Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Механизмы нарушения эпителио-стромальных отношений при различных патогенетических вариантах атрофического процесса в слизистой оболочке желудка

На правах рукописи

0050157^

ЧИЧАГОВА ЕЛЕНА ЕВГЕНЬЕВНА

МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ЭПИТЕЛИО-СТРОМАЛЪНЫХ ОТНОШЕНИЙ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ВАРИАНТАХ АТРОФИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА В СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ ЖЕЛУДКА

14.03.03 - патологическая физиология 14.03.02 — патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 С МАЙ ?П12

Сургут-2012

005015754

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа - Югры»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Наумова Людмила Алексеевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Брындина Ирина Георгиевна

ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России»

доктор медицинских наук,

профессор Надеев Александр Петрович

ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России»

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный

исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России» (г. Москва)

Защита диссертации состоится « ¿/1 » 2012 г. в

/С • часов на

заседании диссертационного совета Д 800.005.04 при ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО - Югры» (628400, Тюменская область, ХМ АО - Югра, г. Сургут, пр. Ленина, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО - Югры» (628400, Тюменская область, ХМАО - Югра, г. Сургут, пр. Ленина, 1), а с авторефератом на сайте ВУЗа - www.surgu.ru.

Г п

Автореферат разослан « »

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, до цент ш А.Н. Поборский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Атрофический процесс в слизистой оболочке желудка ассоциируется, прежде всего, с хроническим атрофическим гастритом, который, с одной стороны, является частным проявлением общепатологического процесса «атрофия», с другой - заболеванием, занимающим центральное место в каскаде желудочного канцерогенеза Р. Correa (1992). Последнее определяет актуальность проблемы и ХАГ, и атрофии в целом, считающейся для многих тканей-мишеней предопухолевым процессом, но остающейся далеко не изученным феноменом (Р. Картер, 1987; Д.С. Саркисов, 1993; A.A. Галицкий, 2001; Л.А. Наумова, C.B. Пушкарев, 2010).

Хронический гастрит, исходом которого становится атрофия СОЖ, является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний и составляет в структуре заболеваний желудка 80-85%. Частота ХГ нарастает с возрастом, встречаясь у пожилых людей почти в 100% случаев (В.П. Салупере, 1978; П.Я. Григорьев и соавт., 1988; Е.С. Рысс, 1999; В.В. Чернин, 2006; А.Н. Петровский, 2011).

Характеризуясь непрерывно рецидивирующим течением с прогрессирующим нарушением структуры и функции СОЖ, хронический гастрит сопровождается значительным снижением качества жизни больных, что ставит его в ряд важнейших медико-социальных проблем практического здравоохранения и определяет поиск новых подходов к выяснению причин его возникновения, профилактике и лечению (В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, 2001; И.В. Маев и соав., 2002; В.В. Чернин, 2006).

Развитие ХГ связывают с действием широкого спектра экзо- и эндогенных факторов, определяющих столь же разнообразные патогенетические механизмы нарушения процессов регенерации в СОЖ, или развития дисрегенерации (Г.И. Дорофеев, В.М. Успенский, 1984; П.Я. Григорьев и соавт., 1988; Е.К. Баранская, В.Т. Ивашкин, 2002; В.В. Чернин, 2006; Р. Correa, 1983: 1995; M.N. Weck et al., 2007).

Игнорирование мультифакториалыюсти ХГ, ассоциирование его исключительно с Н. pylori-инфекцией, использование стандартных схем эрадикации Н. pylori не привели к существенному снижению заболеваемости (В.В. Чернин, 2006; А.Н. Петровский, 2011). Патология СОЖ не может рассматриваться вне контекста концепции пограничных эпителиев организма, строение и функционирование которых базируется на эпителио-стромальных отношениях. Ведущую роль в последних играет система соединительной ткани, обладающей пластической, морфогенетической и защитной функциями и выступающей своеобразной морфофункционалыюй подложкой для эпителия, которая определяет не только процессы физиологической и репаративной регенерации СОЖ, но и желудочный канцерогенез (Л.А. Наумова, C.B. Пушкарев, 2009; D. Coradini et al., 2011).

К одной из важных характеристик эпителио-стромальных отношений относится состояние системы TGFß-TGFßRl. Являясь полипептидным клеточным регулятором, TGFß участвует в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток, процессах репарации, апоптоза, клеточной миграции и адгезии, продукции экстрацеллюлярного матрикса. Дисбаланс в системе TGFß-TGFßRl может ассоциироваться с прогрессированием атрофических изменений и играть ключе-

вую роль в возникновении многих форм рака (G.C. Blobe et al., 2000; Е. Gasgow, I. Hishra, 2007; M. Helfs et a!., 2007).

Характер эпителио-стромальных отношений во многом, на наш взгляд, определяет дальнейшие морфогенетические потенции атрофического процесса, а понимание морфогенетических вариантов последнего - особенности лечения.

Цель исследования - изучить возможные механизмы нарушения эпителио-стромальных отношений при различных патогенетических вариантах атрофического процесса в слизистой оболочке желудка.

Основные задачи, поставленные в работе:

1. Изучить особенности клинико-эндоскопических проявлений атрофического процесса в слизистой оболочке желудка при Helicobacter pylori-негативном и -позитивном атрофическом гастрите.

2. Изучить особенности структурно-функциональных проявлений атрофического процесса в слизистой оболочке желудка при Helicobacter pylori-негативном и -позитивном атрофическом гастрите.

3. Выявить возможные механизмы изменения эпителио-стромальных отношений в слизистой оболочке желудка по оценке состояния системы трансформирующий фактор роста бета - рецепторы к нему 1 типа и пролиферативной активности эпителиоцитов при Helicobacter pylori-негативном и -позитивном атрофическом гастрите.

4. Выделить клинические и структурно-функциональные критерии различных патогенетических вариантов атрофического процесса в слизистой оболочке желудка.

Научная новизна. Показано, что при общей характеристике атрофии СОЖ как выраженного дисрегенераторного процесса, существуют особенности ее клинических и структурно-функциональных проявлений, на основании которых выделены два варианта морфогенеза атрофических изменений в СОЖ — эндогенный и смешанный.

Клинически оба морфогенетических варианта атрофического процесса в СОЖ ассоциируются с высокой частотой разнообразной сопутствующей патологии (признаки системной недифференцированной дисплазии СТ, эндокринопатии, хронические инфекции и др.), характер которой не исключает ее участия в развитии нарушений процессов регенерации в СОЖ. При этом первый вариант развивается при отсутствии Н. ру/оп-инфекции, характеризуется выраженной клинической симптоматикой и высокой частотой системности атрофического поражения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, вероятно-, отражающей систе-моорганную несостоятельность процессов регенерации. Второй вариант отличается наличием Н. /ту/ог/-инфекции, длительных погрешностей в питании, высокой частотой дуоденогастрального рефлюкса как патогенетического механизма «химического» гастрита.

Структурно эндогенный вариант морфогенеза атрофического процесса в СОЖ характеризуется преобладанием дисрегенераторных изменений в теле желудка в виде выраженной тенденции к функциональной (мукоидизация и кистоз-ная трансформация желез) и структурной атрофии желез (уменьшение плотности желез), изначально преобладающей по малой кривизне, при сохраняющейся тенденции к гиперплазии в покровно-ямочном эпителии.

К особенностям второго варианта морфогенеза атрофического процесса в СОЖ относится преобладание дисрегенераторных изменений в антралыюм отделе желудка в виде тенденции к атрофии (уменьшение толщины СОЖ и плотности желез с высокой частотой формирования лимфоидных фолликулов) и одновременно - к гиперплазии и кишечной метаплазии железистого эпителия.

Впервые показано, что оба морфогенетических варианта атрофического процесса характеризуются наличием в стромальном компартменте СОЖ дисбаланса в системе TGFß-TGFßRl, который может быть важным патогенетическим механизмом прогресснрования атрофических изменений в СОЖ; при втором варианте этот дисбаланс также выражен в железистом компартменте СО антрально-го отдела желудка за счет выраженного снижения TGFßRl, где он ассоциируется с большей частотой и выраженностью признаков дисрегенераторных изменений.

Показано, что дисбаланс в системе TGFß-TGFßRl обусловлен высокой экспрессией TGFß и снижением уровня экспрессии TGFßRl, преимущественно в клетках лимфоидного инфильтрата собственной пластинки, что может свидетельствовать о функциональной несостоятельности лимфоцитов, как следствие - несостоятельности лимфо-эпителиального взаимодействия и осуществления трофической и морфогенетической функции лимфоцитов, и являться еще одним важным патогенетическим механизмом нарушения клеточной дифференцировки и прогресснрования атрофического процесса в СОЖ.

Описаны клинико-эндоскопические и морфологические особенности каждого из морфогенетических вариантов А П. Систематизирован спектр структурных изменений при атрофии СОЖ, характеризующих ее как выраженный дис-регенераторный процесс. Показана возможность визуальной оценки степени выраженности дисрегенераторных изменений по условной 6-балльной шкале при световой микроскопии гастробиоптатов.

Практическая значимость. Полученные в работе данные позволяют дифференцировать в клинической практике различные варианты морфогенеза атрофического процесса в СОЖ, объединяемые общим эндоскопическим диагнозом «хронический атрофический гастрит», оценивать его выраженность (стадию) и формировать группы риска развития рака желудка. Выделение различных пато-и морфогенетических вариантов атрофического процесса в СОЖ обусловливает необходимость разработки индивидуального диагностического алгоритма и принципиально различной тактики патогенетической терапии в каждом конкретном случае.

Предложенная оценочная шкала позволяет характеризовать степень выраженности атрофического процесса в СОЖ, начиная со стадии ранних изменений - функциональной атрофии и может быть использована при формировании групп риска по развитию рака желудка.

Положения, выносимые на защиту:

1. Атрофический процесс в слизистой оболочке желудка, как не ассоциированный, так и ассоциированный с Helicobacter pj/огг'-инфекцией характеризуется высокой частотой разнообразной сопутствующей патологии, отражающей широкий спектр возможных эндо- и экзогенных причин его развития.

2. При стереотипности отдельных проявлений атрофического процесса в слизистой оболочке желудка в изучаемых группах выявлены различия клиниче-

ских проявлений, а также топографии, частоты и выраженности структурных изменений, отражающие существование его различных морфогенетических вариантов.

3. Атрофия слизистой оболочки желудка характеризуется как выраженный дисрегенераторный процесс с развитием двух противоположных тенденций в перестройке слизистой - к атрофии и очаговым гиперпластическим изменениям и сопровождается дисбалансом в системе TGFß-TGFßR] с изменениями пролифе-ративной активности эпителиоцитов; дисбаланс в системе TGFß-TGFßRl может быть одним из важных механизмов нарушения эпителио-стромальных отношений в патогенезе выделенных морфогенетических вариантов атрофического процесса

Апробация работы. Основные положения диссертации и результаты исследования были представлены в виде публикаций и докладов на XI Региональной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Ханты-Мансийск, 2009); III Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009» (Санкт-Петербург, 2009); V Международной (XIV Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2010); Международной научно-практической конференции, посвященной 15-летию медицинского образования в ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО - Югрьг», «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере» (Сургут, 2010); IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск 2011); XII Окружной конференции молодых ученых Ханты-Мансийского автономного округа - Югры «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2011).

Декларация личного участия автора. Автором самостоятельно проведен анализ литературы по профилю диссертационного исследования. Лично проведен анализ и обработка историй болезни пациентов при ретроспективном исследовании; автор активно участвовал в проведении патоморфологического и иммуногистохимического исследований, полностью провел статистическую обработку данных. Доля личного участия соискателя в совместных публикациях составляет 70-80%.

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, иллюстрировала 27 рисунками, в том числе 20 микрофото, 15 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, главы обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель содержит 172 источника, из которых 107 работ отечественных и 65 иностранных авторов.

Организация, объект и методы исследования

В соответствии с целью и задачами настоящего исследования на базе па-тологоанатомического и эндоскопического отделений Бюджетного учреждения ХМАО-Югры «Сургутская окружная клиническая больница» и лаборатории кафедры общей патологии медицинского института ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМЛО - Югры» проведен ретроспективный анализ историй заболевания и патоморфологическое исследование гастробиоптатов 117 пациентов (42 мужчин и 75 женщин) в возрасте от 18 до 58 лет с эндоскопически диагностированной атрофией СОЖ и клиническим диагнозом ХАГ за период с 2006 по 2010 год. Из их числа 1-ю группу наблюдений составили 65 больных с Н. /?у/оп-негативным ХАГ, вторую - 52 человека с Н. ду/оп-позитивным ХАГ. Критерием включения больных в исследование были эндоскопически выявляемые признаки атрофии СОЖ.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Эндоскопически диагностированная атрофия СОЖ как критерий включения больных в исследование

Визуальная оценка особенностей атрофии СОЖ и ее биопсия

Выявление Н. pylori: уреазный тест, окраска микропрепаратов по Романовскому - Гимзе ,-^-

1-я группа H.pylori (-) - ХАГ п=65: м-21; ж-44

2-я группа H.pyIori(+) - ХАГ п=52: м - 21; ж - 31

Сравнительный анализ клинических и эндоскопических проявлений АП в СОЖ

Сравнительный анализ структурно-функциональных проявлений атрофического процесса в СОЖ (световая микроскопия, оценка выраженности дисрегенераторных изменений по условной б-балльной шкале, иммуногистохимия - исследование пролиферативной активности и состояния системы "НЛЗ-ТОГря I в различных компартментах СОЖ)

*

Морфогенетические варианты атрофического процесса в СОЖ

Эндогенный вариант морфогенеза атрофического процесса в СОЖ

Смешанный вариант морфогенеза атрофического процесса в СОЖ

Рис. 1. Дизайн исследования

По историям заболевания проведен анализ особенностей анамнеза и жалоб больных, объективных данных, результатов лабораторных (клинические, биохимические анализы крови, в ряде случаев - исследование иммунного статуса и отдельных гормонов), рентгенологических, функциональных и инструментальных методов исследования, в частности, ультразвукового исследования внутренних органов, ректоромано- и фкброколоноскопии. Практически все больные были консультированы узкими специалистами - эндокринологом, гинекологом, отоларингологом, невропатологом, урологом и другими.

Эзофагогастродуоденоскопия проводилась с использованием видеоэндоскопической системы «Olympus Exera II CV 180» (Япония) и сопровождалась биопсией слизистой оболочки из тела (по малой кривизне и передней стенке) и антрального отдела желудка. По результатам быстрого уреазного геста и окрашивания микропрепаратов по Романовскому-Гимзе определяли принадлежность пациентов к 1-й (Я. ду/оп-негативный ХАГ) или 2-й группе наблюдений (Н. ру-/огг-позитивный ХАГ).

Методы морфологического исследования. Для светооптического изучения биоптаты СОЖ фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, обезвоживали в спиртах, возрастающей концентрации, заливали в парафин. Серийные парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизо-ну, Романовскому-Гимзе, ставили ШИК-реакцию. Оценку выраженности дисре-генераторного процесса в СОЖ проводили по условной 6-балльной шкале (JI.A. Наумова и соавт., 2005), позволяющей, в отличие от визуально-аналоговой шкалы (М. Dixon et al., 1996), оценивать процесс со стадии ранних изменений, или появления признаков функциональной атрофии, когда при еще сохраняющейся структурной организации СОЖ начинаются процессы ее функциональной перестройки с упрощением высокоспециализированных функций, в частности, му-коидизация желез с уменьшением количества париетальных клеток.

Иммуногистохимическое исследование выполнялось стрептаввдин-биотиновым иммунопероксидазным методом на серийных парафиновых срезах с использованием моноклональных антител к TGFß и TGFßRl, в обоих случаях в разведении 1:40, и моноклональных антител к протеину KÍ67, готовых к использованию («Novocastra», Великобритания). Для выявления первичных антител использовали биотинилированные вторичные антитела и стрептавидин, меченый перокси-дазой, для визуализации реакции - раствор диаминобензидина (DAB), ядра клеток докрашивали гематоксилином Майера («Novocastra», Великобритания»), Для отрицательного контроля первичные антитела заменяли неиммунной сывороткой.

„Оценка результатов иммуногистохимического исследования (TGFß, TGFßRl) рассчитывалась как средний результат оценки интенсивности (от 1 до 3-х баллов) и площади окрашивания по условной 6-балльной шкале: 1 балл - реакция отсутствует или позитивных клеток не более 2%; 2 балла - слабо позитивная (окрашивание единичных клеток или их мелких фокусов общей площадью не более 15% площади исследуемого компартмента), 3 балла - умеренно позитивная реакция (окрашивание до 30% клеток или площади), 4 балла - умеренно выраженная (окрашивание до 50% клеток или площади), 5 баллов - выраженная позитивная реакция (окрашивание до 75%), 6 баллов - сверхэкспрессия, или сильная позитивная реакция (окрашивание более 75% площади). Экспрессия протеина KÍ67, являющегося ядерным маркером, рассчитывалась как отношение ядер, содержащих продукт реакции, к 500 ядрам клеток в произвольных полях зрения зоны пролиферации шеечно-ямочного эпителия.

Исследование проводилось в соответствии с принципами доказательной медицины (С. Гланц, 1999; О.Ю. Реброва, 2002). Статистическая обработка материала осуществлялась параметрическими и непараметрическими методами медико-биологической статистики после проверки на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка с использованием пакета компьютерных про-

грамм Excel 2007 (Microsoft, США) и «Biostat». Для определения статистической значимости различий данных при их нормальном распределении использовали t-критерий Стьюдента, при распределении, не соответствующем нормальному -критерий %2 и точный критерий Фишера. При исследовании зависимостей между переменными с правильным распределением использовали коэффициент корреляции Пирсона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез был принят равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клинико-эндоскопические особенности проявлений различных морфогенетических вариантов атрофического процесса в слизистой оболочке желудка. При сопоставимости рассматриваемых групп по возрасту пациентов, длительности заболевания (10,3±2,1 и 5,9±1,4 лет) и общности ряда проявлений АП сравнительный анализ (табл. 1) позволил выделить два его различных клини-ко-морфогенетических варианта — преимущественно эндогенный (1-я группа) и смешанный (2-я группа).

Таблица 1

Клинические особенности морфогенетических вариантов атрофического процесса (%)

Особенности сопутствующей патологии и проявлений атрофического процесса 1-я группа, п=65 2-я группа, п=52

Признаки дисплазии СТ 49 (75,4) 43 (82,7)

Сопутствующие эндокринопатий, в частности дисфункции: 45 (69,2) 27 (51,9)

- половых желез (у женщин) 36 (81,8) 25 (80,6)

- щитовидной железы 22 (33,8)' 9(17,3)

Сопутствующая патология ГПДЗ 54 (83,1) 37 (71,2)

Хронические инфекции урогеннтального тракта 26 (40,0) 24 (46,2)

Системность проявлений атрофического поражения СОЖКТ 38(58,5)* 18(34,6)

Симптомы желудочной диспепсии: 51 (78,5) 36 (69,2)

- дистензионные боли 36 (55,4)" 18(34,6)

- спастические боли 12(18,5) 17(32,7)

Астено-вегегативный синдром 39 (60,0)* 21 (40,4)

Эпизоды снижения массы тела 13(20,0)* 3 (5,8)

Продолжительные погрешности в питании 21 (32,3) 30 (57,7)"

Примечание: различия между группами статистически значимы при: * - р<0,05; ** - р<0,01.

Оба варианта ассоциировались с сочетанным влиянием нескольких эндогенных факторов риска хронического гастрита (Г.И. Дорофеев, В.М. Успенский, 1984). Это высокая частота висцеральных признаков системной дисплазии СТ; сопутствующих эндокринопатий, среди которых преобладали дисфункции половых желез с клиническими маркерами дис- и гиперэстрогенемии (И.И. Фролова и соавт., 2002); сопутствующей патологии ГПДЗ, в частности, хронической описторхозной

инвазии (по группам соответственно 12,3 и 11,5% случаев), ассоциирующейся, как известно, с увеличением частоты атрофического поражения СОЖ.

К особенностям первого варианта (1-я группа) относились отсутствие //.р^/оп-илфекции, высокая частота системности АП с поражением СО желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки (по данным эндоскопии), проявлений асте-но-вегетативного синдрома с эпизодами снижения массы тела; преобладание среди симптомов желудочной диспепсии дистензионных болей (табл. 1).

Второй морфогенетический вариант АП (2-я группа) отличали сочетан-ное влияние эцдо- и экзогенных факторов риска хронического гастрита, в частности, наличие Н. ру/огг-инфекции, патогенетических звеньев «химического гастрита» (дуоденогастральный рефлюкс), продолжительные погрешности в питании, скудная клиническая симптоматика.

Сравнительный анализ морфогенетических вариантов в возрастном аспекте (табл. 2) показал, что с возрастом у пациентов с ХАГ увеличивается частота сопутствующих эндокринопатий преимущественно за счет дисфункции половых желез, в первой группе - также за счет патологии щитовидной железы, среди которой в 38,1% случаев документирован аутоиммунный тиреоидит (во второй -частота патологии щитовидной железы нарастает в возрасте старше 45 лет). Признаки системной недифференцированной дисплазии СТ практически с одинаковой частотой встречаются во всех возрастных подгруппах. С возрастом нарастает также частота системных проявлений АП и сопутствующих заболеваний ГПДЗ.

Таблица 2

Клинические особенности морфогенетическнх вариантов атрофического процесса в возрастном аспекте (%)

1-я группа 2-я группа

Клинические 18-29 лет, п=28 30-44 лет, п=19 45 лет 18-29 лет, п=27 30-44 лет, п=15 45 лет

особенности и старше, п=18 и старше, п=10

Сопутствующие

эвдокринопатии, в частности 15(53,6)' 16(84,2)' 14(77,8) 6(22,2) 10(66,7)* 9(90,0)

дисфункции:

- половых желез (у женщин) 15(93,8) 10(100,0) 11(100,0) 8(47,1) 10(100,0)* 7(87,5)

- щитовидной железы 3(10,7) 9(47,3)* 10(55,6) 1(3,7) 3(20,0) 5(50,0)

Сопутствующая патология ГПДЗ 20(71,4) 16(84,2) 18(100,0) 13(48,1) 15(100,0)" 9(90,0)

Признаки ДСТ 25(89,3) 15(78,9) 9(50,0) 22(81,5) 12(81,0) 9(90,0)

Системность АП 10(35,7) 13(68,4)* 15(83,3) 4(14,8) 7(46,7) 7(70,0)

Примечание: #; л - различия между показателями статистически значимы при р<0,05;

* - различия при сравнении соответствующих возрастных подгрупп 1-й н 2-й группы;

# - различия при сравнении подгруппы 18-29 лет и 30-44 лет внутри своей группы; Л - различия при сравнении возрастной подгруппы 30^14 и 45 лет и старше внутри своей группы.

При эндоскопическом исследовании первый морфогенетический вариант АП отличали его диффузный (38,5%) или диффузно-очаговый (61,5%) характер;

только при этом варианте были отмечены дивертикулы пищевода (3,1%), гипотония желудка (4,6%) и полипы различной локализации (13,8%). При втором варианте преобладал диффузно-очаговый характер (76,9%) процесса или признаки атрофии только в антруме (11,5%); чаще отмечены проявления сопутствующего воспаления (46,2%, при первом - 15,4%, р<0,001) и дуодено-гастральный рефлюкс (21,2%, при первом - 12,3%), только при 2-ом варианте диагностированы эрозии СО двенадцатиперстной кишки (7,7%).

Если такие висцеральные признаки системной недифференцированной дисплазии СТ, как недостаточность кардии (по группам соответственно 24,6% и 25%), грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (7,7 и 11,5%) одинаково часто встречались в обеих группах, то дивертикулы пищевода и гипотония желудка -только в первой. Последнее, может быть связано с особенностями качественных (биохимических) изменений компонентов СТ по группам и соответственно разной степенью тяжести дисплазии СТ (Т.Н. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009).

Особенности структурных проявлений различных морфогенетиче-скнх вариантов атрофического процесса в слизистой оболочке желудка. При светооптическом исследовании гастробиоптатов наряду со стереотипными для атрофии СОЖ изменениями в обеих группах наблюдений, отмечены особенности структурной перестройки слизистой оболочки, отражающие различия морфогенеза атрофического процесса в каждой из групп (табл. 3, 4).

Таблица 3

Частота основных патогистологических изменений в слизистой оболочке

желудка по передней стенке и малой кривизне (%)

Патогисто-логические изменения 1-я группа 2-я группа

передняя стенка, 11=49 малая кривизна, п=58 передняя стенка, 11=44 малая кривизна, п=48

ПЯЭ ЖЭ ПЯЭ ЖЭ ПЯЭ ЖЭ ПЯЭ ЖЭ

Выраженная гиперплазия 18(30,6) 16(32,7) 16(27,6) 13(22,4) 10(22,7) 19(43,2)' 16(33,3) 24(50,0)®

Дисплазия 9(18,4) 10(20,4) 15(25,9)4 18(31,0) 6(13,6) 11(25,0) 5(10,4) 15(31,3)*

ПКГ 12(24,5)' 4(6,9) 7(15,9) 4(8,3)

Признаки мукоидизации желез 27(55,1) 35(60,3) 37(84,1)'^ 34(70,8)

Признаки структурной атрофии желез: 38(77,6) 52(89,7) 30(68,2) 40(83,3)

- уменьшение плотности желез 31(63,3)* 39(67,2)® 17(38,6) 22(45,8)

- кистозная трансформация 23(46,9) 44(75,9)'-« 24(54,5) 30(62,5)

Фовеолярная гиперплазия 23(46,9) 41(70,7)'"* 23(52,3) 26(54,2)

Уменьшение толщины СОЖ 12(24,5) 15(25,9)"' 7(15.9) 5(10,4)

Примечание: #; *;- различия между показателями статистически значимы при р<0,05; # -различия при сравнении ПЯЭ и ЖЭ одной локализации; * - различия при сравнении передней стенки и малой кривизны внутри группы; - различия при сравнении с другой группой.

К стереотипным проявлениям атрофии СОЖ относились: мелкие, неравномерно или редко располженные желудочные ямки, реже - удлиненные штопо-рообразно извитые; уменьшение толщины СОЖ в большинстве наблюдений и выраженная мозаичность структурно-функционального состояния желез, в которых уже на ранних стадиях патологического процесса отчетливо прослеживалось несколько тенденций - к мукоидизации и кистозной трансформации, а также к мета- и дисплазии железистого эпителия, ассоциирующейся с нарастающей пе-ригландулярной лимфоидной инфильтрацией и формированием лимфоидных фолликулов, а в последующем гибелью желез с уменьшением их плотности, про-грессированием склеротических изменений в собственной пластинке и структурной перестройкой всей слизистой, или развитием тканевой дисплазии.

Таблица 4

Частота основных патогистологических изменений слизистой оболочки

в теле и антральном отделе желудка (%)

Пато гистологические изменения 1-я группа 2-я грз ппа

тело желудка, п -63 антральный отдел, п=62 тело желудка, п 49 aнтpaJ отдел тьный 11=48

ПЯЭ ЖЭ ПЯЭ ЖЭ ПЯЭ ЖЭ ПЯЭ ЖЭ

Выраженная гиперплазия 56(88,9)" 32(31,7) 53(80.6)" 34(32,3) 44(91,8)" 31(53,1)® 35(75,0)* 22(41,7)

Кишечная меташизия 6(9,5) 7(11,3) 3(6.1) 10(20,8)"

Признаки сфуюуркпй атрофии желез: 55(87,3) 50(80,6) 42(85,7) 42(87.5)

- уменьшение плотности желез 46(73,0) 39(62,9) 28(57,1) 40(83,3)"

- кистозная трансформация 47(74,6) 40(64,5) 36(73,5) 29(60,4)

ЛФ 36(57,1) 25(40,3) 35(71,4) 31(64.6)^'

Фовеолярная гиперплазия 50(79,4)" 34(54.8) 32(65,3) 32(66,7)

Уменьшение толщины СОЖ 22(34,9)* 19(30,6) 9(18,4) 23(47,9)"

Энтеролизация 5(7,9) 12(19,4) 3(6,1) 11(22,9)"

Примечание: #; *; ® - различия между показателями статистически значимы при р<0,05; # -различия при сравнении ПЯЭ и ЖЭ одной локализации; * - различия при сравнении тела и антрального отдела внутри группы; различия при сравнении с другой группой.

Сравнительный анализ гастробиоптатов свидетельствовал об определенной последовательности (или стадийности) развития атрофии СОЖ - в большинстве случаев 1-й группы выраженность изменений ассоциировалась как с длительностью заболевания, так и возрастом больных.

Характерная для начальных этапов развития патологического процесса очаговая париетальноклеточная гиперплазия желез, отражающая задержку диф-ференцировки железистого эпителия, постепенно сменялась диффузной, с последующей массивной десквамацией незрелых париетальных клеток.

При сравнении частоты основных структурных изменений по передней стенке и малой кривизне желудка (табл. 3) париетальноклеточная гаперплазия статистически значимо преобладала по передней стенке, а тенденция к кистозной трансформации желез - по малой кривизне, что не исключало компенсаторно-

приспособительного характера первой в ответ на хронологически раннее развитие признаков функциональной и структурной атрофии желез по малой кривизне, вероятно, в силу таких ее анатомических особенностей, как меньшая толщина и слабое развитие подслизистого артериального сплетения, обусловливающих быстрое формирование несостоятельности микроциркуляторного русла в условиях патологии.

Важнейшим звеном инициации патологического процесса в СО тела желудка можно считать низкую устойчивость париетальных клеток к гипоксии, продуктам перекисного окисления липидов и другим экзо- и эндогенным повреждающим факторам, обусловленную их функциональными особенностями - высокой концентрацией мембранных структур за счет многочисленных митохондрий и системы внутриклеточных канальцев, а также содержанием широкого спектра ферментов, в том числе дыхательной цепи (В.М. Успенский, 1986).

Перигландуяярные скопления лимфоцитов, преобладающие на уровне базальных отделов желез, по мере прогрессирования процесса сменялись формированием выраженных лимфоидных агрегатов, вероятно, как следствие персисти-рующего дистрофического процесса в железистом эпителии с нарастанием его антигенности и выраженности местной иммунной реакции. Дальнейшая перестройка желез выражалась в уменьшении количества париетальных клеток, а затем их полном исчезновении и динамике как в направлении мукоидизации и очаговой кистозной дегенерации, так и дисплазии железистого эпителия, ассоциирующейся с нарастающей лимфоидной инфильтрацией с примесью большого количества эозинофилов, интраэпителиальным проникновением последних и, вероятно, их цитотоксическим эффектом с гибелью эпителиоцитов, образованием межэпителиальных полостей и последующим формированием лимфоидных фолликулов, замещающих железы. Параллельно нарастали склероз и истончение собственной пластинки.

Такая динамика прогрессирования АП отражает, на наш взгляд, особенности его пато- и морфогенеза - изначальное развитие и последующее преобладание патологических изменений в железах желудка. Этот вариант морфогенеза АП преобладал в 1-й группе наблюдений. Так, различия в частоте патогистологиче-ских изменений по передней стенке и малой кривизне отмечены лишь в 1-й группе. Это статистически значимая частота париетальноклеточной гиперплазии по передней стенке и выраженная тенденция к структурной атрофии желез по малой кривизне - их кистозной трансформации и уменьшению плотности.

К особенностям АП при его ассоциированности с Н. /ту/оге'-инфекцией нередко относились стойкие нарушения микроциркуляции с развитием интра- и подэпителиального отека; выраженная дистрофия покровно-ямочного и железистого эпителия, очаговая подэпителиальная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с межэпителиальной миграцией лимфоцитов, изначально преобладающая на уровне дна ямок и шеек желез, а в последующем распространяющаяся вглубь собственной пластинки с постепенным замещением желез лимфоидными фолликулами; более выраженные склеротические изменения СОЖ в антральном отделе с часто встречающейся кишечной метаплазией железистого (20,8%) эпителия (против 11,3% случаев в 1-й группе) (табл. 4). Топографические особенности лимфоидной инфильтрации при наличии Н. ду/огг-инфекцин (дно ямок - шейки желез) не исключают хронологически более раннего поражения герминативных

зон СОЖ и развития атрофического процесса, что в частности ассоциируется и с меньшей продолжительностью заболевания при Я. pylori-позитивном ХАТ.

Н. pylori обнаруживались преимущественно в биоптатах из антрального отдела желудка, обсеменение ими чаще не превышало одного-двух «плюсов» по визуально-аналоговой шкале. Ни в одном случае не отмечено присутствие в клеточном инфильтрате нейтрофилов, как признака активности воспалительного процесса.

Сравнительная оценка структурно-функционального состояния покров-но-ямочного и железистого эпителия по условной 6-балльной шкале при АП, не ассоциированном с Я. ду/огг-инфекцией, свидетельствует о большей выраженности дисрегенераторных изменений в эпителии желез по передней стенке, малой кривизне и в теле желудка в целом (табл. 5), в антральном отделе эти различия стираются, вероятно, за счет большей выраженности здесь склеротических изменений.

Во второй группе выраженность дисрегенераторных изменений преобладала по малой кривизне (в сравнении с передней стенкой) и в антральном отделе при сравнении с телом. Сравнительный анализ оценки (или степени выраженности) дисрегенераторных изменений по группам свидетельствует о выраженности их в железах тела желудка (включая переднюю стенку) при Я. pylori-негативном ХАТ при большей выраженности там же склеротических изменений (в частности по передней стенке).

Таблица 5

Оценка выраженности дисрегенераторных изменений

в слизистой оболочке желудка по условной 6-балльной шкале

Оцениваемый параметр 1-я гр лига 2-я группа

передняя стенка малая кривизна тело желудка антрум передняя стенка малая кривизна тело желудка антрум

ПЯЭ 3,62 3,72 3,68 4,07" 3,35 3,70' 3,49 4,05'

ЖЭ 4,20^ 4,06 4,13"8 4,30 3,59 3,90' 3,76 4,26'

ССП 3,74® 3,75 3,75 4,25' 3,30 3,69* 3,50 4,14'

ими 3,44 3,30 3,35 3,58 3,45 3,69» 3,57 3,82'

Общая оценка 3,75 3,71 3,73 4,05 3,42 3,75" 3,58 4,07"

Примечание: А; #; *; ® - различия между показателями статистически значимы при р<0,05; л - различия при сравнении ПЯЭ и ЖЭ одной локализации; # - различия при сравнении передней стенки и малой кривизны в своей группе; * - различия при сравнении соответствующих показателей в теле и антральном отделе желудка в своей группе; - различия при сравнении соответствующих показателей в другой группе.

Корреляционный анализ в 1-й группе выявил: статистически значимую связь оценки выраженности склероза и дисрегенераторных изменений в ПЯЭ (гтело=0,84, р<0,001, га1ггрум=0,59, р<0,005) и ЖЭ в теле и антральном отделе желудка (ГтешГ^Зб, гатрум=0,85, в обоих случаях р<0,001); в этих же отделах связь выраженности инфильтрации собственной пластинки и изменений в ПЯЭ (гтело=0,80 и ГантрУм=0,64, в обоих случаях р<0,001) и ЖЭ (гтело=0,65, р<0,001; гантрум=0,59, р<0,005).

Во второй группе в СО тела желудка выявлена статистически значимая корреляция выраженности инфильтрации и дисрегенераторных изменений в ЖЭ (г= 0,43, р<0,02), в антральном отделе - прямая сильная связь (г= 1,0).

Таким образом, несмотря на однотипность процесса (атрофия СОЖ), статистически значимые различия частоты встречаемости отдельных признаков дисре-генераторного процесса по отделам желудка и степень их выраженности по условной 6-тибаллыюй шкале отражают, на наш взгляд, особенности морфогенеза атрофии СОЖ в каждой из групп.

Так, особенности морфог енеза АП (табл. 3, 4) при первом варианте выражались в преобладании дисрегенераторных изменений в теле желудка, в частности, по малой кривизне, где отмечена максимальная частота кистозной трансформации желез, уменьшения их плотности и толщины СОЖ, при сохраняющейся тенденции к гиперплазии в ПЯЭ (псевдомногорядность, фовеолярная гиперплазия). О преобладании поражения железистого компартмента (табл. 3) свидетельствовали выраженная очаговая париеталыюклегочная гиперплазия с десква-мацией незрелых париетальных клеток, признаки функциональной (мукоидиза-ция) и структурной атрофии желез.

При втором морфогенетическом варианте АП дисрегенераторные изменения преобладали в антральном отделе желудка, что отражалось в высокой частоте кишечной метаплазии; уменьшения плотности желез, ассоциирующейся с формированием лимфоидных фолликулов; уменьшения толщины СОЖ и развития энтеролизации. При этом в отличие от 1-го варианта сохранялась тенденция к гиперплазии не только в покровно-ямочном, но и в ЖЭ, в частности - по малой кривизне (при первом варианте здесь преобладала кистозная трансформация желез) (табл. 3, 4).

Механизмы нарушения эпителио-стромальных отношений при различных морфогенетическнх вариантах атрофического процесса в слизистой оболочке желудка. Исследование экспрессии Тврр и ТСРРЯ! в железистом и стромальном компартментах СОЖ при различных морфогенетическнх вариантах АП (рис. 2) выявило следующие формирующие дисбаланс изменения в системе ТОрр-ТОррЯЛ: 1) снижение экспрессии ТОрр в ЖК слизистой оболочки антраль-ного отдела желудка, обусловленное его особенностями - уменьшением количества париетальных клеток - основного продуцента Тврр среди эпителиоцитов СОЖ (ас. В1оЬе с! а1., 2000); 2) снижение экспрессии ТОРрЯ! в ЖК СОЖ обеих групп, более выраженное (р<0,05) в антральном отделе желудка во второй группе; 3) высокий уровень экспрессии ТОРр в стромальном компартменте СОЖ (строма желез, перигландулярная и периваскулярная соединительная ткань) обоих отделов желудка, достигающий сверхэкспрессии (5-6 баллов) в клетках лимфоидного га-фильтрата собственной пластинки и в них же выраженное снижение экспрессии ТСРрНЛ. Теоретически, накопление в ткани ТОрр ведет к прогрессированию склеротических процессов и блокированию дифференцировки. а снижение экспрессии ТОРРМ по эффекту должно быть аналогично недостатку ТОрр и обусловливать усиление пролиферативной активности с нарушением дифференцировки. Возможно, именно такой дисбаланс, отражающий перепады в ткани концентрации факторов роста и рецепторов к ним, обусловливает развитие дисре-генерации с появлением разнонаправленных тенденций — к атрофии и очаговой пролиферации с развитием мета- и дисплазии.

Рис. 2. Экспрессия TGFß и TGFßRl в стромалыюм и железистом компартментах слизистой оболочки желудка в исследуемых группах (в баллах) Примечание: светлый столбец - TGFß; темный столбец - TGFßRl; различия статистически значимы при рС0,05: * - различия при сравнении соответствующих показателей разных отделов желудка внутри группы; л - различия при сравнении экспрессии TGFß и TGFßRl внутри одного компартмента и группы; *- различия при сравнении соответствующих показателей в разных группах.

При оценке пролиферативной активности в зоне шеечно-ямочного эпителия по экспрессии протеина Ki67 отмечена ее выраженная вариабельность в обеих группах. ИМ в теле желудка в 1-й группе был статистически значимо выше, чем во второй (по группам соответственно - 41,3±6,8%, и 17, 4±2,2%) и в ан-тральном отделе своей же группы (ИМантрум - 23,3±3,79). Во второй группе, напротив, отмечалось некоторое увеличение пролиферативной активности в ан-тральном отделе (ИМантрум - 28,52±5,9%). Таким образом, для отделов желудка с более выраженными дисрегенерагорными изменениями (тело - в 1-й группе, ан-трум - во второй) была характерна более высокая пролиферативная активность эпителия. Тенденция к увеличению пролиферативной активности при ХАГ в сравнении с неатрофическим гастритом была отмечена и другими авторами (A.B. Балабеков и соавт., 2009). Увеличение пролиферативной активности ассоциировалось со снижением экспрессии TGFßRl в стромальном и железистом компартменте СОЖ.

Схематично механизм формирования нарушений эпителио-стромальных отношений при рассмотренных патогенетических вариантах атрофического процесса в СОЖ может быть представлен следующим образом (рис. 3).

Высокая пролиферативная активность -1 К167

Снижение пролиферативной активности -1 К167

| | ТСРЗ = тс.грш |

при умеренном

1 тстрш

при выраженном |

тскр и ГСГРШ

ТО*Р ~ ТСРрШ

Эпителиальный компартмент СОЖ

швш.......штж.

(Т)Ч'ОТР ТГСРрК! (умеренное!)

ф ТОЕР ШЧЛ'ЭК! (выраженное

Тело желудка Антральный отдел желудка

Первый (преимущественно эндогенный) морфогенетический вариант АП в СОЖ

Снижение пролиферативной активности -1 К!67_

(Т) ТСГр Г1'с;ГрК1 (выраженное 1)

Повышение пролиферативной активности -? К167

(!) Т(;кр ОТСЛ-рт (резкое ¿)

Эпителиальный компартмент СОЖ

О Сром.

<Т) ТС^Р ПЧИВК! (умеренное!)

(Т)Т(;КР ггсррш (умеренное !)

Тело желудка Антральный отдел желудка

Второй (смешанный) морфогенетический вариант АП н СОЖ

Рис. 3. Механизмы формирования нарушений эпителио-стромальных отношений при различных морфогенетических вариантах атрофнческого процесса в слизистой оболочке желудка

Таким образом, независимо от возможных причинных факторов атрофия предстает как выраженный дисрегенераторный процесс с разнонаправленными нарушениями пролиферации и дифференцировки клеточных популяций СОЖ, или дисрегуляторный процесс, вероятно, обусловленный разноуровневыми нарушениями регуляции регенерации. Последние могут быть тесно связаны с характером сопутствующей патологии, в частности, системной недифференцированной дисплазией СТ (высокая частота ее признаков в обеих группах) - важнейшей ин-тегративной системой организма и составляющей сосудисто-эпителио(паренхи-матозно)-стромальных отношений (В.П. Казначеев, М.Я. Субботин, 2006). Дисбаланс в системе ТСРр-ТОРрК 1 патогенетически также может быть связан с дисплазией СТ через участие ТОР(3 в морфогенезе СТ (Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009). В качестве еще одного возможного эндогенного фактора метаболической, структурной и функциональной дезорганизации СОЖ может рассматриваться гиперэстрогенемия (Ю.М Степанов, Н.Е. Кушлинский, 2001). Все это значительно расширяет представления о пато- и морфогенетических вариантах АП в СОЖ, традиционно ассоциирующегося лишь с его А (аутоиммунный) и В (бактериальный) типами (В.В. Чернин, 2006).

Отмеченные при анализе групп особенности АП в СОЖ наряду со стереотипными клиническими и структурно-функциональными проявлениями атрофии позволяют выделить ее два различных морфогенетических варианта - преимущественно эндогенный и смешанный. К особенностям первого относятся отсутствие Н. pylori-инфекции, ассоциированность с сочетаниым влиянием нескольких эндогенных факторов риска развития хронического гастрита, диффузный или диффузно-очаговый характер процесса с изначальным преобладанием дисрегенераторных изменений в теле желудка в виде выраженной тенденции к атрофии желез, высокая частота системности атрофического поражения СО желудочно-кишечного тракта, преобладание среди жалоб дистензионных болей. Второй вариант отличают сочетанное влияние эндо- и экзогенных факторов - столь же высокая частота выявления признаков системной дисплазии СТ, сопутствующих эндокринопатий. сопутствующей патологии ГПДЗ, хронических инфекций урогенитального тракта, а также наличие Н. pylori-инфекции, продолжительных погрешностей в питании, патогенетических механизмов «химического» гастрита (дуодено-гастральный рефлюкс), структурно - преобладание дисрегенераторных и склеротических изменений в слизистой оболочке антрального отдела желудка.

Установленные особенности нарушений в системе TGF(3-TGFpRl в исследуемых группах подтверждают, на наш взгляд, вариабельность морфогенеза АП в СОЖ, в частности, существование выделенных нами вариантов. Накопление TGFJ3 в СК СОЖ может выражаться в подавляющем пролиферацию эффекте и в условиях персистирующего воздействия повреждающих эпителий факторов вести к прогрессированию в нем атрофических изменений. Эффект снижения при Н. ру/оп'-ассоциированном процессе уровня экспрессии TGFJ3R1 в антральном отделе СОЖ, вероятно, должен быть аналогичен недостатку TGF|3 и вести к усилению пролиферативной активности железистых эпителиоцитов, что совпадает с большей частотой проявлений гиперпластической реакции в этой группе. Снижение же экспрессии TGFpRl в клетках лимфоидного инфильтрата собственной пластинки, может отражать нарушение функциональной активности лимфоцитов и, прежде всего, несостоятельность их трофической и морфогенетической функции, теоретически ассоциирующейся с нарушением дифференцировки эпителиоцитов, что может быть еще одним патогенетическим механизмом развития и про-грессирования АП. Нельзя исключить и прямое супрессирующее действие TGF[3 на Т-хелперы, ведущее к развитию локального иммунодефицита и нарушению иммунного надзора в СОЖ как одного из возможных механизмов канцерогенеза (G.C. Blobe et al., 2000; Е. Glasgow et al., 2007; M. Herís et al., 2008), что принципиально важно в аспекте потенций самого АП и, в частности ХАГ, рассматриваемого как ступень к раку желудка.

В литературе давно обсуждается тот факт, что монояозологичный характер в гастроэнтерологии противоречит реалиям практики - в 70-90% случаев болезни органов пищеварения сочетаются между собой, а по мере увеличения возраста - с заболеваниями других органов и систем. Полипатология у гастроэнтерологических больных регистрируется уже в возрасте 15-24 лет, достигая 53% случаев, но это не учитывается врачами и мононозологический подход в лечении приводит к его неэффективности - хронизации процесса и развитию осложнений (Н.В. Эльштейн, 1996). Не случайно отечественные гастроэнтерологи характеризуют ХГ ни как локальный процесс, а как заболевание всего организма

(Я.С. Циммерман, 2000). Для тенденции последних лет к выделению различного рода гастропатий (при хронических обструктивных заболеваниях легких, сердечно-сосудистой патологии, эндокринопатиях и т.д.) камнем преткновения в объяснении патогенеза процесса становится присутствие Н. ру/оп-инфекции.

Вероятно, сложность объяснения патологии СОЖ, относящейся к пограничным эпителиям организма, кроется в особенностях их строения и реагирования, базирующихся, прежде всего, на эпителио-стромальных отношенииях (Б. СогасНш е1 а!., 2011). В контексте отмеченного и полученных в работе данных предлагаем следующую схему патогенеза выделенных вариантов атрофического процесса в СОЖ (рис. 4).

Полиэтиологичность АП в целом и наличие его различных морфогене-тических вариантов требуют особого диагностического алгоритма и патогенетически обоснованной терапии в каждом конкретном случае. Дисбаланс в системе ТОрр-ТОррЮ, исходя из свойств ТОРр, определяет дальнейшие морфогенетиче-ские потенции ткани, в том числе и неопластические (что требует продолжения исследований в этом направлении), и может стать важным маркером нарушения эпителио-стромальных отношений при формировании групп риска по развитию рака желудка среди пациентов с А11 в СОЖ.

Экзогенные факторы: погрешности в питании, ксенобиотики, инфицирование (Н. pylori, описторхоз и др.), курение, алкоголь и др.

Смешанный вариант морфогенеза АП:

- сочетание» влияние эндо- и экзогенных факторов (гормональные дисфункции. Н. ру1оп-иифокЦия, патогенетические механизкы „химического» гастрита. ДГР, погрешности в питании и др.):

- дисбаланс в системе ТГ,1'В 'ГО0Н1 (| ТОРИ * | ТСРвШ и СК СОЖ; | ТОРИ И выраженное | ТОРАШ в ЖК СОЖ антрапьиого отдела)

- гтреобладаниедисрегенерзторных, склеротических изменении и лролиферативной активности в антруме

-6о>

ОЖ - погранична; эпителиальная ткань, базирующая^ i ся на эпителио- ! \ стромальных отноДУ Хшениях \

Эндогенные факторы:

дисфункция вегетативной нервной системы, гормоны (эндокринопатии), патология системы СТ и микроциркуля-торного русла, аутоиммунные процессы и др.

Эндогенный вариант морфогенеза АП:

- отсутствие Н. рук>г!-инф*кции

- высокая частота системности проявлений АП, сопутствующих эндокринопатии, астено-вегетативного синдрома со 1 массы тела

преобладание среди жалоб дистензионных болей

- дисбаланс в системе ТСК0-ТСИЖ1 (|ТСРв - 1ТСРВЯ1 СВ СК СОЖ)

- преобладание дисрегенераторных изменений и лролиферативной активности & теле желудка

Рис. 4. Схема пато- и морфог енеза атрофического процесса в слизистой оболочке желудка

ВЫВОДЫ

I. При стереотипности отдельных проявлений атрофического процесса в слизистой оболочке желудка выявлены клинические и структурно-функциональные особенности, отражающие наличие его различных морфогенетиче-ских вариантов - эндогенного и смешанного. Первый морфогенетический вариант характеризуется высокой частотой системности атрофического поражения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (р]_2<0,025), сопутствующей патологии щитовидной железы (р1-2<0,05), проявлений астено-вегетативного синдрома

(р1-2<0,05) с эпизодами снижения массы тела (р,_2<0,025) и дистензионных болей (Р1-2<0,05), эндоскопически - нередко (38,5%) диффузным характером атрофии слизистой желудка (рь2<0,05), только при этом варианте отмечены различной локализации полипы, дивертикулы пищевода и гипотония желудка. Второй вариант отличают сочетанное влияние эндо- и экзогенных факторов риска хронического гастрита, в частности наличие Н. ру1оп-инфекции, патогенетических механизмов «химического» гастрита (в 2 раза чаще, чем при первом варианте диагностирован дуоденогастральный рефлюкс), эндоскопически - чаще встречающиеся признаки сопутствующего воспаления (рз^О.ОЗ).

2. Структурно к особенностям первого морфогенетического варианта ат-рофического процесса относится преобладание частоты и выраженности (статистически значимо выше оценка изменений в железистом эпителии) дисрегенераторных изменений в теле желудка в виде выраженной тенденции к атрофии желез (кисгозная трансформация и уменьшение плотности желез), преобладающей по малой кривизне (в обоих случаях р<0,05), к особенностям второго - преобладание дисрегенераторных изменений в антральном отделе желудка, проявляющихся в гиперпластической реакции покровно-ямочного и железистого эпителия и одновременно тенденции к атрофии (статистически значимо выше частота уменьшения толщины слизистой оболочки желудка и плотности желез, формирования лгшфоидных фолликулов).

3. Выявленный дисбаланс в системе ТОРр-ТОррШ в стромальном и железистом компартментах может быть важным патогенетическим механизмом нарушения энителио-стромальных отношений, развития и прогрессирования ат-рофического процесса в слизистой оболочке желудка, отражать особенности его морфогенеза, оказываясь более выраженным за счет снижения ТОРРШ (р<0,05) в железистом компартменте слизистой оболочки антрального отдела при втором морфогенетическом варианте, а также свидетельствовать о несостоятельности трофической и морфогенетической функции лимфоцитов, инфильтрирующих собственную пластинку.

4. Морфологически атрофия слизистой оболочки желудка характеризуется широким спектром структурных изменений с изначальным формированием двух противоположно направленных тенденций - к гиперпластической реакции покровно-ямочного и железистого эпителия с прогрессирующими нарушениями дифференцировки и к атрофии, прежде всего, желез с нарастающим склерозом и структурной перестройкой всей слизистой; процесс ассоциируется с дисбалансом в системе ТСрр-ТСрр Я1 в обоих компартментах слизистой оболочки и значительным варьированием пролиферативной активности эпителиоцитов со статистически значимо высоким уровнем в теле желудка при первом морфогенетическом варианте.

5. Разработаны клинические и структурно-функциональные критерии диагностики выделенных морфогенетических вариантов атрофического процесса в слизистой оболочке желудка - преимущественно эндогенного и смешанного.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики различных морфогенетических вариантов атрофического процесса в слизистой оболочке желудка необходим комплексный клинико-морфологический подход, определяющее значение при котором имеют анализ

анамнестических данных, особенностей клинических и морфологических (структурно-функциональных) проявлений патологического процесса.

2. Несмотря на полиэтиологичность атрофического процесса в целом необходим поиск возможных экзо- и эндогенных причин его развития в каждом конкретном случае. Атрофический процесс в слизистой оболочке желудка может быть как морфологическим субстратом атрофического гастрита (как самостоятельной нозологической формы), так и синдромом в рамках другой патологии (эндокринной, нервно-вегетативной, системной дисплазии соединительной ткани и т.д.), что требует индивидуального диагностического алгоритма в каждом конкретном случае.

3. Наличие различных морфогенетических вариантов атрофического процесса в слизистой оболочке желудка требует индивидуально подобранных схем патогенетической терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в ведущих рецензируемых журналах, определенных ВАК

1. Чичагова Е.Е. Особенности различных морфогенетических вариантов атрофического процесса в слизистой оболочке желудка / Е.Е. Чичагова // Вестник РГМУ. - 2010. - № 2. - С. 99-100.

2. Чичагова Е.Е. Клинико-морфогенетические варианты атрофического поражения слизистой оболочки желудка / Л.А. Наумова, C.B. Пушкарев, Е.Е. Чичагова, О.Ф. Саблипа // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26, № 4. -вып. 1.-С. 84-89.

3. Чичагова Е.Е. Особенности клинических и структурных проявлений атрофического процесса в слизистой оболочке желудка при дисплазии соединительной ткани / J1.A. Наумова, Е.Е. Чичагова, О.Ф. Саблина // Вестник Новгородского Государственного Университета имени Ярослава Мудрого. Серия «Медицинские науки». - 2011. - № 66. - С. 83-87.

Статьи в сборниках и научных журналах, не входящих в список ВАК

4. Чичагова Е.Е. Клинико-морфогенетические варианты атрофического гастрита / Л.А. Наумова, Е.Е. Чичагова // XI Региональная конференция молодых ученых, специалистов и студентов «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины»: Сб. докладов. - Ханты-Мансийск, 2009. -С. 45-47.

5. Чичагова Е.Е. Особенности экспрессии трансформирующего фактора роста бета при различных морфогенетических вариантах атрофии слизистой оболочки желудка / Л.А. Наумова, C.B. Пушкарев, А.Р. Белявский, АЛО. Дятлова, Е.Е. Чичагова // Проблемы клинической медицины. - 2009. - № 1 (19). - С. 82-87.

6. Чичагова Е.Е. Особенности экспрессии трансформирующего фактора роста бета при атрофии слизистой оболочки желудка / Е.Е. Чичагова // III Международный молодежный медицинский конгресс «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009»: Сб. тезисов докладов. - Санкт-Петербург, 2009. - С. 197-198.

7. Чичагова Е.Е. Клинико-морфогенетические особенности различных вариантов атрофического процесса в слизистой оболочке желудка / Л.А. Наумова Л.А, Е.Е. Чичагова, П.Н. Колмаков // Материалы международной научно-

практической конференции, посвященной 15-летию медицинского образования в ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО - Югры» «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере». - Сургут, 2010.-С. 498-501.

8. Чичагова Е.Е. Общепатологические аспекты атрофического процесса в слизистой оболочке желудка / Л.А. Наумова, Е.Е. Чичагова // IV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани»: Сб. тезисов. -Омск, 2011.-С. 70-71.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АП — атрофический процесс

ГПДЗ - гепато-панкреато-дуоденальная зона

ДГР - дуодено-гастральный рефлюкс

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

жкт - желудочно-кишечный тракт

жэ - железистый эпителий

жк - железистый компартмент

им - индекс метки

ими - интенсивность мононуклеарной инфильтрации

ЛФ - лимфоидные фолликулы

мк - малая кривизна

пкг - париетальноклеточная гиперплазия

ПС — передняя стенка

пяэ - покровно-ямочный эпителий >

со — слизистая оболочка

сож — слизистая оболочка желудка

ссп - склероз собственной пластинки

CT - соединительная ткань

CK - стромальный компартмент

тж - тело желудка

ХАТ - хронический атрофический гастрит

хг - хронический гастрит

ЦК - цитокины

Н. pylori - Helicobacter pylori

Ki67 - ядерный протеин, экспрессируемый в различные фазы клеточного

цикла (G|, S, G2 и митоз)

TGFß - Transforming Growth Factor beta (Трансформирующий Фактор Роста

бета)

TGFßRl - Receptor 1 to Transforming Growth Factor beta (Трансформирующий

Фактор Роста бета Рецептор I типа)

ЧИЧАГОВА ЕЛЕНА ЕВГЕНЬЕВНА

МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ЭПИТЕЛИО-СТРОМАЛЬНЫХ ОТНОШЕНИЙ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ВАРИАНТАХ АТРОФИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА В СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ ЖЕЛУДКА

14.03.03 - патологическая физиология 14.03.02 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 26.04.2012 г. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,3. Печать трафаретная. Тираж 100. Заказ П-47.

Отпечатано полиграфическим отделом издательского центра Сур ГУ. г. Сургут, ул. Энергетиков, 8. Тел. (3462) 76-30-67.

ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО - Югры» 628400, Россия, Ханты-Мансийский автономный округ, г. Сургут, пр. Ленина, 1. Тел. (3462) 76-29-00, факс (3462) 76-29-29.