Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Особенности диагностики ревматоидного артрита на ранней стадии

На правах рукописи

Чемерис Наталья Андреевна

Особенности диагностики ревматоидного артрита на ранней стадии

14.00.39 - Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2005

Работа выполнена в ГУ Институт ревматологии РАМН

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Насонов Евгений Львович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Соловьев Сергей Константинович

доктор медицинских наук, профессор Коршунов Николай Иванович

Ведущая организация: Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова

Защита состоится " 1" июля 2005 года в 13 часов на заседании Диссертационного Совета Д 001.018.01 при ГУ Институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, д.34а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Института ревматологии РАМН

Автореферат разослан " мая 2005г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Кандидат медицинских наук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) - системное ревматическое заболевание человека, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани, а также развитием широкого спектра внесуставных проявлений и осложнений [Harris E.D., 1990]. Это заболевание поражает около 0,5-1% населения, преимущественно женщин [Беневоленская Л.И., 1997].

Своевременные постановка диагноза и назначение терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) на ранних сроках заболевания снижает риск потери трудоспособности и улучшает качество жизни пациентов [Symmons D.P.M., Machold K.P., 1998]. Пациенты, длительно страдающие РА, значительно хуже «отвечают» на БПВП, чем получавшие эту терапию начиная с ранней стадии болезни [Anderson JJ.,2000]. Однако, промежуток времени, в течение которого активная противовоспалительная терапия может эффективно затормозить прогрессирование поражения суставов, очень короткий и иногда составляет всего несколько месяцев от начала болезни [Kim J., 2000, Emery. P., 2002].

Для улучшения ранней диагностики РА были предложены клинические критерии, при наличии которых врачи-терапевты должны направлять пациентов к ревматологу с подозрением на PA [P.Emery,2002]. Хотя эти критерии не являются диагностическими, их использование, возможно, будет способствовать выявлению РА в дебюте заболевания. Однако исследований по оценке клинического значения предложенных критериев не проводилось.

Многообразие вариантов дебюта РА затрудняет постановку диагноза в первые месяцы после появления признаков артрита. Поэтому заболевание, характеризующееся стойким воспалением суставов, которое не полностью соответствует диагностическим критериям РА и каких-либо других ревматических заболеваний, классифицируется как «недифференцированный артрит» (НДА) [K.Verpoort, 2004].

Используемые с 1987 г. диагностические критерии Американской коллегии ревматологов - ACR [Arnett EC, 1988] не подходят для ранней диагностики РА, т.к. включают признаки, появляющиеся на развернутой стадии болезни (ревматоидные узлы, костные эрозии и др.). Единственный лабораторный критерий - ревматоидный фактор (РФ) - также часто бывает отрицательным в дебюте заболевания и характеризуется низкой специфичностью [Eberhardt К.В.,1988]. Важным дополнением к определению РФ для диагностики РА могут быть антитела к циклическим цитруллинированным пептидам - АЦЦП [Schellekens G.A., 1998], которые обладают высокой специфичностью (95-97%) и чувствительностью (41-85%) при данном заболевании [Dubucquoi S., Suzuki К., Bizzaro N., 2003]. Оценка значения АЦЦП для ранней диагностики РА требует дальнейшего изучения. Цель исследования;

Изучить клинические проявления раннего артрита и определить наиболее значимые клинико-лабораторные показатели для ранней диагностики РА ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить возможность использования рекомендаций EULAR и классификационных критериев «достоверного» PA (ACR, 1987) для диагностики раннего РА;

2. Дать подробную клиническую и лабораторную характеристику раннего РА;

3. Изучить частоту обнаружения АЦЦП в сыворотках больных с ранним артритом;

4. Изучить связь между обнаружением АЦЦП и клинико-лабораторными проявлениями раннего РА;

5. Изучить диагностическое значение АЦЦП при раннем РА в сравнении с IgA и IgM РФ, определяемыми иммуноферментным методом (ИФМ), IgM РФ, определяемым в латекс-тесте.

Научная новизна:

Впервые дана подробная клиническая и лабораторная характеристика больных ранним артритом. Проведено изучение и определена роль рекомендаций ЕиЬЛК для выявления пациентов с ранним РА. Впервые в России на большом клиническом материале проведено исследование сывороточной концентрации АЦЦП и продемонстрирована высокая диагностическая ценность этих антител при раннем РА.

Практическая значимость;

Подтверждена целесообразность использования в терапевтической практике критериев ЕИЬЛК и определения сывороточной концентрации АЦЦП для ранней диагностики РА.

Основные положения, выносимые на защиту: Для скрининга пациентов с подозрением на ранний РА целесообразно использовать критерии ЕиЬЛЯ. При небольшой длительности заболевания (<6 мес) РА отличается от НДА более высокой клинической и лабораторной активностью, а также выраженностью функциональной недостаточности суставов.

При раннем РА АЦЦП обладают более высокой чувствительностью и специфичностью, чем ^М РФ и 1&Л РФ, выявляемые ИФМ, и ^М РФ, выявляемый в латекс-тесте. Определение АЦЦП и других иммунологических маркеров, таких как ^М РФ и 1&Л РФ с помощью ИФМ, позволяет улучшить диагностику РА на ранней стадии заболевания.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Апробация работы:

Материалы работы доложены на IV Всероссийском съезде ревматологов (г.Саратов, май 2003г.); на Европейском Конгрессе ревматологов (г.Берлин, июнь 2004 г.); на Научно-практической юбилейной конференции Института ревматологии РАМН (декабрь 2003 г.); на заседании ревматологи-

ческого общества г. Москвы (февраль 2004 г.) и на IV Всероссийском съезде ревматологов (г.Казань, май 2005 г.).

Внедрение в практику:

В практику ГУ Института ревматологии РАМН внедрено использование карт динамического наблюдения раннего артрита, рекомендаций ЕИЬЛК по алгоритму диагностического поиска при подозрении на РА (программа РАДИКАЛ) и определение АЦЦП для ранней диагностики РА.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 11 отечественных и 151 зарубежный источник. Диссертация проиллюстрирована 42 таблицами и 31 рисунком.

Работа выполнена на базе ГУ Института ревматологии РАМН (директор института - д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Насонов Е.Л.).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследование включено 159 больных с длительностью заболевания не более 6 месяцев, которые имели хотя бы 1 из следующих признаков:

1. артрит мелких и/или крупных суставов (моно-, олиго- или полиартрит);

2. утренняя скованность не менее 30 минут;

3. симметричные полиартралгии в крупных и/или мелких суставах;

4. положительные симптомы бокового сжатия кистей и/или стоп;

5. подкожные узелки, напоминающие ревматоидные по характеру и локализации;

6. наличие диагностических титров РФ в латекс-тесте (>1/40);

7. эрозии в суставах кистей и/или стоп (по данным рентгенографии).

Специально оценивались критерии ЕИЬЛК для направления пациента к ревматологу с подозрением на РА, включающие наличие >3 воспаленных

суставов, вовлечение ПФС и ПлФС (выявляется при помощи бокового сжатия) и утреннюю скованность >30 мин.

После проведения первичного обследования пациентов относили к одной из 3 групп: 1) PA (ACR, 1987 г.) - 68 (43%) больных; 2) НДА (симптомы не соответствуют критериям РА или другого заболевания) - 76 (48%) больных; 3) другие заболевания (ревматические или неревматические, с вовлечением суставов) - 15 (9%) больных: остеоартроз (ОА, Altaian., 1995) - 5 случаев, реактивный артрит -4 случая (РеА), болезнь Рейтера - 2 случая (критерии Института ревматологии РАМН, 2003 г.), и по 1 случаю псориатического артрита (ПсА, критерии Института ревматологии, 1989 г.), вирусного гепатита, саркоидоза и синдрома гипермобильности. Клиническая характеристика пациентов приведена в Таблице 1.

Таблица 1: Клиническая характеристика 159 больных ранним артритом.

РА (п=68) НДА (п=76) Другие диагнозы

(п=15)

п (%) пациентов п (%) пациентов п (%) пациентов

Женщины 53 (78%) 66 (87%) 15 (100%)

Мужчины 15 (22%) 10 (13%) 0

Возраст (годы) М±ст 51,8+10,99 46,6+14,6 44,4+9,3

До 20 лет 3 (4%) 0 (0%)

21-40 лет 9(13%) 22 (29%) 5 (33%)

41-60 лет 44 (65%) 35 (46%) 9 (60%)

старше 60 лет 15(22%) 16(21%) 1 (7%)

Длительность симпто- 4,1+1,5 3,7+1,8 3,6+1,9

мов (мес.) М±сг (медиана 4 мес.) (медиана 4 мес.) (медиана 4 мес.)

до 3 мес 23 (34%) 31 (41%) 7 (47%)

4-6 мес 45 (66%) 45 (59%) 8 (53%)

В исследовании оценивались клинико-лабораторные и инструментальные показатели на момент первичного исследования.

Для характеристики воспалительной активности РА использовали следующие методы:

1. Выраженность болей в суставах по оценке больного с использованием 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), где за 0 мм принимается отсутствие боли, 100 мм - наибольшая интенсивность боли;

-82. Общая оценка состояния здоровья пациентом - СЗП (0-100 мм по ВАШ);

3. Общая оценка состояния заболевания врачом - СЗВ (0-100 мм по ВАШ);

4. Число болезненных суставов (ЧБС, градация 0/1 балла) из оцениваемых 68 суставов.

5. Суставной индекс Ричи (53 сустава) - суммарное числовое выражение интенсивности болей в суставах при пальпации, градация 0/3 балла.

6. Число припухших (воспаленных) суставов (ЧПС, градация 0/1 балл) из числа оцениваемых 44 суставов.

7. Продолжительность утренней скованности (в минутах).

Степень активности РА устанавливалась на основе отечественных критериев классификации [В.А. Насонова, М.Г. Астапенко, 1989].

Для количественной оценки активности РА был использован комбинированный индекс DAS4 (Disease Activity Score) [Van der Heijde D., 1992]: DASA = 0.54 x JmdeKcPmu + 0,065 x ВС + 0,33 x ЩСОЭ) + 0,007 x СЗП По классификации EULAR активность РА в соответствии со значения-

ми DAS4 распределялась следующим образом:

Активность Низкая Средняя Высокая

DAS4 <2,4 (2,4-3,7) >3,7

Для оценки функционального статуса пациентов использовался опросник состояния здоровья HAQ, валидизированный для больных PA [Fries. J., 1980 г., Эрдес Ш.Ф., Амирджанова В.Н., 2004 г.].

Характер и выраженность системных проявлений оценивались при помощи стандартных клинических, лабораторных и инструментальных методов, принятых в ГУ Институт ревматологии РАМН.

Лабораторное обследование включало: общий анализ крови (определение уровня гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ и лейкоцитарной формулы), мочи, анализ основных биохимических показателей крови (в том числе общего белка, креатинина, мочевины, аланиновой и

аспарагиновой трансаминаз, билирубина). В общее иммунологическое обследование входило определение титров IgM РФ в реакции латекс-аглютинации, циркулирующих иммунных комплексов методом преципитации полиэтиленг-ликолем, уровень сывороточных иммуноглобулинов - IgQ IgA, IgM с помощью радиальной иимунодиффузии.

Инструментальное обследование включало рентгенографию кистей и дистальных отделов стоп в прямой проекции.

Специальные методы исследования.

Определение концентрации СРВ в сыворотке крови больных проводилось твердофазным ИФМ с использованием коммерческого набора (CRP IMEA TEST, Oy Medix Biochemica Ab, Finland). Верхняя граница нормы для СРВ составила 3,0 мг/л.

Определение концентрации АЦЦП проводилось ИФМ (Axis-Shield Diagnostic Limited, Великобритания) согласно инструкции фирмы-производителя. Границы нормы по рекомендациям фирмы-изготовителя составляли 0-5 Ед/мл.

Концентрация АЦЦП определена у 56 больных с РА длительностью менее 6 месяцев, 36 больных с РА длительностью более 12 месяцев и 58 больных с НДА. Из группы больных ранним артритом, которым в ходе обследования был выставлен другой диагноз, АЦЦП определяли 8 пациентам: 2 - с РеА, 3-е ОА, 1-е ПсА, 1 - с синдромом гипермобильности и 1 - с вирусным гепатитом. В контрольную группу вошли: здоровые доноры - 8, пациенты с СКВ - 10, с серонегативными спондилоартритами - 4, с болезнью или синдромом Шёгрена - 14 человек, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными больными.

При определении концентрации АЦЦП верхняя граница нормы составила 5 Ед/мл, что соответствует рекомендациям фирмы-изготовителя.

Концентрация изотипов IgM и IgA РФ определялась ИФМ («Orgentec Diagnostica», Германия), верхняя граница нормы по рекомендациям фирмы-изготовителя составляла 20 Ед/мл.

Концентрация IgM РФ и IgA РФ определена ИФМ у 50 больных с ранним РА, 43 больных НДА и 6 пациентам из группы раннего артрита с другими диагнозами: 2-е РеА, 2-е ОА, 1-е синдромом гипермобильности и 1 - с вирусным гепатитом.

Для уточнения диагностического значения АЦЦП и различных изоти-пов РФ группа НДА (п=43) наблюдалась в течение 6-12 месяцев.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием программ Excel 5.0, Statistica 5.0. Применялись методы описательной статистики. При сравнении групп использовались непараметрические методы - U-критерий Манна-Уитни, критерий Крускала-Уоллиса, критерий %2, точный критерий Фишера (двусторонний вариант). Взаимосвязь признаков оценивалась методом ранговой корреляции Спирмена. За достоверные принимались отличия на уровне значимости 95% при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Оценка значения клинических рекомендаций EULAR и критериев ACR (1987п) при раннем артрите.

При оценке критериев EULAR (рис.1) установлено, что все 3 признака имелись у 82 (52%) больных, хотя бы один критерий был у 146 (92%) больных с ранним артритом.

Из 82 больных, имевших все 3 критерия, диагноз РА был установлен 48 (58,5%) больным, 31 (38%) диагноз определен как НДА, а 3 (3,5%) пациентам был выставлен другой диагноз. Хотя бы один критерий EULAR имели 67 (98,5%) больных РА, 68 (89,5%) больных НДА и 13 (73%) больных группы других заболеваний. Отдельные критерии встречались с одинаковой частотой в группах РА (84-90%) и НДА (66-68%) (табл.2).

Таблица 2 Частота отдельных признаков EULAR у больных ранним артритом

•РА (й=68), '' 'НДА ' й (%) ' Другой д-з ',¡(0=15),% *

Артрит 3 и более суставов 61 (90%) 51 (67%)* 6 (40%)*

Утренняя скованность более 30 мин 57 (84%) 50 (66%)* 9 (60%)*

Болезненное боковое сжатие ПФС и/или ПлФС 58 (85%) 52 (68%)* 7 (47%)*

Все три хритерия 48 (71%) 31 (41%)* 3 (20%)*

*Р<0,05 при сравнении с РА

Комбинация всех Зх критериев чаще наблюдалась при РА - у 71% больных в сравнении с НДА - 41% больных и другими заболеваниями - в 20% случаев (р<0,001).

Таким образом, полученные данные свидетельствует о целесообразности использования предложенных критериев для отбора пациентов, которым показано обследование для ранней диагностики РА.

Таблица 3 Классификационные критерии ACR у больных ранним артритом

, ; РА(пЧ58) ?п (%) больных ,НДА(п=7б)\ ,п (%) больных, »Другой Д*з ;ли15)/ Н(%) больИык

Утренняя скованность >60 мин 48 (71%) 35 (46%)* 6 (40%)*

Симметричный артрит 57 (84%) 47 (62%)* 6 (40%)*

Артрит суставов кистей 63 (93%) 56 (82%)* 7 (47%)*

Вовлечение >3 суставов 62 (91%) 50 (74%)* 6 (40%)*

РФ в титре 1/40 более 44 (65%) 14(18%)* 1 (7%)*

Костные эрозии 11(16%) - -

Подкожные узлы 8 (12%) 3 (4%) -

• Р<0,05 при сравнении с РА

При оценке диагностического значения классификационных критериев ACR 1987 года (таблЗ) установлено, что на момент осмотра в каждой из групп наиболее часто обнаруживались такие клинические признаки, как артрит суставов кисти и вовлечение 3 и более суставных областей, а симметричный артрит выявлялся реже. Подкожные (ревматоидоподобные) узелки имелись у небольшого числа больных РА и в отдельных случаях при НДА. Единичные поверхностные костные эрозии выявлялись только у больных РА.

На момент осмотра 4 и более клинических признаков, входящих в критерии ACR (1987 г.), имели 54 (79%) больных РА, 21 (28%) НДА и 2 (13%) больных с другими диагнозами (рис.2) С учетом данных анамнеза, подтвер-

жденных документально, 4 и более критериев ЛСЯ в течение 6 недель имели подавляющее большинство больных, которым был установлен диагноз РА (62 больных, 91%) (рис.3). При длительности заболевания менее 6 недель диагноз РА был поставлен на основании высокой клинической и лабораторной активности артрита и наличии РФ в титрах 1/160-1/320 шести больным (9%).

Рисунок 2. Количество клинических признаков, входящих в критерии ЛСЯ, при раннем артрите на момент осмотра.

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

% пациентов

Рисунок 3. Количество критериев ЛСЯ при раннем артрите с учетом их наличия и длительности в анамнезе

Хотя формально четыре клинических критерия ЛСЯ имели 16 (21%) больных НДА, в связи с необходимостью дифференциальной диагностики с

другими заболеваниями (СКВ, ОА, серонегативная артропатия, артропатия на фоне воспалительного заболевания кишечника, паранеопластический синдром, артрит на фоне иерсиниоза) постановка диагноза достоверного РА при первичном обследовании не представлялась возможной.

В группе больных с другими диагнозами диагнозу РА согласно критериям ЛСЯ соответствовали 2 больных, которым при дальнейшем обследовании были выставлены вирусный гепатит и ПсА.

Клинико-лабораторная характеристика больных ранним артритом.

У больных группы РА полиартрит крупных и мелких суставов развивался достоверно чаще, чем артриты только крупных суставов или артриты мелких суставов кистей и/или стоп без вовлечения крупных суставов (р<0,001). Полиартрит крупных и мелких суставов при РА наблюдался чаще в сравнении с больными НДА и при других заболеваниях (р<0,001).

Как видно из таблицы 4, в группе РА по сравнению с НДА было достоверно больше ЧПС (р=0,001). ЧБС и значения индекса Ричи в сравниваемых группах достоверно не различались (р=0,13 и р=0,17 соответственно). В сравнении с больными НДА и другими заболеваниями утренняя скованность была достоверно более длительной в группе РА (р<0,005).

Таблица 4. Характеристика клинических признаков артрита у больных РА, НДА и другими заболеваниями.

*Р<0,05 при сравнении с РА

Данные об основных лабораторных параметрах обследованных пациентов представлены в таблице 5. При РА СОЭ была повышена у большинства больных (72%), из них у 19 (28%) выше 40 мм/час. Часто имелась анемия со снижением гемоглобина ниже 120 г/л (44% больных). Серопозитивными по РФ были 45 больных, причем титры РФ составляли 1/80 и более у 45 (62%) пациентов.

В группе НДА ускорение СОЭ более 20 мм/ч и анемия отмечались менее, чем у половины больных. Серопозитивными по РФ были 21% больных с НДА, максимально высокий титр РФ у 2 больных был 1/320.

В группе других заболеваний у большинства больных лабораторные показатели не превышали нормы. Ускорение СОЭ более 20 мм/ч и анемия отмечалось у 4 (27%) больных. РФ в титре 1/40 и 1/160 имел место только у 2 больных.

Таблица 5. Характеристика основных лабораторных параметров при раннем артрите.

* Лабораторный показатель .'л 4.' - А1* f"- * Г" 1 < РА (п=68) • НДА (п-76) Другой Диагноз (п=15)

п (%) больных п (%) больных п (%) больных

СОЭ: менее 20 мм/час 19 (28%) 47 (62%) 11 (73%)

21-40 мм/час 30(44%) 23 (30%) 1 (7%)

41-60 мм/час 17 (25%) 5 (7%) 2 (13%)

более 60 мм/час 2 (3%) 1 (1%) 1 (7%)

Гемоглобин: ниже 100 г/л 6 (9%) 3 (4%)

101-120 г/л 24 (35%) 15 (20%) 4 (27%)

121-140г/л 30 (44%) 45 (59%) 9 (60%)

выше 140 г/л 8 (12%) 13 (17%) 2 (13%)

РФ (титры в 0 18 (27%) 51 (67%) 11(73%)

латекс-тесте)! ..........1/20......... 5 (12%) И (15%) 2 (20%)

1/40-1/320 43 (59%) 14 (21%) 2 (7%)

1/640 2(3%) 0 0

Лабораторная воспалительная активность была достоверно выше в группе РА в сравнении с НДА (табл.6), с наибольшим уровнем достоверности при сравнении СОЭ (р<0,001). В группе РА СОЭ была выше вне зависимости от длительности заболевания, а для уровня гемоглобина и СРБ различия были достоверны в подгруппах с длительностью симптомов до 4 мес.

Таблица б. Сравнение основных показателей лабораторной активности 3-х групп.

1 ПоказательJl " v РА(п=68) ' Л rl '4 ч J Другой Диагноз'

М±ст М±ст М±а

СОЭ, мм/ч 31±15 20±14* 20±20*

СРБ, мг/л 63,5±61,5 29,9±4б,1* 13,6±10,4*

Гемоглобин, г/л 116±18 120±19* 127±19*

*Р<0,05 при сравнении с РА

При оценке активности при помощи индекса DAS (рис.3) в группе РА преобладала умеренная и высокая активность, низкая активность отмечена

только у 8 (12%) больных (рис.3). В

Рисунок 4. Активность по DAS4 у больных

РА и НДА группе НДА преобладали пациенты с

умеренной активностью (41%). В группе больных с другими диагнозами активность по DAS не оценивалась.

Выраженность функциональной недостаточности суставов была выше в группе РА (0,99+0,65 баллов) и схожей у больных НДА (0,74±0,67 баллов) и при других заболеваниях (0,73+0,53 баллов). При этом у больных с РА 4-6 мес. балл HAQ был достоверно выше (р<0,05), чем при НДА и других заболеваниях.

Т.о., диагностика РА на ранних сроках не представляла трудностей при наличии типичной клинической картины, высокой активности воспаления в сочетании с позитивностью по РФ. Однако среди пациентов с ранним артритом большая группа пациентов (48%) классифицировалась как НДА.

Клиническое значение АЦЦП при раннем артрите. Уровень АЦЦП в сыворотке крови у больных ранним РА был достоверно выше, чем у больных НДА и у доноров (р<0,05 для обоих сравнений) (табл.7).

Таблица 7. Концентрация АЦЦП при РД НДАи удоноров.

Положительные результаты тестирования АЦЦП (>5,0 Ед/мл) имели 42 из 56 (75%) больных РА, 18 из 58 (31%) больных НДА и 1 пациентка группы других заболеваний (РеА). (табл.8).

Таблица 8. Частота выявления АЦЦП у больных РА (п=92), в контрольной группе (п=96) и у здоровых доноров (п=8).

^штвюттм^'-. "Число пациентов, и У ПовЬ1шемие>, 'АЦДП,з г) йаЦйентов (Уо):; Л," «'г' "'.

РА (>12 мес) 38 36 (95)

Ранний РА (<6 мес) 56 42(75)

НДА 58 18 (31)

Другие ревматические заболевания (СКВ, серонегативные артропа-тии, синдром Шбгрена, реактивный артрит, остеоартроз, псориатический артрит, с-м гипермобильности) 33 1

Вирусный гепатит 1 0

Здоровые доноры 8 0

При РА различие по частоте выявления АЦЦП у мужчин (87%) и у женщин (75,5%) отсутствовало (р=0,6). Связи между обнаружением АЦЦП и возрастом не выявлено (Я=-0,06;р=0,58). Концентрация АЦЦП у больных РА длительностью более 12 месяцев (79,6+42,2 Ед/мл) и ранним РА (73,3+53,4 Ед/мл) достоверно не отличалась (р=0,53). Повышение концентрации АЦЦП наблюдалось у 36 (95%) пациентов с РА длительностью более 12 месяцев и у 42 (75%) больных ранним РА.

Связи между частотой обнаружения АЦЦП и отдельными клиническими показателями (ЧБС, ЧПС, индекс Ричи, длительность утренней скованность) при РА не выявлено (р>0,05). Отмечена корреляция уровня АЦЦП и концентрации СРБ (R=0,38; p<0,01). Из 7 пациентов с нормальными значениями СРБ (<3,0 мг/л) уровень АЦЦП был повышен у 2 больных (28,5%), из 41 пациента с превышающими норму значениями СРБ позитивными по АЦЦП были 33 больных (80%). Взаимосвязи с активностью РА, оценивавшейся при помощи комбинированного индекса DAS, также не отмечалось (р>0,05).

Связь АЦЦП с различными изотипами РФ у больных ранним артритом.

Концентрации IgA и IgM РФ были достоверно выше в группе РА в сравнении с НДА (р<0,0001 для обоих сравнений) (табл.9). Частота выявления IgA и IgM РФ также была достоверно выше у больных РА (х2=13,6; р<0,001 для IgA РФ и х2=П,9; р<0,001 для IgM РФ) в сравнении с НДА. Увеличение титров IgM РФ (>1/40), определявшиеся при помощи латекс-агглютинации, выявлены у 30 из 50 (60 %) больных РА и у 5 из 43 (12%) больных НДА.

Таблица 9. Концентрация и частота выявления основных иммунологических маркеров при РА, НДА и других заболеваниях.

% i Iii Ä|tylgAP<i»» Ед/мл1 .'•■<', 1еМ РФ< Ед/tort -¡iU i- " ^MNr-r^ r>

М±о (медиана) n(%) больных с , 1кАРФ+ М±ст (медиана) n(%) больных с 1цМРФ+ М1а (медиана) п(%) больных с АЦЦП+

PA, n=50 731,1±1614, 4 (58,7) 32 (64%) 274,31312,2 (112,4) 37 (74%) 72,7152,4 (100,0) 38 (76%)

НДА» n=43 63,91203,1 (5,9) 11(26%) 50,5198,4 (6,0) 12 (28%) 25,1141,8 (0,7) 13 (30%)

Другой д- з, n=6 254,71346,6 (140,8) 3 (50%) 426,31708,5 (24,0) 3 (50%) 17,8114,4 (0,95) 1 (17%)

РФ в титре 1/160 выявлен у одной пациентки группы других заболеваний. При раннем РА отмечалась достоверная корреляция между частотой выявления АЦЦП и ¡яМ РФ (х2=15,4, р<0,001), ¡&Л РФ (х2=10,3, р<0,001), а также повышения титров ¡яМ РФ в латекс-тесте (х2=8,7, р<0,01).

У одной пациентки с синдромом гипермобильности, отсутствием арт-ритов/артралгий и нормальной концентрацией АЦЦП (0,5 Ед/мл) определено значительное повышение концентрации РФ, в большей степени ¡яМ РФ (¡яЛ РФ - 277,6 Ед/мл, ¡яМ РФ - 1731,6 Ед/мл, РФ в латекс-тесте 1/20). В течение наблюдения (2 года) проявлений ревматических заболеваний у нее не отмечалось. У одной пациентки с первичным диагнозом РеА хламидийной этиологии выявлено повышение концентрации всех маркеров (АЦЦП - 102,2 Ед/мл, ¡яЛ РФ - 885,9 Ед/мл, ¡яМ РФ - 774,9 Ед/мл, ¡яМ РФ в латекс-тесте - 1/160). Через 2 месяца наблюдения ей был выставлен диагноз РА (появление симметричного артрита мелких суставов кистей, скованности в первую половину дня, амиотрофий, стойкое повышение титров РФ 1/160-1/640).

При РА положительные результаты определения АЦЦП наиболее часто сочетались с повышением концентрации ¡яМ РФ (70% больных), реже - увеличением титров ¡яМ РФ в латекс-тесте (54% больных) (табл.10). Обнаружение АЦЦП не сопровождалось повышением уровня ¡яМ РФ (ИФМ) в 3 (6%) случаях, ¡яЛ РФ - в 8 (16%) случаях, титров РФ в латекс-тесте - в 11 (22%) случаях.

При отсутствии АЦЦП ¡яМ и ¡яЛ РФ, определявшиеся ИФМ, выявлялись у 2 (4%) больных РА, титры РФ в латекс-тесте были повышены у 3 (6%) больных РА.

В таблице 11 представлены результаты сравнения выявления АЦЦП в различных комбинациях с ¡яМ РФ, ¡яЛ РФ (ИФМ) и ¡яМ РФ (латекс-тест) при РА. Наиболее часто наблюдалось повышение концентрации АЦЦП - 38 (76%) случаев, несколько реже - ¡яМ РФ (74%). Наиболее редко выявлялся ¡яМ РФ, определявшийся в латекс-тесте (60%). Серопозитивными по АЦЦП или одному из изотипов РФ (¡яМ РФ и ¡яЛ РФ, ИФМ) были 80% больных РА.

Положительные АЦЦП и IgM РФ в латекс-тесте имели место у 82% больных. Одновременное повышение всех 4 маркеров наблюдалось только у 46% больных. Хотя бы один из 4 показателей были повышен у 84% больных. IgM РФ выявлялся чаще при использовании ИФМ в сравнении с латекс-тестом (74% случаев в сравнении с 60%, р>0,05).

Таблица 10. Частота одновременного выявления АЦЦП и разных изотипов РФ при раннем

РАиНДА.

- ; • РА (й=50) 'НДА(п=43) ■■

п % п %

^М РФ + 35 70 9 21

^МРФ- 3 6 4 9

йШ ^АРФ + 30 60 7 16

^АРФ- 8 16 6 14

IgM РФ (латекс)+ 27 54 4 9

IgM РФ (латекс)- 11 22 9 21

^М РФ + 2 4 2 5

^М РФ - 10 20 28 65

1Щ РФ + 2 4 3 7

^РФ- 10 20 27 63

^М РФ латекс)+ 3 6 1 2

РФ (латекс)- 9 18 29 68

Таблица 11. Частота выявления АЦЦП, IgM РФ и IgA РФ в различных сочетаниях при

раннем РА (п=50).

* п (%) Яацйеи+ов!.

АЦЦП 38 (76%)

1кАРФ 32 (60%)

1йМРФ 37 (74%)

РФ-латекс (>1/40) 30 (54%)

АЦЦП или 1вМ РФ 40 (80%)

АЦЦП или 1дА РФ 40 (80%)

АЦЦП или РФ-латекс 41 (82%)

РФ-латекс и 1еА РФ.и 1вМ РФ 24 (48%)

АЦЦП и 1вА РФ и 1еМ РФ 30 (60%)

АЦЦП и 1кМ РФ и РФ-латекс 25 (50%)

АЦЦП и 1цА РФ и РФ-латекс 23 (46%)

АЦЦП и 1кА РФ и 1еМ РФ н РФ-латекс >1/40 23 (46%)

РФ-латекс или 1кА РФ или 1&М РФ 40(80%)

АЦЦП или 1вМ РФ или РФ-латекс 41 (82%)

АЦЦП или 1цА РФ или 1£М РФ 41 (82%)

АЦЦП или 1кА РФ или РФ-латекс 42 (84%)

АЦЦП или 1вА РФ или 1йМ РФ или РФ-латекс >1/40 42(84%)

Таким образом, наиболее часто у больных РА выявлялось повышение концентрации АЦЦП, что в большинстве случаев сопровождалось и повышением концентрации РФ, чаще всего изотипа ^М (ИФМ). С наименьшей частотой при РА выявлялся ^М РФ, определявшийся методом латекс-агглютинации.

У 20 из 43 больных НДА, которым были определены АЦЦП и изотипы РФ, в ходе дальнейшего наблюдения в течение 6-12 мес. был диагностирован РА. Наиболее часто в этой группе имелось повышение концентрации АЦЦП -у 13 (65%) больных, ^М РФ и ^ РФ - соответственно у 11 (55%) и 10 (48%) больных, РФ в латекс-тесте, причем в низких титрах (1/40-1/80), выявлен только у 5 из 20 больных (25%). Средние значения концентрации ^М РФ и IgA РФ в данной подгруппе была достоверно ниже, чем при РА (соответственно 87,6± 124,5 Ед/мл и 73,9± 190,8 Ед/мл) (р<0,001 для всех сравнений), однако частота повышения уровней этих маркеров достоверно не отличалась (р>0,05 для всех сравнений).

Повышение концентрации АЦЦП чаще всего сочеталось с выявлением ^М РФ, определявшимся ИФМ, - в 9 (45%) случаях. ^М РФ, определявшийся в латекс-тесте, и IgA РФ (ИФМ) были позитивными у больных с повышением АЦЦП в 4 (20%) и 7 (35%) случаях соответственно. При нормальном уровне ^М РФ, IgA РФ, определенных ИФМ, и РФ в латекс-тесте, в 4 (20%), 6 (30%) и 10 (50%) случаев соответственно отмечалось повышение концентрации АЦЦП. У 2 (10%) больных, позитивных по ^М РФ (ИФМ), 3 (15%) -позитивных по IgA РФ (ИФМ), и 1 (5%) больному с повышением титра РФ, АЦЦП не выявлялись.

Таким образом, АЦЦП обладали большей диагностической ценностью в сравнении с РФ, определявшимися разными методами. Однако, возможность выявления у отдельных пациентов ^М и IgA РФ в отсутствии АЦЦП определяет целесообразность использования в диагностике РА обоих иммунологических маркеров, отдавая предпочтение ИФМ для выявления РФ.

Рисунок 5 Взаимосвязь АЦЦП и РФ в группе НДА с исходом в РА (п=20)

1. У пациентов с ранним артритом в первые 6 месяцев заболевания диагноз РА по критериям ACR 1987 г. устанавливался 68 из 159 (43%) больных, а у 76 (48%) больных заболевание классифицировалось как НДА.

2. У больных с достоверным РА одновременное наличие 3 критериев EU-LAR наблюдалось чаще в сравнении с НДА и других заболеваний (71%, 41% и 20% соответственно, р<0,05 для всех сравнений).

3. Критериям ACR для постановки диагноза РА соответствовали 91% больных ранним РА (длительность заболевания менее 6 мес), 21% больных НДА и 7% больных с другими заболеваниями.

4. В дебюте заболевания клиническая и лабораторная активность была выше при РА в сравнении с НДА. При длительности заболевания до 3 мес. между РА и НДА выявлялись достоверные различия по уровням СРБ и гемоглобина (р<0,05), а при длительности 4-6 мес. - по числу припухших суставов и значениям индекса HAQ (р<0,05).

5. При раннем артрите АЦЦП являются чувствительным диагностическим маркером РА. АЦЦП выявлялись у 75% больных ранним РА и 31% больных НДА (р<0,001). В процессе динамического наблюдения всем позитивным по АЦЦП больным НДА (п=14) был установлен диагноз РА.

ч

-226. Концентрация АЦЦП не зависела от длительности РА, не была связана с клиническими признаками РА, но коррелировала с концентрацией СРБ(р<0,01).

7. При раннем РА АЦЦП достоверно чаще выявлялись у пациентов, серо-позитивных по IgM РФ и IgA РФ, определявшихся ИФМ (р<0,001), и в наименьшей степени ассоциировались с РФ IgM, определявшимся в латекс-тесте (р<0,001).

8. При раннем РА АЦЦП (77%) выявлялись чаще в сравнении с IgM РФ (70%) и IgA РФ (60%), определявшимися ИФМ, и IgM РФ, определявшимся в латекс-тесте (57%).При отсутствии АЦЦП различные изотипы РФ выявлялись редко: IgM РФ и IgA РФ, определявшиеся ИФМ, - в 4% случаев, IgM РФ в латекс-тесте - у 6% больных.

Практические рекомендации: Для раннего выявления РА в клинической практике целесообразно следовать рекомендациям EULAR по алгоритму диагностического поиска при подозрении на ранний РА.

Для диагностики РА на ранних стадиях целесообразно определение сывороточной концентрации АЦЦП. Определение РФ ИФМ имеет большее диагностическое значение, чем латекс-тест.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. «Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду при ревматоидном артрите», Терапевтический архив, №12, 2004, стр.64-68. Соавт. Александрова Е.Н., Каратеев Д.Е., Новиков А.А., Бродецкая К.А., Насонов Е.Л.

2. «Лечение раннего ревматоидного артрита: влияние на активность и про-грессирование заболевания по данным проспективного наблюдения». Научно-практическая ревматология, приложение к № 2, 2003 Тезисы Конгресса ревматологов России 20-23 мая 2003 г., Саратов, № 64,стр. 52. Соавторы: Чичасова Н.В., Каневская М.З.

3. «Russian Early Arthritis: Diagnostics, Outcome, Criteria, Treatment (RE-ADOC) study: first results» Abstracts of Annual European Congress of Rheumatology, EULAR, 2003, Lisbon, 18-21 June, abstract № AB0037. Coauthors: E.L. Nassonov, D.E.Karateev, O.V.Rubtsov.

4. «The diagnostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in early rheumatoid arthritis» Abstracts of Annual European Congress of Rheumatology, EULAR, 2004, 9-12 June, abstract № ABO 183. Co-authors: E.L. Nassonov, D.E.Karateev, N.V.Chichasova, E.N.Alexandrova, A.A.Novikov.

5. «Disease activity in early inflammatory arthritis» Abstracts of Annual European Congress of Rheumatology, EULAR, 2005, Lisbon, 18-21 June, abstract № ABO 183. Co-authors: E.L. Nassonov, D.E.Karateev, E.N.Alexandrova,

6. «The variants of rheumatoid arthritis in men: longitudinal study», Abstracts of Annual European Congress of Rheumatology, EULAR, 2004, 9-12 June, abstract № THU0242. Co-authors: E.L. Nassonov, N.V.Chichasova, M.Z.Kanevskaya.

7. «Early rheumatoid arthritis: value of anti-cyclic citrullinated peptide (ACCP) antibodies and early referral recommendations of EULAR». Abstracts of Annual European Congress of Rheumatology, EULAR, 2005, 9-12 June, abstract № AB0062. Co-authors: E.L. Nassonov, D.E.Karateev, E.N.Alexandrova, A.A.Novikov.

Служба множительной техники ГУ ГОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Подписано D печать 2 3.0 5.0 5 Заказ Кг 297 Тираж 100 экз

11 июл 2005

У*.

* ini I

Ч,

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Ревматоидный артрит (РА) - системное ревматическое заболевание человека, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани, а также развитием широкого спектра внесуставных проявлений и осложнений [1]. Это заболевание является одним из самых распространенных среди воспалительных артритов и поражает 0,51% населения, преимущественно женщин [2]. Своевременные постановка диагноза и назначение терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) на ранних сроках заболевания снижает риск потери трудоспособности и улучшает качество жизни пациентов [3,4].

К сожалению, диагностические критерии АКР (1987 г.) [5] не подходят для ранней диагностики РА, т.к. включают признаки, появляющиеся на развернутой стадии болезни (ревматоидные узлы, костные эрозии и др.) [6,7]. Поэтому в ряде стран Европы и США созданы клиники «раннего» артрита [8,9].

Опыт клиник «раннего» артрита выявил ряд проблем ранней диагностики РА. К ним относится длительный период между началом заболевания и обращением к ревматологу. Он определялся как длительность симптомов на момент обращения к терапевту, так и временем, которое было затрачено на постановку диагноза. В среднем этот срок составлял 18 недель [10]. Выявлено также, что ревматолог в 70% случаев ставит правильный диагноз в течение 2 недель после первого визита и очень редко изменяет его в ходе наблюдения [11]. Многообразие вариантов дебюта РА [12,13] затрудняет точное установление диагноза в первые месяцы после появления признаков артрита. Поэтому состояние пациентов с признаками стойкого воспаления в суставах, которое не полностью соответствовало диагностическим критериям РА, и при отсутствии очевидных симптомов другого ревматического заболевания классифицируется как «недифференцированный артрит» [14].

На сегодняшний день не существует четких временных рамок, определяющих «раннюю» стадию РА. Международный опрос, который проводился в 2003 году, показал, что большинство (60,9%) практикующих ревматологов «ранним» считают РА длительностью менее 3 месяцев, 23,9% определили этот срок менее 6 недель и только 2,2% ответили, что он должен быть менее 12 месяцев [15].

В лабораторной диагностике РА наиболее важным является определение ревматоидного фактора (РФ) [16-20], однако недостаточно высокая специфичность этого показателя [21-23], особенно в дебюте РА [24], и существование серонегативного варианта заболевания [25] определили необходимость дальнейшего поиска серологических маркеров РА. В последние годы большое внимание уделяется антителам к цнтруллинированным остаткам аргинина [26]. Рядом авторов [27-29] показана очень высокая специфичность антицитруллиновых антител (АЦЦП) (95-97%), но более низкая чувствительность их в сравнении с РФ. По разным данным, АЦЦП выявлялись у 34-69,3% пациентов с РА, серонегативных по РФ [30-32]. N. с соавт. [28] продемонстрировали, что определение

АЦЦП может способствовать постановке диагноза РА на ранних стадиях. Оценка значения АЦЦП для ранней диагностики РА требует дальнейшего изучения.

Принципиально важным в настоящее время при ревматоидном артрите является раннее назначение «базисной» противовоспалительной терапии (БПВП) [33]. Следует отметить, что промежуток времени, в течение которого активная противовоспалительная терапия может эффективно затормозить прогрессирование поражения суставов, очень короткий и иногда составляет всего несколько месяцев от начала болезни [34]. В ряде исследований показано, что назначение в ранний период болезни БПВП (гидроксихлорохин, пероральные препараты золота, цитостатиков и сульфасалазин) позволяет уменьшить выраженность клинических проявлений и улучшить функциональное состояние пациентов [35-41]. Anderson с соавт. [42] показали, что одним из основных факторов, определяющих ответ на терапию БПВП, является длительность заболевания. Пациенты, длительно страдающие РА, значительно хуже «отвечают» на БПВП, чем пациенты, получавшие эту терапию начиная с ранней стадии болезни. Также было показано, что у пациентов с РА, получавших адекватную терапию БПВП на протяжении всего периода болезни, продолжительность жизни достоверно выше и практически не отличается от популяционной, в сравнении с таковой у пациентов, которые не принимали БПВП, либо получали лечение нерегулярно [3,4].

Таким образом, ранняя диагностика и возможности ранней терапии являются на сегодняшний день одними из наиболее актуальных направлений в исследованиях, посвященных ревматоидному артриту.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить клинические проявления раннего артрита и определить наиболее значимые клинико-лабораторные показатели для ранней диагностики РА.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить возможность использования рекомендаций EULAR и классификационных критериев «достоверного» PA (ACR, 1987) для диагностики раннего РА;

2. Дать подробную клиническую и лабораторную характеристику раннего РА;

3. Изучить частоту обнаружения АЦЦП в сыворотках больных с ранним артритом;

4. Изучить связь между обнаружением АЦЦП и клинико-лабораторными проявлениями раннего РА;

5. Изучить диагностическое значение АЦЦП при раннем РА в сравнении с ^А и 1§М РФ, определяемыми иммуноферментным методом (ИФМ), ^М РФ, определяемым в латекс-тесте.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые дана подробная клиническая и лабораторная характеристика больных ранним артритом. Проведено изучение и определена роль рекомендаций ЕиЬАЯ для выявления пациентов с ранним РА. Впервые в России на большом клиническом материале проведено исследование сывороточной концентрации АЦЦП и продемонстрирована высокая диагностическая ценность этих антител при раннем РА.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Подтверждена целесообразность использования в терапевтической практике критериев ЕиЬАЯ и определения сывороточной концентрации АЦЦП для ранней диагностики РА.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Для скрининга пациентов с подозрением на ранний РА целесообразно использовать критерии ЕиЬАИ. При небольшой длительности заболевания (<6 мес) РА отличается от НДА более высокой клинической и лабораторной активностью, а также выраженностью функциональной недостаточности суставов.

При раннем РА АЦЦП обладают более высокой чувствительностью и специфичностью, чем ^М РФ и ^А РФ, выявляемые ИФМ, и ^М РФ, выявляемый в латекс-тесте. Определение АЦЦП и других иммунологических маркеров, таких как IgM РФ и IgA РФ с помощью ИФМ, позволяет улучшить диагностику РА на ранней стадии заболевания.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ В практику ГУ Института ревматологии РАМН внедрено использование карт динамического наблюдения раннего артрита, рекомендаций EULAR по алгоритму диагностического поиска при подозрении на РА (программа РАДИКАЛ) и определение АЦЦП для ранней диагностики РА.

ПУБЛИКАЦИИ: По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Материалы работы доложены на IV Всероссийском съезде ревматологов (г.Саратов, май 2003г.); на Европейском Конгрессе ревматологов (г.Берлин, июнь 2004 г.); на Научно-практической юбилейной конференции Института ревматологии РАМН (декабрь 2003 г.); на заседании ревматологического общества г. Москвы (февраль 2004 г.) и на IV Всероссийском съезде ревматологов (г.Казань, май 2005 г.).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 9 отечественных и 153 зарубежный источник.

ВЫВОДЫ:

1. У пациентов с ранним артритом в первые 6 месяцев заболевания диагноз РА по критериям АСИ. 1987 г. устанавливался 68 из 159 (43%) больных, а у 76 (48%) больных заболевание классифицировалось как НДА.

2. У больных с достоверным РА одновременное наличие 3 критериев ЕиЬАЯ наблюдалось чаще в сравнении с НДА и других заболеваний (71%, 41% и 20% соответственно, р<0,05 для всех сравнений).

3. Критериям АСИ. для постановки диагноза РА соответствовали 91% больных ранним РА (длительность заболевания менее 6 мес.), 21% больных НДА и 7% больных с другими заболеваниями.

4. В дебюте заболевания клиническая и лабораторная активность была выше при РА в сравнении с НДА. При длительности заболевания до 3 мес. между РА и НДА выявлялись достоверные различия по уровням СРБ и гемоглобина (р<0,05), а при длительности 4-6 мес. - по числу припухших суставов и значениям индекса НАС> (р<0,05).

5. При раннем артрите АЦЦП являются чувствительным диагностическим маркером РА. АЦЦП выявлялись у 75% больных ранним РА и 31% больных НДА (р<0,001). В процессе динамического наблюдения всем позитивным по АЦЦП больным НДА (п=14) был установлен диагноз РА.

6. Концентрация АЦЦП не зависела от длительности РА, не была связана с клиническими признаками РА, но коррелировала с концентрацией СРБ (р<0,01).

7. При раннем РА АЦЦП достоверно чаще выявлялись у пациентов, серопозитивных по 1§М РФ и РФ, определявшихся ИФМ (р<0,001), и в наименьшей степени ассоциировались с РФ 1§М, определявшимся в латекс-тесте (р<0,001).

8. При раннем РА АЦЦП (77%) выявлялись чаще в сравнении с ^М РФ (70%о) и IgA РФ (60%), определявшимися ИФМ, и ^М РФ, определявшимся в латекс-тесте (57%).При отсутствии АЦЦП различные изотипы РФ выявлялись редко: IgM РФ и 1§А РФ, определявшиеся ИФМ, - в 4% случаев, IgM РФ в латекс-тесте - у 6% больных.

Практические рекомендации:

Для раннего выявления РА в клинической практике целесообразно следовать рекомендациям ЕиЬАЯ по алгоритму диагностического поиска при подозрении на ранний РА.

Для диагностики РА на ранних стадиях целесообразно определение сывороточной концентрации АЦЦП. Определение РФ ИФМ имеет большее диагностическое значение, чем латекс-тест.