Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Особенности экстрацеллюлярного матрикса и нарушений эпителио-стромальных отношений в механизме формирования атрофии слизистой оболочки желудка, ассоциированной с системной дисплазией соединительной ткани

На правах рукописи

САБЛИНА ОЛЬГА ФЕДОРОВНА

ОСОБЕННОСТИ ЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНОГО МАТРИКСА И НАРУШЕНИЙ ЭИИТЕЛИО-СТРОМАЛЪНЫХ ОТНОШЕНИЙ В МЕХАНИЗМЕ ФОРМИРОВАНИЯ АТРОФИИ СЛИЗИСТОЙ

ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА, АССОЦИИРОВАННОЙ С СИСТЕМНОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.03.03 - патологическая физиология 14.03.02 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 [;;Др 1Ш

Сургут-2012

005020415

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа - Югры»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Наумова Людмила Алексеевна

Рагозин Олег Николаевич

ГОУ ВПО ХМАО - Югры «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия»

Ларионов Петр Михайлович

ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии Минздравсоцразпития России»

Учреждение РАМН Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН (г. Москва)

Защита диссертации состоится « ¿¿/уР&Г/Х) 12 г. в & часов на заседании диссертационного совета Д 800.005.64 при ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО - Югры» (628400, Тюменская область, ХМАО - Югра, г. Сургут, пр. Ленина, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО - Югры» (628400, Тюменская область, ХМАО - Югра, г. Сургут, пр. Ленина, 1), а с авторефератом на сайте ВУЗа -www.surgu.ru.

Автореферат разослан « т^* г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, доцент

(?П

Г А.Н. Поборский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Актуальность проблемы хронической патологии желудка обусловлена не только ее высокой распространенностью, но и расширением возрастных границ в сторону «омоложения» контингента болеющих (Ю.А. Лысиков и соавт., 2006; И.С. Коржов, С.И. Мозговой, 2007; Е.Г. Мартемья-нова, 2009). В этом аспекте особый интерес представляет хроническая патология желудка на фоне дисплазии соединительной ткани (Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, 2007; Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009).

Соединительная ткань - не только важнейшая интегративная система организма, но и составляющая сосудисто-эпителио-стромальных отношений, определяющих сохранение тканевого гомеостаза и активно модулирующих течение патологического процесса (А.Б. Шехтер, В.В. Серов, 1991; В.П. Казначеев, М.Я. Субботин, 2006; Л.А. Наумова, C.B. Пушкарев, 2009; D. Coradini et al., 2011)! Среди многочисленных взаимосвязанных функций СТ особого внимания заслуживают морфогенетическая (структурообразующая), проявляющаяся в регулирующем влиянии компонентов СТ на пролиферацию и дифференцировку клеток различных тканей как в эмбрио-, так и постнатальном онтогенезе, и пластическая, выражающаяся в регенерации и восстановлении поврежденных тканей, адаптации к меняющимся условиям существования. Клеточные элементы СТ (фибробласты, макрофаги и др.) являются источниками ЦК и факторов роста разнонаправленного действия, ремоделируют активность матриксных металлопротеиназ, определяя структуру и функции СТ (И.Ю. Торшин, О.А. Громова, 2008).

Дисплазия СТ - нарушение развития СТ в эмбриональном и постнатальном периодах, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества межклеточного, или ЭЦМ, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункцио-нальных нарушений внутренних и локомоторных органов с прогредиентным течением (Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, 2006; Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009). Распространенность проявлений ДСТ в популяции, по данным разных авторов, составляет от 26 до 80% и в значительной степени определяет характер течения разнообразных видов патологии (Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, 2007).

Нарушения метаболизма ЭЦМ, обмена коллагенов, функциональной активности клеточных элементов СТ приводят к нарушениям ее гомеостаза, структурно проявляющимся в развитии сосудисто-стромальной дистрофии, различных морфогенетических вариантах склероза, инволюции СТ, ее ремоделировании и нарушении качественного состава компонентов СТ - врожденной или приобретенной дисплазии (В.В. Серов, 1990; А.Б. Шехтер, 1990). Все эти проявления могут быть связаны между собой патогенетически, определять патогенез широкого круга заболеваний от атеросклероза и язвенной болезни до развития неоплазий, ассоциироваться с проблемами старения организма, когда нарушения биохимического, или качественного состава СТ ведут к формированию приобретенных ДСТ, представляющих собой многочисленные фенокопии ее врожденных проявлений (И.В. Давыдовский, 1969; О.В. Лисиченко, 1986; В.В. Серов, 1990; А.Б. Шехтер, 1990; Р.Г. Оганов и соавт., 2003; Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009).

Актуальность атрофического поражения СОЖ хорошо известна в силу его ассоциированности с раком желудка. Отмеченная ранее высокая частота сочета-

ния ХАГ с признаками недифференцированной ДСТ (Л.А. Наумова и соавт., 2009) инициировала продолжение исследований в аспекте связи дисрегенератор-ного процесса, каким является ХАГ (В.В. Чернин, 2006), с «аномальной подложкой», какой является диспластически измененная СТ для эпителиальной выстилки слизистых оболочек различной локализации, в том числе и СОЖ.

С этих позиций интересен морфогенез ассоциированного с ДСТ атрофиче-ского процесса в СОЖ, который, с одной стороны, отражает изменение регенераторного потенциала ткани, или развитие дисрегенерации, с другой - определяет ее потенции, или характер прогрессирования патологии.

Цель исследования - изучить особенности экстрацеллюлярного матрикса и нарушений эпителио-стромальных отношений в механизме формирования атрофии слизистой оболочки желудка при системной недифференцированной дис-плазии соединительной ткани.

Основные задачи, поставленные в работе:

1. Выявить особенности клинико-эндоскопических проявлений атрофиче-ского процесса в слизистой оболочке желудка, ассоциированного с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

2. Изучить особенности структурной организации слизистой оболочки желудка при ее атрофии, ассоциированной с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

3. Выявить особенности состояния экстрацеллюлярного матрикса по экспрессии его важнейших адгезивных молекул - фибронектина и ламинина как возможный патогенетический механизм развития атрофии слизистой оболочки желудка при системной недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

4. Изучить особенности состояния системы ТОРР-ТОРРШ в механизме нарушения эпителио-стромальных отношений при атрофии слизистой оболочки желудка, ассоциированной с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

Научная новизна. Показано, что феномен атрофии СОЖ при ДС'Г характеризуется особенностями клинико-эндоскопических проявлений и структурной организации СОЖ. К его клинико-эндоскопическим особенностям относятся высокая частота системности проявлений атрофического процесса, сопутствующих эндокринопатий, в частности, дисфункции половых желез, преобладание дистен-зионных болей и нарушений функционального состояния желудка (гипотония, недостаточность кардии, дуоденогастральный рефлюкс), высокая частота эрозивных поражений СОЖ и развития полипов.

Структурно феномен атрофии СОЖ при ДСТ ассоциируется с ее характерной тканевой организацией (уменьшение плотности и неравномерность залегания желез, тенденция к их мукоидизации и кистозной трансформации, увеличение плотности сосудов, формирующее зрительный феномен «перфорированное™» собственной пластинки), в целом отражающей дисплазию СОЖ, формирующуюся, вероятно, как в эмбрио-, так и постнатальном онтогенезе при воздействии различных патогенных факторов и представляющую собой своеобразную гастро-патию.

Установлено, что отмеченные особенности структурной организации СОЖ сопровождаются изменением экспрессии важнейших адгезивных молекул ЭЦМ -повышением уровня фибронектина и ламинина, ассоциирующимся с развитием

дисбаланса в системе TGFp-TGFßRl и изменениями пролиферативной активности эпителиоцитов СОЖ. Выявленные особенности ЭЦМ и нарушений эпителио-стромальных отношений могут бать важным патогенетическим механизмом формирования атрофии СОЖ при системной недифференцированной дисплазии СТ.

Показано, что при сопутствующей Н. д>7о«-инфекции наряду с характерными для нее и независящими от наличия ДСТ изменениями (преобладание дис-регенераториых изменений и признаков воспаления в антралыюм отделе желудка) происходит снижение уровня экспрессии фибронектина, ламинина и TGFßRl, отражающее нарастание изменений в системе ЭЦМ и эпителио-стромальных отношениях, которые могут определять и поддерживать прогрессирование дисреге-нерации.

Практическая значимость. Результаты исследования имеют принципиальное значение для понимания пато- и морфогенеза атрофического процесса в СОЖ при его ассоциированности с недифференцированной ДСТ, влияния ДСТ на течение патологических процессов в СОЖ и выбора патогенетической терапии.

Полученные в работе данные обусловливают особый диагностический алгоритм и лечебную тактику при патологии желудка у пациентов с ДСТ, в частности, выявление и анализ характера сопутствующей патологии, наличия системности проявлений патологического процесса. Особого внимания в лечебной тактике у этой категории больных требуют выявленные особенности структурной организации СОЖ, состояния ЭЦМ и дисбаланса в системе TGFp-TGFßRl, обусловливающего прогрессирование дисрегенераторных изменений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Атрофический процесс в СОЖ, ассоциированный с системной недифференцированной дисплазией CT, характеризуется наличием ряда клинико-эндоскопических особенностей в сравнении с атрофией СОЖ при отсутствии дисплазии СТ.

2. Структурно атрофический процесс в СОЖ, ассоциированный с системной ДСТ, характеризуется ее своеобразной организацией - тенденцией к мукои-дизации, кистозной трансформации желез и уменьшению их плотности, увеличению плотности сосудов с изменением соответствующих морфометрических показателей.

3. Атрофический процесс в СОЖ, ассоциированный с системной недифференцированной дисплазией CT, характеризуется увеличением экспрессии главных адгезивных молекул ЭЦМ - фибронектина и ламинина с развитием дисбаланса в системе TGFß-TGFßRl, которые могут быть одним из важных механизмов его патогенеза.

Апробация работы. Основные положения и результаты исследования были представлены в виде публикаций и докладов на XI Региональной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Ханты-Мансийск, 2009); III Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009» (СПб., 2009); III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2009); Международной научно-практической конференции, посвященной 15-летию медицинского образования в ГОУ ВПО «СурГУ ХМАО - Югры» «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья

человека на Севере» (Сургут, 2010); V Международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2010); IV Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дис-плазия соединительной ткани» (Омск, 2011); XII Окружной конференции молодых ученых Ханты-Мансийского автономного округа - Югры «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2011).

Декларация личного участия автора. Автором самостоятельно проведен анализ литературы по профилю диссертационного исследования, анализ и обработка историй болезни пациентов при ретро- и проспективном исследовании; автор присутствовал при проведении ЭГДС и принимал активное участие в пато-морфологическом и иммуногистохимическом исследованиях гастробиоптатов, анализе полученных результатов. Автором произведена статистическая обработка данных. Доля личного участия соискателя в совместных публикациях составляет 70-80%.

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста, содержит 9 таблиц, 31 рисунок, в том числе 20 микрофото, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 156 источников, из которых 110 работ отечественных и 46 - иностранных авторов.

ОРГАНИЗАЦИЯ, ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с целью и задачами настоящего исследования на базе пато-логоанатомического и эндоскопического отделений БУ ХМАО - Югры «Сургутская окружная клиническая больница» и лаборатории кафедры общей патологии медицинского института ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО-Югры» проведен сравнительный анализ историй заболевания 125 пациентов с эндоскопически диагностированными признаками атрофии СОЖ и диагнозом ХАГ и морфофункциональное исследование их гастробиоптатов.

Проанализированы жалобы больных, характер сопутствующей патологии с позиций возможных экзо- и эндогенных факторов риска хронического гастрита (Г.И. Дорофеев, В.М. Успенский, 1984; В.В. Чернин, 2006), результаты общеклинических методов исследования (рентгенологических, функциональных и инструментальных, в частности, ультразвукового исследования внутренних органов). Во всех случаях была проведена ЭГДС, в большинстве - ректоромано- и фибро-колоноскопия. ЭГДС проводилась с использованием видеоэндоскопической системы «Olympus Exera II CV 180» (Япония) и сопровождалась биопсией слизистой оболочки из тела (малая кривизна, передняя стенка) и антрального отдела желудка.

Дизайн исследования представлен Fia рисунке 1.

125 пациентов с эндоскопически диагностированными признаками атрофии СОЖ (диагноз ХАГ)

I

Анализ клинико-эндоскопических проявлений атрофического процесса в СОЖ (особенности жалоб, анамнестических данных, данных дополнительных методов исследования (ЭГДС, УЗИ, ЭХО-КГ и др.) и заключений узких специалистов)

4 \ * \

1 группа (п=49: м-17; ж-32) ХАГ; ДСТ+; Нр- 2 группа (п= 16: м-3; ж-13) ХАГ; ДСТ-; Нр- 3 группа (п=43:м-13;ж-30) ХАГ; ДСТ+; Нр+ 4 группа (п=17: м-3;ж-14) ХАГ; ДСТ-; Нр+

i i J I

Сравнительный анализ структурно-функциональных проявлений атрофии СОЖ (световая микроскопия, морфометрия, ИГХ - адгезивные молекулы ЭЦМ, система ТвРр-ТСГрЯ!, пролиферагивная активность)

\ 1 \ 1

о

g Sc

Выделение особенностей клинических, структурных проявлений, состояния ЭЦМ и клеточно-матриксных отношений при атрофии СОЖ, ассоциированной с системной дисплазией соединительной ткани

Рис. 1. Дизайн исследования

В большинстве (100) случаев анализ был ретроспективным - при исследовании гастробиоптатов у пациентов с ХАГ в ряде случаев обратили на себя внимание характерные особенности организации СОЖ. Как показал анализ историй заболевания, все эти случаи объединяло наличие у пациентов множественных фенотипических и/или висцеральных признаков системной недифференцированной дисплазии СТ, далее исследование выполнялось в соответствии с дизайном. При проспективном исследовании (25 случаев) пациенты с признаками ДСТ и эндоскопическими признаками атрофии СОЖ включались в исследование при проведении ЭГДС, назначенной им в соответствии с планом обследования лечащим врачом. Во всех случаях пациенты дали добровольное информированное согласие на использование в работе результатов их обследования в клинике.

Из числа включенных в анализ случаев фенотипические и/или висцеральные признаки системной недифференцированной ДСТ имели место у 92 человек, из них 49 больных без сопутствующей Н. ду/огг-инфекции в анамнезе и на момент исследования составили 1-ю группу наблюдений, 43 больных с Н. ру1оп-позитивным процессом - 3-ю группу (основные группы).

Группы сравнения составили пациенты без признаков ДСТ соответственно с Н. ру1оп-негативным (2-я группа) и - позитивным атрофическим процессом в СОЖ (4-я группа).

Оценка признаков ДСТ проводилась на основании результатов инструментальных методов исследования (эзофагогастродуоденоскопия, ректоромано- и фиброколоноскопия, УЗИ внутренних органов, эхо-кардиография) и данных осмотра узких специалистов - окулиста, эндокринолога, невропатолога и др. Харак-

теристика основных групп по частоте признаков ДСТ представлена в таблице 1. Статистически значимых различий между группами не выявлено.

Так как известные подходы к балльной оценке степени тяжести дисплазии СТ базируются практически на оценке только фенотипических признаков, а в работе диагностика строилась на выявлении висцеральных признаков, о тяжести ДСТ мы судили по количеству вовлеченных в процесс систем, что в целом соответствует принятым представлениям о тяжести выраженности ДСТ (Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, 2007; Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009). Статистически значимых различий между группами не выявлено - количество пациентов с поражением 3-х и более систем составило в 1-й группе 90%, во 2-й - 80% случаев (рис. 2), но, учитывая чрезвычайное разнообразие механизмов формирования системной недифференцированной ДСТ (Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009), теоретически, нельзя исключить различий между ними в качественном (биохимическом) состоянии СТ.

Таблица 1

Характеристика основных групп по частоте висцеральных признаков дисплазии соединительной ткани

Висцеральные признаки дисплазии соединительной ткани 1-я группа, п=49 3-я группа, п=43

% (абс.) % (абс.)

Сердечно-сосудистая система: 67,3 (33) 62,8 (27)

- дополнительная хорда левого желудочка 28,6(14) 32,6(14)

- пролапс митрального капана 40,8 (20) 37,2(16)

- варикозное расширение вен 28,6(14) 23,3 (10)

Органы зрения: 59,2 (29) 53,5 (23)

- миопия 40,8 (20) 34,9(15)

- астигматизм/гиперметропия 18,4 (9) 18,6 (8)

Желудочно-кишечный тракт: 79,6 (39) 76,7 (33)

- перегиб шейки желчного пузыря 75,5 (37) 74,4 (32)

- гастроптоз 2,0(1) -

- мегаколон, долихосигма 4,1 (2) 2,3(1)

- дивертикулы пищевода 2,0(1) -

- грыжи пищеводного отверстия диафрагмы 6,1 (3) 9,3 (4)

- недостаточность кардии 40,8 (20) 32,6(14)

- дуоденогастральный рефлюкс 12,2(6) 20,9 (9)

Костно-суставная система: 28,6(14) 32,6(14)

- ювенильный остеохондроз 28,6(14) 32,6(14)

Мочеполовая система: 55,1 (27) 53,5 (23)

- нефроптоз 40,8 (20) 46,5 (20)

- удвоение чашечно-лоханочной системы почек 6,1 (3) 7,0 (3)

- паховая грыжа 2,0(1) -

- варикоцеле 4Д(2) -

- гипоплазия матки 2,0(1) -

Методы морфологического исследования. Для светооптического изучения биоптаты СОЖ фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, обезвоживали в спиртах, возрастающей концентрации, заливали в парафин. Серийные парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизону, Рома-новскому-Гимзе, ставили ШИК-реакцию.

Í группа

47 %

я»:.

У','-,

ШМ

3 группа

X %

га)

4(1 %

(17)

Рис. 2. Структура основных групп по стигматизации систем Примечание: серый сектор - проявления признаков ДСТ со стороны 2-х систем, темный сектор - проявления со стороны 3-х систем, светлый сектор - 4-х систем и более.

Морфометрическое исследование. Сравнительное изучение морфомет-рических параметров желез и микрососудов СО проводилось по биоптатам из зоны малой кривизны и антрального отдела желудка в 20 случаях 1-й группы и 15-ти второй (без признаков ДСТ). Морфометрию проводили с использованием морфометрического программного обеспечения «Micromed images». В каждом случае определяли численную плотность желез и капилляров на стандартной площади среза, равной средней площади поля в исследовании - 23083 мкм2; вычисляли железистый и сосудистый индексы, равные отношению суммарной площади исследуемых полей к суммарной площади соответственно желез или капилляров; относительную поверхностную площадь желез и капилляров - как долю суммарной площади желез (сосудов) от суммарной площади исследуемых полей.

Иммуногистохимическое исследование выполнялось стрептавидин-биотиновым иммунопероксидазным методом на серийных парафиновых срезах СОЖ с использованием моноклональных антител: к TGFP и TGFpRl - в обоих случаях в рабочем разведении 1:40; к фибронектину - в разведении 1:200; лами-нину - 1:100; к протеину KÍ67 - в готовом к использованию разведении («Novo-castra», Великобритания). Во всех случаях предварительно выполнялась высокотемпературная демаскировка антигенов, при работе с антителами к фибронектину и ламинину - ферментативная демаскировка с использованием трипсина. Для выявления первичных антител использовали биотинилированные вторичные антитела и стрептавидин, меченый пероксидазой, для визуализации реакции - раствор диаминобензидина (DAB), ядра клеток докрашивали гематоксилином Майера («Novocastra», Великобритания»). Для отрицательного контроля первичные антитела заменяли неиммунной сывороткой.

Оценка результатов иммуиогистохимического исследования (фибронек-тин, ламинин, TGFfS, TGFpRl) рассчитывалась как средний результат оценки интенсивности (от 1 до 3-х баллов) и площади окрашивания по условной 6-балльной

шкале: 1 балл - реакция отсутствует или позитивных клеток не более 2%; 2 балла - слабо позитивная (окрашивание единичных клеток или их мелких фокусов общей площадью не более 15% площади исследуемого компартмента), 3 балла-умеренно позитивная реакция (окрашивание до 30% клеток или площади), 4 балла - умеренно выраженная (окрашивание до 50% клеток или площади), 5 баллов -выраженная позитивная реакция (окрашивание до 75%), 6 баллов - сверхэкспрессия, или сильная позитивная реакция (окрашивание более 75% площади). Экспрессия Ki67, являющегося ядерным маркером, рассчитывалась как отношение ядер, содержащих продукт реакции, к 500 ядрам клеток в произвольных полях зрения зоны пролиферации шеечно-ямочного эпителия.

Исследование проводилось в соответствии с принципами доказательной медицины (С. Гланц, 1999; О.Ю. Реброва, 2002). Статистическая обработка материала осуществлялась параметрическими и непараметрическими методами медико-биологической статистики после проверки типа распределения данных с помощью критерия Шапиро-Уилка с использованием пакета компьютерных программ Excel 2007 (Microsoft, США) и «Biostat». Для определения статистической значимости различий данных при их распределении, не соответствующем нормальному, использовали критерий с поправкой Йетса, точный критерий Фишера, при нормальном распределении данных - t-критерий Сгьюдента с поправкой Бонферрони для множественных сравнений. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез был принят равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Особенности клинико-эндоскопических проявлений атрофического процесса в слизистой оболочке желудка, ассоциированного с системной дис-плазией соединительной ткани. При однотипности патологического процесса (атрофия СОЖ) и большинства его клинических проявлений (высокая частота сопутствующих эндокринопатий, хронических урогенитальных инфекций, патологии гепато-панкреато-дуоденальной зоны, симптомов желудочной и кишечной диспепсии) во всех 4-х группах (табл. 2), в 1-й группе по сравнению со второй и 3-й среди сопутствующих эндокринопатий преобладали патология щитовидной железы (38,8%, в числе которых аутоиммунный тиреоидит составил 26,3%) и дисфункции половых желез (93,8% женщин) с клиническими маркерами дис- и гиперэстрогенемии, в частности только в основных группах как проявление гипо-таламо-гипофизарно-яичниковой дисфункции отмечен синдром поликистозных яичников - соответственно в 22 и 13,3% случаев. Влияние ДСТ на состояние половой системы и эндокринную регуляцию остается далеко не изученным (Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009), вместе с тем влияние дисбаланса стероидных гормонов на дисрегенераторные процессы в СОЖ известно (Ю.М. Степанов, Н.Е. Кушлинский, 2001; Л.М. Берштейн, 2009). В обеих группах сравнения среди проявлений гипоталамо-гипофизарной дисфункции у больных преобладало ожирение - соответственно 76,9% и 71,4% случаев (р,.2<0,001, р3.4<0,01). Среди симптомов желудочной диспепсии в 1 -й группе по сравнению со второй преобладали дистензионные боли, в обеих группах сравнения - симптомы кишечной диспепсии. Погрешности в питании как экзогенный фактор риска хронического гастрита

чаще отмечали больные в группах сравнения, а также пациенты 3-й группы в сравнении с первой.

При сравнении основных групп между собой 1-ю группу отличал старший возраст больных, большая длительность заболевания, высокая частота системности атрофического процесса (обнаружение признаков атрофии в СО желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки при эндоскопических методах исследования), значительная частота сопутствующих урогенитапышх инфекций, также ассоциирующихся с системностью поражения пограничных эпителиев. Астено-вегетативный синдром, в том числе с эпизодами снижения массы тела, чаще наблюдался в основных группах в сопоставлении с группами сравнения При высокой во всех группах частоте сопутствующей патологии гепато-панкреато-дуоде-нальной зоны в 1-й она отмечена чаще, чем в третьей (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика групп

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Наблюдения, п 49 16 43 17

Возраст, лет З7,6±2,63* 38,2±5,5 30,1±2,1 28,1 ±2,9

Пол муж/жен 17/32 3/13 13/30 3/14

Продолжительность заболевания, лет 12,0±2,03' 7,8±2,2 5,1±1,3 4,3±1,6

Сопутствующие эндокринопа-тии, в том числе дисфункции: 32 (65,3) 13 (81,3) 21 (48,8) 15 (88,2)3*

- половых желез 30 (93,8) 2*;3* 7 (53,8) 21 (70,0) 7(41,2)

- щитовидной железы 19 (38,8)3' 3(18,8) 4 (9,2) 4(23,5)

Хронические урогенитальные инфекции 24 (49,0)3* 6 (37,5) 10(23,3) 6(35,3)

Астено-вегетативный синдром 32 (65,3)2* 6(37,5) 25 (58,1) 6(35,3)

Эпизоды снижения массы тела 10 (20,4)3* 3(18,8) 2 (4,7) 1 (5,9)

Системность АП 36 (73,5)3* 9 (56,3) 14 (32,6) 6 (35,3)

Сопутствующая патология ГПДЗ 41 (83,7)3' 16(100,0)'* 28 (65,1) 17 (100,0)3*

Симптомы желудочной диспепсии, в том числе: 36 (73,5)2' 7(43,8) 25 (58,1) 7(41,2)

- дистензионные боли 28 (57,1)2*;3* 4 (25,0) 8(18,6) 5 (29,4)

Симптомы кишечной диспепсии 25 (51,0) 15(93,8)'* 21 (48,8) 15 (88,2)3*

Продолжительные погрешности в питании 8(16,3) 12(75,0)'* 21 (48,8) 13 (76,5)3*

Примечание: в скобках указан процент; * - различия между группами статистически значимы при р<0,05. 1 - различия в сравнении с 1-й группой, 2- различия в сравнении со 2-й группой, 3 - различия в сравнении с 3-й группой.

Так как по частоте большинства висцеральных признаков ДСТ основные группы не различались между собой (табл. 1), выраженная полисиндромность патологии в 1-й группе может объясняться большей долей в ней пациентов (рис. 2)

со стигматизацией 3-х и более систем, что отражает тяжесть дисплазии (Т.И. Ка-дурина, В.Н. Горбунова, 2009) и, вероятно, обусловливает более высокую частоту системности атрофического процесса; значение также может иметь старший возраст пациентов 1-й группы - как известно, у больных с ДСТ с возрастом увеличивается количество ее проявлений, отражающее нарастающее повреждение компонентов CT (Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, 2007).

Эндоскопически в основных группах при сопоставлении с соответствующими группами сравнения чаще диагностирована недостаточность кардии (соответственно 40,8% и 6,3%, pi_2<Ö,01; 32,6% и 5,9%, р3^<0,025), только в основных группах - дуоденогастральный рефлюкс (18,4% и 23,3%) и полипы СОЖ (10,2% и 25%). Эрозии СО тела желудка (10,2%) и гипотония (атония) желудка (6,1%) выявлены только в 1-й группе. Для групп с наличием Н. ду/оп-инфекции (3-й и 4-й) характерна высокая частота признаков сопутствующего воспаления. Так, в 3-й группе признаки воспаления СО антрального отдела желудка диагностированы у 51,2% больных, в 1-й - у 20,4% (pi.3<0,001), в 4-й - в 17,6% случаев (р3.4<0,01), что в сравнении с 1-й группой могло объясняться наличием Н. /ти/оп-инфекции, в сравнении с 4-й - еще и наличием дуоденогастрального рефлюкса (в обеих группах сравнения он отсутствовал). Грыжи пищеводного отверстия диафрагмы были диагностированы только в основных группах соответственно в 6,3% и 14,0% случаев.

Особенности структурной организации слизистой оболочки желудка при ее атрофии, ассоциированной с системной дисплазией соединительной

ткани. К стереотипным проявлениям патологического процесса в СОЖ в исследуемых группах относились: мелкие, неравномерно или редко расположенные желудочные ямки, уменьшение толщины СОЖ в большинстве наблюдений и выраженная мозаичность структурно-функционального состояния желудочных желез, характеризующаяся формированием нескольких тенденций - к мукоидизации и кистозной трансформации, а также к кишечной метаплазии и дисплазии железистого эпителия, ассоциирующейся с нарастающей перигландулярной лимфоидной инфильтрацией и формированием лимфоидных фолликулов на фоне разной степени выраженности склеротических изменений в собственной пластинке.

К особенностям атрофического процесса, ассоциированного с ДСТ (1-я и 3-я группы) относились высокая частота мукоидизации желез по малой кривизне и тенденция к их кистозной трансформации, ассоциирующиеся с уменьшением количества париетальных клеток как отражением формирования функциональной атрофии железистого компартмента, а также значительная плотность сосудов, формирующая в сочетании с кистозными изменениями в собственной пластинке зрительный феномен ее «перфорированное™». Кистообразование различной локализации - нередко встречающийся при ДСТ феномен, вероятно, обусловленный нарушениями мезодермы в период органогенеза и изменениями свойств экстра-целлюлярного матрикса (Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009; D.M. Hockenbery, 2003; M.G. Chiu et al., 2006). При сравнении основных групп (их отличало присутствие Н. pylori в 3-й группе) отмечены статистически значимое преобладание частоты гиперплазии железистого эпителия в обоих отделах желудка в 3-й группе, частоты дисплазии желез в 1-й группе в теле желудка, в 3-й - в антральном отделе (табл. 3).

Признаки структурной атрофии желез преобладали в основных и 4-й группах, реже встречались во второй, что может быть связано с выраженной мозаич-ностыо процесса и ограниченным количеством биоптатов. При сравнении основных групп атрофия желез преобладала в 3-й группе, в ней же чаще отмечены лимфоидные фолликулы (в обоих отделах желудка) и уменьшение толщины СОЖ в антралыюм отделе, что может объясняться хроническим воспалением, возможно обусловленным как высокой частотой дуоденогастрального рефлюкса в этой группе, так и присутствием Н. pj/оп'-инфекции. Отмеченная тенденция прослеживается и при сравнении между собой 2-й (нет Н. pylori) и 4-й групп (присутствие Н. pylori).

Таблица 3

Частота основных структурных проявлений атрофического процесса в слизистой оболочке желудка (%)

Структурные проявления 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я I руппа

няэ ЖЭ ПЯЭ ЖЭ ПЯЭ ЖЭ ПЯЭ ЖЭ

Дистрофия 45 (91.8)'* 41 (83,7) '* 46 (93.91 '* 37(75.5)'* 4(25.01 4 (25,0) 4(25,0) 4 (25,0) 43(100.0) 39 (90.7)4' 43(100.0) 38(86,0)** 15(88 81'* 5 (29,4) 4 (2.3.51 7(41,2)

Дескшмапия 44(89-81 36(73.5)'* 44 (89.81'* 33 (67,3) '* 4(25,0) 2(12,5) 6(37 51 3(18,8) 43ХШШ' 32 (74.4) 38 (86.0)'' 28(65,1) 11 (64,7) 8(47.1) Ш1Л 7(41,2)

Псевдомногорядность 44(59.8)" 36 (73,5)'* 32 (65.31 20 (40,8) 4(25 01 3(18,8) 5(31.1) 3(18,8) 42 (97.71** 38 (86,0) 29 (67.4) 24(55,8) ш 9(57,1) 11 (64.7) 5 (29,4)

Днсплазия 18(36.7) 17 (34,7) 23 (46.91 20(40,8) ш 2(12,5) Ш) 6(14.0) 15 (34^)4* 11(25.6) 16 (37,2)** 2(11.81 2(11.8)

Кишечная метаплазия 5 (10.21 1 (2,0) 4(8.2) 2(4,1) 2(12.51 3(18,8) 3(18.81 3(18,8) 3 (7.0) 5(11,6) 214J1 7(16.3) —:—

Мукоидиэация 'желе! 37 (75,5) '* - 34 (79,1)** 8(47.1)-"

Структурная атрофия желез: 33 (77.6)-" 32 (65,3)" <Ц2Ш 2(12,5) 42(97 71 38 (86,0) П(76.5)'* 12 (70,6)

- уменьшение плотности желез 27 (55.1 ]'* 20 (40.8) 3 (18.8) 1 (М) 24(55 81 38 (86,0) '* 13(76-51'* 12 (70,6)"

- киетозная трансформация 31(67 31'* 21(42,9) 11.6.1) г (12,5) 35(81.4) 23 (53,5) 13(76-5)'* 7(41.2)

Лимфоидные фолликулы 24 (49.0) 15(30,6) 3 (18.81 5 (31,3) 32 (74.4) 28(65,1)'* 8(47.1) 7(41,2)

Уменьшение толщнлы СОЖ 16(32.7) 11 (22,4) Tlifjm 8(18.6) 20 (46,5) SiliJ)'* 10 (58,8)

Энтеролизация шш 7(143) 2(12.51 2(12.5) 212-Ц 10(23.3) 2 (11.8) 3(17.6)

Примечание: числитель - тело желудка, знаменатель - антральный отдел; * - различия между группами статистически значимы при р<0,05. 1 - различия в сравнении с 1-й группой, 2 - различия в сравнении со 2-й группой, 3 - различия в сравнении с 3-й группой, 4 - различия в сравнении с 4-й группой.

Данные морфометрического анализа подтверждают особенности структурной организации СОЖ у пациентов с ДСТ (табл. 4). Это отражающий уменьшение плотности желез более высокий железистый индекс в обоих отделах СОЖ 1-й группы, снижение относительной поверхностной площади желез и их численной плотности на стандартной площади среза, а также более низкие значения сосудистого индекса в слизистой оболочке обоих отделов желудка.

Таблица 4

Морфометрическая характеристика слизистой оболочки желудка

Показатель 1-я группа 2-я группа

тело антрум тело антрум

Железистый индекс 3,83±0,4* 4,33+0,25* 1,4±0,1 2,0±0,12

Численная плотность желез на стандартной площади среза 4,4±0,9* 5,4±1,0 15,5±5,3 9,0+1,7

Относительная поверхностная площадь желез (%) 28,9±3,8# 20,9±3,4# 73,1±4,8 50,3±3,4

Сосудистый индекс 17,9±0,53* 16,1 ±7,3 43,9+12,2 33,7+7,8

Численная плотность сосудов на стандартной площади среза 3,9±0,9 5,1±0,8*" 2,0±0,7 2,6+0,4

Относительная поверхностная площадь сосудов (%) 7,1±1,6* 12,2+2,9® 2,95±1,2 3,2±0,66

Примечание: * - различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы при р<0,05. ** - при р<0,01; @ - при р<0,005; # - при р<0,001.

Особенности экстрацеллюлярного матрикса и нарушений эпителио-стромальных отношений в механизме формирования атрофии СОЖ, ассоциированной с системной дисплазией соединительной ткани. Иммуногисто-химический анализ важнейших адгезивных молекул ЭЦМ выявил статистически значимо выраженную экспрессию фибронектина в СО тела желудка в обеих основных группах (то есть в группах с ДСТ), относительно соответствующих им группам сравнения (2-й и 4-й группам). Экспрессия фибронектина в СО антраль-ного отдела желудка также статистически значимо была выше в 1-й группе (ХАГ+ДСТ) как при сопоставлении с соответствующей группой сравнения (2-я группа), так и 3-й группой (ХАГ+ДСТ+Н.ру1оп"), в которой ее снижение, вероятно, было обусловлено как наличием //.ру/оп-инфекции, так и дуодено-гастрального рефлюкса, и было более выраженным, чем в соответствующей группе сравнения (4-я группа - ХАГ+Н.ру1оп) (рис. 3).

В экспрессии ламинина отмечены сходные тенденции - в СО тела желудка статистически значимо высокий уровень экспрессии ламинина в основных группах; в антральном отделе в 1-й группе он также выше, чем в соответствующей группе сравнения (2-я группа) и в третьей группе, то есть при ХАГ, ассоциированном с ДСТ и Н. ру/оп-инфекцией прослеживается характерная для инфицирования этим микробом тенденция к снижению экспрессии ламинина, отражающая повреждение ЭЦМ, и она более выраженная, чем в соответствующей группе сравнения без признаков ДСТ (рис. 4).

Таким образом, отмеченные нами статистически значимо высокие уровни экспрессии фибронектина и ламинина при атрофическом процессе в СОЖ, ассоциированном с ДСТ, первоначально показались неожиданными в силу господства представлений преимущественно о недостаточном синтезе тех или иных компонентов СТ при ДСТ. Вместе с тем, нарушения метаболизма СТ при ее дисплазии многолики. Так, у детей с ДСТ и синдромом раздраженной кишки было отмечено

как снижение, так и повышение уровня экспрессии фибронектина, в частности при его гипосекреторном варианте (Г.И. Москович, 2009), структурно этому варианту синдрома раздраженной кишки соответствовал выраженный атрофический процесс в СО сигмовидной кишки.

баллы 5 j 2* 4,3 2A.3* 4,3

4 I :

3 Шж

2

1

f> Ш

1 группа

3,0 3,0

~Г

2 группа

3,4

3 группа

2 J 2,6

4 группа

Рис. 3. Экспрессия фибронектина в теле и янтральном отделе желудка

Примечание: светлый столбец - тело желудка, темный столбец - антральный отдел; * - различия между группами статистически значимы при р<0,05, 2 - различия в сравнении со 2-й группой, 3 - различия в сравнении с 3-й группой, 4 - различия в сравнении с 4-й группой, л - различия между телом и антральным отделом желудка внутри группы.

баллы 7 1

6

5

4

3

2

1

О

5,1

5,6

1 группа

3,0 3,0

2 группа

4,5

~Г

3,5

3 группа

2,8 2,8

Т

4 группа

Рис. 4. Экспрессия ламинина в теле и ангральном отделе желудка

Примечание: светлый столбец тело желудка, темный столбец - антральный отдел; * - различия между группами статистически значимы при р<0,05, 2 - различия в сравнении со 2-й группой, 3 - различия в сравнении с 3-й группой, 4 - различия в сравнении с 4-й группой.

Возможные эффекты установленного нами повышения уровня экспрессии важнейших адгезивных молекул - фибронектина и ламинина при атрофии СОЖ, ассоциированной с ДСТ, могут быть следующими. Прежде всего, это влияние на процессы формирования, физиологической и репаративной регенерации железистого компартмента СОЖ и, как свидетельствуют результаты структурного анализа, это уменьшение плотности желез, залегание их небольшими группами, выраженная тенденция к мукоидизации и кистообразованию одному из важнейших феноменов ДСТ (D.M. Hockenbery, 2003; M.G. Chiu et al„ 2006).

Так как фибронектин является своеобразной сшивкой при построении различных коллагенов, повышение или снижение его уровня, теоретически, должно ассоциироваться с диспропорцией содержания коллагенов различного типа, а это определяет процессы дифференцировки клеточных популяций СОЖ. Так, культивирование эпителиоцитов на фибронектине ассоциируется с активацией TGFß, который ответственен за многие тканевые процессы, в частности, развитие фиброза. Теоретически, усиление экспрессии фибронектина ведет к повышению активности TGFß через увеличение связи малого скрытого TGFß комплекса с фиб-риллином, встраивание его в ЭЦМ, вследствие чего он становится менее устойчивым к действию активаторов, избыточно освобождается и обусловливает характерные для TGFß многочисленные эффекты (К. Kim et al., 2006; R.S. Sterman et al., 2008). Возможно также взаимодействие между фибронектином и интегриновыми рецепторами к нему на лимфоцитах, определяющее регуляцию активности мат-риксных металлопротеиназ, процессы деградации ЭЦМ и базальных мембран (С. Moore et al., 2007), а также состояние местного иммунитета, в частности состояние системы «хелперы-супрессоры» с появлением активированных лимфоцитов с цитотоксическим действием на покровно-ямочный и железистый эпителий (Г.И. Нечаева и соавт., 2002).

Дисбаланс в системе TGFß-TGFßRl имел место во всех рассматриваемых группах (рис. 5, 6): в стромальном компартменте СОЖ это тенденция к снижению TGFßRl в обоих отделах желудка (и высокая экспрессия TGFß), но более выраженная в антруме, в 4-й группе статистически значимая в сравнении с телом в своей же группе, в этой же группе она ассоциируется с самыми низкими показателями экспрессии фибронектина и ламинина (рис. 3, 4); в железистом компартменте отмечено снижение экспрессии TGFß и TGFßRl, регистрируемое нами и ранее (J1.A. Наумова и соавт., 2009), при этом статистически значимое в группах с инфицированием Я. pylori (3-я и 4-я группы). TGFß в железистом компарменте 1-й группы статистически значимо выше, чем в соответствующей группе сравнения (2-я группа), что ассоциируется с более высоким уровнем фибронектина и ламинина в этой группе. В железистом компартменте во 2-й группе, по сравнению с четвертой, статистически значимо ниже экспрессия и TGFß, и TGFßRl, что не исключает особенностей морфогенеза атрофического процесса в каждой из групп.

Для пролиферативной активности в СОЖ, оцениваемой по экспрессии Ki67 была характерна выраженная мозаичность - продукт реакции определялся не во всех железах, в отдельных железах - в ядрах единичных клеток, напротив, активная экспрессия (продукт реакции в ядрах практически каждой клетки герминативной зоны шеечно-ямочного эпителия) структурно часто не соответствовала фокусам гиперплазии эпителия. К выявленным тенденциям в экспрессии протеина Ki67 относились: статистически значимо высокий ИМ в СО тела желудка в 1-й группе, как при сопоставлении с соответствующей группой сравнения, так и 3-й группой - ИМ по группам соответственно был равен - 45,2±7,7; 24,3±5,2; 19,3±5,7; 15,2±4,8 (ры<0,05, pi.3<0,01); снижение экспрессии протеина Ki67 в антральном отделе желудка в 1-й и 2-й группах, при сохраняющемся ее более высоком уровне в 1-й группе (ИМ соответственно равен 28,5±5,3; 15,2±3,7; Pi-2<0,05); статистически незначимое повышение уровня экспрессии Ki67 в антральном отделе в 3-й и 4-й группах - ИМ соответственно был равен 21,4±6 3 и 19,8±4,1 %.

Экспрессия ТСК-ТСЛ'КЛ в сгромальном компартменте слизистой оболочки тела желудка 5,«

5.3

4,3

5.6

4,5

4,8

4,2

5,«

1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-н группа

баллы

Экспрессия ТСУ-ТСРШ с сгромальном компартменте слизистой оболочки желудка «игрального отдела

4,8

3,6

4,8

5,3

4,8

4,8

~1— л* 3,7

ш

1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа

Рис. 5. Экспрессия ТСРр-ТСРрШ в стромальном компартменте слизистой оболочки желудка Примечание: светлый столбец Тврр, темный столбец - ТОР(Ж1; * - различия статистически значимы при р<0,05; А - различия между телом и антральным отделом желудка.

При известной полиэтиологичности атрофии в целом, отмеченные особенности экспрессии фибронектина, ламинина и дисбаланса в системе Т0РР-Т0Р[ЗК.1 у пациентов с системной недифференцированной ДСТ могут быть одним из возможных механизмов нарушения эпителио-стромальных отношений в сложной цепи патогенеза атрофического процесса в СОЖ и схематично могут быть представлены следующим образом (рис. 7).

Таким образом, по результатам исследования феномен атрофии СОЖ при ДСТ характеризуется рядом клинических и морфологических особенностей. К клиническим особенностям относятся высокая частота системности процесса, сопутствующих эндокринопатий, в частности, дисфункции половых желез, преобладание дистензионных болей и нарушений функционального состояния желудка (недостаточность кардии, дуоденогастральный рефлюкс, гипотония).

баллы 5

4

3 -2 1

О

Экспрессия ИЛ -ТСГ Н! в железистом комиартменте слизистой оболочки тела желудка

3,5

3,9

4* 4й-

2,5 2,5

3,4

4,1 4'3

т

1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа

баллы Экспрессия ТСК-ТОГШ в железистом комиартмеите

- _ слизистой оболочки желудка аморального отдела

^ 1

4 3 2 1 О

2,9

Т1У

3,0

2,5

2,1

1,8

•к А

2,6 2,5

т

1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа

Рис. 6. Экспрессия ТСРР-ТСРР1*1 в железистом компартменте слизистой оболочки желудка Примечание: светлый столбец Твяр, темный столбец - ТСТ-рки * - различия статистически значимы при р <0,05; 2 - различия в сравнении со 2-й группой, 4 - различия в сравнении с 4-й группой, А- различия между телом и антральным отделом желудка.

Наличие Н. ру/оп-инфекции сопровождается увеличением частоты признаков воспаления в антральном отделе желудка и там же - преобладанием диерегене-раторных изменений в покровно-ямочном и железистом эпителии с нарастанием частоты формирования лимфоидных фолликулов и признаков структурной атрофии желез. Структурно феномен атрофии СОЖ при ДСТ ассоциируется с характерной тканевой организацией (уменьшение плотности и неравномерность залегания желез, тенденция к их мукоидизации и кистозной трансформации, увеличение плотности сосудов как возможный маркер сосудистых мальформаций), важнейшим механизмом формирования которой могут быть изменение ЭЦМ и эпителио-стромальных отношений - выявленные изменения экспрессии главных адгезивных молекул ЭЦМ и дисбаланс в системе ТСТ-р-ТСБРЯ!. Установленные особенности организации СОЖ при ее атрофии, ассоциированной с системной дисплазией СТ, свидетельствуют о дисплазии СОЖ, формирующейся, вероятно, как в эмбрио-, так и постна-

тальном онтогенезе (учитывая морфогенетические эффекты исследованных протеинов), и представляют собой своеобразную гастропатию.

Высокая пропиферативная активность -1 К 167

Снижение прапиферативной активности - ! К 167

TGFp=TGFßf!l

при умеренном J. TGFP=TGFPR1 TGFp и Т GF pR 1 1-

Эпителиальный компартмеит СОЖ

и

Стромальиыйксмпа^жит СОЖ

Т~1

высокая экспрессия ламинина и фибронектина

Т G F р 1J G F pR 1

высокая экспрессия ламинина и фибронектина

Т GF Р.1 при J.T GFßR 1

Teno желуде а

Антральный отдел желуде а

Особенности нарушения апитепио-сгрсмальных отношений при АП в СОЖ, ассоциированном с системной недифференцированной десплаэией ОТ (1 -я группа)

J. пролифарятивыой активности ■ | К i 6 7

|| пролифяратиеной активности » Т К ¡67

Т G F ß -Т G F рЯ I

I »кепрессии ламинина и фибронектина

при умеренном 1 TGFß-TGFpBI TGFpMTGFpfil 1—--

Эпкгапиальмый компартмеит СОЖ

XX

р«ЭКО« |

при уморенном 4. зкепреооии

I-■-1 ламинина и

| Т ОГ р=т ег рв 1 I фибронектина

при умеренном t

| TGFP=TGFPR|J

Teno жегулка

Антрапьмь»* огреп жол^Кй

Особенности нарушения апитолио-огромальных отношений при АП в СОЖ, ассоциированном о системней недоффороммиреяванной десплаэмей СТ, _при наличии Н руЮГ!-инфекции (3 -я группа в сравнении о первой)

Рис. 7. Возможные механизмы нарушения эпителио-стромальных отношений при атрофическом процессе в слизистой оболочке желудка, ассоциированном с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани при отсутствии и наличии Н.ру1оп-инфекции

ВЫВОДЫ

1. Феномен атрофии СО Ж при системной недифференцированной диспла-зии соединительной ткани характеризуется высокой частотой системности проявлений атрофического процесса, ассоциирующейся с выраженностью ДСТ (Р1.з<0,001); сопутствующих эндокринопатий с преобладанием патологии щитовидной железы (р^О.ОЗ) и дисфункции половых желез (Р)-г<0,05, р3^<0,05). К особенностям его клинических проявлений относятся - высокая частота астено-вегетативного синдрома (р].2<0,05) с эпизодами снижения массы тела (р1.3<0,05), преобладание дистензионных болей (р!.2<0,05, рм <0,001) и нарушений функционального состояния желудка (недостаточность кардии - р!.2<0,01, р_ч^<0,05); дуо-

деногастральный рефлюкс, гипотония, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы - выявлены только в основных группах.

2. Структурно феномен атрофии СОЖ при системной недифференцированной дисплазии соединительной ткани ассоциируется с характерной тканевой организацией слизистой оболочки (уменьшение плотности и неравномерность залегания желез, тенденция к их мукоидизации и кистозной трансформации, увеличение плотности сосудов), которая подтверждается данными морфометрии -увеличение железистого и снижение сосудистого индексов (в обоих случаях Pi.2<0,05); уменьшение численной плотности и относительной поверхностной площади желез, с противоположно направленными изменениями соответствующих показателей для сосудов (во всех случаях рЬ2<0,05) и может свидетельствовать о дисплазии СОЖ, формирующейся, вероятно, как в эмбрио-, так и постна-тальном онтогенезе.

3. Феномен атрофии СОЖ при системной недифференцированной дисплазии соединительной ткани ассоциируется с иным, в отличие от групп сравнения, состоянием ЭЦМ, выражающимся в высокой экспрессии основных молекул адгезивного комплекса - фибронектина и ламинина в слизистой оболочке обоих отделов желудка (pi_2<0,05, р3.4<0,05) со снижением экспрессии в антралыюм отделе при инфицировании Н. pylori (в 3-й группе).

4. Атрофический процесс во всех рассматриваемых группах сопровождается выраженным дисбалансом в системе TGFß-TGFßRl: в стромальном компар-тменте СОЖ это тенденция к снижению TGFßRl в обоих отделах желудка (при высокой экспрессии TGFß), более выраженная в антруме. Экспрессия TGFß в железистом компартменте СОЖ при дисплазии соединительной ткани без сопутствующей Н. pylori-инфекции выше, чем в соответствующей группе сравнения (Pi-2<0,05), и ассоциируется с более высоким уровнем фибронектина и ламинина. Установленным особенностям экспрессии адгезивных молекул и дисбаланса в системе TGFß-TGFßRl при атрофии СОЖ, ассоциированной с системной диспла-зией соединительной ткани, соответствует статистически значимо высокий уровень пролиферативной активности эпителиоцитов СОЖ в сопоставлении с соответствующей группой сравнения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обнаружение феномена атрофии СОЖ особенно у пациентов молодого возраста требует обратить внимание на наличие фенотипических и/или висцеральных признаков системной ДСТ, обусловливающей особенности проявлений гастрита, его пато- и морфогенеза, особенности сопутствующих заболеваний, в частности, наличие аутоиммунного тиреоидита, дисфункции половых желез и др., что в значительной степени определит характер патогенетической терапии.

2. При диагностике атрофии СОЖ у пациентов с ДСТ необходимо учитывать особенности этого феномена (выраженная тенденция к мукоидазации и кистозной трансформации главных желез желудка) и его возможные патогенетические механизмы, обусловленные состоянием ЭЦМ и нарушениями эпителио-стромальных отношений. Так, учитывая морфогенетический эффект париетальных клеток и, вероятно, их недостаток в связи с отмеченной перестройкой желез, нельзя исключить риск прогрессирования тканевой дисплазии при назначении

ингибиторов протонной помпы, которые входят в схемы эрадикации Н. pylori в случаях инфицирования. В то же время, особенно при наличии Н. pylori-инфекции, лечение должно предусматривать стабилизацию экстрацеллюлярного мат-рикса, в частности, назначение препаратов магния, стабилизирующих матриксные металлопротеиназы и деградацию ЭЦМ через активацию TGFßR.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в ведущих рецензируемых журналах, определенных ВАК

1. Шевчишина О.Ф. Отдельные аспекты структурных проявлений ассоциированного с дисплазией соединительной ткани атрофического процесса в слизистой оболочке желудка / JI.A. Наумова, О.Ф. Шевчишина, А.Ю. Дятлова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 6(111). - С. 60-62.

2. Шевчишина О.Ф. Атрофия слизистой оболочки желудка у пациентов с недифференцированной соединительнотканной дисплазией / О.Ф. Шевчишина // Вестник РГМУ. - 2010. - Специальный выпуск, № 2. - С. 101-102.

3. Саблина О.Ф. Особенности клинических и структурных проявлений атрофического процесса в слизистой оболочке желудка при дисплазии соединительной ткани / Л.А. Наумова, О.Ф. Саблина, Е.Е. Чичагова// Вестник Новгородского Государственного Университета имени Ярослава Мудрого. Серия «Медицинские науки». -2011.- .V" 66. - С. 83-87.

4. Саблина О.Ф. Клинико-морфогенетические варианты атрофического поражения слизистой оболочки желудка / JI.A. Наумова, C.B. Пушкарев, Е.Е. Чичагова // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26. - №4. - С. 84-89.

Статьи в сборниках и научных журналах, не входящих в список ВАК

5. Шевчишина О.Ф. Клинико-морфологические особенности атрофического гастрита у пациентов с дисплазией соединительной ткани / О.Ф. Шевчишина, Л.А. Наумова // XI Региональная конференция молодых ученых, специалистов и студентов «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины»: Сб. докладов. - Ханты-Мансийск, 2009. - С. 47-49.

6. Шевчишина О.Ф. Особенности структурных проявлений ассоциированного с дисплазией соединительной ткани атрофического процесса в слизистой оболочке желудка / О.Ф. Шевчишина // III Международный молодежный медицинский конгресс «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009»: Сб. тезисов докладов. - Санкт-Петербург, 2009. - С. 198.

7. Шевчишина О.Ф. Клинико-морфологические особенности атрофического поражения слизистой оболочки желудка при дисплазии соединительной ткани / О.Ф. Шевчишина, А.Л Кострубин, Л.А. Наумова // Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 15-летию медицинского образования в ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО -Югры» «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере». - Сургут, 2010. - С. 506-508.

8. Саблина О.Ф. Клинико-морфологические особенности «атрофического поражения» слизистой оболочки желудка при дисплазии соединительной ткани / Л.А. Наумова, О.Ф. Саблина // IV Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани»: Сб. тезисов. - Омск, 2011. - С. 38-39.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АП - атрофический процесс

ГПДЗ - гепато-панкреато-дуоденальная зона

дет - дисплазия соединительной ткани

жэ - железистый эпителий

игх - иммуногистохимия

им - индекс метки

под - пищеводное отверстие диафрагмы

пяэ - покровно-ямочный эпителий

СО - слизистая оболочка

сож - слизистая оболочка желудка

CT - соединительная ткань

ХАГ - хронический атрофический гастрит

ЦК - цитокины

эгде - эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ - электрокардиография

эцм - экстрацелллюлярный матрикс

Н. pylori, Hp (в таблицах) - Helicobacter pylori

Ki-67 - ядерный протеин, экспрессируемый в различные фазы клеточного

цикла

TGFß -Transforming Growth Factor beta (трансформирующий фактор роста

бета)

TGFßRl - Receptor 1 to Transforming Growth Factor beta (рецептор первого типа к

трансформирующему фактору роста бета)

САБЛИНА ОЛЬГА ФЕДОРОВНА

ОСОБЕННОСТИ ЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНОГО МАТ Р И КС А И НАРУШЕНИЙ ЭПИТЕЛИО-СТРОМАЛЬНЫХ ОТНОШЕНИЙ В МЕХАНИЗМЕ ФОРМИРОВАНИЯ АТРОФИИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА, АССОЦИИРОВАННОЙ С СИСТЕМНОЙ ДНСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.03.03 - патологическая физиология 14.03.02 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 14.03.2012 г. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,3. Печать трафаретная. Тираж 100. Заказ Г1-22.

Отпечатано полиграфическим отделом издательского центра СурГУ. г. Сургут, ул. Энергетиков, 8. Тел. (3462) 76-30-67.

Г'ОУ ВГ10 «Сургутский государственный университет ХМАО - Югры» 628400, Россия, Ханты-Мансийский автономный округ, г. Сургут, пр. Ленина, 1. Тел. (3462) 76-29-00, факс (3462) 76-29-29.