. Муравский, В.И. Прохорова, А.А. Милютин // Альбумин сыворотки крови в клинической медицине / Под ред. Ю.А. Грызунова и Г.Е. Добрецова. - М.: ИРИУС, 1994. - С. 173-176.

43. Исследование конформационного состояния сывороточного альбумина человека при раке легкого методом спиновых зондов / В.А. Муравский, А.А. Мятпевский, В.И. Прохорова, А.А. Милютин, С.В. Линев // I съезд Белорусского общества фотобиологов и биофизиков: Тез. докл. - Минск, Х9Э4. -С. 132.

44. A comparative study of conformation properties of human serum albumin in lung cancer by spin probe technique / V.A. Muravsky, E.A. Zhavrid, V.I. Prokhorova, E.A. Korotkevich, A.A. Milyutin . 19th Congress of the European Society for Medical Oncology, November 18-22, 1994, Lisbon, Portugal // Annals of Oncology- - 1994. - Vol. 5 (suppl. 8). - P. 9.

45. Дппамша ЭПР-спектра cniHMi4eHoi сиворотк1 KpoBi при неопластичпому процес1 / А.А. Машевський, В.А. Муравський, А.А. Мьтютш, Е.А. Жаврвд, Е.А. Короткевич, В.И. Прохорова, Т.П. Цирусь, С.В. Лшев // Украшський Радюлопчний Журнал. - XapKiB, 1994. - Т. 2, в. 4, - С. 238-270.

46. Antioxidant status of sarcoma 45 lipids under whole-body hyperthermia / V.I. Prokhorova, S.V. Lappo, E.A. Zhavrid, S.Z. Fradkin // XVI International Cancer Congress: Abstract book I. - New Delhi, India, 1994. - P. 411.

47. Метод ЭПР-спектрометрии спин-меченой сыворотки крови в диагностике злокачественных новообразований / А.А. Машевский, В.И. Прохорова, Т.П. Цырусь, P.M. Смолякова, В.А. Муравский, А.А. Милютип // Метод, рекомендации. - Минск, 1994. - 18 с.

48. Shot-term results of radiosensitizer AK-2123 in the radiotherapy of inoperable epidermoid lung cancer patients / G.V. Muravskaya, I.I. Minailo, V.I. Prokhorova, I.I. Kudruk // Sensitization Newsletter J. - 1995. - Vol. 2, N 1. - P. 11-17.

49. Способ оценки антиокпслктелъного статуса крова у больных злокачественными новообразованиями / В.И. Пр :орови, ' А.А Машевский, B.C. 1СамышчиКч;л, Е.Т. Зубовская, Л... Путырский, С.В. Лаппо. N 92007188/14; МКИ 6 G 01 № 33/52. Заявлено 18.11.92; Опубл. 10.04.95, Бюл. N 4. - С. 74.

50. Способ диагностики злокачественных новообразований / А.А. Машевский, В.И. Прохорова, Т.П. Цырусь, Л.А. Путырский, Т.Н. Позняк, Е.В.

Киселева, Е.А. Короткевич. - N 92004212/14; МКИ 6 G 01 № 33/92. Заявлено 30.10.92; Опубл. 15.07.95, Бюл. N 7. - С. 59.

51. Prognostication of membrane complications by means of multifactor analysis t : physicochemical blood parameters in cancer patients administered whole-body hyperthermia / V.l. Prokhorova, A.A. Mashevsky, S.V. Lappo, T.P. Tsyrus // Transfer Processes in Biomedical Problems (International school -seminar, Minsk, Belarus, May 15-21, 1995): Book of abstracts. - Minsk, 1995. -P. 46-47.

52. Прохорова В.И. Суммарная ненасыщенность липидов и транспортная функция альбумина сыворотки крови у больных распространенными формами меланомы, рака легкого и почки при общей гипертермии // V Российский съезд специалистов по лабораторной диагностике: Тез. докл., часть 1. - М., 1995. - С. 231-232.

53. Прохорова В.И., Машевский A.A., Жаврид Э.А. Диагностика сердечнососудистых осложнений у онкологических больных при общей гипертермии с помощью многофакторного анализа физико-химических показателей крови // V Российский съезд специалистов по лабораторной диагностике: Тез. докл., часть 1. - М., 1995. - С. 232.

54. Возможности многофакторного анализа физико-химических параметров биологических жидкостей у онкологических больных в прогнозировании стрессовых сердечно-сосудистых осложнений при общей гипертермии / В.И. Прохорова, Э.А. Жаврид, A.A. Машевский, Е.В. Лысенко // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ.- Минск: НИИ онкологии и мед. радиологии МЗ РБ, 1995. - С. 279-293.

55. Гормонально-метаболические сдвиги у онкологических больных при общей гипертермии и пути их коррекции / В.И. Прохорова, A.A. Машевский, C.B. Лаппо, Т.П. Цырусь, М.С. Абрамович // Иженерно-физический журнал. - 1996.-N 3.-С. 34-39.

56. Способ диагностики злокачественных новообразований легких / A.A. Машевский, В.И. . Прохорова, Т.П. Цырусь, Л.А. Путырский. - N 92006244/14; МКИ 6 G 01 № 33/48. Заявлено 18.11.92; Опубл. 10.03.96, Бюл. N 7. - С. 255-256.

57. Способ прогнозирования течения эпидермоидного рака легкого / Л.Л. Ноаская, Б.Д. Шитиков, В.И. Прохорова, Э.А. Жаврид, C.B. Лаппо, В.В. Жарков. - N 5051069/14 (G-2362); МКИ 4 А 61 В 10/00. Заявлено 08.05.92; Решение о выдаче патента РФ на изобретение от 11.07.94.

Р Э 3 Ю М Е Прохарава Вшлета Irapayna Гарманальна-метабал1чпыя 3pyxi у хворых злаякасным1 новаутварэшшмД пры агульнай к!руемай гшертэрмц i шлях! ix карэкцьп

Ключавыя словы: агульная гшертэрм1я, штучная гшерглжем1Я, злаякасныя новаутварэнт, тармоны, метабал1зм, стрэс, шсулш, В1тамшы А, Е, С, антыкаагулянты.

Мэта: вызнычыць уплыу агульнай гшертэрмп (АГТ) на гарманальпа-аимсипЫл арг?.н??*,«-ттухл1ноносьб1та, на базе гэтых дадзеных

распрацаваць праграму карэкцьп метабал1чных зрухау i шдьтадуальныя паказчым да яе выкарыстання, дадь ацэпку яе эфектыунасц1 у анкалаггшых хворых.

Аб'ект даследавання: у клшщы - 493 хворых мясцова распаусюджаным1 i генерал1заваным1 формам! меланомы, саркомау мякк!х тканак, раку лёгкага i нырк1, як1м праведзена 589 сеансау АГТ па традыцыйнай методыды i 202 сеансы - ва умовах распрацаванай стрэс-л1м1туючай праграмы. У эксперыменце - 520 жывёл з саркомай 45. Сфармулявапа новая канцэпцыя пра невядомыя раней мехашзмы патагенезу стрэс-рэакцый у анкалапчных хворых пры АГТ, на падставе якгх распрацавана i створана стрэс-л!м1туючая праграма (уключае увядзенне вялж1х дозау шсулшу з глюкозай, антыакс1Дантнага комплексу вгеамшау А, Е, С i антыкаагулянтных прэпаратау).

Выкарыстанне распрацаванай праграмы дазваляе забяспечыць метабалшную рэабШтацыю хворых, пашжэнне кардыёваскулярных пабочных эфектау (з 49.7 да 22.6%) пры захаванш пухлшапагараваных эфектау" гшертэрмц i гшерглжемп i павышэнш шдыв!дуальнай эфектыунасщ лячэння хворых.

Распрацаваны рашаючыя прав1лк для прагназавання сардэчна-сасудзктых ускладненняу АГТ с верагоднасцю ад 78.5 да 84.5%.

Рэзультаты работы выкарастоуваюцца у кл1в!чных i навуковых установах анкалапчнага профитю Рэспублш! Беларусь, уключаны у лекцыйныя курсы кафедры анкалоги i медыцыпскай радыялогЦ i кафедры клШ1чнай лабараторнай дыягностьна Беларускага ¡нстытута удасканальвання урачоу, дэпартамента радыеб1ялогп i рядыяцыйнай медыцьгаы М)жпароднага шстыгута па радыеэкалогп 1мя А.Дз.Сахарава.

РЕЗЮМЕ Прохорова Виолетта Игоревна Гормонально-метаболические сдвиги у больных злокачественными новообразованиями при общей управляемой гипертермии и пути их

коррекции

Ключевые слова: общая гипертермия, искусственная гипергликемия, злокачественные новообразования, гормоны, метаболизм, стресс, инсулин, витамины А, Е, С, антикоагулянты.

Цель:. определить влияние общей гипертермии (ОГТ) на гормонально-обменлые показатели организма-опухоленосителя, на базе этих данных разработать программу коррекции метаболических сдвигов и индивидуальные' показания к ее применению, дать оценку ее эффективности у онкологических больных.

Объект исследования: в клинике - 493 больных местно-распространевными и генерализованными формами меланомы, сарком мягких тканей, рака легкого и почки, которым проведено 589 сеансов ОГТ по традиционной методике и 202 сеанса - в условиях разработанной стресс-лимитирующей программы. В эксперименте - 520 животных с саркомой 45. Сформулирована новая концепция о неизвестных ранее механизмах патогенеза стресс-реакций у онкологических больных при ОГТ, на основании которых разработана и создана стресс-лимитирующая программа, впючающая введение больших доз инсулина с глюкозой, антиоксидантного комплекса витаминов А, Б, С и автикоагулянтные препараты. '

Использование разработанной программы позволяет обеспечить метаболическую реабилитацию больных, снижение кардиоваскулярных побочных эффектов (с 49.7 до 22.6%) при сохранении опухоленаправленных эффектов гипертермии и гипергликемии и повышении индивидуальной эффективности лечения больных.

Разработаны решающие правила для прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений ОГТ с достоверностью от 78.5 до 84.5%.

Результаты работы используются в клинических и научных учреждениях онкологического профиля РБ, включены в лекционные курсы кафедры онкологии и медицинской радиологии и кафедры клинической лабораторной диагностики Белорусского института усовершенствования врачей, департамента радиобиологии и радиационной медицины Международного института по радиоэкологии им. А.Д. Сахарова.

s.

SUMMARY Prokhorova Violetta Igorevna Hormonal Metabolic Shifts in Malignant Neoplasm Patients Under Whole-Body Controlled Hyperthermia and the Ways of their Correction

Key words: whole-body hyperthermia, induced hyperglycemia, malignant neoplasms, hormones, metabolism, stress, insulin, vitamins A, E, C, anticoagulants.

Purpose: to estimate the effect of whole-body hyperthermia (WBHT) on the hormonal metabolic parameters of the tumor host; on the basis of these data to develop a program of metabolic shifts correction and individual indications to its use and to evaluate its efficiency in cancer patients.

Object of the study. In the clinic - 493 patients with locally advanced and generalized forms of melanoma, soft tissue sarcomas, lung and renal cancer who received 589 WBHT treatments with conventional techniques and 202 treatments according to the stress-limiting program developed. In the experiment - 520 animals with sarcoma 45. A new concept has been formulated about formerly unknown mechanism of stress reactions pathogenesis in cancer patients under WBHT; on the grounds of them a stress-limiting program has been developed and introduced which provides for administration of large doses of insulin with glucose, antioxidant complex of vitamins A, E, C and anticoagulant drugs.

Employment of the program developed enables to secure metabolic rehabilitation of the patients, reduction in cardiovascular side effects (from 49.7 to 22.6%) and at the same time to preserve the tumor-targeted effects of hyperthermia and hyperglycemia and enhance the individual efficacy of patients' therapy.

Decisive rules have been established to prognosticate WBHT cardiovascular complications with a degree of certainty from 78.5 to 84.5%.

The results of the study are being used in clinical and research cancer institutions of the Republic of Belarus; they are included in lecture course, of Oncology and Medical Radiology Chair and Clinical Laboratory Diagnosis Chair of Byelorussian State Institute for Physi. ans t-ost-Grro late Training, of Radioblotog> jnd Radiation Medicine t .partmsnt of A-D-Sakhanov Ioiernational Radloecoloijy Institute.