Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Нарушения обмена соединительной ткани как фактор прогноза формирования сосудистой патологии у больных сахарным диабетом

УДК: 616.379-008. 4848175

Маслова Ирина Сергеевна

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ /ТКАНИ КАК ФАКТОР ПРОГНОЗА ФОРМИРОВАНИЯ СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

14.01.02 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 МАЙ 2011

Самара-2011

4848175

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития России»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Курникова Ирина Алексеевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Лебедева Елена Алексеевна;

доктор медицинских наук, профессор Вагапова Гульнар Рифатовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Нижегородская государственная

медицинская академия Минздравсоцразвития» (г. Нижний Новгород)

Защита диссертации состоится «15» июня 2011 года в «11» часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.05 при ГОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России» (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (443001 г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан

'Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор _

Захарова Н.О.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В последние десятилетия наблюдается значительный рост числа заболеваний, в основе которых лежит нарушение метаболических процессов. В современном здравоохранении сахарный диабет (СД) является одной из важнейших медицинских и социальных проблем. За последние десятилетия численность больных выросла в 2 раза и достигла почти 3 млн. человек. В Федеральной целевой программе «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями на 2007-2011 годы» сахарный диабет находится на первом месте. Несмотря на усилия, прилагаемые обществом, проблема СД весьма далека от решения [Балаболкин М.И., 2005; Аметов A.C., 2005; Дедов И.И., Шестако-ва М.В. 2002,2007; Э. Питерс-Хармел, Р. Матур, 2008; Expert Committee, 2003; Wild 5.,2004]. Прогрессирующий рост заболеваемости СД в мире [Stumvoll М. et ah, 2005] и РФ [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2008], тесная связь с сердечнососудистыми и другими соматическими заболеваниями переводит его в разряд серьезных медико-социальных проблем [Вербовая Н.И., Лебедева Е.А., 2006; Дедов И.И., и др., 2008].

Осложнения - главный фактор, определяющий медико-социальные последствия СД. У 70-80% пациентов развиваются сердечно-сосудистые и це-реброваскулярные заболевания. Главной причиной развития ангиопатии при диабете является гипергликемия, которая запускает каскадный механизм метаболических изменений, характерных для СД [Вербовая Н.И. и др., 2006; Балаболкин М.И., 2006; Галкин P.A., Макаров И.В., 2008; Дедов И.И. и др.,2007; 2009]. Основным морфологическим субстратом для формирования сосудистых осложнений сахарного диабета на тканевом уровне является соединительная ткань. Согласно современным представлениям, нарушения обменных процессов в соединительной ткани у больных СД вторичны и рассматриваются как приобретенная патология.

Однако наблюдается и увеличение количества людей с наследственными нарушениями обмена соединительной ткани. Распространенность такой наследственной патологии как дисплазия соединительной ткани, а по данным некоторых авторов, она составляет до 25% [Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2003; Земцовский Э.В., 2007; Нечаева Г.И. и др., 2008], требует отдельного внимания специалистов. Наследственные дефекты соединительной ткани являются морфологической основой формирования многих заболеваний. Повышенная диспластическая стигмация (ПДС) имеет боль-

шое влияние на течение заболеваний, сопровождающихся метаболическими нарушениями, и в первую очередь, СД.

Обмен соединительной ткани и влияние повышенной диспластической стигмации на формирование и течение сосудистой патологии у больных с СД 1 и 2 типов на сегодняшний день один из наименее изученных разделов внутренней патологии.

Цель работы

Цель исследования - установить взаимосвязь между состоянием метаболизма соединительной ткани, повышенной диспластической стигмацией, развитием и прогрессированием сосудистых заболеваний у больных СД.

Задачи исследования

1. Изучить особенности метаболизма коллагена у больных СД I и 2 типа в зависимости от степени тяжести и длительности заболевания.

2. Изучить особенности метаболизма коллагена у больных СД 1 и 2 типа в зависимости от наличия или отсутствия признаков повышенной диспластической стигмации.

3. Определить прогностическое значение показателей обмена коллагена у больных СД, их связь с метаболическими нарушениями и риск развития сосудистых осложнений в зависимости от наличия или отсутствия повышенной диспластической стигмации.

4. Изучить связь диспластической стигмации у больных СД с индексом коморбидности.

5. Оценить влияние повышенной диспластической стигмации на реабилитационный прогноз больных СД, риск потери способности к трудовой деятельности и эффективность реабилитационных мероприятий.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые установлено, что важную, а при некоторых обстоятельствах (длительность СД более 5 лет) определяющую роль в прогрессировании сосудистых осложнений СД, играет повышенная диспла-стическая стигмация.

Представлен комплексный анализ нарушений метаболизма коллагена у больных СД 1 типа с повышенной диспластической стигмацией и доказано, что риск развития диабетической нефропатии и артериальной гипертонии (АГ) у них выше, чем в группе пациентов, не имеющих проявлений повышенной диспластической стигмации (в 2,29 и 4,5 раза, соответственно). У пациентов

с СД 2 типа наличие повышенной диспластической стигмации увеличивает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) - (в 3,7 раза).

Впервые доказано, что риск неблагоприятного реабилитационного прогноза и ранней утраты трудоспособности у больных СД с диспластической стигмацией значительно выше (25%).

Получены научные факты, раскрывающие ранее неизвестные стороны формирования феномена «гипергликемической памяти».

Практическая значимость

Обоснована необходимость включения в стандарт обследования больных сахарным диабетом задачи - выявление признаков повышенной диспластической стигмации при первичной постановке на диспансерный учет.

Пациенты с наличием признаков повышенной диспластической стигмации относятся к особой группе риска неблагоприятного прогноза и ранней потери способности к трудовой деятельности.

Разработан алгоритм обследования и наблюдения больных СД с проявлениями повышенной диспластической стигмации и патологией сердечнососудистой системы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Изменения в показателях обмена коллагена у больных СД независимо от типа заболевания носят 2-фазный характер. Первая фаза сопровождается усиленным распадом коллагена, вторая фаза сопровождается снижением интенсивности распада коллагена и увеличением процесса накопления коллагена. Снижение активности распада ^пикированного коллагена - один из факторов формирования сосудистых осложнений сахарного диабета. Накопление гликированного (биологически неактивного) коллагена приводит к интенсификации процесса склерозирования в тканях и позволяет рассматривать гли-кирование коллагена как один из механизмов формирования феномена «гли-кемиче ской памяти».

2. Риск развития диабетической нефропатии и артериальной гипертонии у больных СД 1 типа с повышенной диспластической стигмацией значительно увеличивается. Сочетание повышенной диспластической стигмации и СД 2 типа увеличивает риск развития ИБС. Риск развития коморбидной патологии у больных СД в сочетании с повышенной диспластической стигмацией увеличивается в среднем на 25%.

3. Реабилитационные возможности организма больных СД при наличии повышенной диспластической стигмации значительно ниже, что создает не-

обходимость разработки особой тактики ведения и включение этих пациентов в группу риска раннего развития сосудистых осложнений и утраты трудоспособности, начиная с момента постановки на диспансерный учет.

Внедрение результатов работы в практику

Методы обследования больных СД для формирования группы повышенного риска развития и прогрессирования сосудистых заболеваний на основании выявления признаков повышенной диспластической стигмации внедрены в клиническую практику Республиканского эндокринологического центра, эндокринологического отделения ГУЗ «Первая РКБ», эндокринологического отделения МУЗ «МСЧ «Ижмаш». Основные положения работы внедрены в методику преподавания внутренней медицины и эндокринологии на кафедре факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава».

Издано информационное письмо «Влияние повышенной диспластической стигмации на формирование и прогрессирование сосудистых осложнений сахарного диабета», утвержденное МЗ УР.

Получена приоритетная справка на изобретение «Способ прогнозирования течения сахарного диабета» № 2011111887/14(017548).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 работ, из них в центральных рецензируемых изданиях, включенных в перечень ВАК, -3,1 монография. Получена приоритетная справка на изобретение.

Данные проведенных исследований доложены на конгрессе «Человек и лекарство» 2008 год (конкурс молодых ученых) в докладе «Перспективы применения бенфотиамина в лечении диабетической коллагенопатии», на всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (2008) - (стендовый доклад «Психоэмоциональное состояние и реабилитационный прогноз больных сахарным диабетом»), на IV Всероссийском диабетологиче-ском конгрессе (Москва, 2008), IV Международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных (Пенза, 2008), VII межрегиональном медико-социальном форуме «Диабет. Человек. Общество», посвященном 75-летию ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава»(Ижевск, 2009), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010), П Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011).

Структура и объем диссертации

Диссертация объемом 132 страницы состоит из введения, обзора литературы, главы - материалы и методы исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 11 рисунками, 2 приложениями. Список литературы содержит 184 источника (124 отечественных авторов и 60 иностранных авторов),

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследовано 129 человек, из которых - 102 больных СД, распределенных в 2 группы в соответствии с типом диабета: 1-я группа - больные СД 1 типа (72 чел,), средний возраст 33,4 ± 11,6 года; 2-я группа-больные СД 2 типа (30 чел.), средний возраст - 50,9 ± 2,4 года.

Группу 1 разделили на подгруппы: 1«а» - больные СД 1 типа средней степени тяжести, не имеющие клинически выраженных осложнений диабета, с давностью заболевания до 5 лет (13 чел.); 1«б» - больные СД 1 типа средней степени тяжести (35 чел.) с манифестированными сосудистыми осложнениями и длительностью заболевания более 5 лет; 1«в» - больные СД 1 типа с тяжелым течением заболевания (24 чел.). Группу 2 разделили на подгруппы: 2«а» - больные СД типа 2 средней степени тяжести (15 чел.); 2«б» - больные СД 2 типа тяжелой степени (15 чел.).

Группу сравнения 1 (17 чел.) сформировали из практически здоровых лиц в возрасте 31,6 ± 11,7 года, с нормальной массой тела, без фенотипических проявлений дисплазии соединительной ткани (ДСТ), и неотягощенной наследственностью по СД.

Группу сравнения 2(10 чел.) сформировали из практически здоровых лиц в возрасте 50,9 ± 2,4 года, с нормальной массой тела, без проявлений повышенной диспластической стишации и неотягощенной наследственностью по СД.

Исследование проведено в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития» (ИГМА) на кафедре факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии с 2007 по 2010 гг. Клиническая база - эндокринологическое отделение государственного учреждения здравоохранения «Перая Республиканская клиническая больница» («Первая РКБ», Удмуртская Республика, г. Ижевск).

Методы исследования. Для определения компенсации СД изучались показатели гликемии и уровень гликированного гемоглобина (He Ale, %) в соот-

висимых групп осуществлялось непараметрическим методом с использованием критерия Манна-Уитни и определением медианы (Ме), 25 и 75 квартилей (025 и (375). Статистически значимыми считали различия прир<0,05. Для описания относительного риска развития осложнений СД рассчитывали отношение шансов (ОЯ). Как отсутствие ассоциации рассматривали (Ж = 1, как положительную ассоциацию - ОЯ > 1 и ОЯ < 1 - как отрицательную ассоциацию (пониженный риск развития осложнения). Доверительный интервал (С1) представляет собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение ОЯ. Так же использовалось математическое моделирование путем построения ЗО-графиков для определения величины связи между явлениями.

Результаты исследования. Повышенная диспластическая стигмация и особенности течения сахарного диабета. Распространенность Г1ДС у пациентов с СД 1 типа составила около 40%, а у пациентов с СД 2 типа ПДС отмечалась реже, но более чем у трети наблюдавшихся пациентов. В группу ПДС (+) включали пациентов, имеющих 5 и более признаков повышенной диспла-стической стигмации. При СД 1 типа наиболее часто наблюдались такие проявления ПДС, как миопия, гипермобильность суставов, умение свернуть язык в трубочку, оттопыренные ушные раковины, плоскостопие (рис.1).

О 10 20 30 40 5 0 60

%

Рис 1. Распределение фенотипических проявлений ПДС при СД 1 типа: 1 -умение свернуть язык в трубочку; 2 - миопия; 3 - оттопыренные ушные раковины; 4 - гипермобильность суставов; 5 - плоскостопие; 6 - астеническая конституция; 7 -диагональная складка мочки уха; 8-повышенная эластичность кожи; 9- варикозное расширение вен;10-висцероптоз; 11 -рост/ размах рук >1,1; 12 - клинолактшшя; 13 - пролапс митрального клапана; 14 - кисты почек; 15 -готическое небо; 16 - деформация грудной клетки; 17 - деформация желчных путей; 18 - арахно-даетилия; 19 - ложные левожелудочковые хорды.

У больных СД 2 типа наблюдались практически такие же признаки, но, как и ожидалось у представителей старшей возрастной группы, место гипермобильности суставов занял признак - варикозно расширенные вены (рис. 2). Исследование показало, что статистические данные о распространенности ПДС среди населения объективно отражаются и на структуре пациентов с ПДС в среде больных сахарным диабетом. По данным нашего исследования, ПДС встречается примерно у 30% пациентов независимо от типа СД.

О 20 40 60 80

%

Рис 2. Распределение фен «типических проявлений ПДС при СД 2 типа: 1 - умение свернуть язык в трубочку; 2 - миопия; 3 - оттопыренные ушные раковины; 4 - гипермобильность суставов; 5 - плоскостопие; 6 - астеническая конституция; 7 -диагональная складка мочки уха; 8-повышенная эластичность кожи; 9-варикозное расширение вен;10-висцероптоз; 11 -рост/ размах рук >1,1; 12 - клинодактилия; 13 - пролапс митрального клапана; 14 - кисты почек; 15-готическое небо; 16 - деформация грудной клетки; 17 - деформация желчных путей; 18 - арахно-даютлия; 19 - ложные левожелудочковые хорды.

При оценке основных жалоб пациентов, поступивших на стационарное лечение, отмечалась более высокая интенсивность субъективных проявлений декомпенсации диабета на фоне повышенной диспластической стигма-ции. Пациенты с СД 1 типа группы ПДС (+) достоверно чаще отмечали общую слабость (97%), в сравнении с группой ПДС (-) - 76%, (/?<0,05). У пациентов с СД 2 типа достоверных различий по интенсивности клинических проявлений СД в группах ПДС (+) и ПДС (-) не отмечено (р>0,05).

Приобретенные нарушения метаболизма коллагена у больных СД 1 типа. В процессе исследования были выявлены изменения в показателях СГО, ПГО, коллагенолитической активности (КА) в сыворотке крови обследованных пациентов с СД 1 типа (табл.1).

Таблица 1

Показатели обмена коллагена у пациентов с СД 1 типа

Группа Показ атель^^ 1«а» (и= 13) М± т 1«б» (п=35) М± т 1«в» (п=24) М±т Контроль («=17) М±т

СГО (мкмоль/л) 32,04±2,3 р,<0,001 р а-б>0,05 39,2±2,58 /7,<0,001 р б-в<0,05 29,1 ±2,12 р <0,001" р а-о>0,05 20,6± 1,08

ПГО (мкмоль/л) 22,89±2,96 р>0,05 р а-б>0,05 36,9±3,9 рх< 0,05 рь-<>0,05 . 32±3,26 />,<0,05 P а-в>0,05 21,5±1,5

СГО/ПГО 1,86±0,22 р <0,001 р а-б>0,05 1,29±0,16 р,>0,05 р &.» >0,05 1,16±0,16 р >0,05 р а-в >0,05 0,94±0,03

КА (мкмоль/г/ч) 0,36±0,13 Pí> 0,05 р а-6 >0,05 ; 0,43±0,07 р,<0,05 рб-i >0,05 0,47±0,09 р,<0,05 р а-» >0,05 0,1±0,01

Примечание: 1«а» - пациенты СД 1 типа с давность до 5 лет без осложнений; 1«б» -пациеш'ы СД 1 типа с осложнениями средней степени; 1«в» - пациенты СД 1 типа с осложнениями тяжелой степени; p¡ - достоверность разницы между группой наблюдения и контролем; р в_6- достоверность разницы между подгруппами 1«а» и 1«б»; р -достоверность разницы между подгруппами 1«б» и 1«в»; р м - достоверность разницы мевду подгруппами 1«а» и 1«в»; СГО - свободный гидрооксипролин; ПГО -пептидосвязанный гидрооксипролин; КА - каллогенолитическая активность.

СД в начале заболевания характеризуется преобладанием процессов распада коллагена, что может рассматриваться, как приспособительная реакция организма в ответ на образование гликированного (патологического) коллагена. Повышенный распад патологического коллагена (о чем свидетельствует повышенный уровень СГО и СГО/ПГО в подгруппе 1«а», а также повышенный уровень КА) сопровождается активацией синтеза нового коллагена (о чем свидетельствует повышенный уровень ПГО).

Уровень ПГО в подгруппе 1«а» достоверно не отличался от результатов контрольной группы (р>0,05). В подгруппах 1«б» и 1«в» уровень ПГО был достоверно выше в сравнении с контролем (р<0,05). Значимых различий между группами по показателю ПГО не отмечено (р>0,05), что характеризует высокий уровень биологического оборота коллагена в этих группах, т.к. уровень ПГО одновременно характеризует активность процессов катаболизма и анаболизма, т.е. скорость биологического оборота коллагена [Шараев П.Н., 1997; Мацкевичус З.К., 1987].

Нам удалось проследить связь между уровнем основных характеризующих состояние обмена коллагена показателей и степенью тяжести СД. Статистический анализ графика поверхностей с использованием расстояния взвешенных наименьших квадратов позволил наглядно продемонстрировать эту связь (рис.3.).

Ш 4,5

И 3.0

ЕЗ з

Е3.25 ■ 1.5

его ** ^ ПГО т i

Рис.3. График зависимости тяжести течения СД и показателей обмена коллагена у больных СД 1 типа: СГО - свободный гидроксипролин; ПГО - пептидсвязанный гидрок-сипролин

В оценке обмена коллагена значение имеют не только абсолютные, но и относительные показатели, характеризующие преобладание процессов распада или накопления. Показателем направленности процессов обмена коллагена является соотношение СГО/ПГО [Шараев П.Н., Иванов В.Г., 2009].

Относительные показатели также связаны с тяжестью течения и компенсацией СД, как и абсолютные (рис. 4). У пациентов с более тяжелым течением СД и неудовлетворительной компенсацией значение показателя СГО/ПГО >1,0.

Полученные результаты позволяют считать, что СД 1 типа в начале заболевания характеризуется преобладанием процессов распада коллагена, что может рассматриваться как приспособительная реакция организма в ответ на повреждающее действие гликемии. Повышенный распад патологического коллагена (о чем свидетельствует высокий уровень СГО и СГО/ПГО в подгруппе 1«а», а также повышенный уровень КА), сопровождался активацией синтеза нового коллагена (| уровень ПГО). При прогрессировании СД 1 типа скорость распада коллагена несколько снижалась (о чем свидетельствует уменьшение

показателя СГО в подгруппе 1«в», хотя уровень КА оставался высоким), что происходило за счет накопления гликированного коллагена, который не подвергается распаду из-за устойчивости к воздействию коллагенолитических ферментов. Гликированный коллаген по своим свойствам отличается от «нормального» коллагена и подвержен преждевременному «старению» [Балабол-кин М.И., 2000]. Материалы нашего исследования свидетельствуют, что в результате процесса распада поврежденного коллагена образуются конечные продукты, являющиеся стимуляторами для запуска синтеза нового коллагена. Поскольку процесс синтеза нового коллагена протекает по прежнему в патологических условиях, то, как мы считаем, и он подвергается более быстрому распаду, замыкая порочный круг.

Рис.4. График зависимости показателя СГО/ПГО от компенсации (гликогемо-глобин-НвА1с) и степени тяжести СД

Обмен коллагена у пациентов с СД 2 типа. Аналогичное по дизайну исследование было проведено и у больных СД 2 типа, также изучена связь между показателями обмена коллагена, тяжестью течения заболевания, выраженностью сосудистых осложнений и сопутствующей патологии сердечнососудистой системы. В процессе исследования у пациентов выявлены изменения в показателях СГО, ПГО, КА в сыворотке крови (рис. 5.).

Уровень СГО в подгруппах 2«а» и 2«б» был достоверно выше в сравнении с контрольной группой (р<0,05), что свидетельствовало об активации процессов распада коллагена у пациентов с СД 2 типа среднетяжелого и тяжелого течения. Уровень ПСО в подгруппах 2«а» и 2«б» оказался выше, чем в контрольной (р<0,05), но различий между подгруппами внутри группы не отмечено.

2 0 •2 -4

Рис. 5. Показатели обмена коллагена у пациентов СД 2 типа: 2«а» - пациенты СД типа 2 с осложнениями средней степени; 2«б» - пациенты СД 2 типа с осложнениями тяжелой степени; р - достоверность разницы между группой наблюдения и контролем; р а_б~ достоверность разницы между подгруппами 2«а» и 2«б».

Тяжесть течения СД оказывала влияние на коллагенолитическую активность. Показатель КА в группе с тяжелым течением (2«б») был достоверно выше, чем в подгруппе больных с СД средней степени тяжести (2«а»), (р<0,05). Повышение КА в группе с тяжелыми осложнениями СД без повышения СГО/ПГО, также может свидетельствовать о преобладании синтетических процессов в обмене коллагена.

При исследовании метаболизма коллагена у пациентов с СД 2 типа и ПДС уровень СГО во всех группах был выше контрольных показателей, но достоверных различий в группах ПДС (+) и ПДС (-) не отмечено (р>0,05). Уро-

вень ПГО и КА также достоверно не отличался в группах ПДС (+) и ПДС (-), (р>0,05). Отсутствие достоверных различий в группах ПДС (+) и ПДС (-) не позволяет исключить влияния наследственной патологии на метаболизм коллагена, поскольку действие гипергликемии накладывается на изменения, связанные с ПДС.

Врожденные нарушения метаболизма коллагена и течение СД. В нашем исследовании мы не отметили достоверных различий в показателях метаболизма коллагена в группах ПДС (+) и ПДС (-) как при СД 1 типа, так и при СД 2 типа. Что связано, по-нашему мнению, с преобладающим воздействием гипергликемии на метаболизм коллагена.

Влияние повышенной диспластической стнгмацин на течение СД 1 типа. В процессе исследования оценивалась связь ПДС сосудистых осложнений СД 1 типа в зависимости от степени тяжести (подгруппы 1 «б», 1«в»)-(табл. 2).

Таблица 2

Связь повышенной диспластической стигмацией с сосудистыми осложнениями у пациентов с длительностью СД 1 типа более 5 лет

-_____ оя Осложнения ~ ___ ОН С/ 95%

Диабетическая ретинопатия ВДС(+) 14 из 16 0,5 [0,06; 3,9]

ПДС(-) 28 из 30

Диабетическая нефропатия ПДС(+) 12 из 16 2,29 [0,59; 8,78]

ПДС(-) 17 из 30

Артериальная гипертония ПДС(+) 12 из 16 4,5 [1,17; 17,5]

ОДС(-) 12 из 30

Ишемическая болезнь сердца ПДС(+) 1 из 16 0,26 [0,03; 2,4]

ПДС(-) 6 из 30

Примечание: ОН - отношение шансов; С/ - интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение ОК.

Риск развития диабетической нефропатии и АГ у пациентов с ПДС выше, чем у пациентов без ПДС.

Влияние повышенной диспластической стигмации на течение СД 2 типа. У пациентов с СД 2 типа с признаками ПДС риск развития ангиоретинопатии (100%) и ИБС (40%) выше, чем у пациентов без фенотипических признаков ПДС (р<0,05). Также у всех пациентов с СД 2 типа была выявлена АГ уже на момент вюлочения в исследование, поэтому вычисление связи ПДС с сосудистыми осложнениями было проведено в отношении ИБС, диабетической нефропатии и диабетической ангиоретинопатии (рис. 6).

При исследовании группы пациентов с СД 2 типа мы не обнаружили значимого влияния на риск развития микрососудистых осложнений, но резко возрастал риск развития ИБС.

Гликированный коллаген является индук-Рис.б. Повышенная диспластическаястигмация и риск тором агрегации тром-формирования сосудистых осложнений у больных СД боцитов, в то время, 2 типа как нормальный колла-

ген этими свойствами не обладает. Все эти факторы имеют место независимо от наличия ПДС. Анализируя причины увеличенного риска формирования ИБС при наличии ПДС, нужно отметить, что именно у пациентов этой группы, по литературным данным, чаще встречается гиперадренергия и повышенная чувствительность В,- и а,-адренорецепторов, приводящая к дистрофическим изменениям в миокарде [Кушаковский М.С., 2001; СагИ К, ЫаЫг М, Огекате Я., 2003]. Определенную роль может играть и «диспластикоза-висимое» ремоделирование миокарда у лип с соединительнотканной недостаточностью, с высокой степенью участия в развитии диастолической и систолической дисфункции миокарда [Земцовский Э.В., 2007; Нечаева Г.И., 2008].

ПДС у больных СД 1 типа не оказывает выраженного влияния на показатели липидного и углеводного обмена. Нет принципиальных различий и по уровню показателей метаболизма коллагена. Однако врожденные дефекты обмена соединительной ткани у больных СД 1 типа оказывали влияние на течение заболевания и риск развития осложнений.

Оценка индекса коморбидности у пациентов с СД1 и 2 типов в зависимости от наличия повышенной диспластической стигмацией. По нашим данным (табл. 3), у пациентов подгруппы 1«а» наличие ПДС не оказывало существенного влияния на индекс коморбидности (ИК), равно как и у больных с тяжелой степенью СД. Более высокий уровень сопутствующей патологии отмечен только в подгруппе 1«б».

Возраст пациентов подгруппы 1«а» не превышал 28 лет, что объясняет низкие показатели коморбидности в целом и отсутствие отличий по подгруппам ПДС (+) и ПДС (-). Влияние дисплазии на развитие коморбидной патологии начинает проявляться у больных подгруппы 1«б».

При изучении коморбидной патологии установлено, что у пациентов с СД 1 типа средней тяжести и длительностью диабета более 5 лет в сочетании с ПДС (+) индекс коморбидности Чарлсона был в 1,5 раза выше.

Также как и при СД 1 типа, при СД 2 типа коморбидная патология осложняет течение основного заболевания и ухудшает прогноз (табл. 4).

Таблица 3

Индекс коморбидности у больных СД 1 типа

" "—_____ Показатель Подгруппа -—-____ ИК Ме [025; 075] Р

1«а» (и=13) ПДС(+),(и=7) 2 [2,0; 3,0] >0,05

ПДС(-),(я=6) 3 [3,0; 3,0]

1«б» (л~35) ПДС(+),(и=7) 3 [2,0; 3,0] <0,05

ПДС(-),(и=28) 2 [2,0; 2,5]

1«в» (и=24) ДЦС(+),(л=11) 3,5 [3,0; 4,5] >0,05

ПДС(-),(и=13) 3 [3,0; 5,0]

Примечание к табл. 3,4: р —достоверность разницы между группой ПДС (+) и ПДС (-); ПК - индекс коморбидности.

Таблица 4

Показатель индекса коморбидности у пациентов с СД 2 типа

■———___^ Показатель Подгруппа ~ —--________ ИК Ме [025; 275] Р

2« а» (и=15) ПДС(+),(и=5) 5 [4,0; 5,0] >0,05

ПДС(-),(и=10) 4 [3,0; 5,0]

2«б»(л=15) ПДС(+),(и=5) 7 [6,0; 7,0] <0,05

ПДС(-),(и=10) 4,5 [3,0; 6,0]

Более высокий уровень индекса коморбидности отмечен у больных СД 2 типа тяжелой степени и ГТДС, что свидетельствует о большем числе комор-бидных заболеваний именно у этой группы.

Реабилитационный прогноз у больных с повышенной диспластиче-ской стигмацией и сахарным диабетом. Мы проанализировали МФИ у пациентов с СД 1 типа в зависимости от наличия ПДС (табл. 5). У пациентов в подгруппе 1«а» с признаками ПДС МФИ был достоверно выше, чем у пациентов без признаков ПДС (/><0,05). Реабилитационные возможности больных с ПДС и СД 1типа оказались изначально ниже не только в сравнении со здоровыми, но даже больными СД без ПДС. В подгруппе 1«б» достоверных различий по показателю МФИ между пациентами с ПДС (+) и ПДС (-) не выявлено (р>0,05). В подгруппе 1«в» МФИ у пациентов с признаками ПДС был ниже, чем в группе ПДС (-), но также соответствовал низким реабилитационным возможностям организма. Тяжесть течения СД (количество и выраженность проявления осложнений) оказалась в прямой зависимости от проявлений ПДС и значительно увеличивалась у больных имеющих более 8 дизонтогенетиче-ских стигм, при этом манифестация высокого риска начиналась с показателя 5 дизонтогенетических стигм, что подтверждалось МФИ>1.

Аналогичный анализ по показателю МФИ был проведен у больных СД 2 типа (таб.6). В подгруппе 2«а» МФИ оказался достоверно выше, а реабилитационные возможности соответственно ниже, у пациентов с признаками ПДС (р<0,05). В подгруппе 2«б» достоверных различий между пациентами групп ПДС (+) и ПДС (-) не отмечено, что говорит о низких реабилитационных возможностях у больных с тяжелым течением СД 2 типа.

Таблица 5

Реабилитационные возможности организма больных СД 1 типа по результатам оценки базовой составляющей реабилитационного потенциала (МФИ)

~~~---—Показатель Подгруппа ' ■—__ МФИ М±т Р

1«а» («=13) ЦДС(+),(л=7) 1,46±0,27 <0,05

' ПДС "(-),(л=6) 0, 6±0;08

1«б» (я=35) ПДС (+),(и=7) 1,06±0,52 >0,05

ПДС(-),(л=28) 1,1±0,15

1«в» (п=24) ПДС(+),(л=П) 1,34±0,33 <0,05

ПДС(-),(и=13) 2,4±0,27

Примечание к табл. 5,6: р - достоверность разницы между группой ПДС (+) и ПДС (-); МФИ-морфо-функциональный индекс (базовая биологическая составляющая реабилитационного потенциала).

Таблш1а 6

Реабилитационные возможности организма больных СД 2 типа по результатам оценки базовой составляющей реабилитационного потенциала (МФИ)

Подгруппа Показатель МФИ М±т Р

2«а» (л=15) ПДС(+),(л=5) 2,9±0,93 <0,05

ПДС(-),(«=10) 1,23±0,25

2«б» (л=15) ПДС(+),(и=5) 2,28±0,36 >0,05

ПДС(-),(и=10) 2.4±0,41

Повышенная диспластическая стигмация в прогнозе утраты способности к трудовой деятельности. Изучение показателя нарушения способности к трудовой деятельности с акцентом на проявления повышенной диспластической стигмашш позволили установить еще один фактор, оказывающий влияние на трудовой прогноз - врожденные нарушения обмена соединительной ткани.

В подгруппах 1«а» и 1«б» пациенты, имеющие группу инвалидности, встречались чаще в группах ПДС (+),(х2=5,5, р<0,05; хг=7,2,р<0,001), (табл. 7).

У больных с тяжелым течением СД процент инвалидности практически одинаков как у группы ПДС (+), так и у группы ПДС (-). В целом, пациенты с фенотипическими признаками ПДС в 1,5 раза чаще теряли трудоспособность, чем пациенты, не имеющие признаков ПДС. Данный факт также может свидетельствовать о более тяжелом течении СД 1 типа на фоне ПДС.

Таблица 7

Показатели утраты способности к трудовой деятельности среди больных СД 1 типа с повышенной диспластической стигмацией

■—■—____Фенотип Подгруппа '—------ ПДС(+) п (%) пдев "(%) Р

1«а» 2 (33,3 ) 0 5,5 <0,05

1«б» 5(71) 9(32) 7,2 <0,01

1«в» 8(72) 10 (76) од >0,05

Всего 15 (62) 19(39,5) 6,7 <0.05

Примечание. 1«а» - пациенты СД типа 1 с давность до 5 лет без осложнений; 1«б» -пациенты СД типа 1 с осложнениями средней степени; 1«в» - пациенты СД типа 1 с осложнениями тяжелой степени; ПДС (+) - пациенты с повышенной диспластической стигм ации; ПДС (-) - пациенты без повышенной диспластической стигмации; р - достоверность разницы: х — критерий согласия.

Больные с ПДС достоверно чаще теряли трудоспособность. У больных СД 2 типа в сочетании с ПДС чаще наблюдалась утрата трудоспособности, чем в группе без ПДС, доказывая, что течение СД 2 типа в сочетании с ПДС более тяжелое, чем у пациентов без ПДС (табл. 8).

Таблица 8

Показатели утраты способности к трудовой деятельности среди больных СД 2 типа с повышенной диспластической стигмацией

----___ Фенотип Подгруппа ПДС(+) п (%) ПДС(-) п(%) Р

2« а» 1(20) 2(20) 0 >0,05

2« б» 5(100) 4(40) 10 <0,05

Всего 6 (60) 6(30) 5 <0,05

Примечание: ПДС (+) - пациенты с повышенной диспластической стигмации; ПДС (-) - пациенты без повышенной диспластической стигмации; р - достоверность разницы; х2 - критерий согласия.

Более неблагоприятное течение сахарного диабета у пациентов с ПДС подтверждается высокими показателями МФИ, а значит более низкими реабилитационными возможностями, высокими показателями индекса комор-бидности. Потеря трудоспособности также отмечена чаще у пациентов с ПДС(+).

выводы

1. Метаболизм коллагена у больных СД 1 и 2 типа, вне зависимости от наличия фенотипических проявлений протекает однонаправлено. В начале заболевания (до 5 лет) преобладает распад коллагена, интенсивность которого в дальнейшем снижается, уступая место накоплению пикированного (патологического) коллагена в тканях.

2. Накопление патологически измененного (гликированного) коллагена -один из механизмов формирования феномена «пгакемической памяти», что подтверждается преобладанием процессов накопления коллагена у пациентов с тяжелым течением СД.

3. На начальных стадиях развития СД сопровождается преобладанием процессов распада коллагена как проявлением приспособительной реакции организма в ответ на повреждающее действие гипергликемии. Снижение

АЛГОРИТМ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ И ПОВЫШЕННОЙ ДИСПЛАСТИЧЕСКОЙ СТИГМАЦИЕЙ

-Динамическии контроль МФИ -СМАД как обязательный метод контроля АД -Контроль микроальбуминурии 2 разз в год

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Маслова И.С. Дисплазия соединительной ткани: прогностическое значение в диабетологии / Т.Е. Чернышева, И.А. Курникова, И.С. Маслова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009, № 6 (111). - С.76-79.

2. Маслова И.С. Особенности течения сахарного диабета 2 типа в сочетании с патологией соединительной ткани / И.С. Маслова, И.А. Курникова // Фундаментальные исследования. - 2010, № 8. - С.41-45.

3. Маслова И.С. Реабилитационный прогноз у больных сахарным диабетом на фоне повышенной диспластической стигмации / И.С. Маслова и др. // Фундаментальные исследования. - 2011, JV® 6. - С.112-115.

4. Маслова И.С. Дисплазия соединительной ткани: прогностическое значение в диабетологии» (монография) // Курникова И.А. Маслова И.С. - Издательство LAMBERT Academic Publishing, 2011. - 1 Обе.

5. Маслова И.С. Проблемы медико-социальной экспертизы в диабетологии: учебно-методическое пособие / Т.Е. Чернышева, И.А. Гурьева, И.А. Курникова и др., под ред. Т.Е. Чернышовой. - М., 2008. - 164 с.

6. Маслова И.С. Резервы адаптации у больных инсулинозависимым сахарным диабетом / И.А Курникова, О.Г. Мерзлякова, И.С. Маслова // Материалы III Всероссийского диабетологического конгресса, 24-27 мая. - М., 2004. -С. 37-38.

7. Маслова И.С. Когнитивные нарушения, психоэмоциональные состояния и особенности течения сахарного диабета диабетом / И.С. Маслова, Е.А. Краснобрижева// Актуальные вопросы биологии и медицины. Часть 2. -Ижевск, 2007.-С. 24.

8. Маслова И.С. Влияние функционального состояния желудка на течение сахарного диабета 2 типа / И.А Курникова, Т.Е. Чернышова, И.С. Маслова // Материалы ГУ Всероссийского диабетологического конгресса, 19-22 мая. -М., 2008.-С. 130.

9. Маслова И.С. Диабетическая коллагенопатия: перспективы пролонгированной терапии препаратами магния / И.А Курникова, Г.И. Климентьева, И.С. Маслова // Материалы IV Всероссийского диабетологического конгресса, 19-22 мая. - М., 2008. - С. 190.

Ю.Маслова И.С. Оценка эффективности «Школы больного сахарным диабетом» в медико-социальной реабилитации / И.А Курникова, Г.И. Климентьева, И.С. Маслова // Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в

диагностике, лечении и реабилитации больных: сборник материалов VI Международной научно - практической конференции. - Пенза, 2008., - С. 59-61.

Н.Маслова И.С. Психоэмоциональное состояние и реабилитационный прогноз больных с сахарным диабетом 2 типа/ Е.А. Краснобрижева, И.А. Курникова, И.С. Маслова //Актуальные вопросы терапии и восстановительной медицины: материалы межрегиональной научно-практической конференции. -Ижевск, 2009.-С. 161-165.

12.Маслова И.С. Резервы адаптации у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа /И.А. Курникова, Г.И. Климентьева, Т.Е. Чернышова // Актуальные вопросы терапии и восстановительной медицины: материалы межрегиональной научно-практической конференции. -Ижевск, 2009. - С. 165 - 166.

13.Маслова И.С. Школы больного сахарным диабетом и тирошкола, как этап в медико-социальной реабилитации / Г.И. Климентьева, Т.А. Борисова // Актуальные вопросы терапии и восстановительной медицины: материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Ижевск, 2009. -С. 178-180.

М.Маслова И.С. Экспертно-реабилитационная диагностика гастроинте-стинальной формы диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа / И.А Курникова, Г.И. Климентьева, И.С. Маслова // Материалы седьмого межрегионального медико-социального форума «Диабет. Человек. Общество», посвященного 75-летию ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия». - Ижевск, 2009. - С. 189-192.

15.Маслова И.С. Сахарный диабет типа2 и дисплазия соединительной ткани // И.С. Маслова, И.А Курникова, Т.Е. Чернышова // Клинико-лабораторный консилиум. -2010, № 2-3 (33-34). -С. 61-70.

16.Маслова И.С. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани, как предиктор осложнений сахарного диабета/ Т.Е. Чернышова, И.А Курникова, И.С. Маслова // Материалы V Всероссийского диабетологического конгресса, 23-26 мая. - М., 2010. - С. 522.

17.Маслова И.С. Морфофизиологический индекс в оценке эффективности восстановительного лечения больных сахарным диабетом / И.А. Курникова, С.А. Зыкина, И.С. Маслова // И Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» 18-20 мая 2011 г. - Тюмень, 2011 - С.47.

18.Маслова И.С. Влияние соединительнотканной дисплазии на формирование и прогрессирование сосудистых осложнений сахарного диабета /И.С. Маслова [и др.] //Информационное письмо — Ижевск, 2011. — 8с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

ВРВ - варикозное расширение вен

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИК - индекс коморбидности

КА - коллагенолитическая активность

ЛЖЛХ - левожелудочковые ложные хорды

МФИ - морфо-функциональный индекс

ГТГО - пептидсвязанный гидроксипролин

ПДС - повышенная диспластическая стигмация

ПМК - пролапс митрального клапана

РП - реабилитационный потенциал

СГО - свободный гидроксипролин

СГО/ПГО - соотношение свободного к пептидосвязанному гидроксипролину

СД 1 — сахарный диабет 1 типа

СД 2 — сахарный диабет 2 типа

СМАД - суточный мониторинг артериального давления

ТГ -триглицериды

ХС - холестерин

Не Ale — гликированный гемоглобин

М — среднее арифметическое

Ме - медиана

OR — отношение шансов

р —достоверность

£>25 -двадцать пятый квартиль

075 - семьдесят пятый квартиль

%2 — критерий «согласия»

т - стандартная ошибка среднего

Подписано в печать 4.05.2011 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,1. Тираж 100 экз. Зак. 1248. Отпечатано с оригинал-макета в типографии Удмуртского госуниверситета 426000, г. Ижевск, ул. Областная, 5.