Особенности диагностики диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп

Вютрих, Елена Валентиновна

Диссертации по медицине → Стоматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.14) на тему:Особенности диагностики диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Вютрих, Елена Валентиновна Санкт-Петербург 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности диагностики диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах^рукописи

Вютрих Елена Валентиновна

ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ ДИСПЛАСТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ И ФЕНОТИПОВ У ЛИЦ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ

ГРУПП

14.01.04. - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2ЯНВ2012

Санкт-Петербург 2011

005005778

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом ухода за терапевтическим больным в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Земцовский Эдуард Вениаминович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки профессор

доктор медицинских наук, профессор

Плоткин Владимир Яковлевич ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства РФ

Арьев Александр Леонидович ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И.Мечникова» Минздравсоцразвития России

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский

государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится « » ¡Лъ&ОУ'Л 2012 г. в « У/ » часов на заседании совета Д 212.232.60 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу 199106, Санкт-Петербург, В.О., 21 линия, д.8а, Медицинский факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. М.Горького Санкт-Петербургского государственного университета (199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д.7/9).

Автореферат разослан « ^Ь » ОСкС.й/.Л 2011 г.

д *

Ученый секретарь диссертационного совета /у ¿7

кандидат медицинских наук, доцент ОтСС^^/ Напалков А.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема диагностики наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ), которые в России чаще называют дисплазией соединительной ткани (ДСТ), является одной из самых актуальных проблем внутренней медицины. Несмотря на то, что в последние годы появилось большое число работ, посвященных изучению негативного влияния ДСТ на течение и прогноз ряда заболеваний, многие вопросы ее диагностики и клинической оценки остаются несогласованными. Исследования, посвященные проблеме ДСТ, в основном касаются лиц молодого возраста, у которых, по мнению ряда авторов, она определяется в 85% случаев (Нечаева Г.И с соавт., 2003).

Для выявления ДСТ у лиц старших возрастных групп предложен алгоритм диагностики, основанный на расчете условно рассчитанной суммы баллов, присвоенных отдельным признакам (Евтушенко С.К. с соавт., 2009). Такой подход, с нашей точки зрения, нивелирует различия диагностической мощности отдельных признаков, а его эффективность нуждается в дополнительной проверке. Кроме того, изменения, происходящие в процессе старения, могут влиять на сами признаки и их распространенность, что не учитывается при диагностике ДСТ у лиц зрелого и пожилого возраста.

В последние годы изменился сам подход к диагностике ДСТ. Комитетом экспертов ВНОК были предложены концепция диспластических синдромов и фенотипов (ДСиФ) и алгоритмы их диагностики (Российские рекомендации, 2009). Эти алгоритмы также не учитывают возрастную динамику фенотипических признаков дизэмбриогенеза (ДЭГ), оказывающую влияние на диагностическую значимость отдельных признаков и затрудняющую диагностику ННСТ у лиц старших возрастных групп.

Первые работы, посвященные анализу взаимосвязи синдромов и фенотипов с патологией внутренних органов, позволили выявить связь костных признаков ДСТ с фибрилляцией предсердий и склеродегенеративными поражениями аорта (Давтян К.У., 2009; Хасанова С.И., 2010). Однако, сравнительный анализ встречаемости отдельных признаков ДЭГ, изменений чувствительности и специфичности этих признаков, а также частоты выявления конкретных ДСиФ в различных возрастных и тендерных группах ранее не проводился.

Совершенно новый подход к оценке выраженности системных нарушений соединительной ткани при синдроме Марфана и родственных ему состояний предложен авторами недавно вышедшей в свет ревизии Гентских критериев (Ьоеув В.Ь. е1 а1., 2010). В пересмотренных критериях введено понятие «системное вовлечение соединительной ткани» (СВСТ), которое оценивается по числу баллов, присвоенных наиболее специфичным признакам ДЭГ. Вместе с тем, встречаемость и клиническая значимость СВСТ, а также возможности его практического применения ранее не рассматривались. Авторы упомянутого пересмотра уточнили критерии, использующиеся для фенотипической диагностики синдрома Марфана и близких ему ННСТ у детей, однако

особенности фенотипической диагностики этой группы заболеваний у лиц старших возрастных групп по-прежнему остаются не разработанными.

Все сказанное послужило основанием для проведения нашего исследования.

Цель исследования - оценить встречаемость внешних и висцеральных признаков дизэмбриогенеза, а также «системного вовлечения соединительной ткани» и уточнить алгоритм диагностики и клиническую значимость некоторых диспластаческих синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп.

Задачи исследования:

1. Изучить встречаемость внешних и висцеральных признаков дизэмбриогенеза у лиц старших возрастных групп и оценить возможность использования количественного и балльного подходов к оценке выраженности дисплазии соединительной ткани.

2. Оценить встречаемость внешних признаков дизэмбриогенеза в различных возрастных и тендерных группах для выявления возможности их использования при диагностике марфаноидной внешности у лиц старших возрастных групп.

3. Провести анализ встречаемости диспластаческих фенотипов и «системного вовлечения соединительной ткани» в различных возрастных группах.

4. Определить клиническую значимость диспластаческих фенотипов и их взаимосвязь с малыми аномалиями сердца.

5. Выявить закономерности изменений в структуре малых аномалий сердца в зависимости от возраста.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Встречаемость признаков, расцениваемых у лиц молодого возраста как проявление дизэмбриогенеза, у лиц старше 40 лет чрезвычайно велика, что при применении «количественного» и «балльного» подходов приводит к ложноположительному решению о наличии дисплазии соединительной ткани у подавляющего числа обследуемых.

2. Инволютивные процессы и половая принадлежность оказывают влияние на встречаемость и количественные характеристики внешних и висцеральных признаков дизэмбриогенеза. Структура малых аномалий сердца существенно меняется по мере старения. С возрастом снижается частота выявления пролапсов клапанов, в то время как частота случаев клинически значимого расширения аорты {2>2,0) возрастает (р<0,05).

случаев). Среди лиц старше 40 лет, по сравнению с лицами молодого возраста, существенно реже выявляется первичный ПМК (11,0 и 2,4%% соответственно; р<0,01), а встречаемость элерсоподобного и марфаноподобного фенотипов возрастает (1,4 и 9,8 %% и 0 и 2,4%% соответственно; р<0,001 ). Признаки системного вовлечения (5 и более баллов) выявляются у четверти пациентов старших возрастных групп.

4. Марфаноидная внешность и элерсоподобный фенотип у лиц старших возрастных групп ассоциированы с высокой частотой выявления клинически значимого расширения аорты, варикозной болезни нижних конечностей и вентральных грыж. Несмотря на то, что расширение аорты у лиц старших возрастных групп носит возраст-зависимый характер, оно сочетается с повышенным числом признаков дизэмбриогенеза, что свидетельствует о генетической детерминированности такого расширения.

Научная новизна работы:

1. Установлено, что встречаемость признаков дизэмбриогенеза у лиц старших возрастных групп чрезвычайно высока и зависит как от половой принадлежности, так и от развития инволютивных процессов. С возрастом увеличивается встречаемость повышенной растяжимости кожи и плоскостопия, снижаются показатели мобильности суставов. Основные костные признаки дизэмбриогенеза выявляются с одинаковой частотой в разных возрастных группах.

2. Показано, что наибольшей диагностической мощностью для выявления марфаноидной внешности среди признаков, характеризующих системное вовлечение, обладают симптомы арахнодактилии, деформации грудной клетки и лишь два их четырех известных коэффициентов долихостеномелии. Такими коэффициентами являются величина отношения размаха рук к росту>1,05 и отношение верхней части туловища к нижней<0,86.

3. Доказана необходимость уточнения алгоритма диагностики марфаноидной внешности, связанная со снижением в процессе старения диагностической мощности таких костных признаков как плоскостопие и долихостеномелия, диагностические коэффициенты которой (отношение кисти и стопы к росту), существенно изменяются, из-за снижения роста в процессе старения. Предложен уточненный алгоритм диагностики марфаноидной внешности, при использовании которого марфаноидная внешность у лиц старше 40 лет выявляется в 22,6% случаев.

4. Установлена связь дилатации восходящего отдела аорты с инволютивными процессами, развивающимися в процессе старения, и генетическими дефектами соединительной ткани, о чем свидетельствует взаимосвязь этой патологии с признаками дизэмбриогенеза и диспластнческими фенотипами.

2010); Санкт-Петербургском обществе терапевтов им. С.П. Боткина (2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения 2011», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Алмазова (Санкт-Петербург, 2011); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург,

2011).

По теме диссертационного исследования опубликовано 9 научных работ, среди них 2 статьи, изданные в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки России (2008,2011).

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделений кардиологии и терапии СПб ГУЗ «Городская Мариинская больница», а также используются в учебном процессе кафедр терапевтического профиля Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Вклад автора в проведенное исследование. Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало планирование и проведение исследований по всем разделам диссертации, определение цели и задач, объема и методов исследования, проведение статистической обработки, анализ и обобщение данных. Проведено антропометрическое, фенотипическое и клиническое обследования 164 пациентов старших возрастных групп.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Полный объем диссертации составляет 153 страницы машинописного текста. Список литературы включает 163 источника литературы, из которых 85 отечественных и 78 зарубежных литературных источников. Работа содержит 34 таблицы и 8 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы исследований. В рамках диссертационного исследования обследовано 164 пациента (52 мужчины, 112 женщин) в возрасте от 40 до 86 лет. Средний возраст обследованных составил 59,7±11,6 лет. Основной контингент был представлен пациентами, проходившими лечение на терапевтическом отделении СПб ГУЗ «Городская Мариинская больница» и имевшими различные соматические заболевания, не связанные с врожденной

или наследственной патологией соединительной ткани. Для оценки влияния возраста на распространенность внешних и висцеральных признаков дизэмбриогенеза использованы результаты обследования 209 практически здоровых лиц молодого возраста (144 юношей и 65 девушек, средний возраст 20,1±1,5 лет), ранее прошедших клиническое, фенотипическое и инструментальное обследование по той же схеме (Тимофеев Е.В., 2010).

Исследуемая группа была разделена на две подгруппы: «лица от 40 до 65 лет» (п = 100, средний возраст 51,9±7,7); «лица 65 лет и старше» (п =64, средний возраст 71,7±4,5), не отличавшиеся между собой по тендерным соотношениям.

Критериями исключения для всех обследованных явились: моногенные ННСТ, системные заболевания соединительной ткани, врожденные пороки сердца, острые и терминальные стадии органной патологии, посттравматические деформации костного скелета, ранее перенесенные оперативные вмешательства на сердце.

На 1-ом этапе с целью оценки клинико-функционапьных показателей и контроля соответствия критериям включения проведен: сбор жалоб, анализ предшествующей медицинской документации, анамнеза жизни и перенесенных заболеваний, общее клиническое обследование (включающее выполнение клинического и биохимического анализов крови, анализа мочи, флюорография органов грудной клетки, ЭКГ покоя в 12 стандартных отведениях).

На 2-ом этапе для выявления внешних и висцеральных признаков дизэмбриогенеза выполнены антропометрическое, фенотипическое и инструментальные исследования (ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости). Для оценки внешних признаков ДЭГ нами принимались во внимание 27 внешних признаков. В соответствие с Российскими рекомендациями по наследственным нарушениям соединительной ткани все выявленные признаки были разделены на костные, кожные, мышечные, суставные, глазные, кардиальные, сосудистые и другие висцеральные. В зависимости от количества признаков дизэмбриогенеза, с учетом критериев вовлечения костной системы, кожи или выявления гипермобильности суставов, были сформированы группы, соответствующие следующим диспластическим синдромам и фенотипам (ДСиФ): синдром ПМК, марфаноподобный фенотип (МПФ), марфаноидная внешность (МВ), элерсоподобный фенотип (ЭПФ). К вариантам нормы относили пациентов, при фенотипическом обследовании которых выявлено минимальное (0-2) число признаков дизэмбриогенеза, а также все лица, у которых имелось не более 5 признаков дизэмбриогенеза. Речь идет о доброкачественной гипермобильности суставов (ДГМС), повышенной диспластической стигматизации (ПДС), в том числе преимущественно висцеральной (ПДСв).

Согласно предложенному алгоритму диагностики синдрома Марфана и родственных ему ННСТ (Loeys B.L.et al., 2010), проведена оценка степени выраженности СВСТ. При наличии 5-6 баллов системное вовлечение оценивается как «значимое», 7 и более баллов - как «выраженное».

На 3-ем этапе нами изучена распространенность внешних и внутренних признаков дизэмбриогенеза в возрастных и тендерных группах, проведен анализ диагностической мощности отдельных внешних признаков ДЭГ в группах лиц с СВСТ и без него. Исходя из полученных данных, был предложен уточненный алгоритм диагностики марфаноидной внешности, после чего проведена оценка распространенности диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп.

Для обработки результатов использовались стандартные пакеты программ «Statistica 8.0 for Windows» для статистического анализа, Microsoft Excel 7.0. для организации и формирования матрицы данных и подготовки графиков. В соответствии с целями и задачами исследования проведен расчет основных статистических показателей (средние значения, среднеквадратические отклонения, суммы и сравнение изучаемых параметров). Рассматривались средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95% интервал. Достоверными считали различия при р<0,05, при р<0,1 говорили о математической тенденции. Значимость различий между малыми выборками и качественными признаками определялась при помощи непараметрических методов (критерий Манна-Уитни, р<0,05). Достоверность различий оценивалась по t-критерию Стьюдента, хи-квадрат. Связь признаков устанавливалась при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для выявления связей между величинами использовался корреляционный анализ с применением метода корреляционных плеяд.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ встречаемости внешних признаков, которые принято расценивать как проявление дизэмбриогенеза, показал, что у лиц старших возрастных групп такие признаки выявляются особенно часто. Среди всех проанализированных признаков чаще других выявлялись плоскостопие и лицевые дизморфии (75,6 и 45,7%% случаев, соответственно), реже - определялись симптомы арахнодак-тилии (18,3% случаев), а также небольшие деформации грудной клетки (12,2% случаев). Более чем у половины обследованных хотя бы один из коэффициентов долихостеномелии удовлетворял условиям диагностических критериев.

Среди висцеральных признаков дизэмбриогенеза чаще других диагностировались деформация желчного пузыря - 24,4%, нефроптоз - 18,9%, наиболее распространенными малыми аномалиями сердца (MAC) являлись ложные хорды левого желудочка (ЛХЛЖ) (84,1%). Не было выявлено висцеральных признаков ДЭГ лишь у 13,4% обследованных.

Наиболее часто встречалось сочетание 3-5 висцеральных, либо 3-5 внешних признаков ДЭГ (52,1 и 42,1%% случаев, соответственно). Анализ общего числа признаков, которые принято ассоциировать с различными ННСТ показал, что 3 и более внешних и/или висцеральных признаков ДЭГ выявлялось у 98,8% пациентов. Эти данные еще раз подтверждают ошибочность формального количественного подхода к диагностике ДСТ, согласно которому

основанием для постановки диагноза может быть наличие трех и более внешних и/или висцеральных стигм дизэмбриогенеза (Мартынов А.И. с соавт., 1996; Евтушенко С.К. с соавт., 2009).

Анализ тендерных влияний на встречаемость признаков ДЭГ выявил существенное преобладание у лиц женского пола среднего количества кожных признаков (0,64±0,7 против 0,37±0,5 у мужчин, р<0,005) и баллов мобильности суставов (3,2±2,4 против 1,5±1,8 у мужчин, р<0,0001). Полученные данные подтверждают мнение ряда исследователей о преобладании данных признаков у женщин (Pierard G, 1977; Шиляев P.P., Шальнова С.Н., 2003; Краснопольская Н.С., 2008). Вероятно, высокой мобильностью суставов можно объяснить и более частое определение симптомов арахнодактилии у лиц женского пола (30,4% у женщин и 15,4% у мужчин, р<0,05), поскольку на частоту выявления симптома большого пальца (одного из двух симптомов арахнодактилии) оказывает влияние не только ширина кисти и длина фаланг 1 пальца, но и подвижность запястно-пястных и пястно-фаланговых суставов. Среднее количество костных признаков в тендерных группах оказалось одинаковым (2,7±1,4 у мужчин и 2,9±1,4 у женщин; р>0,05).

Исходя из литературных данных о недостаточной специфичности внешних признаков ДСТ, связанных с мультифакториальной природой многих из них, а также влиянием на них инволютивных процессов, нами было проведено сравнение частоты выявления внешних признаков ДЭГ в различных возрастных группах. Были сформированы следующие возрастные группы: «лица молодого возраста» (1) (средний возраст 20,1±1,5 лет), «лица от 40 до 65 лет» (2) (средний возраст 51,9±7,7) и «лица 65 лет и старше» (3) (средний возраст 71,7±4,5).

Выявлены существенные различия в частоте встречаемости отдельных признаков ДЭГ в разных возрастных группах. В то время как встречаемость ряда признаков (деформации грудной клетки, арковидное небо, лицевые дизморфии) в разных возрастных группах была практически одинаковой, в старших возрастных группах отмечено резкое увеличение частоты плоскостопия (40,7% в 1 группе и 84,4% в 3 группе, р<0,01) и повышенной растяжимости кожи (46,9% в 1 группе и 17,2% в 3 группе, р<0,00001). Напротив, в сравнении с лицами молодого возраста в группе лиц 65 лет и старше, такие признаки как астеническое телосложение, сколиотическая деформация позвоночника и симптомы арахнодактилии, наблюдались значительно реже (55 и 21,9%%, р<0,01; 74,2 и 43,8 %%, р<0,05; 40,7 и 21,9%%, р<0,01, соответственно). Полученные данные о меньшей встречаемости этих признаков у лиц старших возрастных групп, дают основание полагать, что именно названные признаки обладают наибольшей специфичностью при диагностике ННСТ у пациентов данного возраста.

Наименее подверженными возрастным изменениям, как и следовало ожидать, оказались костные признаки, среднее число которых в разных возрастных группах было практически одинаковым. При этом с возрастом среднее число кожных признаков увеличивалось, а среднее количество баллов мобильности суставов по Бейтону значимо уменьшалось (рис.1). Так, средний

балл, характеризующий мобильность суставов у лиц молодого возраста составил 3,0±2,4, а у лиц 65 лет и старше - 2,05±2,3 (р<0,01). Отмеченные тенденции, с учетом полученных нами данных о тендерных различиях по мобильности суставов, могут свидетельствовать о том, что сохранение высокой мобильности суставов у мужчин старше 65 лет следует рассматривать как более специфичный, чем у женщин, признак различных ДСиФ.

Среднее количество Среднее количество Среднее количество костных признаков баллов мобильности кожных признаков

суставов

В Лица молодого возраста(1) О Лица до 65 лет(2) В 65 лет и старше{3)

Рис. 1. Среднее количество костных и кожных признаков, баллов мобильности суставов у лиц разных возрастных групп.

Наибольшее число вопросов вызвали критерии оценки долихостеномелии (удлинения конечностей) у лиц старших возрастных групп - одного из важных признаков синдрома Марфана и близких ему по генетической природе ННСТ. Согласно имеющимся рекомендациям, для выявления долихостеномелии необходимо принимать во внимания четыре расчетных коэффициента: соотношения длины кисти, стопы или размаха рук к росту (К/Р, С/Р и РР/Р, соответственно), а также соотношение верхнего сегмента тела к нижнему (Н/В). В литературе отсутствуют указания на то, какое количество одновременно выявляемых коэффициентов, либо какие их сочетания являются наиболее значимыми. Существуют разногласия и в методике измерения отдельных сегментов тела, а также в определении пороговых значений некоторых коэффициентов. Кроме того, основные антропометрические показатели, используемые при расчете индексов долихостеномелии, претерпевают существенные изменения с возрастом, что требует коррекции нормативов используемых коэффициентов. Однако такие уточнения до сегодняшнего дня не были сделаны. Одной из наиболее важных величин, определяющей значения

трех из четырех коэффициентов, является показатель роста. Сравнение антропометрических показателей у лиц разных возрастных групп подтвердило общеизвестный факт (Сапина М.Р., 2007) уменьшения роста по мере старения. Так, средние значения роста у лиц молодого возраста (1) были больше как в сравнении с лицами «до 65 лет» (2), так и в группе «65 лет и старше» (3) (169,7±8,8; 167,87±7,7; 163,21±7,4 соответственно, 1-2, р<0,001; 2-3, р<0,0001). В старших возрастных группах отмечались изменения длин конечностей в сторону их уменьшения, вероятно связанные с дегенеративно-дистрофическими изменениями в межпозвоночных дисках и остеопорозом. Это особенно четко прослеживалось при сравнении средних значений длины нижнего сегмента в разных возрастных группах, которые составили 89,4±6,6 у лиц «молодого возраста» (1), 86,68±5,1 в группе «до 65 лет» (2) и 82,44±6,7 у лиц «65 лет и старше» (3) (1-2, р<0,0001, 2-3, р<0,0001, соответственно). Прогрессировать плоскостопия по мере старения стало причиной увеличения длины стопы, средние значения которой у лиц молодого возраста и старших возрастных групп, составили 24,4±1,8 (1) и 25,36±1,7 (2) соответственно (р<0,0001).

Сравнение средних значений коэффициентов долихостеномелии выявило увеличение всех четырех коэффициентов долихостеномелии у лиц старших возрастных групп по сравнению с лицами молодого возраста (р<0,001). Следствием этих возрастных изменений явилось то, что более чем у половины обследованных определялся хотя бы один из этих коэффициентов.

Частота выявления отдельных коэффициентов в различных возрастных группах была неодинаковой. В группе лиц 65 лет и старше такие коэффициенты как K/P, С/Р, РР/Р удовлетворяли пороговым значениям существенно чаще, чем у лиц молодого возраста (64,1 и 11,0%%; 18,7 и 56,3%%; 21,1 и 51,6%% соответственно, р<0,001). С возрастом отмечено уменьшение доли лиц, для которых коэффициент В/Н соответствовал предлагаемым пороговым критериям (с 42,6% случаев у молодых до 14, 1% у лиц группы 65 лет и старше; р<0,005). Более чем в половине случаев пороговым значениям удовлетворяли два коэффициента долихостеномелии. С возрастом отмечено увеличение числа одновременно выявляемых коэффициентов (1 и более - 54,1% (1) и 85,9% (3), р<0,05; 2 и более - 15,8% (1) и 57,8% (3), р<0,0001; 3 и более - 5,7% (1) и 21,9% (3), р<0,005). Все вышесказанное позволило сделать вывод об уменьшении значимости данных коэффициентов в диагностике ДСиФ у лиц старших возрастных групп и позволило поставить под сомнение возможность диагностики долихостеномелии при наличии лишь одного из рекомендуемых коэффициентов. Кроме того, становится очевидным и различный диагностический вес отдельных коэффициентов. Корреляционный анализ позволил выявить слабые положительные связи между числом одновременно выявляемых коэффициентов долихостеномелии с одной стороны, и АМПП и величиной Z критерия, характеризующего расширение корня аорты, - с другой. (г=0,34 и г=0,3, соответственно). Отмечены положительные корреляционные связи между значением Z критерия и сочетанием коэффициентов РР/Р и В/Н, (г=0,29), средним количеством кожных признаков (г=0,37) и повышенной

растяжимости кожи (г=0,33).Следует подчеркнуть, что корреляционный анализ проводился в группе лиц мужского пола, у которых кожные признаки выявлялись реже. Обнаруженные нами связи между коэффициентами долихостеномелии и некоторыми внешними и висцеральными признаками ДЭГ, указывают на общность этиологических факторов, влияющих на формирование антропометрических и фенотипических показателей.

Выявление четырех костных признаков, согласно Российским рекомендациям по проблеме ННСТ, является достаточным для постановки диагноза «марфаноидная внешность». Сочетание МВ с признаками вовлечения не менее двух из висцеральных систем (сердечно-сосудистой, легочной, нервной) или зрительного анализатора позволяет определить «марфаноподобной фенотип». Нами проанализированы особенности некоторых антропометрических показателей в зависимости от числа костных признаков. Отмечено, что у лиц с различным числом костных признаков наряду с антропометрическими показателями, учитываемыми при оценке долихостеномелии, значимо изменяется индекс массы тела (ИМТ). Так, для лиц с марфаноидной внешностью в сравнении с лицами, у которых выявлено менее двух костных признаков, характерен более низкий ИМТ (25,8±4,5 и 29,2±5,8, соответственно, р<0,001). У лиц с марфаноидной внешностью в сравнении с пациентами с минимальным числом костных признаков также чаще выявлялась повышенная растяжимость кожи (42,9 и 22,1%%, соответственно; р<0,05) и варикозное расширение вен нижних конечностей (64,3 и 44,1%%, р<0,05).

Как мы уже отмечали, в пересмотренных в 2010 году Гентских критериях введено понятие «системного вовлечения соединительной ткани». В нашей работе впервые предпринята попытка анализа распространенности СВСТ у лиц старших возрастных групп. Проведенный анализ показал, что у 29 обследованных (17,6% случаев) выявлено значимое (5-6 баллов), а у 8 (4,9% случаев) выраженное СВСТ. Тендерных различий в частоте СВСТ нами не отмечено, хотя в рамках математической тенденции можно говорить о некотором преобладании женщин в группе лиц с СВСТ (р=0,09). В группу с СВСТ вошло более половины лиц с «марфаноидной внешностью» и четверть лиц с тремя костными признаками. Сравнение среднего балла СВСТ в ранее сформированных возрастных группах выявило его значимое уменьшение с возрастом (3,17±2,0 (2) и 2,5±1,6 (3), р<0,05).

Опираясь на критерии СВСТ, нами проведен анализ диагностической мощности внешних признаков ДЭГ, используемых для распознавания диспластических синдромов и фенотипов. С этой целью было проведено сравнение этих признаков в группах лиц с СВСТ и без него. Рассчитана чувствительность (Ч), специфичность (С) и прогностическая ценность (ПЦ) признаков, не вошедших в алгоритм балльной оценки СВСТ. Удалось выявить высокую специфичность астенического телосложения (78,7%), повышенной

растяжимости кожи (71,7%), ГМС (4 и более баллов) (67,0%), сколиотической деформации позвоночника (69,3%), арковидного неба (66,9%). Анализ диагностической мощности коэффициентов долихостеномелии показал, что наибольшей специфичностью обладают соотношение РР/Р (62,2%) и В/Н (85,8%), а в случае их сочетания специфичность становится равной 94,5%. Напротив, коэффициенты К/Р и С/Р у пациентов старших возрастных групп имеют весьма низкие показатели специфичности (45,7 и 46,5%%, соответственно), что позволяет прийти к заключению о необходимости отказа от их использования при диагностике ДСТ у лиц старше 40 лет.

Нами проведено сравнение антропометрических показателей, внешних и висцеральных признаков ДЭГ, а также частоты выявления ассоциированных состояний в зависимости от наличия признаков СВСТ. Выполненный анализ показал, что лица с СВСТ имеют более низкие показатели ИМТ (25,3±4,0 и 28,9±5,9, соответственно; р<0,005) и большее среднее число баллов мобильности суставов (4,0±2,8 и 2,1±2,3, р<0,005). В группе лиц с СВСТ чаще выявлялась повышенная растяжимость кожи (51,4% и 24,3%; р<0,05), варикозное расширение вен нижних конечностей (64,9% и 40,5%; р<0,05).

Одной из задач проведенного исследования являлась оценка распространённости диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп. Поскольку в Российских рекомендациях (2009) не учитываются возрастные особенности распространённости признаков ДЭГ, нами предложен уточненный алгоритм диагностики марфаноидной внешности для лиц старших возрастных групп с учетом полученных нами данных о диагностической мощности отдельных признаков (рис.2).

Деформация грудной клетки

Сколиоз

Лицевые дизморфии* >3

♦лицевые дизморфии (арковидное небо, нарушение роста и скрученность зубов, долихоцефалия, ретрогнатия др.).

Рис. 2. Уточненный алгоритм диагностики марфаноидной внешности.

--^

Симптом

«большого пальца»

Симптом «запястья»

Марфаноидпая внешность

(MB) >3

Сочетание 2-х коэффициентов долихостеномелии: В/Н и РР/Р, либо одного из них с астеническим телосложением

Как видно из представленного рисунка, мы предлагаем изменить диагностический порог распознавания МВ с 4-х до 3-х признаков, при этом включив в перечень лишь признаки, обладающие наиболее высокой специфичностью.

При использовании данного алгоритма (рис.3) марфаноидная внешность выявлялась у 22,6%, у 9,8% определен элерсоподобный фенотип, лишь у 2,4% обследованных диагностирован первичный пролапс митрального клапана и в таком же проценте случаев марфаноподобный фенотип. Таким образом, классифицируемые синдромы и фенотипы выявлены у 37,2% обследованных. Почти две трети лиц старших возрастных групп (62,8% случаев) были отнесены нами к вариантам нормы. Сюда, как мы уже отмечали, были включены лица без признаков ДЭГ или лица, имевшие ПДС или ПДСв. Сравнение распространенности диспластических синдромов и фенотипов (ДСиФ) у лиц старших возрастных групп при использовании алгоритма, «предложенного» в Российских рекомендациях по ННСТ и «уточненного» нами, показал уменьшение частоты выявления ДСиФ: МВ с 31,1% до 22,6%; ЭПФ с 15,9% до 9,8% (соответственно), при использовании последнего. Средний балл, характеризующий СВСТ, также значимо повысился в группе пациентов с МВ, сформированной по «уточненному» алгоритму (5,1±0,8 и 4,01±1,3, р<0,0005), что может указывать на преимущества предлагаемого нами алгоритма.

Рис. 3. Распространенность диспластических синдромов и фенотипов (ДСиФ) у лиц старших возрастных групп.

Несмотря на то, что классифицируемые синдромы и фенотипы в целом выявлялись примерно с одинаковой частотой у лиц различных возрастных групп, отмечено существенное перераспределение распространенности отдельных ДСиФ. У лиц старше 40 лет, в сравнении с пациентами молодого

возраста, значительно реже выявлялся пролапс митрального клапана (2,4% и 11,0%, р<0,01), что согласуется с мнением ряда авторов (Остроумова О.Д., 2002; Солодовник А.Г., 2007) о более редкой встречаемости этой патологии у лиц старше 50 лет. Появление признаков вовлечения висцеральных систем или зрительного анализатора позволило диагностировать у лиц старше 40 лет «марфаноподобный фенотип» в 2,4% случаев, в то время как у лиц молодого возраста этот фенотип не был выявлен вовсе. Появление МПФ среди пациентов старших возрастных групп объясняется, прежде всего, увеличением встречаемости расширения аорты. Существенно чаще у лиц старше 65 лет определялся и элерсоподобный фенотип (р<0,001), что связано с большей распространенностью кожных признаков ДЭГ в этой возрастной группе. Таким образом, распределение основных синдромов внутри группы лиц с различными ДСиФ изменяется с возрастом. Следует отметить, что частота выявления лиц с ПДС как и с минимальным числом (0-2) признаков ДЭГ была одинакова в различных в возрастных группах.

Анализ антропометрических показателей выявил более низкие показатели ИМТ (р<0,05) у лиц с классифицируемыми ДСиФ. Наряду с этим, показатели роста были существенно выше в группе лиц, условно названных нами «марфаноидами» (куда были включены лица с марфаноидной внешностью, марфаноподобным фенотипом и пролапсом митрального клапана, сопровождавшимся СВСТ), как в сравнении с группой лиц ЭПФ (169,6±6,4 и 164,0±4,1 соответственно, р<0,05), так и с группой контроля - без признаков ДЭГ (169,6±6,4 и 162,9±4,9 соответственно, р<0,05). Полученные данные об особенности ростовых показателей в исследуемых группах были ожидаемы (поскольку рост косвенно включен в расчет коэффициентов долихостеномелии). Особенность же показателя ИМТ у лиц с ДСиФ представляет интерес, так как данный параметр в настоящее время не учитывается в алгоритмах диагностики ДСТ. Однако некоторыми авторами и ранее указывалось на связь низких значений ИМТ у лиц пожилого возраста с ДСТ (Нечаева Г.И., 2003).

Многие исследователи указывали на предрасположенность лиц с ДСТ к более частому развитию некоторой патологии внутренних органов. Согласно полученным нами данным у лиц с ДСиФ, в большей степени это касается ЭПФ, чаще выявлялись ВБНК (р<0,05) и грыжи различной локализации (пупочные, паховые, в т.ч. постоперационные) (р<0,05), а также такие аномалии, как расширение корня аорты (р<0,05).

Многочисленные публикации, посвященные изучению патологии ассоциированной с ДСТ (Гнусаев С.Ф, 2008; Кубышкин В.Ф., 2007) базируются на частоте выявления различных заболеваний у лиц с MAC, так как клиническая значимость некоторых из MAC не вызывает сомнений.

Проведен анализ распространённости MAC среди лиц старших возрастных групп. Исследование показало, что MAC не было выявлено лишь у 13,4% обследованных. Чаще других, как мы уже отмечали, выявлялись ЛХЛЖ (84,1% случаев) и АМПП (12,8% случаев). Также были выявлены: повышенная трабекулярность ПЖ, ПМК, расширение корня аорты и АТАК (1,2%, 2,4%,

5,5%, 3,0% случаев соответственно). Следует отметить, что данные о распространенности ПМК, полученные нами у лиц старших возрастных групп, полностью совпадают с данными Фремингеймского исследования (Freed L. et al., 2002). Существенных тендерных отличий в распространённости MAC не выявлено. Однако, среднее число MAC в старших возрастных группах было достоверно ниже, чем у лиц молодого возраста (2,9±1,4 и 3,1±1,5 соответственно, р<0,05). Не исключено, что этот факт может быть обусловлен меньшей продолжительностью жизни пациентов с MAC, однако более вероятно, что снижение частоты MAC связано с худшими условиями визуализации сердца у лиц старших возрастных групп, что объясняется присоединяющейся с возрастом эмфиземой легких и уменьшением размеров «ультразвукового окна». Единственной MAC, чаще выявляемой с возрастом, по нашим данным, является расширение корня аорты (2% случаев среди лиц группы 40-65 лет и 10,9% в группе лиц 65 лет и старше, р<0,05).

Нами предпринята попытка определить взаимосвязь значимых MAC с внутренней патологией. Согласно полученным данным, у лиц с клинически значимыми MAC значительно реже выявлялись ИБС и артериальная гипертензия. Одно из объяснений отмеченной взаимосвязи скрывается в анализе липидного спектра этих пациентов, у которых определены достоверно более низкие цифры уровня холестерина и триглицеридов, что свидетельствует о меньшем риске развития атеросклероза у пациентов данной группы. Эти закономерности можно объяснить и тем, что значимые MAC выявлялись преимущественно у лиц с признаками СВСТ, а у них в свою очередь, определялись достоверно более низкие показатели ИМТ.

Как известно, одним из двух ключевых признаков синдрома Марфана является расширение корня аорты. Согласно пересмотренным Гентским критериям ширина корня аорты оценивается по Z критерию, который рассчитывается с учетом возраста и площади поверхности тела. Нами выполнена оценка значения Z критерия у обследованных пациентов. Различий средних значений данного показателя в тендерных группах не выявлено. Однако с увеличение возраста отмечен рост средних значений Z критерия (0,3±0,7 в группе до 65 лет и 1,1±1,7 в группе пациентов 65 лет и старше, р<0,001), что позволяет говорить о том, что по мере старения корень аорты постепенно расширяется. Оценка антропометрических данных выявила более низкие показатели ИМТ в группе лиц со значимым расширением корня аорты (24,03±3,6 и 29,8±5,1 соответственно, р<0,05). Результаты сравнения среднего количества внешних, висцеральных признаков ДЭГ, а также баллов СВСТ в сформированных группах (табл.1) выявило преобладание среднего числа как внешних, так и висцеральных признаков ДЭГ у лиц с расширением корня аорты. Из внешних признаков ДЭГ у лиц данной группы чаще других выявлялись костные признаки среднее число которых составило 3,1±1,4, в то время как их среднее число у лиц без расширения аорты было 1,7±1,3 (р<0,05). В группе со значениями Z критерия >2,0, также чаще наблюдались кожные признаки, и отмечалась тенденция к уменьшению подвижности суставов. Полученные

данные позволяют говорить о влиянии системной патологии соединительной ткани на формирование дилатации корня аорты у лиц старших возрастных групп. Это подтверждается при сравнении среднего значения балла СВСТ у лиц со значимым расширением корня аорты и специально сформированной группой сравнения без признаков расширения аорты (3,5±1,7 и 1,3±0,9 соответственно;

к Таблица 1.

Сравнение среднего количества внешних и висцеральных признаков дизэмбриогенеза, баллов системного вовлечения соединительной ткани у лиц с дилатацией аорты и без дилатации

Среднее количество внешних или висцеральных признаков дизэмбриогенеза Лица с дилатацией аорты (Z >2) п=9 Лица без дилатации аорты н=9 Достоверность различий

Среднее количество внешних признаков ДЭГ 6,4±1,5 4,7±1,9 р<0,05

Среднее количество костных признаков 3,1±1,4 1,7±1,3 р<0,05

Среднее количество кожных признаков 1,8±1,1 0,9±0,6 р=0,05

Среднее количество баллов мобильности суставов 1,3±1,5 2,1±2,9 Н.д.

Из них 4 и более баллов 1-11,1% 2 - 22,2% Н.д.

Среднее количество висцеральных признаков ДЭГ 4,3±1,2 2,2±1,4 р<0,005

Среднее количество MAC 3,7±1,3 1,6±1,6 р<0,01

Среднее количество баллов СВСТ 3,5±1,7 М±0,9 р<0,01

Необходимо отметить, что у 7 из 9 лиц с расширением корня аорты определялись классифицируемые синдромы и фенотипы: марфаноподобный фенотип (4 случая), марфаноидная внешность (1 случай), элерсоподобный фенотип (2 случая). Единичные признаки дизэмбриогенеза выявлялись лишь у двух из девяти пациентов с расширением аорты. Таким образом, можно ■утверждать, что среди лиц с расширением аорты преобладали пациенты, у которых диагностированы классифицируемые синдромы и фенотипы (р<0,05). Полученные нами данные не подтвердили связь расширения корня аорты с гипертонической болезнью.

Отмечены прямые корреляционные связи между показателями Z критерия и кальцинозом аортального и митрального клапанов, постоянной формой фибрилляции предсердий, а также некоторыми внешними признаками ДЭГ (повышенной растяжимости кожи и ВДГК).

Не утрачивает актуальность проблема взаимосвязи ДСТ и гипомагниемии (Нечаева Г.И., 2003; Громова O.A., 2008; Пшепий А.Р., 2008). У лиц с

дилатацией аорты в сравнении с контрольной группой были отмечены более низкие показатели средних значений содержание в сыворотке крови

(0,88±0,09 и 1,0±0,07 соответственно, р<0,005), что может указывать на участие дефицита магния в развитии слабости соединительнотканного каркаса аорты у лиц старших возрастных групп и целесообразности использования препаратов магния в лечении больных с расширением корня аорты.

На заключительном этапе исследования нами проведено сравнение двух подходов к диагностике ДСТ. Речь идет о распознавании конкретных ДСиФ на основе критериев, рекомендованных Комитетом экспертов ВНОК (2009), и оценки выраженности ДСТ с использованием «балльного подхода», предложенного Г.И.Нечаевой (2003) и применяемого сегодня в клинической практике (Кадурина Т.Н. и Горбунова В.Н., 2010; Нечаева Г.И. с соавт., 2010).

При использовании балльной оценки выраженности ДСТ по Г.И. Нечаевой среднее количество баллов, подсчитанное среди всех обследованных лиц старше 40 лет, оказалось равным 35,2±12,7, что существенно превышает, обозначенный авторами порог 23 балла, позволяющий делать заключение о выраженной ДСТ. О значительной гипердиагностике ДСТ и низкой специфичности балльной оценки свидетельствует также то обстоятельство, что более половины лиц из группы «нормы» при диагностике ДСиФ были, согласно балльной оценки, отнесены к группе лиц с умеренно выраженной или выраженной ДСТ. В то время как 75,6% пациентов с минимальными признаками ДЭГ (3-5 признаков) были классифицированы как лица с выраженными признаками ДСТ.

Полученные данные позволяют говорить о неприемлемой гипердиагностике ДСТ при балльной оценке степени ее выраженности.

ВЫВОДЫ

1. Традиционные подходы к диагностике дисплазии соединительной ткани у лиц старше 40 лет, основанные на подсчете количества признаков, которые принято относить к проявлениям дизэмбриогенеза (3 и более признака) или баллов оценки ее выраженности (более 23 баллов), приводят к недопустимой гипердиагностике этого состояния, поскольку среднее число выявляемых признаков составляет 8,8±2,3, а среднее число баллов ее выраженности -35,2±12,7, что в 1,5 раза превышает рекомендуемые диагностические пороги.

2. Различная встречаемость внешних признаков дизэмбриогенеза в возрастных и тендерных группах изменяет их диагностическую значимость, что необходимо учитывать при диагностике диспластических синдромов и фенотипов. Для выявления марфаноидной внешности у лиц старше 40 лет наибольшее диагностическое значение имеют деформации грудной клетки, арахнодактилия, сколиотическая деформация позвоночника и астеническое телосложение, а также такие коэффициенты долихостеномелии как соотношение размаха рук к росту (РР/Р) и верхнего сегмента тела к нижнему (Н/В).

3. Встречаемость отдельных диспластических синдромов изменяется в различных возрастных группах. У лиц старше 40 лет, в сравнении с лицами молодого возраста, реже диагностируется ПМК (2,4% и 11,0%, соответственно, р<0,01) и возрастает встречаемость элерсоподобного и марфаноподобного фенотипов (от 1,4% до 9,8%; от 0% до 2,4%, соответственно), а признаки системного вовлечения соединительной ткани выявляются у четверти пациентов.

4. Марфаноидная внешность и элерсоподобный фенотип имеют наибольшую клиническую значимость и ассоциированы с высокой частотой развития значимого расширения аорты (р<0,05), а также варикозной болезни нижних конечностей и вентральных грыж.

5. Малые аномалии сердца у лиц старших возрастных групп встречаются в 86,6% случаев, однако их среднее количество снижается с возрастом (3,1±1,5 - в группе лиц «молодого возраста» (1); 2,9±1,4 - «от 40 до 65 лет» (2); 2,3±1,4 - в группе «65 лет и старше» (3); 1-3, р<0,001; 2-3, р<0,05). У лиц старше 40 лет реже диагностируется пролапс митрального клапана, в то время как частота случаев клинически значимого расширения аорты (2>2,0) существенно возрастает (2-3; р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При распознавании диспластических синдромов и фенотипов необходимо учитывать различия в распространенности внешних и кардиальных признаков дизэмбриогенеза. В результате инволютивных процессов у лиц старше 40 лет происходит снижение мобильности суставов, повышение растяжимости кожи, увеличивается частота выявления плоскостопия. Для лиц женского пола характерна более высокая мобильность суставов.

2. При выявлении диспластических синдромов и фенотипов необходимо ориентироваться не только на количество признаков дизэмбриогенеза, но и на их различную диагностическую мощность. Наибольшее диагностическое значение в распознавании марфаноидной внешности у лиц старше 40 лет имеют деформации грудной клетки, арахнодактилия, сколиоз, астеническое телосложение, а также два из четырех коэффициентов, характеризующих долихостеномелию - «соотношение верхнего сегмента тела к нижнему» и «соотношение размаха рук к росту». При выявлении трех и более из перечисленных выше признаков может быть диагностирована марфаноидная внешность.

3. Пациенты с марфаноидной внешностью и элерсоподобным фенотипом нуждаются в диспансерном наблюдении, как лица имеющие риск развития аневризмы корня аорты, варикозной болезни нижних конечностей и вентральных грыж.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Вютрих Е.В. Возрастные аспекты проблемы диагностики наследственных нарушений структуры и функции соединительной ткани / Э.В. Земцовский, H.H. Парфенова, C.B. Реева, Э.Г. Малёв, М.Ю. Лобанов, Е.Л. Беляева, Е.В. Вютрих, С.И. Хасанова, К.У. Давтян, Е.В. Тимофеев, А.Р. Пшепий // Артериальная гипертензия.-2008.-том 14,- №1.-С. 63-68.

2. Вютрих Е.В. Анализ деформации миокарда левого желудочка при пролапсе митрального клапана / Э.Г. Малев, C.B. Реева, Е.В.Тимофеев, А.Р. Пшепий, Е.В. Вютрих, Э.В. Земцовский // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. - 2011.- ТомЗ.- №2. - С.134-141.

3. Вютрих Е.В. Частота выявления фенотипических признаков и различных диспластических синдромов и фенотипов у терапевтических больных / Е.Л. Беляева, Е.В. Вютрих, М.Ю. Лобанов, А.Д. Таронишвили, C.B. Реева // Артериальная гипертензия. - 2008. - Том 14. - № 2. -Приложение 1.-С. 11-12.

4. Вютрих Е.В. Алгоритмы диагностики распространенных диспластических синдромов и фенотипов. Теоретические подходы и практическое применение классификации / Э.В. Земцовский, М.Ю. Лобанов, Э.Г. Малев, Е.В. Вютрих, Е.Л. Беляева, K.P. Давтян, C.B. Реева, С.И. Хасанова, H.H. Парфенова, Е.В. Тимофеев //Артериальная гипертензия. - 2009. - Том 15. -№ 2.-С.162-165.

5. Вютрих Е.В. Диагностическая значимость внешних признаков дисплазии соединительной ткани у лиц старших возрастных групп с различным числом малых аномалий сердца / Е.В. Вютрих, Е.Л. Беляева, М.Ю. Лобанов // Вестник аритмологии. - 2010. - Приложение А. - Тезисы докладов IX Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» 18-20 февраля 2010, Санкт-Петербург. -С.161.

6. Вютрих Е.В. Костные признаки ДСТ у лиц старших возрастных групп с различным числом малых аномалий сердца / Е.В. Вютрих, Е.Л. Беляева, М.Ю. Лобанов // Вестник аритмологии. - 2010. - Приложение А. - Тезисы докладов IX Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» 18-20 февраля 2010, Санкт-Петербург. - С. 161.

7. Вютрих Е.В. Распространенность малых аномалий сердца у лиц старших возрастных групп с различными диспластическими синдромами и фенотипами / Е.В. Вютрих, Е.Л. Беляева, М.Ю. Лобанов //Артериальная гипертензия. - 2009. - Том 15,- Приложение 1. - С. 19-20.

8. Вютрих Е.В. Распространенность системного вовлечения соединительной ткани у лиц старших возрастных групп. / Е.В. Вютрих, Э.В. Земцовский, М.Ю. Лобанов, Е.Л. Беляева // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика».

-2011. «Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им.

B. А. Алмазова».-С.18.

9. Вютрих Е.В. Возрастные особенности расширения аорты / Е.Б. Лунева, Е.Л. Беляева, Е.В. Вютрих // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика». - 2011. - «Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова». -

C.34.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АМПП - аневризма межпредсердной перегородки

ВБНК - варикозная болезнь нижних конечностей

В/Н - соотношение длины верхнего сегмента к длине нижнего

ГМС - гипермобильность суставов

ДСМ — долихостеномелия

ДСТ — дисплазия соединительной ткани

ДСиФ — диспластические синдромы и фенотипы

ДЭГ - дизэмбриогенез

К/Р - соотношение длины кисти к росту

ЛХЛЖ - ложные хорды левого желудочка

MAC - малая аномалия сердца

MB - марфаноидная внешность

МФ - «марфаноиды» (МПФ+МВ+ПМК)

МПФ - марфаноподобный фенотип

НКФ - неклассифицируемый фенотип

ПДС - повышенная диспластическая стигматизация

ПМК - пролапс митрального клапана

РР/Р - соотношение размаха рук к росту

СВСТ - системное вовлечение соединительной ткани

ДЭГ - дизэмбриогенез

СГМС - синдром гипермобильности суставов

СМ - синдром Марфана

С/Р - соотношение длины стопы к росту

СТД - соединительнотканная дисплазия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭПФ - элерсоподобный фенотип

ЭхоКГ - эхокардиография, эхокардиографический

Подписано в печать 09.12.11 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,1 Тираж 100 экз. Зак. № 329

Отпечатано в типографии ООО "АНТТ-Принт" 190005, Россия, Санкт-Петербург, Измайловский пр., д. 29 тел./факс: (812) 2515964 e-mail: antt-print@yandex.ru

Оглавление диссертации Вютрих, Елена Валентиновна :: 2012 :: Санкт-Петербург

Введение

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Наследственные нарушения соединительной ткани

1.2. Соединительная ткань и возраст

1.3. Методы диагностики ННСТ

1.4. Внешние признаки дизэмбриогенеза и возраст

1.5. Малые аномалии сердца

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика обследованных групп

2.2. Этапы исследования

2.3. Антропометрическое и фенотипическое обследования

2.4. Диагностика висцеральных признаков дизэмбриогенеза.

2.4.1. Эхокардиографическое обследование

2.4.2. Ультразвуковые исследования органов брюшной полости и почек

2.5. Методы диагностики диспластических синдромов и фенотипов

2.6. Методы диагностики системного вовлечения соединительной ткани

2.7. Статистическая обработка данных

Глава 3. Собственные данные

3.1. Встречаемость внешних и висцеральных признаков дизэмбриогенеза у пациентов старших возрастных групп

3.2. Тендерные особенности встречаемости внешних признаков дизэмбриогенеза у лиц старших возрастных групп

3.3. Встречаемость внешних признаков дизэмбриогенеза в различных возрастных группах

3.4. Особенности диагностики долихостеномиелии у лиц старшего возраста

3.5. Костные признаки дизэмбриогенеза и их взаимосвязь с «системным вовлечением соединительной ткани»

3.6. Распространенность диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп

3.7. Малые аномалии сердца (MAC)

3.8. Расширение восходящего отдела аорты

3.9. Сравнение двух подходов диагностики ННСТ у лиц старших возрастных групп

Введение диссертации по теме "Стоматология", Вютрих, Елена Валентиновна, автореферат

Актуальность.

Проблема диагностики наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ), которые в России чаще называют дисплазией соединительной ткани (ДСТ), является одной из самых актуальных проблем внутренней медицины. Несмотря на то, что в последние годы появилось большое число работ, посвященных изучению негативного влияния ДСТ на течение и прогноз ряда заболеваний, многие вопросы диагностики и клинической оценки ДСТ остаются несогласованными. Исследования, посвященные проблеме ДСТ, в основном касаются лиц молодого возраста, у которых, по мнению ряда авторов, она выявляется в 85% случаев (Нечаева Г.И с соавт., 2003).

Для выявления ДСТ у лиц старших возрастных групп предложен алгоритм диагностики, основанный на расчете условно определенной суммы баллов (Нечаева Г.И. 2003). Такой подход, с нашей точки зрения, нивелирует различия диагностической мощи отдельных признаков, а его эффективность нуждается в дополнительной проверке. Кроме того изменения, происходящие в процессе старения, могут влиять на сами признаки и их распространенность, что не учитывается при диагностике ДСТ у лиц зрелого и пожилого возраста.

В последние годы изменился сам подход к диагностике ДСТ. Комитетом экспертов ВНОК были предложены алгоритмы диагностики диспластических синдромов и фенотипов (ДСиФ) (Российские рекомендации, 2009). Рекомендуемые алгоритмы также не учитывают возрастную динамику фенотипических признаков дизэмбриогенеза (ДЭГ), оказывающую влияние на диагностическую значимость отдельных признаков и затрудняющую диагностику ННСТ у лиц старших возрастных групп.

Первые работы, посвященные анализу взаимосвязи синдромов и фенотипов с патологией внутренних органов, позволили выявить связь костных признаков ДСТ с дегенеративными поражениями аорты и фибрилляцией предсердий (Давтян К.У., 2009, Хасанова С.И., 2010). Однако, анализ встречаемости отдельных признаков ДЭГ и изменений их чувствительности и специфичности, а также частоты выявления конкретных ДСиФ в различных возрастных и тендерных группах ранее не проводился.

Совершенно новый подход к оценке нарушений соединительной ткани при синдроме Марфана и родственных ему состояний предложен авторами, недавно вышедшей в свет, ревизии Гентских критериев (Ьоеуз ВХ. ^ а1., 2010). Эти критерии позволили уточнить параметры многих признаков, использующихся для фенотипической диагностики синдрома Марфана и близких ему ННСТ для детей, однако особенности фенотипической диагностики этой группы заболеваний у лиц старших возрастных групп остались вне зоны интереса экспертов. В критериях предложено понятие «системное вовлечение соединительной ткани» (СВСТ), которое оценивается по числу баллов, присвоенных наиболее специфичным признакам ДЭГ. Вместе с тем, встречаемость и клиническая значимость СВСТ, а также возможности его практического применения не рассматривались.

Все сказанное послужило основанием для проведения нашего исследования.

Цель исследования - оценить встречаемость внешних и висцеральных признаков дизэмбриогенеза, а также «системного вовлечения соединительной ткани» и уточнить алгоритм диагностики и клиническую значимость некоторых диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп.

Задачи исследования:

3. Провести анализ встречаемости диспластических фенотипов и «системного вовлечения соединительной ткани» в различных возрастных группах.

4. Определить клиническую значимость диспластических фенотипов и их взаимосвязь с малыми аномалиями сердца.

5. Выявить закономерности изменений в структуре малых аномалий сердца в зависимости от возраста.

Основные положения, выносимые на защиту:

3. Различные диспластические синдромы и фенотипы встречаются среди пациентов старших возрастных групп почти в 40% случаев, а наиболее распространенным фенотипом является марфаноидная внешность (22,6% случаев). Среди лиц старше 40 лет, по сравнению с лицами молодого возраста, существенно реже выявляется первичный ПМК (11,0 и 2,4%% соответственно; р<0,01), а встречаемость элерсоподобного и марфаноподобного фенотипов возрастает (1,4 и 9,8 %% и 0 и 2,4%% соответственно; р<0,001 ). Признаки системного вовлечения (5 и более баллов) выявляются у четверти пациентов старших возрастных групп.

Научная новизна исследования:

Практическая значимость работы:

1. Установлено, что при диагностике диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп следует учитывать роль инволютивных процессов, которые приводят у лиц старше 40 лет к снижению мобильности суставов, повышению частоты выявления плоскостопия и растяжимости кожи и лишь частота выявления костных признаков дизэмбриогенеза остается неизменной.

2. Диагностика марфаноидной внешности у лиц старших возрастных групп требует наличия трех из ниже перечисленных признаков: деформация грудной клетки, арахнодактилия, сколиоз, астеническое телосложение, сочетние двух коэффициентов долихостеномелии - «соотношение верхнего сегмента тела к нижнему» и «соотношение размаха рук к росту».

3. При выявлении костных и кожных признаков дизэмбриогенеза, а также признаков системного вовлечения соединительной ткани у лиц старше 40 лет необходимо проводить целенаправленный поиск аневризмы восходящего отдела аорты.

Апробация результатов работы. Основные результаты научного исследования доложены на IX Международном Славянском Конгрессе по электростимуляции и электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2010); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010); Санкт-Петербургском обществе терапевтов им. С.П. Боткина (2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения 2011», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Алмазова (Санкт-Петербург, 2011); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2011).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Полный объем диссертации составляет 153 страниц машинописного текста. Список литературы включает 163 источника литературы, из которых 85 отечественных и 78 зарубежных литературных источников. Работа содержит 34 таблиц, 8 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности диагностики диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп"

Выводы:

1. Традиционные подходы к диагностике дисплазии соединительной ткани у лиц старше 40 лет, основанные на подсчете количества признаков, которые принято относить к проявлениям дизэмбриогенеза (3 и более признака) или баллов оценки ее выраженности (более 23 баллов), приводят к недопустимой гипердиагностике этого состояния, поскольку среднее число выявляемых признаков составляет 8,8±2,3, а среднее число баллов ее выраженности - 35,2±12,7, что в 1,5 раза превышает рекомендуемые диагностические пороги.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Вютрих, Елена Валентиновна

1. Аршавский И. А. Механизмы и закономерности онто- и геронтогенеза // Проблемы биологии старения. М.: Медицина - 1983. - С.31-33.

2. Атьков О.Ю. Ультразвуковое исследование сердца и сосудов/ О.Ю. Атьков, Т.В.Балахонова // М: Эксмо 2009. - 204 с.

3. Беленький А.Г. Гипермобильностъ суставов и гипермобильный синдром: распространенность и клинико-инструментальная характеристика/ А.Г. Беленький // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва. - 2004. - 51 с.

4. Беленький А.Г. Патология позвоночника при гипермобильности суставов / А.Г. Беленький, Е.Л Насонов Н Рус. мед. журн. — 2003. — № 11. -С.1-5.

5. Беленький А.Г. Распространенность гипермобильности суставов среди взрослого населения Москвы / А.Г. Беленький, Е. А. Галушко // Терапевтический архив. 2002. - № 5. - С. 15-19.

6. Белозеров Ю.М. Ультразвуковая семиотика и диагностика в кардиологии детского возраста / Ю.М. Белозеров, В.В Болбиков // М.: МЕДпресс. 2001. - 176 с.

7. Беляева Е.Л. Алгоритм диагностики синдрома соединительнотканной дисплазии сердца и ассоциированная с ним патология эзофагогастродуоденальной зоны / Е.Л. Беляева // Дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. СПб. - 2003. - 170 с.

8. Белая Ж. Е. Современные представления о действии тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона на костную ткань / Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская, Г.А. Мельниченко // Проблеммы эндокринологии 2006. - Т. 52. - № 2. - С.48-54.

9. Богомолец A.A. Продление жизни. / A.A. Богомолец // Киев: Изд-во АН УССР-1938.

10. Васильева Л.В. Влияние периодического сдерживающего рост питания на возрастные изменения структуры и обмена коллагена / Л.В. Васильева // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. — Харьков — 1988.

11. Вилкенсхоф У. Справочник по'эхокардиографии: пер. с нем./ У. Вилкенсхоф., И.Крук // М.: - Мед. Лит. - 2008 - 240 с.

12. Гладких H.H. Дифференциально-диагностическое значение внешних стигм дисморфогенеза, ассоциированных с малыми аномалиями сердца / H.H. Гладких, A.B. Ягода // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005. - Т.4 - № 4. - С.79-80.

13. Гнусаев С.Ф. Рабочая классификация малых аномалий развития сердца и их клиническое значение у детей / С.Ф. Гнусаев, Ю.М Белозеров. // Ультразв. и функцион. диагн. 2002. - № 2. - С.175-176.

14. Гордон И.Б. Конституциональная (генетически обусловленная) вегетативная дистония и соединительнотканная дисплазия при идиопатическом пролапсе митрального клапана / И.Б. Гордон, В.М. Рассохин, Т.Н.Никитина//Кардиология. 1984. -№ 1. - С. 63-67.

15. Громова O.A. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния / O.A. Громова, И.Ю. Торшин // Русский медицинский журнал. 2008. - Т.16 - № 1. - С.1-10.

16. Давтян К.У. Диспластические синдромы и фенотипы как возможный предиктор развития фибрилляции предсердий у больных с ишемической болезнью сердца / Дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. -СПб. 2009. - 146 с.

17. Дмитрачков, В.В. Синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани / В.В. Дмитрачков // Медицинский журнал: рецензируемый научно-практический журнал /Белорусский государственный медицинский университет. 2006. №3. - С.20-23.

18. Домницкая Т.М. Аномально расположенные хорды сердца / Т.М. Домницкая // М. 2000. - 98 с.

19. Евтушенко С.К. Дисплазия соединительной ткани в неврологии и педиатрии / С.К. Евтушенко, Е.В. Лисовский, О.С. Евтушенко // Донецк: ИД «Заславский». 2009. - 361 с.

20. Еремин М.Е. Хронический тонзиллит и дисплазия соединительной ткани / М.Е. Еремин, М.Е. Евсевьева, В.И. Кошель // Ставрополь, б. в. 2008. - 101 с.

21. Жигулев Н.М. Остеохондроз позвоночника: руководство для врачей / Н.М.Жигулев, Ю.Д. Бадзгарадзе, С.Н. Жигулев // СПб.: Изд-во "Лань"-1999.-592 с.

22. Земцовский Э.В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце. Аналитический обзор / Э.В. Земцовский // СПб. 2007. - 80 с.

23. Земцовский Э.В. Пролапс митрального клапана. Монография / Э.В. Земцовский // СПб. Общество «Знание» Санкт-Петербурга и Ленинградской области. - 2010. - 160 с.

24. Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца / Э.В. Земцовский // ТОО «Политекс-Норд-Вест». 2000. - 115 с.

25. Исаев М.Р. Гипермобильность суставов и гипермобильный синдром. Избранные вопросы врачебной практики / М.Р. Исаев // (Сборник методических трудов ФППС ОрГМА). Оренбург. - 2007. - С.216-230.

26. Кадурина Т.И. Дисплазия соединительной ткани / Т.И. Кадурина, В.Г. Горбунова // Руководство для врачей. СПб. - 2009. - 703 с.

27. Киладзе Е. С. Кардиология в ежедневной практике: справочник / Е. С. Киладзе; под ред. Д. В. Шумакова // М.: Эксмо 2009. - 560 с.

28. Клеменов A.B. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани / A.B. Клеменов // Москва: ООО «Информтех», ПФ «Сашко». -2005. -120 с.

29. Клеменов A.B. Внекардиальные проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани / A.B. Клеменов // Клиническая медицина. 2003. - № 10. - С.4-7.

30. Корженков A.A. Распространенность добавочных хорд в левом желудочке и синдрома ранней реполяризации желудочков / A.A. Корженков, А.Н. Рябиков, С.К.Малютина // Кардиология. 1991. - № 4. - С.75-76.

31. Котельников Геронтология и гериатрия / Г.П. Котельников, О.Г. Яковлев, Н.О. Захарова // М.: Медицина -1997. С.37-65.

32. Куликов A.M. Роль семейного врача в охране здоровья подростка: VI. Дисплазии соединительной ткани у подростков и их распознавание / А.М. Куликов, В.П. Медведев // Рос. семейн. врач. 2000. -№4. -С.37-51.

33. Малахов O.A. Дефекты развития грудной клетки и их лечение / О.А.Малахов, С.С.Рудаков, К.А. Лихотай // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н.Приорова. 2002. -№ 4. - С.63-67.

34. Мартиросов Э.Г. Технологии и методы определения состава тела / Э.Г. Мартиросов, Д.В. Николаев, С.Г. Руднев // М.: Наука. 2006. - С.248.

35. Мартынов А.И. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца / А.И. Мартынов, О.Б Степура // Клиническая медицина. 1997.9. С.74-76.

36. Милковска-Димитрова Т. Врожденная соединительнотканная малостойкость у децата / Т. Милковска-Димитрова // София: Медицина и физкультура. 1987. - 189 с.

37. Муджикова О.М. Соединтельная ткань, соматотроп и щитовидная железа / О.М. Муджикова, Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов // Вестник Санкт-Петербургского университета. Сер. 11. 2009. - Вып. 2. -С.35-47.

38. Наследственные нарушения соединительной ткани (Российские рекомендации) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. - № 6. - прил. 5. - 24 с.

39. Нестеренко З.В. Дисплазия соединительной ткани у детей и обструктивные бронхиты у детей / З.В. Нестеренко // Автореф. Дисс. на соиск. уч. ст. докт. мед. наук. Москва. - 1999. - 43 с.

40. Нестеренко З.В. Классификационные концепции дисплазии соединительной ткани / З.В. Нестеренко // Журнал «Здоровье ребенка». -2010.-№5(26).

41. Нечаева Г.И. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов / Г.И. Нечаева, И.А. Викторова // Омск: «Типография Бланком». 2007. - 188 с.

42. Нечаева Г.И. Диагностика дисплазии соединительной ткани у лиц среднего и пожилого возраста в практике семейного врача / Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, И.Ю. Калинина // Семейный врач. 2003. - № 3. - С.34-36.

43. Нечаева Г.И. Бронхиальная астма, ассоциированная с дисплазией соединительной ткани. Современные подходы к диагностике и лечению / Г.И. Нечаева, И.В. Друк // М: Медицинская книга. 2008. - 172 с.

44. Нечаева Г.И. Воронкообразная деформация грудной клетки: современное состояние проблемы / Г.И. Нечаева, C.JI. Морозов, Д.В. Черкащенко // Казанский медицинский журнал. 2007. - Т. 88. - № 5. - С.17-21.

45. Остроумова О.Д. Пролапс митрального клапана норма или патология? / О.Д. Остроумова, О.Б. Степура, О.О. Мельник // РМЖ. - 2002. -Т. 10-№28.-С.1314-1317.

46. Парфенова H.H. Клинико-ультразвуковые сопоставления у лиц молодого возраста с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца / H.H. Парфенова // Дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. СПб. - 2002. -С.160.

47. Перекальская М.А. Нейроэндокринная дисфункция у женщин с системной дисплазией соединительной ткани / М.А. Перекальская, Л.И. Макарова, Г.Н. Верещагина // Клиническая медицина. 2002. - № 4. - С.48-51.

48. Перетолчина Т.Ф. Аритмогенное значение аномальных хорд левого желудочка сердца / Т.Ф. Перетолчина, С.А. Иорданиди, В.П. Антюфьев // Доктор Лэндинг. 1995. - № 5. - С.8.

49. Правдюк Н.Г. Гипермобильный синдром: клинические проявления, дифференциальный диагноз, подходы к терапии / Н.Г. Правдюк, H.A. Шостак // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2008. - № 3. - С.70-75.

50. Пономаренко Ю.В. Гипермобильность суставов при синдроме недифференцированной соединительнотканной дисплазии/ Ю.В. Пономаренко // Казанский медицинский журнал. 2007. - Т.88. — № 5. -С.15-17.

51. Рудой A.C. Клинико-иммунологические особенности эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной области у лиц молодого возраста с сопутствующей недифференцированной дисплазией соединительной ткани

52. A.C. Рудой // Автореферат дисс. на сонск. уч ст. канд. мед. наук. СПб. -2005.-24 с.

53. Сапин М.Р. Анатомия человека: учебник в 3 т. / М.Р. Сапин, Г.Л. Билич // М.: ГЭОТАР-Медиа. 2007. -Т.1.-608 с.

54. Солодовник А.Г. Полиморбидность синдрома дисплазии соединительной ткани у лиц с пролапсом митрального клапана / А.Г. Солодовник, К.Б. Мозес, И.А. Осипова, Т.Б. Баскакова, Д.Г. Закирзянов // Казанский медицинский журнал. 2007. - Т.88. -№ 5. - С.25-27.

55. Стародубцева М.С. Состояние кардиодинамики у детей с малыми аномалиями развития сердца / М.С. Стародубцева // Вестник РГМУ. 2005. -№ 3(42). - 137 с.

56. Старостенко С.А. Диагностические ошибки при эхолокации аномальных хорд левого желудочка / С.А. Старостенко // Международный медицинский журнал. 2009. - № 1. — С.36-38.

57. Сторожаков Г.И. Ложные хорды: расположение в полости желудочка и клиническая значимость / Г.И. Сторожаков, Г.Е. Гендлин, И.Г. Блохина и др. // Визуализация в клинике. 1993. - № 2. - С. 9-12.

58. Сторожаков Г.И. Ложные хорды левого желудочка сердца / Г.И. Сторожаков, Г.Е. Гендлин, И.Г. Блохина //Кардиология. 1994. - № 8. -С. 75-79.

59. Строев Ю.И. Кожные стрии: новые представления о патогенезе и диагностической значимости старого симптома / Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов // Медицина: XXI век. 2008. - № 10 (11). - С.50-55.

60. Суханова Г.А. Выявление и коррекция нарушений гемостаза при мезенхимальных дисплазиях / Г.А. Суханова // Автореферат диссертации насоискание ученой степени кандидата медицинских наук. Барнаул. - 1993. -С.24.

61. Райдинг Э. Эхокардиография. / Э.Райдинг // Практическое руководство. М.: МЕДпресс-информ. - 2010. - 280 с.

62. Рыбакова М.К. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. / М.К. Рыбакова с соавт. // Эхокардиография. Изд. 2-е, испр. и доп. М.: Издательский дом Видар - М. - 2008. - 544 с.

63. Тимофеев Е.В. Распространенность диспластических синдромов и фенотипов и их взаимосвязь с особенностями сердечного ритма у лиц молодого возраста / Е.В. Тимофеев // Дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. -СПб.-2011.-169 с.

64. Трисветова E.JI. Анатомия малых аномалий сердца / E.JI. Трисветова, O.A. Юдина // Минск. «Белпринт». - 2006. - С.104.

65. Трисветова E.JI. Малые аномалии сердца / Е.Л. Трисветова, A.A. Бова // Клиническая медицина. 2002.-№21.-С.18-21.

66. Трисветова Е.Л. Диагностика и лечение гипермобильного синдрома / Е.Л. Трисветова // Мед. панорама. 2006. - № 3 (60). - С.13-16.

67. Трисветова Е.Л. Топографические варианты аномально расположенных хорд левого желудочка / Е.Л. Трисветова, O.A. Юдина // БМЖ. 2003. - № 1. - с. 15-19.

68. Утц С.Р. Морфофункциональные особенности женской колеи / С.Р. Утц, О.Д. Одоевская // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. -№3. - С.8-13.

69. Форстер О.В. Имеется ли взаимосвязь между степенью дисплазии соединительной ткани, эмоциональным статусом и фибрилляцией предсердий у больных ишемической болезнью? / О. В. Форстер, Ю.Г. Шварц // Вестник аритмологии. 2004. -№ 33. - С. 18-21.

70. Хасанова С.И. Роль соединительнотканной дисплазии в формировании склеро-дегенеративных поражений аортального клапанасердца / С.И. Хасанова // Дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. СПб. -2010. - 162 с.

71. Чурнлина A.B. Пролапс митрального клапана в педиатрии: классификация, современные взгляды на этиологию, клинику, диагностику / A.B. Чурилина, М.А. Мацынина // «Здоровье ребенка». 2007. - № 3(6). -С.103-108.

72. Шиллер Н.Б. Клиническая эхокардиография / Н.Б. Шиллер, А.М. Осипов // М.: Практика 2005 - 2-е изд. - 344 с.

73. Шиляев Р. Р. Дисплазия соединительной ткани и ее связь с патологией внутренних органов у детей и взрослых / P.P. Шиляев, С.Н. Шальнова // Вопр. современной педиатрии. 2003. - Т.2, № 5. - С.61-67.

74. Юдина O.A. Морфологическая и клиническая характеристика малых аномалий сердца. / Юдина O.A. // Дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. Минск. - 2009. - 144 с.

75. Юрина H.A. Морфофункциональная гетерогенность и взаимодействие клеток соединительной ткани / H.A. Юрина, А.М. Радостина // М.: Изд-во УДН. 1990. - 322 с.

76. Юрковский А.М. Малые аномалии сердца: особенности интерпретации эхокардиографических данных / А.М. Юрковский // Проблемы здоровья и экологии. 2006. - № 2(8). - С.92-97.

77. Ягода A.B. Малые аномалии сердца / A.B. Ягода, H.H. Гладких // Ставрополь. Изд. СтГМА. - 2005. - 248 с.

78. Яковлев В.М. Классификационная концепция наследственной дисплазии соединительной ткани / В.М.Яковлев, Г.И.Нечаева // Омский научный вестник. 2001. - С.68-70.

79. Яковлев В.М. Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани (патогенез, клиника, диагностика и лечение) / В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева // Омск. 1994. - 217 с.

80. Яковлев В.М. Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, A.B. Глотов, A.B. Ягода // Ставрополь. 2005. - 234 с.

81. Яковлева А. Гипермобильный синдром / А. Яковлева // Медицинская газета. 2000(2). - № 14.

82. Ades L; CSANZ Cardiovascular Genetics Working Group. Guidelines for the diagnosis and management of Marfan syndrome/ L. Ades // Heart Lung Circ 2007. - № 16. - P. 28-30.

83. Araújo, C.G.S. Adult women with mitral valve prolapse are more flexible / C.G.S. Araújo, C.P.G. Chaves // British Journal of Sports Medicine. -2005.

84. Ashcroft G.S. Estrogen accelerates cutaneous wound healing associated with an increase in TGF-bl levels / G.S. Ashcroft, J. Dodsworth, E. van Boxtel, et al. // Nat Med. 1997. - № 3. - P. 1209-1215.

85. Auriol F. Effects of short-time hydration on skin extensibility / F. Auriol, L. Vaillant, L. Machet et al. // Acta Derm Venereol (Stockh). 1993. -№73.-P. 344-347.

86. Avierinos J.F. Sex differences in morphology and outcomes of mitral valves prolapse / J.F. Avierinos, J. Inamo, F. Grigioni et al. // Ann.Intern.Med. -2008. Vol.149. - P. 787-794.

87. Bauer M. Morphometric analysis of aortic media in patients with bicuspid and tricuspid aortic valve / M. Bauer, M. Pasic, R. Meyer et al. // Ann Thorac Surg. 2002. - № 74. - P. 58-62.

88. Barefoot J.C. Depressive symptoms and survival of patients with coronary artery disease / J.C.Barefoot, B.H. Brummett, M.J. Helms et al. // Psychosom. Med. 2000 - V. 62. - № 6. -P.790 - 795.

89. Beighton P. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997 / P. Beighton, A. De Paepe, B. Steinmann et al. // American Journal of Medical Genetics. 1998. -№ 77 (1). - P.31-37.

90. Beighton P. International Nosology of Heritable Disorders of Connective Tissue, Berlin. 1986 / P. Beighton, A. De Paepe, D. Danks et al. // Am. J.of Medical Gen. 1988. - Vol.29. - P. 581-594.

91. Brincat M. Sex hormones and skin collagen content in postmenopausal women. / M. Brincat, C.F. Moniz, J.W.W. Studd et al. // Br J Med. 1983. -№ 287. -P.1337-1338.

92. Burton J.L. A rapid increase in skin extensibility due to prednisolone / J.L. Burton, S. Shuster // Br J Dermatol 1973. - № 89. - P. 491-495.

93. Cassottana P. Dimensions of the proximal thoracic aorta from childhood to adult age: reference values for two-dimensional echocardiography / P. Cassottana, L. Badano, R. Piazza, F. Copello // Ligurian Group of SIEC (Italian

94. Society of Echocardiography). G Ital Cardiol. 1997. - Jul. - №.27(7). - P. 686696.

95. Cho S. Clinical features and risk factors for striae distensae in Korean adolescents / S. Cho, E.S. Park, D.H. Lee, K. Li, J.H. Chung // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2006. - Vol.20. - № 9. - P.l 108-1113.

96. Collod-Beroud G. Update of the UMD-FBN1 mutation database and creation of an FBN1 polymorphism database / G. Collod-Beroud, S. Le Bourdelles, L. Ades et al. // Hum.Mutat. 2003. - Vol.22. - P. 199-208.

97. Davis B. Gender differences in the relationship performans in the handle and standing long jump test to find out the volume of the extremities in young people / B. Davis, E. Greenwood, S.R. Jones // Eur J Appl Physiol. 1988. -№58.-P. 315-320

98. De Paepe A. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome / A. De Paepe, R.B. Devereux, H.C. Deitz et al. // American Journal of Medical Genetics. 1996. - № 62. - P. 417-426.

99. Devereux R.B. Prevalence and correlates of mitral valve prolapse in a population- based sample of American Indians: the strong heart study / R.B. Devereux, E.C. Jones, M.J. Roman et al. // Am J Med. 2001. - № 111. -P.679-685.

100. Du Bois D. A Formula to Estimate Surface Area if Height and Weight Be Known / D. Du Bois, D.F. Du Bois // Arch In Med. 1916. - № 17. - P. 863871.

101. Escoffier S. Age-related mechanical properties of human skin: in vivo studies / S/.Escoffier, J. de Rigal, A. Rochefort et al. //J Invest Dermatol. 1989. -№93.-P. 353-357.

102. Flack J.M. Anthropometric and physiologic correlates of mitral valve prolapse in a biethnic cohort of young adults: the CARDIA study / J.M. Flack, J.H. Kvasnicka, J.M. Gardin et al. // Am Heart J. 1999. - № 138. - P. 486-492.

103. Freed L.A. Mitral valve prolapse in the general population: the benign nature ofechocardiographic features in the Framingham Heart Study / L.A. Freed, E.J. Benjamin, D. Levyetal. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - V. 40. -P. 1298-1304.

104. Glesby M.J. Association and systemic Abnormalities of Connective Tissue / M J. Glesby, R.E. Pyeritz // J.AM.A. 1989. - V. 262. - P. 523-528.

105. Gordon C.C. 1988 Anthropometric survey of U.S. army personnel: Methods and summary statistics / C.C. Gordon, T. Churchill, C.E. Clauser, B. Bradtmiller, J.T. McConville, I. Tebbetts, R.A. Walker // Massachusetts: Natick. -1990.-P. 268-271.

106. Graham R. Effect of aging in vivo elasticity of human skin / R. Graham, P. Holt // Gerontología. 1969. -№ 15. - P. 121-139.

107. Grahame R. Hypermobility syndrome. Recognition and management for physiotherapists / R. Grahame, R. Keer // Harley Street. 2003. - P.234.

108. Grant S.F. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Sp 1 binding site in the collagen type I-alpha 1 gene / S.F.A. Grant, D.M. Reid, G. Blake et al. // Natur Genet. 1996. - Vol.14. - P.203-205.

109. Grehame R. The revised (Brighton, 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome (BJHS) / R. Grehame, A. Bird, A. Child // J Rheumat. -2000. -№ 27(7). P. 1777-1779.

110. Hall J.G. Handbook of Normal Physical Measurements / J.G. Hall, U.G. Froster-Iskenius, J.E. Allanson // Oxford: Oxford IJniv Press. 1989. - P. 270-275.

111. Henneman D.H. Effect of estradiol 17 B on the biosynthesis of collagen degradation and re-use in natural conditions / D.H. Henneman // Biochem Biophys Res Commun. 1971. - № 44 - P.326-328.

112. Ingelsson E. Aortic Root Diameter and Longitudinal Blood Pressure Tracking / E. Ingelsson, M.J. Pencina, D. Levy, J. Aragam, G.F. Mitchell, E.J. Benjamin, S. Ramachandran // Hypertension. 2008. - September. - № 52(3). - P. 473-477.

113. Judge D.P. Marian's syndrome / D.P. Judge, H.C. Dietz // Lancet. -2005. Vol.366. - P. 1965-1976.

114. Keane M.G. Medical management of Marfan syndrome / Keane M.G., Pyeritz R.E. // Circulation. 2008. -Vol.117. - P.2802-2813.

115. Kenchiaih S. Epidemiology of left ventricular false tendons: clinical correlates in the Framingham Heart Study / S. Kenchiaih, E.J. Benjamin, J.C. Evants et al. // J Am Soc Echogardiogr. 2009. - № 22 (6). - P. 739-745.

116. Kerber R.E. Left ventricular false tendons: benign anatomic variant or ominous warning? / R.E. Kerber // J Am Soc Echogardiogr. 2009. - № 22 (6). -P. 476-747.

117. Kim K.V. Cell death and calcification of cana-ine fibroblasts in vitro. / K.V. Kim // Cells. Mater. 1994. - V.4. - P. 247.

118. Kodolitsch Y. Aneuryms of the ascending aorta: Diagnostic features and prognosis in patients with Marfan syndrome versus hypertension / Y. Kodolitsch, O. Simic, C.A. Nienaber// Clin Cardiol. -1998. -№ 21. P. 817-824.

119. Kuivaniemi H. Genetic causes of aortic aneurysms: unlearning at least part of what the textbooks say / H. Kuivaniemi, G. Tromp, D.J. Prockop // J.Clin.Invest. 1991. - Vol.88. - P. 1441-1444.

120. Leveque J.L. In vivo studies of the evolution of the physical properties of human skin with age. / J.L. Leveque, P. Corcuff, J. de Rigal et al. // Int J Dermatol. 1984. - № 18. - P. 322-329.

121. Loeys B.L. Comprehensive molecular screening of the FBN1 gene favors locus homogeneity of classical Marfan syndrome / B.L. Loeys, J. De Basker, P. Van Acker et al. //Hum. Mutat. 2004. - Vol.24. - P. 140-146.

122. Loeys B.L. Genotype and phenotype analysis of 171 patients referred for molecular study of the fibrillin-1 gene FBN1 because of suspected Marfan syndrome / B.L. Loeys, L. Nuytinck, I. Delvaux et al. // Arch. Intern. Med. -2001. Vol.161. -P. 2447-2454.

123. Loeys B.L. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome / B.L. Loeys, H.C. Dietz, A.C. Braverman et al. // J Med Genet. 2010. - №47 (7). - P. 476-785.

124. Luetmer P.H. Incidence and distribution of left ventricular false tendons: an autopsy study of 483 normal human hearts / P.H. Luetmer, W.D Edwards, J.B. Seward, A.J. Tajik // Journal of the American College of Cardiology. 1986. -№ 8(1). -P.179-183.

125. Maheux R. A randomized, double-blind, placebo-controlled study on the effect of conjugated estrogens on skin thickness / R. Maheux, F. Naud, M. Rioux et al. // Am J Obstet Gynecol. 1994. - № 170. -P.642-643.

126. Malfait F. The genetic basis of the joint hypermobility syndromes / F. Malfait, A.J. Hakim, A. De Paepe, R. Grahame // Rheumatology. 2006. - № 45. - P.502-507.

127. McKusick V.A. Heritable Disorders of Connective Tissue / V.A. McKusick // 4th ed. St. Louis: Mosby. 1972. - P.72-74.

128. Nigam P.K. Striae cutis distensae / P.K. Nigam //Internat. J.Dermatol.- 1989. V. 28.-P. 426-428.

129. Odetti P.R. Agerelated increase of collagen fluorescence in human subcutaneous tissue / P.R. Odetti, A. Borgoglio, R. Rolandi // Metabolism. 1992.- Vol.41. № 6. - P. 655-658.

130. Pellerin D. Degenerative mitral valve disease with emphasis on mitral valve prolapse / D. Pellerin, S. Brecker, C. Veyrat. // Heart. 2002. - № 88 (Suppl IV). - P.20-28.

131. Pierard G.E. Effect of hormone replacement therapy for menopause on the mechanical properties of skin / G.E. Pierard, C. Letawe, A. Dowlati // J Am Geriatr Soc. 1995. - № 43. - P. 662-665.

132. Potts R.O. In vivo changes in the dynamic viscosity of human stratum corneum as a function of age and ambient moisture / R.O. Potts, E.M. Buras // J Soc Chem cosmetics. 1985. - № 36. - P.169-176.

133. Pyeritz R.E. The Marfan syndrome. In Royce P.M., Steinmann B. (eds): «Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Molecular, Genetic and Medical Aspects». / R.E. Pyeritz // New York: Wiley-Liss 1993. - P. 437- 468.

134. Rennö de Castro Santos M.E. Hormone Replacement Therapy and Venous Disease. / M.E. Rennö de Castro Santos // Acta chir belg. 2007. - № 107. -P.659-661.

135. Ricci R. Effect of early treatment with Captopril and metoprolol singly and together on postinfarction left ventricular remodeling / R. Ricci, C. Coletta, V. Ceci et al. // Am. Heart J. 2001. - Vol. 142. - P. E5-E13.

136. Rogalski Ch. Extensive Striae Distensae as a Result of Topical Corticosteroid Therapy in Psoriasis Vulgaris / Ch. Rogalski, U.-F. Haustein, H.-J. Glander, U. Paasch // Acta Derm. Venereol. 2003. - V.83. - № 1. - P.54-55.

137. Roman M.J. Two-dimensional echocardiographic aortic root dimensions in normal children and adults / M.J. Roman, R.B. Devereux, R. Kramer-Fox, J. O'Loughlin // Am J Cardiol. 1989. - Vol.64 (8). - P.507-512.

138. Sawas M. Type 3 collagen content in the skin of postmenopausal women receiving oestradiol and testosterone implants / M. Sawas, J. Bishop, G. Laurent et al. // Br J Obstet Gynaecol. 1993. - Vol.100. - P. 154-156.

139. Schuster S. The influence of age and sex on skin thickness, skin collagen and density / S. Schuster, M.M. Black, E. McVitie // Br J Dermatol. -1975.- Vol.93. -P.639-643.

140. Snell R.S. The effect of large doses of estrogen and progesterone on melanin pigmentation / R.S. Snell, P.G. Bischitz // J Invest Dermatol. 1960. -Vol.35. - P.73-82.

141. Sorkin J.D. Longitudinal Change in Height of Men and Women: Implications for Interpretation of the Body Mass Index. / J.D. Sorkin, D.C. Muller, R. Andres // Am J Epidemiol. -1999. -№ 150. P. 969-977.

142. Steinberg I. A simple screening test for the Marfan syndrome / I. Steinberg // Am J Roentgenol. 1966. - № 97. - P. 118.

143. Svensson L.G. Aortic cross-sectional area/height ratio timing of aortic surgery in asymptomatic patients with Marfan syndrome / L.G. Svensson, L. Khitin // J Thorac Cardiovasc Surg. 2002. -№ 123. - P. 360-361.

144. Vasan R.S. Echocardiographic reference values for aortic root size: the Framingham Heart Study / R.S. Vasan, M.G. Larson, E.J. Benjamin, D. Levy // J Am Soc Echocardiogr. 1995. - Nov-Dec. - № 8(6). - P.793-800.

145. Vasan R.S. Determinants of echocardiographic aortic root size. The Framingham Heart Study / R.S. Vasan, M.G. Larson, D. Levy // Circulation. -1995.-Vol.91.-P.734-740.

146. Venna S.S. Skin Aging and Photoaging / S.S. Venna, B.A. Gilchrest // Dermatology topics. February 2004. - Vol. 12. - Issue 2.

147. Walker B.A. The wrist sign: A useful physical find- ing in the Marfan syndrome / B.A. Walker, J.L. Murdoch // Arch. Intern. Med. 1970. - № 71. - P. 349.

148. Weir Robin A.P. Arrhythmogenic left ventricular false tendon / R.A.P. Weir, H.J. Dargie L.N. Findlay // The Medical Journal of Australia. 2007. -Vol.187.-№ 10 -P.591.