Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности диагностики и лечения детей, больных различными вариантами ювенильного идиопатического артрита

На правах рукописи

БАРАНОВА АННА АЛЕКСЕЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара - 2004

Работа выполнена в Самарском государственном медицинском университете на кафедре факультетской педиатрии на базе детского кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Кельцев Владимир Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, доцент

Ведущая организация

Русакова Наталья Викторовна

Каткова Людмила Ивановна

Башкирский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « »_2004 г. в_час

на заседании диссертационного совета К 208.085.01 при Самарском государственном медицинском университете по адресу: г. Самара, Московское шоссе, 2а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного

медицинского университета

Автореферат разослан « » сентября 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Л.И. Захарова

3

Актуальность проблемы. Ювенильный идиопатический артрит относится к числу наиболее тяжелых и социально значимых форм хронической патологии у детей. Диагностика и лечение артрита у детей до сих пор остается актуальной проблемой в педиатрии. Использование известных методов лечения ювенильного идиопатичесного артрита у детей не исключает рецидивов заболевания, прогрессирования патологического процесса и нередко не предупреждает инвалидизации детей. Проведение иммунодиагностики позволяет контролировать иммунный статус больного ребенка, дифференцированный подход к назначению модифицирующих препаратов, их эффективность, а также дает возможность оценить стойкость ремиссии.

Цель исследования.

На основании исследования клинико -иммунологических показателей и цитокинового профиля разработать и определить наиболее эффективные методы лечения и диспансерного наблюдения детей с различными вариантами ЮИА.

Задачи исследования.

1. На основании клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования определить современные особенности течения различных вариантов ЮИА.

2. Изучить иммунологические показатели в сопоставлении с клинической картиной ЮИА и выделить из них наиболее информативные для определения прогноза течения различных вариантов ЮИА.

3. Изучить показатели цитокинового профиля в сыворотке крови для определения их роли в развитии клинических проявлений ЮИА, активности процесса.

4. На основании анализа клинического течения, показателей общего иммунного статуса, цитокинового профиля определить наиболее эффективные методы лечения различных вариантов ювенильного идиопатического артрита у детей.

Научная новизна.

Впервые проведено исследование цитокинового профиля в сыворотке крови у детей с различными вариантами течения ЮИА.

Впервые определены дифференциально-диагностические показатели иммунологических параметров при артритах у детей, позволившие повысить точность диагностики с позиций доказательной медицины.

Разработаны наиболее эффективные подходы к назначению препаратов базисной терапии в зависимости от различных форм ЮИА.

Практическая значимость.

Показана необходимость оценки общего иммунного статуса и цитокинового профиля у детей, больных ЮИА. Это дает ВОЗМОЖНОбШ-Опредепить особенности

рос. национальная | i библиотека ]

| С.Летервррг^

» 09 300Л

рв/ргув' •

*££и

течения различных вариантов ЮИА, показания к назначению базисных препаратов, оценить эффективность их действия. Обоснована необходимость включения исследования иммунологических параметров в диспансерное наблюдение за детьми с различными вариантами ЮИА с целью профилактики рецидивов. Результаты проведенных исследований могут быть использованы кардиоревматологами в стационарах, поликлиниках и специализированных санаториях.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления артритов у детей, изученные в настоящем исследовании полностью соответствовали дефинициям ЮИА и были тесно взаимосвязаны с изменениями в иммунном статусе и цитокиновом профиле.

2. Общей закономерностью изменений в иммунной системе у детей, больных ЮИА, является качественный и/или количественный дефицит Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью и бесконтрольная активация Т-лимфоцитов-хелперов.

3. Изменения в иммунологической регуляции у детей, больных ЮИА в значительной степени определяются и реализуются за счет существенного дисбаланса между цитокинами провоспалительного и противовоспалительного действия, при этом основным и ключевым их них является ФНО-а, у-ИНФ определяет дисбаланс между ТЪ-хелперами I и П типов, ИЛ-8 определяет степень и глубину поражения суставов, дефицит ИЛ-4 способствует выраженности гуморальных факторов воспаления.

4. Выбор и оценка эффективности базисных препаратов, а также динимический контроль за проводимым лечением должен проводиться с учетом иммунного статуса и цитокинового профиля. Выявленные изменения в цитокиновом профиле являются научной предпосылкой кприменению более современных методов лечения.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: конференции молодых ученых и специалистов СамГМУ «Аспирантские чтения -2002» (Самара, 2002), Всероссийской научной конференции ревматологов (Москва-Звенигород, 2002X Конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003), конференции молодых ученых и специалистов СамГМУ «Аспирантские чтения - 2003» (Самара, 2003).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и иллюстрированна 16 таблицами и 22 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, методов и материалов исследования, клинической характеристики больных, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 1S2 наименований, из которых 116 отечественных и 66 иностранных авторов.

Материалы и методы исследования

Работа проводилась на базе кафедры факультетской педиатрии СамГМУ (зав. кафедрой - профессор, д.м.н. В.А. Кельцев). Дети наблюдались в детском кардиоревматологичесиом отделении СОККД (гл. врач -д.м.н. СМ. Хохлунов).

В основу работы положены результаты обследования 82 больных в возрасте от 3 до 18 лет, больных различными вариантами течения ЮИА. Период наблюдения составил от 6 месяцев до 3 лет. Диагноз ставился на основании классификации ЮИА (DuAan,1997). Контрольную группу составили 43 практически здоровых детей того же возраста.

У больных изучали данные анамнеза, общеклинические показатели, лабораторно-инструментальные методы исследования: клинический анализ крови, биохимическое исследование крови, рентгенологические, электрокардиографические исследования. Все дети осмотрены окулистом. По показаниям - консультированы оториноларингологом, эндокринологом.

Параллельно у больных ЮИА изучали параметры клеточного и гуморального иммунитета, неспецифической резистентности организма, уровни цитокинов в сыворотке крови.

Для выявления сдвигов показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, неспецифической резистентности организма, изменений цитокинового статуса определяли содержание Т- и В- лимфоцитов, CD4+, CD8+, CDI6+ и HLA-DR+- лимфоцитов в крови, вычисляли индексы Т- лимфоциты/ В- лимфоциты и CD4+/CD8+- лимфоциты, определяли концентрацию иммуноглобулинов G, А, М и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови, исследовали уровни ИНФ-у ,ИЛ-4, ИЛ-S, ФНО-сс в сыворотке крови. Взятие крови для определения этих показателей осуществляли в одно и то же время суток в одинаковых условиях (утром, натощак), что является важным в связи с наличием биоритмов в функционировании иммунной системы (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990)

Содержание Т- и В- лимфоцитов в крови у больных определяли при помощи реакций спонтанного (Е-РОК) и комплементарного (ЕАС-РОК) розеткообразования (Bianco С. с соавт., 1970; Jondal М. с соавт., 1972), результаты выражали в процентах и абсолютных числах. Содержание субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+, CD16+ и HLA-DR+- клетки) в крови у больных определяли методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноююнальных антител, результаты выражали в процентах и абсолютных числах; индекс CD4+/CD8+ представлял собой отношение процентного содержания этих клеток в крови.

Концентрацию иммуноглобулинов G, А, М в сыворотке крови у больных определяли методом радиальной иммунодиффузии по Mancmi G. с соавт. (1965) с

использованием моноспецифических антисывороток; результаты выражали в г/л. Содержание циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови определяли методом преципитации в растворе полиэтиленгликоля (Белокриницкий Д.В., 1987); результаты выражали в единицах оптической плотности (ед.опт.пл.)-

Цитокиновый статус у больных ЮИА оценивали по уровням ИНФ-у, ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а в сыворотке крови, определяемых методом иммуноферментного анализа с применением наборов реагентов, выпускаемых ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург), по прилагаемым инструкциям; результаты выражали в пкг/мл.

Данные, полученные при исследовании биохимических и иммунологических показателей у больных ЮИА, обрабатывали статистически с определением среднеарифметической величины (М), среднеквадратического отклонения (5) и среднеквадратической ошибки (га). Статистическую достоверность различий (Р) между сравниваемыми показателями определяли по таблице Стьюдента-Фишера (Мерков А.М., 1974) и обрабатывали с помощью прикладного пакета ECXEL 2000.

Результаты исследования

Из общеклинической характеристики больных следует отметить, что ЮИА чаще встречается у девочек, чем у мальчиков, в соотношении 1,4:1. Среди обследованных больных преобладали дети среднего и старшего школьного возраста. Из анамнеза удалось выяснить, что у 62,2% больных развитию ЮИА способствовали провоцирующие факторы, среди которых на первом месте стоит острая респираторная вирусная инфекция. У 25,6% детей выявлен отягощенный наследственный анамнез по ревматическим заболеваниям. Отягощенный перинатальный анамнез выявлен у 72% человек. Практически здоровыми до возникновения ювенильного идиопатического артрита можно считать только 9,7% обследованных детей.

Суставной синдром на момент обследования был представлен олигоартритом у 58,5% детей и полиартритом у 41,5% больных, с преимущественным поражением коленных суставов и межфаланговых суставов кистей рук (рис 1). Клиническая активность у 87,1% соответствовала I-П степени активности, отмечались минимальные изменения функции суставов у 53,7% больных, соответствовавшие I функциональному классу. Рентгенологические изменения в суставах у 92,7% больных характеризовались умеренно выраженным эпифизарным остеопорозом без разрушения кости и хряща, соответствовали 0-1 рентгенологической стадии и прогрессировали достаточно медленно в течении болезни. Изменения со стороны

показателей крови характеризовались склонностью к относительному лейкоцитозу. Гуморальная активность не была высокой и у 50% детей не превышала I степени.

Развернутое иммунологическое исследование с определением субпопуляций лимфоцитов проводилось 82 детям, больным ЮИА Для контроля иммунологических показателей использовались данные, полученные при обследовании 43 практически здоровых детей, находившихся на обследовании в детском кардиоревматологическом отделении СОККД.

Для статистической характеристики иммунологических особенностей ЮИА рассчитаны и приведены в таблице 1 средние значения параметров, где субпопуляционный состав лимфоцитов приводится в процентах.

Раздельная статистическая обработка параметров клеточного и гуморального иммунитета проводилась при определении средних значений иммунологических показателей. К показателям гуморального иммунитета отнесли количественное содержание сывороточных ^ А, М, О, активность комплемента и ЦИК, распределение которых при ЮИА представлены в таблице 2.

Зависимость распределения каждого параметра в возрастном аспекте рассматривалась при различных вариантах ЮИА. Полиартрит серонегативный и серопозитивный объединены в одну группу, так как статистически значимых

различий между ними не выявлено. Следует отметить, что большинство параметров гуморального иммунитета отличались от показателей здоровых детей статистически недостоверно.

Таблица 1

СРЕДНИЕ ЗНАЧЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА

Показатели Единицы измерения Возраст

3-7 лет 7-12 лет 12-18 лет

Лимфоциты % 58,014,2 45,517,5 39,018,8

СГО+ (Т-лиЦюциты) % 663±1,5 673±2,1 65,1 ±2,6

СБ4+ (Т-хелперы/индукгоры) % 51,612,7 35,5+2,7 37,213,2

С08+ (Т-супрессоры/ цитотоксические) % 23,6±1,6 24,212,3 21,711,8

СИ 16+ (натуральные киллеры) % 7,4+13 9,611,4

СБ19+ (В-линфоциты) % 18,1±1,4 20,211,7 17,311,2

СДО5+ (FasAg+/Apol) % 23,1+3,6 24,813,2 27,813,4

НЬА-БЯ+ лимфоциты % 17,812,4 23,112,8 21,02$

Иммунорегуляторный индекс (С 134+0)8+) Цд. 2,2810,23 1,510,24 1.7ЮД5

Фагоцитарная активность лейкоцитов % 65,4+4,6 67,513,5 67,514,0

ЦИК % 97,311,7 97,211,8 97,511,5

Активность Комплемента, СН-50 % 52,512,5 51,513,0 52,5+2,5

Иммуноглобулин А (^А) Г/л 0,6210,12 1,37+0,15 1,55+0,25

Иммуноглобулин й (^Б) Г/л 8,65±1,47 9,811,2 10,911,3

Иммуноглобулин М (^М) Г/л 0,4810,08 0,94+0,07 1,410,06

Показатели количественного распределения лимфоцитов по наличию СО -маркеров и других параметров клеточного иммунитета при различных вариантах ЮИА представлены в таблице 3.

Полиартрит серонегативный и серопозитивный объединены в одну группу, так статистически значимых различий между ними не наблюдалось.

Таблица2

ПОКАЗАТЕЛИ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА У БОЛЬНЫХ ЮИА

Диагноз, возраст 1ёА Титр комплемент а ЦИК

ЮИА, Полиартрит 3-7 лет 0,68±0,1 12,2+1,6* 0,8±0,12* 45,8+2,5 94,1±2,1*

7-12 лет 1,3+0,14 12,1±1,4 1,15±0,1 44,9±2,8 94,2±2,3

12-18 лет 1,4810,2 12,9±1,5 1,55±0,12 46,1 ±2,6 94,5±2,5

ЮИА, Олигоартрит, распространяющийся 3-7 лег 0,66±0,1 9,65±1,5 0,55+0,08 54, ШЗ 96,9±1,8

7-12 лег 1Д2±0,15 10,2±1,6 1,09±0,11 53Д±2,7 94,8±2,2

12-18 лег 1,49±0,23 11,4±1,3 1,49±0,09 52,9±2,4 95,2±2,4

ЮИА, Олигоартрит, персистирукиций 3-7 лег 0,58±0,12 8,54±1,1 0,44±0,0б 47,7±2,0 96,5±1,6

7-12 лег 1,35±0,13 9,35±1,9 0,86±0,14 49,8±2,1 97,3±2,0

12-18 лег 1,52±0,17 10,6±2,1 1,33+0,15 50,7±2,3 98,1±2,3

Примечание: * - статистически значимые различия с группой здоровых детей, соответствующего возраста при р<0,05.

Наиболее выраженными и статистически значимыми изменениями в клеточных субпопуляциях лимфоцитов сопровождался полиартрикулярный вариант ЮИА, причем степень достоверности отличий от здоровых детей с возрастом больных увеличивалась. Изменение состава CD-маркеров лимфоцитов при полиартрите ЮИА носила четко определенный характер, соответствующий основным патогенетическим механизмам ЮИА: существенное повышение Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (CD8+), соответствующее повышение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (CD4 + CD8 + )L Кроме того, отмечается умеренное увеличение содержания В-

лимфоцитов (CD19+X * также четко проявляющиеся признаки нарушения взаимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов (повышение CD95+ и Ы1А-ВК+лимфоцитов).

Таблица3

ЗАВИСИМОСТЬ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ОТ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ЮИА И ВОЗРАСТА

БОЛЬНЫХ ДЕТЕЙ (М±т)

Лимфоциты Полиартрит Олигоартрит Олиго артрит

распространяющийся Персистирующий

3-7 7-12 12-18 3-7 7-12 12-18 3-7 7-12 12-18

лет лет лет лет лет лет лет лет лет

СОЗ+ 67,1 ± 67,9± 66,4± 66,8± 67,6± 66,1 ± 663± 67,1 ± 65,7±

2,1 2,0 1,9 21 2,4 2,6 1,8 2,1 2,0

СБ4+ 58,8± 463± 48,4± 56,6± 423± 45,6± 54,1± 393± 39,7±

2,1* 2,8* 2,7* 2,6* 2,5* 2,4* 2,0* 2,7 2,6

СШ+ 16,5± 153± 14,8± 18,9± 18,5+ 17,8± 21,9+ 22,4+ 20,8±

23* 2,2* 2,1» 2,1* 1,9* 1,8* 23 21 2,1

С016+ 73± 7,7± 9,7± 6,4± 7,9± 9,4± 6,4± 73± 9,4±

2,2 2,1 2,0 1,9 1,8 1,7 1,6 1,4 1,9

С019+ 21,8± 23,9± 22,4± .18,6+ 21,7± 20,8± 18,51 20,4± 17,7±

1,9* 1,8* 1,7* 1,6 13 1,4* 19 1,8 1,7

С1Э95+ 57,6± 583± 62,4± 44,1+ 46,4± 49,1± 32,7± зи± 34,2+

3,8» 3^« 3,2» 2,1* 2,8* 3,1* 1,9 2,0 2,1

Н1А-Ш1+ 26,9± 28Д± 35,1± 22,4± 26,9± 28,9± 18,8± 24,2± 283±

1,9* 2,0* 2,1* 21* 23 2,4 2,0 2,1 21

СШ+/С08+ 3,6± 3,04± 3,27± 2$9± 2$9± 236± 2,47± 1,75± 1,91+

037* 031* 035* 032* 0,24* 033* 01 01 0,1

Фагоцитарная 65,7± 66,9± 673± 65,4± 66,7+ 67,1 ± 653± 67,2+ 673±

активность 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 2,4 2^ 2,6

Примечание:* - статистически значимые различия с группой здоровых детей, соответствующего возраста прир <0,05.

• - статистически значимые различия с группой здоровых детей, соответствующего возраста при р <0,01 При олигоартрите распространяющемся направленность изменений показателей клеточного иммунитета носит тот же характер, что и при полиартикулярной форме ЮИА, только степень этих изменений менее выражена, а некоторые показатели в

отдельных возрастных группах (СБ19+ и НЬА-БК+) не имеют статистически значимых отличий от здоровых детей.

При олигоартрите персистирующем изменение иммунологических показателей носит характер, аналогичный изменениям при олигоартрите распространяющемся, хотя выраженность этих сдвигов существенно ниже и большинство параметров не имеют статистически значимых изменений отданных контрольной группы.

Отдельного рассмотрения заслуживает зависимость таких показателей гуморального иммунитета, как ЦИК и титр комплемента от тяжести течения ЮИА (таблица 4.). Характер изменения ЦИК и титра комплемента был аналогичен изменениям содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови. Достоверное повышение ЦИК при тяжелом течении ЮИА согласуется с повышением у детей ^ М и 1е О, которые, в основном и участвуют в образовании ЦИК.

Таблица 4

ЗАВИСИМОСТЬ СОДЕРЖАНИЯ ЦИК И КОМПЛЕМЕНТА ОТ СТЕПЕНИ

ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ЮИА

Показатели ЮИА, полиартрит ЮИА, олиго артрит

Легкое течение Тяжелое течение Легкое течение Тяжелое течение

ЦИК 97,8123 91,8±2,2* 99,3 ±2,1 95,311,9

Титр комплемента 53,4+24 45,612,6 54,512,4 49,312,2

Примечание: * - статистически значимые различия со здоровыми детьми при р<0,05. Достоверное снижение титра комплемента отмечалось только при тяжелом

течении ЮИА, что соответствует представлениям о том, что дефицит комплимента и его компонентов приводит к снижению элиминации ЦИК и тем самым способствует имму но комплексному поражению и более тяжелому течению суставного синдрома

Для ЮИА важными моментами в реализации иммунопатологических процессов являются следующие статистически значимые изменения в показателях клеточного иммунитета:

• снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов (СБ 8+);

• существенное повышение содержания Т-хелперов (СБ 4+);

• резкое повышение презентации апоптоза (АРО-1/СБ 95+);

• повышение иммунорегуляторного индекса (СБ 4+/ СБ8+);

• повышение количества активизированных В-лимфоцитов (Н1А-БК+);

Изменение этих показателей при различных вариантах ЮИА носило характер четкой зависимости от тяжести процесса, и статистически достоверно отличалось как от здоровых детей, так и между больными с различной степенью тяжести ЮИА.

Модель наиболее типичных особенностей иммунологической регуляции при ЮИА в периоде дебюта заболевания представлена на рис 2.

ОМ+

ничж+

Норма - " - Олигартрит Полиартрит

Рис.2. Модель регулирования в п-мерном пространстве иммунологических показателей при различных вариантах ЮИА

При однотипности и однонаправленности изменений клеточного звена иммунитета при полиартикулярной и олигоартикулярной формах ЮИА, более существенный процент отклонений от нормы связан с полиартритом на фоне максимальной активности процесса

Таким образом, определение CD-маркеров и других показателей клеточного иммунитета достаточно полно характеризует иммунопатологический процесс при

различных вариантах ЮИА у детей и может быть использовано для диагностики нозологических форм ЮИА.

Нами были проведены исследования уровней цитокинов в крови детей, больных ЮИА. Для расчета нормы использовались данные, полученные в результате обследования 43 условно здоровых детей. Показатели цитокинового профиля здоровых детей представлены в таблице 5.

Таблица 5.

ПОКАЗАТЕЛИ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ ПГ/МЛ

ИЛ-4 ИЛ-8 ФНО-а у-ИНФ

20,2-28,8 33,4-39,7 29,8-39,6 65,4-77,2

Следует отметить, что статистически значимых различий в зависимости от пола и возраста у здоровых детей не отмечалось.

Изучив цито кино вый профиль, мы пришли к заключению, что уровень ФНО-а находится в прямой зависимости от степени активности процесса, нозологической формы ЮИА и функциональной недостаточности суставоа Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем ФНО-сс в сыворотке крови и СРБ, который является одним из маркеров активности патологического процесса;

При анализе индивидуально групповых различий, на основании критериев Фишера, даже на фоне невысокой активности воспалительного процесса наблюдается увеличение уровня ФНО-а, что свидетельствует о сохраняющейся активности и реализации иммунопатологического процесса в ближайшие сроки. Мы считаем, что выявленные высокие титры ФНО-а являются показанием к назначению антицито кино вой терапии.

Уровень ИЛ-8 в сыворотке крови повышался лишь при тяжелой степени артрита, характеризующегося максимальной степенью активности процесса и полиартикулярным вариантом ЮИА.

Известно, что ИЛ-8 играет важную роль в деструкции хряща при артрите, в наших исследованиях его содержание в сыворотке крови прямо коррелирует с уровнем серому но ида, который является одним из маркеров дезорганизации соединительной ткани.

Повышение уровня ИЛ4 находилось в обратной зависимости от степени активности процесса и функциональной недостаточности суставов. Проследив зависимость таких показателей гуморального иммунитета, как ЦИК и титр комплемента от уровня ИЛ4, мы отметили снижение содержания титра комплемента

и повышение уровня ЦИК при снижение уровня ИЛ 4 в сыворотке крови. Это свидетельствует о влиянии ИЛ-4 на гуморальные факторы воспаления.

По нашим данным, центральную роль в хронизации воспалительного процесса играет у-ИНФ. Нами выявлена закономерность: снижение уровня у-ИНФ при увеличении длительности заболевания у наблюдаемых детей. При длительности заболевания около 3 лет происходило окончательное формирование иммунопатологических механизмов поддержания хронического воспалительного процесса. В связи с этим, уровень у-ИНФ в сыворотке крови снижается, и можно сказать, что этот цитокин является одним из показателей развития хронического воспалительного процесса.

Выявленные иммунологические особенности различных вариантов ЮИА у детей представляют безусловный интерес. Но для оценки практической значимости исследования иммунологических показателей, для диагностики различных форм ЮИА необходимо определить основные характеристики (чувствительность и специфичность) для каждого иммунологического показателя при той или иной нозологической форме артрита. Среди иммунологических показателей были отобраны наиболее значимые параметры в зависимости от формы ЮИА.

Для выбранных из массива иммунологических показателей определяли количественные характеристики чувствительности (8е) и специфичности (8р) по способу Ластеда для каждой формы ЮИА.

Чувствительность показателя определяется, как вероятность его появления при данном заболевании

щ - число больных обучающей последовательности В^ у которых показатель положительный; N5 - число больных обучающей последовательности В^ у которых данный показатель исследован.

Специфичность (8р) соответствует вероятности невстречаемости исследуемого показателя в группе заболеваний сравнения:

совокупность заболеваний сравнения; п^ ■ • число больных заболеваний сравнения, у которых показатель положительный; - число больных заболеваний сравнения, у которых данный показатель исследован.

Отбор наиболее ценных для дифференциальной диагностики иммунологических показателей должен отвечать следующему условию:

Кроме определения количественных характеристик иммунологических критериев диагностики хронических артритов у детей, эти критерии должны обладать определенными качественными свойствами:

• обеспечивать достаточную достоверность диагноза, то есть быть в определенной мере специфичными;

• быть унифицированными и адекватными любому обследуемому контингенту больных, то есть обладать достаточной чувствительностью;

• для получения сопоставимых результатов должны легко стандартизироваться. Проведение последовательного анализа отбора информационно и диагностически

значимых иммунологических показателей выполняли в зависимости от различных вариантов ЮИА. В результате была получена таблица количественной оценки информационной значимости иммунологических показателей при различных вариантах ЮИА (таблица 6 У

Таблица 6

КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ЮИА

Показатели и Полиартрит Олигоартрит Олиго артрит

иххар-ка распространяющийся персисгаруюшкй

Бе Бр Бе Яр Бе Эр

С154+Т 0,79 0,76 0,52 0,48 0,42 039

СЕ>8+4- 0,79 0,76 0,66 0,49 0,79 0,77

С016+4- 0,14 0,13 0,78 0,86 039 032

СШ9+Т 0,25 0,18 0,49 0,42 0,82 0,78

СЭ95+/М" 0,79 0,77 0,49 0,46 038 035

С095+Т 0,41 0,45 0,77 0,78 0,74 0,72

НЬА-ОЫ+Т 0,73 0,65 039 036 0,47 038

ириТТ 0,91 0,88 0,26 0,28 039 037

ириТ 0,41 0,35 0,82 0,79 0,48 0,47

ил4т 0,71 0,65 0,67 0,6 034 0,45

ил-8Т 0,78 0,74 0,76 0,62 0,29 036

ФНО-аТТ 0,77 0,78 0,74 0,72 0,73 0,71

У-ИНФТ 0,76 0,62 0,63 0,65 0,41 0,35

Примечание: Т-повышение показателя, 4-снижение показателя, П- повышение показателя более, чем на 50 %. Курсивом - выделены значения показателей, удовлетворяющие условиям достаточным и необходимым для дифференциальной диагностики в доверительном интервале более 0,95.

Используя полученные в приведенной таблице данные, мы провели выбор иммунологических показателей, отвечающих требованиям дифференциальной диагностики различных форм ЮИА у детей не только по статистически значимым различиям, но и с учетом количественной оценки информационной ценности каждого показателя. Такой подход позволил выделить дифференциально-диагностические иммунологические показатели (таблица 7).

Таблица7

ДОСТОВЕРНЫЕ ДИФФЕРИНЦИАЛЬНО-ДИА ГНОСТИЧЕСКИЕ

Диагноз Иммунологические показатели

Полиартрит СМ+Т, С08+1, С 1)95+11, ИРИТТ, ил-41\ ИЛ-8Т, ФНО<хТ, у-ИНфТ

Олигоартрит распространяющийся С016+4, СЕ>95+Т, ИРИТ, Ш4% Ю1-8Т, ФНО-аТТ, у-ИНфТ

Олиго артрит пер юстирующий сте+4 С019+Т, фно-оТ, у-инфТ

Определенные диагностические и дифферинциально-диагностические возможности использования иммунологических показателей при первичном обследовании детей с артритами позволяют оценивать эффективность проводимого лечения.

Лечение ЮИА остается сложной клинической проблемой. В комплексной терапии ЮИА важное место занимают базисные средства, которые оказывают медленное, но глубокое подавляющее влияние на иммуновоспалительный процесс.

Назначение препаратов проводилось в следующих дозах:

1. Ауранофин - по 3 мг в сутки, в один прием вечером.

2. Метотрексат - по 7,5-15 мг/м^недепю, внутримышечно 1 раз в неделю.

3. Сульфасалазин - по 30-40 мг/кг/сутки, препарат назначался с дозы 5-10 мг/кг/сутки и постепенно каждую неделю доза удваивалась до расчетной.

4. Гидроксихлорохин - по 6-6,5 мг/кг/сутки в 1 прием вечером.

Формирование групп проводилось таким образом, чтобы в каждой группе были

представлены все возрастные категории и распределение детей по полу, активности и количеству пораженных суставов (олиго- и полиартрит} Количество больных в группах для достоверного статистического сопоставления определили не менее 10 человек (табл 8)

Таблица 8

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ЮИА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА _БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ_

Препарат Форма Ауранофин Метотрексат Сульфасалазин Гидроксихлорохин

Олигоартрит 11 12 11 б

Полиартрит 14 13 12 3

Всего 25 25 23 9

Группу больных, получавших Гидроксихлорохин, не включили в исследование, так как эта группа составила всего 9 человек, кроме того, накоплен немалый опыт по

изучению эффективности Гидроксихлорохинапри ЮИА. По данным литературы, при низкой эффективности Гидроксихлорохина наблюдается высокий риск развития побочных эффектов, особенно со стороны органов зрения

Для оценки клинической эффективности базисных препаратов были выбраны следующие показатели:

1. су ставной индекс в динамике;

2.индекс припухлости;

3.длительность утренней скованности;

4.функциональный индекс (0 -полный объем движений, 1 - ограничение движений до 25%, 2 - ограничение до 50%, 3 -ограничение до 75%, 4 - контрактура сустава);

5.оценка боли в покое и при движении по ВАШ (визуализированная аналоговая шкала, в мм);

6.динамика показателей СОЭ и СРБ;

7.динамика рентгенологических показателей в наиболее пораженных суставах; 8.общая оценка активности, по мнению врача;

9.оценкадинамических изменений основных иммунологических показателей.

Для стандартизации определения клинической эффективности базисных препаратов по динамике суставного синдрома и активности воспалительного процесса показатели с 1 по 8 оценивались по критериям Американской коллегии ревматологов (ЛСЯ20/ЛСК50/ЛСЯ70) , а показатель 9 оценивался по изменению средних значений по группе детей. Критерии ЛСЯ20/ЛСК50/ЛСЯ70 являются общепризнанными международными критериями для оценки эффективности базисной терапии и показывают суммарное улучшение клинике -лабораторных показателей (не менее 5 из 8) у конкретного больного на 20% (ЛСЯ20), на 50% (ЛСЯ50) и на 70% и более (ЛСЯ70) С учетом того, что количество больных в группах не превышало 25 человек и, принимая во внимание рекомендации, использовали как абсолютные, так и относительные показатели оценки эффективности базисной терапии, которые определяли по числу больных, соответствующих критериям ЛСЯ20/ЛСК50/ЛСЯ70, по окончанию наблюдения (рис 3.) Предварительный анализ возможности оценки эффективности базисной терапии по критериям ЛСЯ20/ЛСЯ50/ЛСЯ70 позволил использовать аналогичный метод для оценки эффективности базисных препаратов по иммунологическим показателям. В тоже время сопоставление улучшения не менее чем на 20, 50 или 70% иммунологических показателей (хотя бы 5 из 7) с соответствующей динамикой критериев ЛСЯ20/ЛСК50/ЛСЯ70 позволяет провести сравнение информационной ценности иммунологических показателей в определении эффективности базисной терапии с традиционными клинико-лабораторными параметрами. Что сопоставимо с

системой школьных оценок, где ЛСЯ20 соответствует - «удовлетворительно», ЛСЯ50 -«хорошо», а ЛСЯ70 - «отлично» в оценке эффективности лечения.

Продолжительность сравнительного клинического испытания базисных препаратов составляла 12 месяцев. Большинство исследуемых препаратов начинают оказывать базисное действие в период от 6 недель до б месяцев, кроме того, достоверно оценить динамику рентгенологических, иммунологических и функциональных показателей на фоне базисной терапии можно только в течение года.

Как видно из рисунков 3 и 4, клиническая эффективность различных базисных препаратов, оцениваемая как хорошая и отличная, существенно варьирует при различных вариантах ЮИА у детей.

АСИО АС(*50 АСЯ70

Рис. 3. Динамика критериев АСК20/АСИ50/АСК70 при использовании базисных препаратов у детей с поли^тикулярным вариантом ЮИА.

При полиартикулярной форме ЮИА хороший и отличный эффект от базисной терапии у половины и более детей отмечался при использовании Ауранофина (68,75%), Метотрексата (70,6%). В тоже время у больных с этой формой артрита хороший и отличный эффект отмечался только у 18,2% детей, получавших Сульфасалазин. При этом в 63,6% случаев Сульфасалазин оказался неэффективен.

Наилучшие результаты при лечении олигоартикулярной формы ЮИА отмечались при назначении Сульфасалазина (61,1% - хороший и отличный эффектХ при использовании Ауранофина (50%), Метотрексат был наименее эффективен (42%)

Таким образом, оценивая воздействие различных препаратов на клинико-лабораторные показатели, можно сказать, что нет лекарственных средств высокоэффективных при всех формах артритов у детей

Рис. 4, Динамика критериев АСЮ0/АСИ50/АСК70 при использовании базисных препаратов у детей с олигоартикулярным вариантом ЮИА.

Соответственно, важно определить степень влияния исследуемых препаратов на изменение иммунологических показателей, которые характеризуют патогенетические механизмы развития артритов у детей. Учитывая разнонаправленность изменений иммунологических показателей при артритах у детей, для оценки эффективности базисной терапии по этим показателям было невозможно использовать абсолютные изменения каждого параметра. Поэтому применялась методика определения эффективности базисной терапии аналогичная критериям ЛСИ20/ЛСК50/ЛСЯ70. Оценивалось улучшение (снижение для повышенных и повышение для сниженных показателей) не менее 5 наиболее характерных для каждой нозологической формы артрита иммунологических показателей. Шкала оценки определялась следующими границами (индекс иммунологического улучшения):

• отсутствие или низкая эффективность - улучшение менее чем на 25% от исходного уровня выбранных иммунологических показателей;

удовлетворительный эффект - улучшение до 50% (ИИУ50);

• хороший эффект - улучшение до 75% (ИИУ75);

• отличный эффект -улучшение более чем на 75% (ИИУЮО)

Для опенки эффективности базисных препаратов при различных нозологических формах артритов у детей использовались следующие иммунологические показатели: СШ+, СШ+, С016+, СГО5+, Н1ЛМЖ+, ИРИ. Динамика изменения иммунологических показателей нафоне базисной терапии представлена иарис. 5. и 6.

Рис, 5. Динамика изменения иммунологических показателей в зависимости от использования базисных препаратов при полиартикулярном варианте ЮИА

Рис. 6. Динамика изменения иммунологических показателей в зависимости от использования базисных препаратов при олигоартикулярном варианте ЮИА

При сопоставлении данных рисунков 3, 4 и 5 и 6 совпадение результатов оценки эффективности базисной терапии как по клинико-лабораторным, так и по иммунологическим показателям, в 81,8% случаев. Единичные расхождения не являются значимыми и позволяют говорить, что иммунологические показатели в достаточной степени позволяют оценить эффективность базисной терапии по ее воздействию на ключевые патоге нетические механизмы развития ЮИА у детей.

Мы оценили изменение цитокинового профиля у детей с различными формами ЮИА в зависимости от эффективности базисной терапии.

Отмечено, что при максимальной эффективности препаратов у детей с олигоартикулярной и полиартикулярной формой ЮИА показатели цитокинового профиля приближаются к норме. А при низкой эффективности базисной терапии показатели цитокинов не изменяются или изменяются незначительно.

Таким образом, при полиартикулярной форме ЮИА хороший и отличный базисный эффект у половины и более детей отмечался при использовании Метотрексата и Ауранофина. При олигоартикулярном варианте предпочтение отдается Ауранофину и Сульфасалазину. Препарат выбора при той или иной форме ЮИА оказывает хороший и отличный эффект в среднему 70% детей. У 30% больных наиболее эффетивный базисный препарат находится путем последовательного перебора всех медикаментов.

Выводы

1. Тяжесть течения и неблагоприятные исходы заболевания при ЮИА нарастают в последовательности от олигоартрита персистирующего к полиартриту серопозитивному, при этом распространяющийся олигоартрит является промежуточным звеном между олиго- и полиартикулярными формами заболевания. По клиническим, лабораторным, инструментальным проявлениям серопозитивный полиартрит соответствует ревматоидному артриту взрослых.

2. Для ЮИА характерна определенная иммунологическая картина, проявляющаяся в снижении содержания СБ8+, повышении СБ4+, соответствующем повышении соотношения СБ4+/СБ8+, увеличении содержания СБ19+, а также повышение СБ95+ и НЬА-БЯ+; выраженность и степень этих изменений определяет тяжесть и прогноз заболевания.

3. Установлена тесная взаимосвязь между функционированием цитокиновой сети, регулированием иммунологической реактивности и клинию-лабораторными проявлениями артритов у детей.

4. Определены наиболее эффективные схемы использования базисных препаратов для лечения различных вариантов ЮИА с возможностью нормализации как суставного синдрома, так и иммунологических отклонений, лежащих в его основе.

Практические рекомендации

1. Включение иммунологического исследования в первичное обследование больных с суставным синдромом позволяет на ранних этапах и достаточно точно выставить диагноз той или иной формы ЮИА.

2. Представленные иммунологические маркеры и цито кино вый профиль с определением чувствительности и специфичности отдельных показателей при ЮИА, позволяет прогнозировать индивидуальные особенности течения заболевания.

3. Результаты сравнительных клинию-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяет проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. При полиартикулярной форме ЮИА предпочтение отдается Метотрексату и Ауропану. При олигоартикулярном варианте артрита препаратами выбора являются Ауропан и Сульфасалазин.

4. Диспансерное наблюдение за детьми с ЮИА должно включать контроль иммунологических параметров с целью оценки эффективности базисной терапии и профилактики рецидивов.

Список работ, оп)бликованных по теме диссертации

1. Регуляторная роль цитокинов в патогенезе хронических артритов у детей // Науч.-пракгич. нонф. ревматологов России «Новое в диагностике и лечении ревматических болезней» тезисы докладов, 2002, С. 119. (соавт.: Просвиров ЕЮ., КельцевВ-А., Рязанова В.В.).

2. Иммунологические критерии эффективности лечения ювенильного ревматоидного артрита // Сборник научных докладов «Аспирантские чтения». -Самара -2002. -С21.

3. Альфадол кальция и миокальцик в лечении остеопороза и остеопении детей, больных ЮРА и ЮХА // Российский конгресс по остеопорозу. Приложение к журналу «Остеопороз и остеопатии». - М., 2003, С.94. (соавт.: Кельцев В.А., Просвиров ЕЮ., Рязанова В Б.).

4. Морфо-функциональные особенности иммунной системы при хронических артритах у детей // Конгресс ревматологов России: тез. докл., - Саратов - 2003 -СЗЗО. (соавт.: Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю., Рязанова ВВ., Видманова Е.Э.).

5. Эффективность и безопасность нимулида при лечении детей, больных ювенильным хроническим артритом // X Российский национальный конгресс

«Человек и лекарство»: тез. докл., - М., 2003, С. 108. (соавт.: Видманова Е.Э., Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю.).

6. Сандиммун Неорал (Циклоспорин) в лечении ювенильного ревматоидного артрита // X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл., - М., 2003, С. 136. (соавт.: Видманова Е.Э., Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю.).

7. Эффективность использования Цетрина при лечении детей с реактивными артритами // X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл., - М., 2003, С.323. (соавт.: Просвиров Е.Ю., Кельцев В.А., Рязанова В.В.).

8. Ювенильный ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит - опыт лечения Тауредоном // X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл., - М., 2003, С.539. (соавт.: Рязанова В.В., Кельцев ВА., Просвиров ЕЛО., Видманова Е.Э.).

9. Сравнительная оценка эффективности и безопасности препаратов Тауредон и Метотрексат при лечении детей с ювенильным ревматоидным артритом // Сборник научных докладов «Аспирантские чтения». - Самара. - 2003. - С.52.

Ю.Остеопороз и его лечение при Ювенильном идиопатическом артрите у детей и подростков // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. М, 2004, С.635. (соавт.: Кельцев ВА., Просвиров Е.Ю., Видманова Е.Э., Стадлер Е.Р.).

11. Опыт лечения Ювенильного идиопатического артрита Сандимуном Неоралом (Циклоспорин) // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. М., 2004, С.642-643. (соавт.: Видманова Е.Э., Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю.).

12.Остеоартроз и его лечение у детей и подростков, больных Ювенильным идиопатическим артритом // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. М., 2004, С.643. (соавт.: Видманова Е.Э., Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю., Стадлер Е.Р.).

Баранова Анна Алексеевна Особенности диагностики и лечения детей, больных различными вариантами ювенильного идиопатического артрита

Подписано в печать 17.09.04 Заказ №96 Формат 145 х 200/16. Бумага офсетная Усл. пл. - 100 экз. Печать оперативная. Отпечатано в ООО «Триада Гранд» г. Самара, ул. Мориса Тореза, 67А

1777®

РНБ Русский фонд

2005-4

15522

Актуальность проблемы. Ювенильный идиопатический артрит относится к числу наиболее тяжелых и социально значимых форм хронической патологии у детей. Диагностика и лечение артрита у детей до сих пор остается актуальной проблемой в педиатрии.

В настоящее время в Российской Федерации, как и во всем мире, наблюдается тенденция к неуклонному росту распространенности ревматических болезней, как в общей, так и в детской популяции (Баранов A.A., Алексеева Е.И., Шувалова М.П., Сырцова Л.Е., 2003). С 1999 г. распространенность ревматических болезней у детей на территории России выросла на 30% (Баранов A.A., Алексеева Е.И., 2004).

До настоящего времени не установлены этиологические факторы и механизмы патогенеза ЮИА. По данным большинства отечественных и зарубежных авторов, в основе развития идиопатического артрита лежит расстройство регуляции эффекторных звеньев иммунитета с последующим возникновением иммунопатологических реакций. Наиболее существенное значение в ряде работ (Jarvis J.N.,1992, Walker S.M., McCurdy, 1990) придается показателям гуморального иммунитета (Ig А, М, G, РФ, AHA, ЦИК, титр комплимента и др.), а в отношении показателей клеточного иммунитета делаются неопределенные выводы. В тоже время показатели содержания сывороточных иммуноглобулинов' и ; ЦИК практически не обладают специфичностью и достаточной достоверностью для диагностики различных вариантов ювенильного идиопатического артрита у детей. Они скорее характеризуют общую гуморальную активность воспалительного процесса при любом варианте течения артрита. i ! (

Одной из особенностей ревматических болезней у детей является раннее развитие инвалидности, степень которой, как и качество жизни ребенка, а также возможность его социальной, психологической и профессиональной адаптации в дальнейшем определяют именно своевременность начала и адекватность проводимого лечения (Баранов A.A., Алексеева Е.И., 2004). К настоящему времени не определены наиболее эффективные схемы использования базисных препаратов для лечения различных вариантов ЮИА. Использование известных методов лечения ювенильного идиопатического артрита у детей не. исключает рецидивов заболевания, прогрессирования патологического процесса и нередко не предупреждает инвалидизации детей.

Проведение, иммунодиагностики позволяет контролировать иммунный статус больного ребенка, дифференцированный подход к назначению модифицирующих препаратов, их эффективность, а также дает возможность оценить стойкость ремиссии. Все вышеизложенное определило цель и задачи наших исследований;.

Цель исследования. На основании исследования клинико-иммунологических. показателей; и цитокинового профиля разработать и определить, наиболее эффективные методы лечения и диспансерного наблюдения за детьми с различными вариантами ЮИА.

Задачи исследования.

1. На; основании клинических, лабораторных, инструментальных; методов исследования определить особенности течения различных вариантов ЮИА.

2. Изучить иммунологические показатели в сопоставлении: с клинической картиной ЮИА и выделить из них\ наиболее информативные для определения прогноза течения различных вариантов ЮИА.

3. Изучить показатели цитокинового профиля для определения их роли в развитии клинических проявлений ЮИА, активности процесса:

4. На основании/ анализа клинического течения, показателей общего \ г иммунного статуса; цитокинового профиля определить наиболее эффективные методы лечения различных вариантов; ювенильного идиопатического артрита у, детей.

I ' I 6 \ I

Научная новизна.

Впервые проведено исследование цитокинового профиля у детей с различными вариантами течения ЮИА.

Впервые определены дифференциально-диагностические показатели иммунологических параметров при артритах у детей, позволившие повысить точность диагностики, с позиций доказательной медицины.

Разработаны наиболее эффективные подходы к назначению модифицирующих препаратов в зависимости от различных форм ЮИА, с учетом иммунологических показателей и цитокинового профиля.

Практическая значимость.

Показана необходимость оценки общего иммунного статуса и цитокинового профиля у детей, больных ЮИА. Это дает возможность определить особенности течения различных вариантов ЮИА, показания к назначению модифицирующих препаратов, оценить эффективность их действия. Обоснована необходимость включения исследования иммунологических параметров в диспансерное наблюдение за детьми с различными вариантами ЮИА с целью профилактики рецидивов. Результаты проведенных исследований могут быть использованы кардиоревматологами в стационарах, поликлиниках и специализированных санаториях.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления артритов у детей, изученные в настоящем исследовании полностью соответствовали дефинициям ЮИА и были тесно взаимосвязаны с изменениями в иммунном статусе и цитокиновом профиле.

2. Общей закономерностью изменений в иммунной системе у детей, больных ЮИА является качественный и/или количественный дефицит . Т-лимфоцитов с цитотоксиче^ской активностью и бесконтрольная активация Т-лимфоцитов хелперов.

3. Изменения в иммунологической регуляции у детей, больных ЮИА в значительной степени определяются и реализуются за счет существенного дисбаланса между цитокинами провоспалительного и противовоспалительного действия; при этом* основным, и ключевым, их них является ФНО-а, у-ИНФ' определяет дисбаланс между Th-хелперами I и II типов, ИЛ-8 определяет степень и глубину поражения суставов, дефицит ИЛ-4 способствует выраженности гуморальных, факторов воспаления.

4. Выбор 1 и оценка, эффективности базисных препаратов, а также динимический! контроль за проводимым лечением должен проводиться' с учетом иммунного статуса и цитокинового профиля. Следует подчеркнуть, что выявленные изменения» в цитокиновом профиле являются научной предпосылкой- к- применению4 более современных методов лечения.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: конференции молодых' ученых {и специалистов, -СамГМУ «Аспирантские чтения - 2002» (Самара, 2002), Всероссийской научной-конференции ревматологов (Москва-Звенигород, 2002), Конгрессе ревматологов России» (Саратов, 2003), конференции молодых ученых и специалистов СамГМУ «Аспирантские чтения - 2003» (Самара, 2003).

Объем и. структура диссертации. Диссертация изложена* на 115 страницах машинописного текста и- иллюстрированна 16 таблицами и 22 рисунками: Состоит из введения, обзора1 литературных« источников, методов ^материалов исследования, клинической характеристики-больных, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и, практических

выводы

1. Тяжесть течения и неблагоприятность исходов заболевания при ЮИА нарастает в последовательности от олигоартрита персистирующего к полиартриту серопозитивному, при этом распространяющийся олигоартрит является промежуточным звеном между олиго- и полиартикулярными формами заболевания. По клиническим, лабораторным, инструментальным проявлениям серопозитивный полиартрит соответствует ревматоидному артриту взрослых.

2. Для ЮИА характерна определенная иммунологическая картина, проявляющаяся в снижении содержания СБ8+, повышение СБ4+, соответствующие повышение соотношения СБ4+/СВ8+, увеличение содержания СБ 19+, а также повышение СВ95+ и НЬА-011+3 выраженность и степень этих изменений определяет тяжесть и прогноз заболевания.

3. Установлена тесная взаимосвязь между функционированием цитокиновой сети, регулированием иммунологической реактивности и клинико-лабораторнымц проявлениями артритов у детей.

4. Определены наиболее эффективные схемы использования базисных препаратов для лечения различных вариантов ЮИА с возможностью нормализации как суставного синдрома так и иммунологических отклонений, лежащих в его основе. ?

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включение иммунологического исследования в первичное обследование больных с суставным синдромом позволяет на ранних этапах и достаточно точно выставить диагноз той или иной формы ЮИА.

2. Представленные иммунологические маркеры и цитокиновый профиль с определением чувствительности и специфичности отдельных показателей при ЮИА, позволяет прогнозировать индивидуальные особенности течения заболевания.

3. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяет проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. При полиартикулярной форме ЮИА предпочтение отдается ,Метотрексату и Ауронафину(. Цри олигоартикулярном варианте артрита препаратами выбора являются Ауранофин и Сульфасалазин.

4. Диспансерное наблюдение за детьми с ЮИА должно включать контроль иммунологических параметров с целью оценки эффективности базисной терапии и профилактики рецидивов.