Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности бронхиальной астмы при бактериальной сенсибилизации детей

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА

НАТАЛЬЯ ИВАНОВНА

ОСОБЕННОСТИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ПРИ БАКТЕРИАЛЬНОЙ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва

2004 г.

Работа выполнена в Казанском государственном медицинском университете.

Научный консультант - член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук профессор Балаболкин Иван Иванович

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук, профессор

Ботвиньев Олег Константинович

доктор медицинских наук профессор Федосеева Вера Николаевна

доктор медицинских наук, Курбатова Екатерина Алексеевна

Ведущая организация- Российский государственный медицинский

университет МЗ РФ

Защита диссертации состоится » 2004 г. в 14

часов

на заседании диссертационного совета Д.001.023.01 при ГУ Научного Центра здоровья детей Российской Академии медицинских наук по адресу: (119991, г. Москва, Ломоносовский проспект, 2/62).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного Центра здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан « ¿Г» иьол^ 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Фомина О.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние годы отмечается неуклонный рост аллергических заболеваний (Балаболкин И.И., 1998, 2003; Хаитов P.M. и др., 2000; Маланичева Т.Г., 2001; Булгакова В.А., 2002; Pasos A., Selener A., 1998), более половины из них составляет бронхиальная астма (Бурнашева Р.Х., Цибулькина А.Н., 1984). Бронхиальная астма с бактериальной сенсибилизацией является наиболее распространенной и тяжелой формой заболевания (Адо А.Д., Адрианова Н.В., 1976; Сидоренко Е.Н., 1995; Хаитов P.M., 2003).

В конце XX века бронхиальная астма стала серьезной проблемой здравоохранения во всех странах мира и распространенность ее протяжении двадцатого столетия неуклонно возрастала и к настоящему времени достигла высокого уровня среди детской популяции населения (Студеникин М.Я., Балаболкин И.И., 1998; Stirlinq R., Chunq К., 2000; Кораблева А.А., 2002).

За последнее десятилетие в России произошло удвоение заболеваемости бронхиальной астмой, что объясняется ростом острых респираторных вирусных инфекций, которые занимают первое место в структуре детской заболеваемости (Хаитов P.M. и др., 2003), которые, по мнению большинства исследователей последних лет, являются причиннозначимыми в возникновении приступов бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией (Нисевич Л.Л., 1993; Johnson S.L. et.al., 1995; Gem J.E., Busse W.W., 1999). Большое значение в развитии бронхиальной астмы с бактериальной сенсибилизацией придается воздействию генетических факторов (Хаитов P.M. и др., 2003; Corrinqton M., et.al., 1999; Auqr I. et.al., 2000).

Бронхиальная астма, обусловленная бактериальной сенсибилизацией, начинаясь у детей в первые 3 года жизни, продела» гси^а^^ом^мврасте,

БИБЛИОТЕКА |

часто является причиной инвалидизации и преждевременной смерти больных (Кузьменко Л.Г, и др., 1999; Аралов Н.Р., 2003).

Бронхиальная астма, обусловленная бактериальной сенсибилизацией, является одной из сложных проблем современной клинической медицины (Червинская ТА и др.., 1998; Woolcock A., 1993).

В настоящее время наблюдается большой выбор эффективных терапевтических средств и методов лечения бронхиальной астмы у детей, обусловленной бактериальной сенсибилизацией (Медани СМ., 1993; Чучалин А.Г. и др., 1995; Романова О.В., Латышева Т.В., 2002; Milqrom H.et.al., 1999; Masevich S.A. et.al., 2002). Однако продолжает отмечаться рост бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией. Учитывая особенности формирования этой формы бронхиальной астмы, правомерно ставить вопрос о поиске новых, комплексных методов ее лечения, которые обладают более выраженным иммуномодулирующим эффектом при аллергическом воспалении. Для этого необходимо выяснение патогенетической роли иммунопатологических механизмов, в развитии бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией.

Цель исследования: определить особенности развития и течения бронхиальной астмы при бактериальной сенсибилизации детей и разработать комплексные методы лечения.

Задачи исследования.

1. Выявить особенности формирования бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией.

2. Оценить состояние гуморального и клеточного иммунитета при бронхиальной астме у детей с бактериальной сенсибилизацией.

3. Изучить клинико-иммунологическую эффективность полиоксидония при различных формах бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией.

4. Исследовать влияние аллерген-специфической иммунотерапии бактериальными аллергенами на состояние иммунного ответа и течение бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией.

5. Оценить эффективность комбинированной иммунотерапии полиоксидонием и бактериальными аллергенами при бронхиальной астме у детей с бактериальной сенсибилизацией.

6. Разработать клинико-иммунологические критерии эффективности аллергенспецифической и иммуномодулирующей терапии при бронхиальной астме у детей с бактериальной сенсибилизацией.

Научная новизна.

Определены, особенности развития бронхиальной астмы при бактериальной сенсибилизации детей, выявлены новые данные, указывающие на особенности аллергического ответа у детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией. Для бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией характерно постепенное развитие приступов затрудненного дыхания, более частое возникновение их с присоединением острого респираторного заболевания, бронхо-легочной инфекции, обострением хронических очагов инфекции, более тяжелое течение развившихся обострений бронхиальной астмы. Доказано изменение иммунного ответа у детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, в системе клеточного звена иммунитета -снижение Т-супрессорной активности, снижение иммунорегуляторного индекса, в системе гуморального иммунитета: значительное снижение иммуноглобулинов класса А и М, повышение иммуноглобулинов класса в. Наблюдается значительное снижение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК); доказано, что эти изменения коррелируют с изменеием факторов опсонофагоцитарной системы. Установлено повышение общего и специфических антител к бактериальным аллергенам. На

основании выявленных изменений иммунного ответа и аллергического ответа научно обоснована целесообразность проведения

аллергенспецифической иммунотерапии бактериальными аллергенами в сочетании с иммуномодуляторами - полиоксидонием или бронхомуналом.

В работе разработаны новые методы комплексного лечения бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией. Использовано применение отечественного иммуномодулятора полиоксидония, не имеющего аналогов в мире, в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами. Доказана возможность проведения аллергенспецифической иммунотерапии в сочетании с отечественными иммуномодуляторами полиоксидонием или бронхомуналом при бронхиальной астме у детей с бактериальной сенсибилизацией и представлены доказательства их иммунокорригирующего действия, а также доказана их терапевтическая эффективность.

Практическая ценность.

Определены особенности бронхиальной астмы при бактериальной сенсибилизации детей. Предложен комплексный метод лечения отечественным- иммуномодулятором полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией. Предложенный комплексный метод лечения не оказывает отрицательного влияния на организм ребенка и позволяет добиться положительных результатов в 89,0% случаев, способствует уменьшению частоты интеркуррентных инфекций.

Комплексный метод лечения полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, оказывает модулирующее действие на гуморальный и клеточный иммунитет, а также систему фагоцитоза, опсонинов и комплемента, способствуя нормализации иммунологического статуса ребенка. Положительная динамика клинико-иммунологических показателей под влиянием комплексного метода лечения сопровождается снижением уровня сенсибилизации организма ребенка к микробным аллергенам.

Использование метода лечения полиоксидонием в сочетании с аллергенспецической иммунотерапией детей бронхиальной астмой с бактериальной, сенсибилизацией позволяет повысить эффективность проводимой терапии. Отличные результаты после проведения комплексного лечения получены у 20% детей, хорошие - у 43,1% детей.

Внедрение результатов работы в практику. Разработанные методы комплексного лечения бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией применяются в детской поликлинике № 2 города Казани, в железнодорожной- больнице Горьковской железной дороги ст. Казань и рекомендуются для внедрения в аллергологических отделениях, кабинетах городских, областных и республиканских больниц. Результаты исследования используются в лекционном курсе, на практических занятиях кафедры аллергологии Казанской государственной медицинской академии, а также в лекционном курсе фармакологии Казанского государственного медицинского университета.

Данные диссертационной работы включены в учебные программы на кафедре аллергологии Казанской Государственной медицинской Академии для врачей-ординаторов, интернов, врачей-курсантов.

Изданы методические рекомендации «Специфическая гипосенсибилизирующая терапия инфекционно-аллергических заболеваний у детей» (Казань, 1999).

Основные результаты работы доложены на:

1. Итоговой научной конференции Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии, Казань, 1986.

2. Всесоюзной конференции «Актуальные вопросы аллергии в педиатрии», Москва, 1987.

3. Научно-практической конференции «Вопросы детской гастроэнтерологии», Горький, 1994.

4. Республиканской научно-практической конференции «Новые методы диагностики и лечения», Казань, 1994.

5. Межвузовской юбилейной конференции «Актуальные вопросы педиатрии», Казань, 1996.

6. Российской конференции «Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ», Казань, 1996.

7. Научно-практической конференции «Современные методы исследования в медицине и фармации», Казань, 2002.

8. Научно-практической конференции «Микроэкология матери и ребенка. Принципы диагностики и лечения», Казань, 2002.

9. Научно-практической конференции врачей Ульяновской области, Ульяновск, 2002.

10. Всероссийской научно-практической конференции «Вопросы стратегического управления здоровьем населения в современных экономических условиях», Казань, 2003.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 282 страницах

машинописного текста по стандартному плану, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 405 источников (254 отечественных и 151 зарубежных). Работа иллюстрирована 74 таблицами и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика детей и методы исследования.

Работа выполнялась на кафедре детских инфекционных болезней КГМУ с 1986 по 2003 гг. Исследования проводились на базах детских поликлиник №№ 2, 10, Казанском НИИ эпидемиологии и микробиологии. В работе использованы методы: клинические, аллергологические, иммунологические, математические. Под наблюдением находилось 502

ребенка с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, в возрасте от 7 до 14 лет. Из них 141 ребенок был с легким течением, 299 - со среднетяжелым и 62 ребенка - с тяжелым течением заболевания и группа из 94 детей с атопической бронхиальной астмой для сравнения с вышеуказанной группой детей. Распределение наблюдаемых детей с различными формами тяжести бронхиальной астмы с бактериальной сенсибилизацией и атопической бронхиальной астмы по полу представлены в таблицах 1 и 2.

Большинство детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией (244 ребенка), было в возрасте от 7 до 10 лет, которые составили 49,5%; дети от 10 до 12 лет составили 33,9% (171 ребенок); 88 (17,5%) детей были в возрасте от 12 до 14 лет (см. табл. 3).

Таблица 1.

Распределение находящихся под наблюдением детей с различными формами тяжести бронхиальной астмы с бактериальной сенсибилизацией по полу

Течение болезни Девочки Мальчики

Легкое п = 141 65 (46,1%) 76 (53,9%)

Средней тяжести п = 299 135 (45,2%) 164 (54,8%)

Тяжелое п = 62 29 (46,8%) 33 (53,2%)

Итого: п = 502 229 (45,6%) 273 (54,4%)

Распределение находящихся под наблюдением детей с различными формами тяжести атопической бронхиальной астмы по

полу

Течение болезни Девочки Мальчики

Легкое п = 24 9 (37,5%) 15(62,5%)

Средней тяжести п = 58 23 (39,6%) 35 (60,4%)

Тяжелое п= 12 5 (41,6%) 7 (58,4%)

Итого: п = 94 37 (39,4%) 57 (60,6%)

Таблица 3

Распределение наблюдавшихся больных детей бронхиальной астмой с бактериальной сенсибилизацией по возрасту

Течение болезни От 7 до 10 лет От 10 до 12 лет От 12 до 14 лет

Легкое п= 141 71 (50,4%) 47 (33,3%) 23 (16,3%)

Средней тяжести п = 299 144 (48,2%) 105(35,1%) 50 (16,7%)

Тяжелое N = 62 29 (46,8%) 18(29,0%) 15(24,2%)

Итого: п = 502 244 (49,5%) 170 (33,9%) 88 (17,5%)

Дети с атопической бронхиальной астмой в возрасте от 7 до 10 лет составили 68,1%, что было значительно выше, чем в группе детей бронхиальной астмой с бактериальной сенсибилизацией.

Дети от 10 до 12 лет составили 22,3% (21 ребенок), от 12 до 14 лет -9,6% или 9 детей. У детей этих возрастов атопическая бронхиальная астма встречалась реже (см. табл.4).

У большей части детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией (53,2%), длительность болезни к моменту начала наблюдения не превышала 5 лет (см. табл. 5), длительность болезни до 3 лет составила 17,1%. Продолжительность болезни от 5 до 8 лет наблюдалась у 149 детей, что составило 29,7%.

Таблица 4

Распределение наблюдавшихся больных детей с атопической -бронхиальной астмой по возрасту

Течение болезни От 7 до 10 лет От 10 до 12 лет От 12 до 14 лет

Легкое п= 24 17 (70,8%) 5 (20,8%) 2 (8,4%)

Средней тяжести п= 58 39 (67,2%) 13 (22,4%) 6(10,4%)

Тяжелое п= 12 8 (66,7%) 3 (25,0%) 1 (8,3%)

Итого: п = 94 64 (68,1%) 21 (22,3%) 9 (9,6%)

Длительность бронхиальной астмы с бактериальной сенсибилизацией у детей к моменту начала наблюдения

Течение болезни Длительность болезни

до 3 лет от 3 до 5 лет от 5 до 8 лет

Легкое п= 141 29 (20,5%) 74 (52,5%) 38 (27,0%)

Средней тяжести п = 299 51 (17,0%) 161 (53,9%) 87 (29,1%)

Тяжелое п = 62 6 (9,7%) 32 (51,6%) 24 (38,7%)

Итого: п = 502 131 (17,1%) 267 (53,2%) 149(29,7%)

У 17,0% детей с атопической бронхиальной астмой длительность болезни к моменту начала наблюдения не превышала 3 лет (см. табл. 6), длительность болезни до 5 лет составила 29,8%. Продолжительность болезни от 5 до 8 лет наблюдалась у 50 детей, что составило 53,2%.

Таблица 6

Длительность атопической бронхиальной астмы у детей к моменту начала наблюдения

Течение болезни Длительность болезни

до 3 лет от 3 до 5 лет от 5 до 8 лет

Легкое п= 24 4(16,7%) 8 (33,3%) 12 (50,0%)

Средней тяжести 10 (17,2%) 17 (29,3%) 31 (53,5%)

п= 58

Тяжелое п = 12 2(16,6%) 3 (25,0%) 7 (58,4%)

Итого: п = 94 16 (17,0%) 28 (29,8%) 50 (53,2%)

При обследовании всех детей большое внимание уделялось тщательному отбору данных аллергологического анамнеза и клинико-лабораторному обследованию детей. До начала специфического обследования тщательно анализировали анамнестические сведения о течении беременности и родов у матери, о физическом развитии ребенка. Учитывали данные о перенесенных и сопутствующих заболеваниях, о сезонности, периодичности и частоте обострений болезни, о наследственности, а также данные о прививках, переносимости пищевых продуктов и лекарственных препаратов.

Все дети подвергались всестороннему клинико-лабораторному обследованию за 2 недели до начала специфической иммунотерапии. Для оценки состояния больных использовались такие параклинические методы как клинические исследования крови, мочи, кала на яйца глист, рентгеновское исследование органов грудной клетки и придаточных пазух носа, бактериологическое исследование слизи зева и носа на патогенную микрофлору. Проводили исследование функции внешнего дыхания (ФВД) методом компьютерной пневмотахометрии на приборе «Спиротест PC» (Россия). Оценивалось состояние нервной и сердечно-сосудистой систем (по данным ЭКГ), легких, желудочно-кишечного тракта и печени. До лечения обязательно проводили санацию хронических очагов инфекции с привлечением соответствующих специалистов (отоларинголога, стоматолога, пульмонолога), которая являлась обязательным условием для начала специфической иммунотерапии.

Всем детям проводили аллергологическое обследование с целью определения причинно-значимого аллергена золотистого стафилококка, пиогенного стрептококка и кишечной палочки, группового пневмококка, нейссерии перфлава. Документация на указанные препараты утверждена Комитетом по аллергенам и иммунодиагностическим препаратам. Указанные аллергены характеризуются. высокой стандартностью выпускаемых серий препаратов и меньшим по сравнению с препаратами Андо-Вержиковского содержанием белка в одной диагностической дозе. Очистку проводили методом гельфильтрации на колонках сефадекса Г-50 (Маянский А.Н. и соавт., 1980). Перед проведением кожных проб и через 20 минут после пробы у каждого ребенка измеряли температуру, А/Д, пульс, тщательно осматривали ребенка. Учет реакций проводили по схеме (см.схему):

Схема

Оценка реакции. Гиперемия, в мм Инфильтрат, в мм

Положительная "Не- Гиперемия в пределах инфильтрата и более Не менее 30

положительная ++ Гиперемия в пределах инфильтрата и более ■ Не менее 20-29

Положительная + Гиперемия в пределах инфильтрата и более Не менее 8-19

Сомнительная ± Гиперемия в пределах инфильтрата и более Не более 7

Отрицательная - Отсутствие гиперемии или гиперемия без инфильтрата Нет

Реакции оценивались через 20 минут, 6, 24, 48-и 72 часа после постановки внутрикожных проб. Из наблюдаемых детей 98 детям была

проведена аллергенспецифическая иммунотерапия бактериальными аллергенами, 93 детям проведено лечение полиоксидонием, 74 детям -бронхо-муналом. 95 детям проводилось комплексное лечение полиоксидрнием совместно с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами. Оставшиеся 142 ребенка составили контрольную группу.

Для лечения использовали очищенные бактериальные аллергены, выпускаемые производством Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии в специальных лечебных комплектах. Лечебный комплект состоит из 60 флаконов разводящей жидкости по 4,5 мл и 100 кожных доз аллергена.

Бактериальные аллергены вводили строго внутрикожно в ладонную среднюю поверхность предплечья в объеме 0,1 мл (1 кожная доза) согласно «Наставлению по применению бактериальных препаратов», разработанному Казанским НИИЭМ МЗ России.

При необходимости, для уточнения диагноза, детям проводились кожные пробы с пищевыми, бытовыми, пыльцевыми аллергенами, а также аллергенами грибов.

Для лечения бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией использовали полиоксидоний - отечественный иммуномодулятор с широким спектром фармакологического действия, не имеющий аналогов в мире (Некрасов А.В. и соавт., 2002), созданный в ГНЦ -Институт иммунологии Минздрава РФ. Этот препарат представляет собой лиофилизированный порошок во флаконах или ампулах, содержащих 0,003 г или 0,006 г полиоксидония. Полиоксидоний - производное N-окиси поли-1,4-этиленпиперазина, представляет собой лиофилизированную пористую массу с желтоватым оттенком, растворимую в воде, растворе натрия хлорида изотонического, новокаине. Препарат обладает иммуномодулирующим действием, увеличивает резистентность организма к инфекции. В основе механизма иммуномодулирующего действия полиоксидония лежит прямое

воздействие на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, а также стимуляция антителообразования.

Наряду с иммуномодулирующим действием полиоксидоний обладает выраженной детоксикационной активностью, которая определяется структурой и высокомолекулярной природой препарата. Полиоксидоний повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксическому действию лекарственных препаратов и химических веществ, снижает их токсичность. Он способен восстанавливать иммунные реакции при тяжелых формах иммунодефицитов и, в частности, при вторичных иммунодефицитных состояниях, вызванных различными инфекциями, в том числе после применения цитостатиков, стероидных гормонов.

Всем наблюдаемым детям назначали полиоксидоний по следующей схеме: внутримышечно в дозе 0,15 мл/кг через 48 часов курсом 7 инъекций, затем в той же дозе через 72 часа курсом 5 инъекций. Таким образом, весь курс лечения полиоксидонием состоял из 12 инъекций. Для внутримышечного введения препарат растворяли в 1 - 1,5 мл воды, для-инъекций или растворе натрия хлорида изотонического.

Побочных эффектов при введении полиоксидония не выявлено. Все дети получали сопутствующую общепринятую терапию.

Лечение детей бронхиальной астмой с бактериальной сенсибилизацией проводили бронхо-муналом и бронхо-муналом П. Обе формы содержат лиофилизированный лизат бактерий, чаще всего вызывающих инфекции дыхательных путей. Каждая капсула формы бронхо-мунал П содержит 3,5 мг лиофилизированного лизата бактерий. Вспомогательные компоненты: пропилгаллат, натрия глутамат (безводный), манитол, магния стеарат, маисовый крахмал. Препарат модулирует иммунный ответ организма, стимулирует как клеточный, так и гуморальный иммунитет. Уменьшает частоту и тяжесть инфекций, тем самым уменьшая необходимость употребления антибиотиков. Обе формы бронхо-мунал и

бронхо-мунал П применяются в составе комплексной терапии в качестве иммуномодулирукщей терапии при заболеваниях дыхательных путей.

Детям старше 12 лет назначали бронхо-мунал капсулы 7,0 мг., детям от 7 до 12 лет назначали бронхо-мунал II капсулы 3,5 мг. Дети принимали препарат утром натощак. Разовая (суточная) доза составляла 1 капсула. Лечение состояло из 3 курсов по 10 дней каждый с перерывами в 20 дней.

Каких-либо побочных реакций на применяемый препарат нами не было отмечено.

Иммунологический ответ детей с бронхиальной астмой оценивали до начала лечения и после основного курса. Изучали показатели клеточного звена иммунитета: определяли количество лейкоцитов и лимфоцитов.

Определение популяций и субпопуляций лимфоцитов проводили в непрямой реакции иммунофлуоресценции с моноклинальными антителами серии ИКО НПЦ «Медбиоспектр» (г. Москва) по методике разработчиков (АЮ.Барышников и соавт., 1993). В работе использованы моноклональные антитела ИКО-90 (CD3), ИКО-86 (CD4), ИКО-31 (CD8), ИКО-116 (CD16), ИКО—105 (CD25), ИКО-1 (HLA-DR), ИКО-91 (CD72), ИК0-108 (CD18), ИКО-166 (CD45RA), ИК0-20 (CD38), ИКО-GMl (CDllb), ИКО-92 (CD71), ИКО-147 (CD26), IPO-4 (CD95), ИК0-150 (CD24). В качестве вторых антител применяли F (аЬ)2-фрагменты кроличьей антисыворотки против иммуноглобулинов мыши, меченых флуоресцеинизотиоционатом (FITC).

Двухцветное маркирование лимфоцитов проводили в цельной крови в прямой реакции иммунофлуоресценции с мкАТ ИКО-86 (CD4), ИКО—31 (CD8), мечеными FITC и ИКО-160 (CD95), мечеными фикоэритрином (РЕ). Лизирование эритроцитов проводили раствором «FACS Lysing Solution" (Becton Dickinson, USA) после окрашивания клеток мкАТ.

Изучали показатели гуморального иммунитета (определение иммуноглобулинов класса G, М, А в сыворотке крови проводили с помощью простой радиальной иммунодиффузии по Манчини (G.Mancini и соавт., 1965)), основанной на измерении диаметра кольца преципитации,

образующегося при внесении исследуемой сыворотки в лунки, вырезанные в слое агара с диспергированной в нем специфической антисывороткой. В качестве антигена использовали моноспецифические антисыворотки против соответствующих иммуноглобулинов производства Нижегородского НИИЭМ. Концентрацию общего иммуноглобулина класса Е (в МЕ/мл) в сыворотке крови определяли методом ИФА с помощью диагностических наборов (г. Ставрополь). Специфические IgE определяли радиоаллерген -сорбентным тестом (PACT). Уровень выявленной радиоактивности зависел от количества аллергенспецифических IgE в сыворотке крови и оценивался от одного (+) до четырех (++++) плюсов. IgG4 определяли методом ИФА в соответствии с инструкцией производителя (ООО «Полигност», Сант-Петербург, Россия). Использовали микропланшеты, покрытые моноклональными антителами (МКАТ) к субклассам IgG.

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли методом В. Гашковой и соавт. (1973) путем осаждения из сыворотки крови — полиэтиленгликолем (ПЭГ) м.м. 6000.

Функциональную активность нейтрофилов оценивали с помощью спонтанного и стимулированного НСТ-теста по реакции восстановления нитрсинего тетразолия по методу Park (1968) в модификации М.Е. Виксмана и А.Н. Маянского (1979), который позволяет in-vitro оценить реактивность нейтрофилов.

Для изучения функциональной активности нейтрофилов определяли опсоническую активность сыворотки крови. Принцип определения опсони-ческой • активности плазмы заключается в воздействии опсонизированной сывортки вакцины S.marceseens на нейтрофилы донора с фиксацией степени поглощения опсонизированной вакцины нейтрофилами в НСТ-тесте.

Сз компонент комплемента определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по методике G.Mancini (1965). Мы применяли специфическую антисыворотку против Сз компонента комплемента, приготовленную в Московском НИИЭМ им. Габричевского.

Для контроля исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также факторов неспецифической защиты проведено у 30 здоровых детей в возрасте от 7 до 14 лет.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на компьютере IBM-PC Pentium - IV методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента (t) и корреляционного анализа. Уровень достоверности соответствовал 95% (р<0,005).

Результаты исследований и их обсуждение.

Проведенные нами исследования показали, что бронхиальная астма у детей с бактериальной сенсибилизацией характеризуется постепенным развитием заболевания и более тяжелым течением, чем атопическая бронхиальная астма. Бронхиальная астма у детей с бактериальной сенсибилизацией отличается особенностями иммунного ответа: в системе клеточного иммунитета - снижение Т-супрессорной активности, снижение иммунорегуляторного индекса. В системе гуморального иммунитета: значительное снижение иммуноглобулинов класса А и М, повышением общего IgE, а также специфических IgE и IgG4-антител к бактериальным аллергенам. Наблюдалось значительное снижение циркулирующих иммунных комплексов. В системе неспецифического иммунитета при бронхиальной астме у детей с бактериальной сенсибилизацией по показателям НСТ - теста отмечалось достоверное (р<0,001) повышение спонтанной и достоверное (р<0,001) снижение стимулированной реакций. В системе опсонинов и Сз компонента комплемента наблюдалось достоверное (р<0,05) их снижение.

Учитывая положительный эффект аллергенспецифической иммунотерапии бактериальными аллергенами при бронхиальной астме у детей с бактериальной сенсибилизацией и эффективное влияние полиоксидония на выше описанные органы и системы, мы решили объединить эти два метода и в сочетании использовать для лечения

бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией, то есть предложить комплексный метод лечения.

Комплексный курс лечения был проведен 95 детям с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией. Это были дети, у которых анамнез заболевания, результаты постановки кожных проб с бактериальными аллергенами указывали на наличие бактериальной сенсибилизации, а также у которых были повышены специфические IgE-антитела и IgG4-антитела к бактериальным аллергенам.

Наблюдавшиеся дети с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, раньше получали общепринятую адекватную заболеванию терапию, включающую применение ингаляционных B2-агонистов, пролонгированных теофиллинов, интала и ингаляционных глюкокортикостероидов. Такая терапия у многих детей способствовала уменьшению частоты приступов бронхиальной астмы (в том числе приступов, возникающих в ночное время), повышению толерантности к физической нагрузке, улучшению бронхиальной проходимости. Однако обострения продолжались с прежней частотой, наблюдались интеркурентные инфекции.

Аллергенспецифическую иммунотерапию бактериальными аллергенами начинали в период ремиссии заболевания при нормальных результатах клинических анализов крови и мочи и отрицательных результатах показателей активности воспалительного процесса: СОЭ, сиаловые кислоты, С - реактивный белок. В случае выявления глистной инвации больному до начала аллергенспецифической иммунотерапии проводилась антигельмитная терапия.

У всех детей были предварительно санированы хронические очаги инфекции.

Противопоказанием к применению аллергенспецифической иммунотерапии бактериальными аллергенами являлись: острая стадия аллергического заболевания, сопутствующие . декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы, печени,

почек, болезни крови, психические заболевания, острая и подострая фазы ревматизма, туберкулеза любой локализации, легочная недостаточность II и III степени, ожирение II и III степени.

Аллергенспецифическая иммунотерапия проводилась подкожными инъекциями бактериального аллергена в постепенно возрастающих дозах для каждого разведения препарата по общепринятой схеме. Подход к аллерген-специфической иммунотерапии был строго индивидуальным в каждом случае.

Полиоксидоний назначали всем находящимся под наблюдением детям по следующей схеме: внутримышечно в дозе 0,15 мг/кг через 48 часов курсом 7 инъекций, затем в той же дозе через 72 часа курсом 5 инъекций. Таким образом, весь курс лечения полиоксидонием состоял из 12 инъекций. Для внутримышечного введения препарат растворяли в 1 - 1,5 мл воды для инъекций или растворе натрия хлорида изотонического.

С целью профилактики осложнений проводили тщательное наблюдение за состоянием больных, получающих аллергенспецифическую иммунотерапию. Помимо регулярных осмотров детей аллергологом, лечение контролировалось клиническим исследованием крови и мочи один раз в 10 дней, проведением по показаниям функции внешнего дыхания, рентгенографии органов грудной клетки, придаточных пазух носа. Целесообразным явилось ежемесячное обследование состояния очагов инфекции у детей с привлечением для осмотров соответствующих специалистов (отоларинголога, стоматолога, пульмонолога).

При правильном подходе к комплексному лечению полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами с учетом противопоказаний с соблюдением правильной методики лечения осложнения не встречались.

Оценивая эффективность комплексного метода лечения полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами детей с бронхиальной астмой, обусловленой

бактериальной сенсибилизацией, мы учитывали данные клинического наблюдения, показатели функции внешнего дыхания, иммунологические и аллергологические показатели.

Комплексный метод лечения провели 95 детям с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией: из них 27 ребенка -с легкой формой, 59 - со среднетяжелой формой и 9 детей - с тяжелой формой бронхиальной астмы с бактериальной сенсибилизацией.

Кожные пробы с бактериальными аллергенами, которые проводились детям до начала комплексного лечения и после него, выявили снижение их показателей, которые коррелировали с уровнем специфических и 1^4 антителам к бактериальным аллергенам (г = 73; р <0,05).

В группе детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, которым проводили только аллергенспецифическую иммунотерапию бактериальными аллергенами, количество положительных кожных проб с бактериальными аллергенами после проведения курса лечения оставалось значительно высоким по сравнению с группой детей, которым проводилось комплексное лечение полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными атлергенами. То же самое можно было отметить и в группе детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, которым проводилось лечение только полиоксидонием.

Проводили оценку клинической эффективности комплексного лечения детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, по методике, предложенной А.Д. Адо и Н.Б. Адриановой (1976): полное исчезновение симптомов бронхиальной астмы и восстановление нарушенных физиологических функций рассматривались как отличный результат. Случаи, когда у детей лишь изредка отмечалось легкое обострение бронхиальной астмы, легко купирующееся назначением симптоматических средств, рассматривались как хороший результат. За удовлетворительный результат лечения брались случаи с нестойким

улучшением состояния, когда проявления заболевания сохранялись, но были менее выражены. Результат лечения расценивался как неэффективный в случаях, когда течение бронхиальной астмы, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, не претерпевало существенных изменений.

Из 95 детей, которым было проведено комплексное лечение полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами, отличные результаты (полная ремиссия) получены у 19 детей (20,0%), у которых наблюдалось полное исчезновение симптомов заболевания и восстановление нарушенных функций. Хорошие результаты (неполная ремиссия) получены у 40 детей (42,1%): у них обострения бронхиальной астмы с бактериальной сенсибилизацией стали значительно реже и протекали в более легкой форме, проходили сами или снижались 1 - 2 приемами лекарственных препаратов. Удовлетворительные результаты отмечены у 26 детей (27,4%), у которых проявления заболевания сохранялись, но были менее выражены, то есть более слабо выражено само обострение, быстрее снималось от назначения лекарственных препаратов, однако улучшение было нестойким, удлинялись лишь интервалы между обострениями. У 10 детей (10,5%) лечение заболевания было неэффективным или эффект очень кратковременный. В таких случаях результаты лечения расценивались как неудовлетворительные (рис.1).

При лечении только бактериальными аллергенами в группе, состоявшей из 98 детей, отличные результаты получены у 16 детей (16,5%), хорошие - у 36 детей (36,7%), удовлетворительные - у 32 детей (32,6%) и неудовлетворительные результаты получены у 14 детей (14,2%) (рис.2).

В группе, состоящей из 93 детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, которых лечили только полиоксидонием, отличные результаты были получены у 14 детей (15,0%), хорошие - у 33 детей (35,5%), удовлетворительные результаты - у 31 ребенка (33,3%) и неудовлетворительные - у 15 детей (16,2%) (рис.3).

Рис.1. Результаты, полученные после комплексного лечения полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией

Рис.2. Результаты, полученные после проведения аллергенспецифической иммунотерапии бактериальными аллергенами детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией

33,30%

Рис.3. Результаты, полученные после лечения полиоксидонием детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией

Рис.4. Результаты детей контрольной группы

Резул!

отличные

хорошие

удовлетворительные

неудовлетворительные

В контрольной группе, состоящей из 142 детей, получавших симптоматическое лечение, отличные результаты были получены у 9 детей (6,3%), хорошие результаты -.у 24 детей (17,0%), удовлетворительные - у 34 детей (23,9%) и неудовлетворительные результаты получены у 75 детей (52,8%) (рис.4).

При иммунологическом исследовании у детей с бронхиальной астмой до проведения Л комплексного лечения были получены следующие результаты. В системе клеточного звена иммунитета количество лимфоцитов составило в среднем 33,1±1,13% (в абсолютном выражении 1,2±0,17); содержание основных популяций лимфоцитов: CD3 - 42,07±1,24% (0,91±0,15), CD4 - 26,71±1,28% (0,58±0,18), CD4/CD8 - 0,678±0,03, CD16 (NK-клетки) - 8,79±1,31% (0,18±0,02), CD20 - 4,97±0,18% (0,17±0,03). Эти показатели были ниже, чем в группе здоровых детей (р < 0,001). Содержание лейкоцитов до лечения в среднем составило 8,27±1,42; CD8 - 36,31±1,67% (0,31±0,02), HLA-DR - 18,29±1,27%. Эти показатели были достоверно (р < 0,05) выше, чем в группе здоровых детей. Остальные популяции лимфоцитов соответствовали показателям в группе здоровых детей.

В системе гуморального иммунитета до комплексного лечения детей содержание IgG составило 8,67±0,б2 г/л, IgA - 0,95±0,31 г/л; IgM - 0,90±0,12 г/л; IgE - 283±1,74 МЕ/мл. Уровень ЦИК составил 111,0 ед.; показатели спонтанной реакции НСТ-теста - 25,27%, стимулированной реакции - 36,17%.

Анализируя показатели состояния иммунологической реактивности организма детей с бронхиальной астмой после проведенного комплексного лечения, можно заключить, что в системе клеточного звена иммунитета наблюдалось достоверное (р < 0,001) увеличение количества лимфоцитов, основных популяций лимфоцитов CD3 и CD4; возросло значение иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, а также содержание субпопуляций лимфоцитов CD 16 (NK-клетки) и CD20. Отмечено достоверное (р < 0,001) снижение после проведенного комплексного лечения содержания лейкоцитов, СО8-лимфоцитов, а также экспрессии активного маркера HLA-DR (рис.5). Все эти изменения происходили на фоне сдвигов и в системе гуморального иммунитета: наблюдалось достоверное (р < 0,001) повышение уровня IgG (12,98±0,52 г/л);

тыс

II

%

7»

• бвгд Лсйкпиягы

аКв| д абвгд абвгд абогд Лимфоциты СОЗ СТ>4 С08

1,3 М М М I 0,8 0,6

-- ; -

||-

А б В I Л

СР4/С08

абвгд абтд «бвгд СШ« С020 ньыж

Рис 5 Влияние полиоксидония, аллергенспецифической иммунотерапии бактериальными аллергенами и комплексного лечения на показатели клеточного иммунитета у детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией а - до начала лечения, б - после лечения полиоксидонием, в - после аллергенспецифической иммунотерапии бактериальными аллергенами, г - после комплексного лечения, д - здоровые дети

достоверное (р < 0,001) снижение уровня IgE (102±l,l МЕ/мл). Отмечена тенденция к повышению содержания IgA и IgM, а также достоверное снижение (р < 0,001) уровня ЦИК (рис.6). Благоприятные сдвиги произошли в системе нейтрофильного фагоцитоза (р < 0,001) - снижение спонтанной реакции и повышение показателей стимулированной реакции НСТ - теста (рис.7).

Для оценки эффективности комплексного метода лечения бронхиальной астмой у детей с бактериальной сенсибилизацией проводили длительные наблюдения за группами детей, которым проводили лечение сроком от 3 до 5 лет. Помимо регулярных осмотров детей, проводили клиническое исследование крови, мочи один раз в месяц в первый год после основного курса лечения и один раз в 3 месяца в последующие годы. Рентгенографию органов грудной клетки и придаточных пазух носа проводили по показаниям. Два раза в год обследовали детей с привлечением соответствующих специалистов (отоларинголога, стоматолога, пульмонолога). Учитывалась динамика показателей функции внешнего дыхания, которая проводилась 2 раза в год. Всем детям, получавшим комплексное лечение, проводилось аллергологическое обследование (кожные пробы с бактериальным аллергеном, которым ребенок лечился) один раз в 6 месяцев. Ежегодно проводилось иммунологическое обследование.

При обследовании больных детей на отдаленных сроках лечения (3-5 лет) по данным клинико-лабораторного исследования не было выявлено какого-либо негативного влияния комплексной терапии, которую проводили бактериальными аллергенами в сочетании с полиоксидонием, на организм ребенка.

При аллергологическом обследовании (по данным кожных проб и определения специфических IgE-антител и ^04-антител к бактериальным аллергенам) у детей бронхиальной астмой с бактериальной сенсибилизацией отмечалось выраженное снижение показателей сенсибилизаци организма.

При иммунологическом обследовании больных детей на отдаленных сроках наблюдения при проведении комплексной терапии полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапии бактериальными аллергенами в системе клеточного звена иммунитета наблюдалось достоверное

ггЯ гга

* Гид' яйъгд ' »бвгд 1кс, *м 1ем,

а б в г я ЦИК,ус.гд.

Рис. 6. Влияние полиоксидония, аллергенспецифической иммунотерапии бактериальными аллергенами и комплексной терапии у детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, на показатели гуморального иммунитета:

а - до начала лечения; б - после лечения полиоксидонием; в - после аллергенспецифичечской иммунотерапии бактериальными аллергенами; г - после комплексного лечения; д - здоровые дети.

абвгд абвгд

НСТчест НСТ-тсст

(спонтанная (сшмулпровмннак

реакция) % реакция) %

а б > I д абвгд

Опсоннны СЗ компонент

(шисьс комплемента,

оисонницнн) г/л

Рис. 7. Влияние полиоксидония, аллергенспецифической иммунотерапии бактериальными аллергенами и комплексной терапии на систему фагоцитоза и комплемента у детей бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией: а - до начала лечения; б - после лечения полиоксидонием; в — после аллергенспецифической иммунотерапии бактериальными аллергенами; г - после комплексного лечения; д -здоровые дети.

(р<0,001) увеличение показателей лимфоцитов (в среднем они составили 35,9±1,23% или в абсолютных числах 1,6±0,14); основных популяций лимфоцитов СБ3, СБ4 (в среднем СБ3 составили 60,21+1,51% или в абсолютных числах -1,2710,15; СБ4 соответственно составили: 48,12±1,64% и 0,99±0,21). Достоверно (р<0,001) увеличился иммунорегуляторный индекс СБ4/СБ8 (в.среднем он составил 1,43±0,06). Достоверно (р<0,001) увеличились популяции лимфоцитов СБ16 (NK-клежи) - в среднем они составили 12,94+1,74% или в абсолютных числах 0,29±0,03, а также СБ20 (в среднем составили 11,48±1,12% или в абсолютных числах 0,27±0,01). Отмечалось достоверное (р<0,001) снижение лейкоцитов (в среднем в абсолютных числах.составило 6,24±1,27); популяций лимфоцитов СБ8 (в среднем составили 32,51±1,27%, в абсолютных числах 0,71 ±1,06), а также достоверное (р<0,001) снижение экспрессии активного маркера ЖЛ-БЯ (в среднем оно составило 11,64±1,27% или в абсолютных числах -0,21 ±0,02).

Все эти изменения проходили на фоне изменений и в системе гуморального иммунитета: достоверное (р<0,001) повышение класса иммуноглобулина О (в среднем 12,78±0,52 г/л); достоверное повышение ]§О4 (в среднем оно составило 0,80+0,19 г/л); достоверное (р<0,05) снижение иммуноглобулина класса Е общего (109±1,30 МЕ/мл), а также ^Б специфических (11,2±1,04% связанной радиоактивности). Наблюдалась тенденция к повышению иммуноглобулинов классов А и М, а также достоверное (р<0,05) снижение уровня ЦИК, которые в среднем составили 34,5±2,4 усл.ед.

Благоприятные сдвиги были в системе нейтрофильного фагоцитоза -достоверное (р<0,05) снижение показателей спонтанной реакции (в среднем они • составили 10,5±1,2%) и достоверное (р<0,05) повышение показателей стимулированной реакции НСТ - теста (в среднем они составили 51,5±1,8%). В системе опсонинов наблюдалось достоверное (р<0,05) их повышение (в среднем составили 1,41±0,052). Сз компонента комплемента достоверно (р<0,001) повысился после комплексного лечения до 1,3±1,4 мг%.

Под влиянием комплексного лечения отмечалось снижение исходно повышенного уровня цитокинов ГЬ-4 и ГЬ-6 (IL-4 в среднем составили 21,0±17 пг/мл; IL-6 - в среднем 26,0±2,1 пг/мл) Показатели цитокинов ГЬ-8 повысились и в среднем составили 7,2±1,7 пг/мл.

Благоприятные сдвиги в иммунологическом статусе были отмечены при всех изучавшихся клинических формах бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией. Наши данные свидетельствуют о том, что при применении комплексной терапии не выявлено побочных реакций и осложнений, а раннее ее назначение способствует более быстрому наступлению ремиссии и ее удлинению.

Таким образом, применение комплексной терапии, включающей сочетание полиоксидония и аллергенспецифической иммунотерапии бактериальными аллергенами, детям, страдающим бронхиальной астмой с бактериальной сенсибилизацией, улучшает клиническое течение , уменьшает количество обострений, удлиняются периоды ремиссии, уменьшается частота интеркурентных инфекций, а также наблюдается активация клеточного иммунитета, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы, увеличивается содержание Сз компонента комплемента, что коррелирует с клиническим течением заболевания (г = 71; р <0,05). Все эти изменения обеспечивают высокую эффективность комплексной терапии у детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, и доказывают ее патогенетическое значение.

Полученные результаты позволяют рекомендовать комплексный курс терапии детям с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, включающий сочетание полиоксидония и аллергенспецифической иммунотерапии бактериальными аллергенами, в широкую клиническую практику здравоохранения.

30

ВЫВОДЫ

1. Бронхиальная астма у детей с бактериальной сенсибилизацией характеризуется постепенным развитием заболевания и более тяжелым течением, чем атопическая бронхиальная астма.

2. Бронхиальная астма у детей с бактериальной сенсибилизацией отличается особенностями иммунного ответа: в системе клеточного иммунитета — снижение Т-супрессорной активности, снижение иммунорегуляторного индекса; в системе гуморального иммунитета: значительное снижение иммуноглобулинов класса А и М, повышение общего IgE, а также специфических IgE и ^04-антител к батериальным аллергенам. Наблюдалось значительное снижение циркулирующих иммунных комплексов.

3. В системе неспецифического иммунитета при бронхиальной астме у детей с бактериальной сенсибилизацией по показателям НСТ - теста отмечается повышение спонтанной реакции и снижение стимулированной. В системе опсонинов наблюдается их снижение, также наблюдается снижение Сз компонента комплемента.

4. Аллергенспецифическая иммунотерапия бактериальными аллергенами у детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, благоприятно влияет на течение болезни, позволяет добиться положительных результатов в течении болезни в 82% случаев, способствует урежению приступов их продолжительности, а также нормализует показатели гуморально-клеточного иммунитета системы фагоцитоза, опсонинов и комплемента.

5. Применение полиоксидония при лечении бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией позволило добиться положительных результатов в течении болезни в 85%, устойчивой ремиссии заболевания в 82%, уменьшению частоты интеркурентных инфекций в 72%, а также нормализации иммунологического статуса детей, что коррелируется с клиническим течением заболевания (г = 71; р <0,05).

6. Комплексный метод лечения полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами детей с

бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, не оказывает отрицательного влияния на организм ребенка и позволяет добиться положительных результатов в 89,0%, оказывает иммуномодулирующее действие на гуморальный и клеточный иммунитет, а также систему фагоцитоза, опсонинов и комплемента, способствуя нормализации иммунологического статуса ребенка

7. Положительная динамика клинико-иммунологических показателей под влиянием комплексного лечения, как правило, сопровождается снижением уровня сенсибилизации организма ребенка к микробным аллергенам.

8. Определение показателей гуморального и клеточного иммунитета, а также состояния нейтрофильного фагоцитоза и состояния комплемента у детей с инфекционно-аллергической бронхиальной астмой можно использовать как

критерий, позволяющий судить об эффективности комплексного метода лечения полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами

9. Полученные результаты исследований позволяют рекомендовать более широко использовать для лечения детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, комплексный метод лечения полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами в детской аллергологической практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленные на основе клинико-иммунологического обследования особенности бронхиальной астмы, развитие которой связано с бактериальной сенсибилизацией, определяют необходимость выделения детей в отдельную группу.

2. С целью достижения устойчивой ремиссии бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией комплексное лечение полиоксидонием в

сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами рекомендуется проводить в течение не менее 3 лет.

3. При оценке эффективности комплексного лечения детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, рекомендуется в качестве критериев эффективности использовать определение показателей клеточного, гуморального иммунитета, а также системы нейтрофильного фагоцитоза и С3 компонента комплемента.

4. Комплексный метод лечения полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами-рекомендуется использовать в практическом здравоохранении у детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Кузнецова Н.И., Молотилов БА Аллерген золотистого стафилококка в диагностике и лечении аллергических заболеваний у детей. - Педиатрия, 1981. - № 8.-С. 59-61.

2. Молотилов Б.А., Маянская И.В., Исхакова С.Х., Лукашков В.М., Кузнецова Н.И. Характеристика молекулярного профиля бактериальных белков как основа получения очищенных аллергенов: Материалы Всесоюзн.конф.- 1981. -Т.2.-С. 122-123.

3. Кузнецова Н.И., Молотилов Б. А., Балаболкин И.И. Клинико-иммунологическая оценка эффективности специфической гипосенсибилизации у детей с аллергическими заболеваниями //Педиатрия. - 1982. - № 2. - С. 35 - 37.

4. Кузнецова Н.И., Молотилов Б.А. Бактериальная аллергия при хронических нейтродермитах у детей и эффективность специфической иммунотерапии. - Казанский мед журнал. - 1982. - № 5. - С. 47 - 49.

5. Кузнецова Н.И., Царегородцев А.Д., Файзуллина Р.А. Аллергический компонент при острых респираторных вирусных инфекциях с

бронхообструктивным синдромом у детей раннего возраста: Материалы Всесоюзн.конф. Актуальные вопросы аллергии в педиатрии. - 1989. - Ч. 1.

6. Кузнецова Н.И., Царегородцев А.Д., Малышева Л.М и др. Клинико-иммунологические различия ОРВИ у детей раннего возраста часто и редко болеющих //Казанский мед. журнал. - 1989. - № 1. - С. 42 - 44.

7. Смирнова Л.Р., Мальцев СВ., Кузнецова Н.И. Влияние сенсибилизации на характер1 иммунологических нарушений при бронхиальной астме и астматическом бронхите у детей. - Казанский мед.журнал. - 1989. - № 4. - С. 203 -205.

8. Кузнецова Н.И., Царегородцев А.Д., Малышева Л.М. Клинико-иммунологические сопоставления астматического бронхита и БОС при ОРВИ у детей раннего возраста /Инфекционная аллергия и иммунитет: Науч.тр. КНИИЭМ. -Казань, 1990.-.62-68.

9. Кузнецова Н.И., Царегородцев А.Д., Малышева Л.М., Анохин В.А. Иммунологическая реактивность у детей с рецидивирующим БОС при ОРВИ. -Казанский мед.журнал. - 1990. - № 5. - С. 355 - 358.

10. Кузнецова Н.И. Клинико-иммунологическая и аллергологическая характеристика больных хроническим ринитом бактериальной природы: Депон. мед. реферативн. журнал. - 1992.

11. Кузнецова Н.И., Молотилов Б А., Балаболкин И.И. Отдаленные результаты специфической терапии очищенными бактериальными аллергенами детей с инфекционно-аллергическими заболеваниями //Педиатрия. - 1994. - № 4. -С. 354.

12. Кузнецова Н.И. Значение патологии желудочно-кишечного тракта у детей в патогенезе инфекционной аллергии и эффективность специфической иммунотерапии /Респ.сб.: Вопросы детской гастроэнтерологии. - Горький, 1994. -С. 42-45.

13. Хабибуллина С.Х., Фаткуллина Г.Р., Гиниатуллина P.P., Кузнецова Н.И. Особенности дифтерии у привитых и непривитых детей: Материалы межвуз. юбил. конф. Актуальные проблемы педиатрии - Казань.,{Г^Ъ.1|(Сц,Й<И^АЛЬИ

библиотека

СПе«Р®УРг ОЭ W »«*

14. Анохин В.А., Малышева Л.М., Кузнецова Н.И. и др. Оценка иммуномодулирующего действия димефосфона при острых респираторных вирусных инфекциях: Материалы Рос. конф. Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. - Казань, 1996. -С. 18.

15. Кузнецова Н.И., Молотилов Б.А., Смирнова Л.Р. Методические рекомендации по диагностике и лечению инфекционно зависимых заболеваний у детей бактериальными аллергенами - Казань, 1999. - 18 с.

16. Кузнецова Н.И. Оценка эффективности комплексного лечения бронхиальной астмы у детей: Сб.науч.тр. - Новосибирск, 2000. - С. 83 - 87.

17. Кузнецова НИ. Иммунологический статус детей с инфекционно зависимой бронхиальной астмы: Сб.науч.тр. - Новосибирск, 2000. - С. 51 - 54.

18. Кузнецова Н.И. Эффективность профилактики рецидивирующего герпетического стоматита у детей с бронхиальной астмой /Современные методы исследования в клинической медицине и фармации: Материалы конф., посвященной 40-летию со дня образования ЦНИЛ КГМУ. - Казань, 2002. -СП -78.

19. Кузнецова Н.И., Хаертынов Х.С. Эффективность дерината для лечения рецидивирующего герпетического стоматита у детей с аллергическими заболеваниями : Материалы конф., посвященной 70-летию со дня образования кафедры детских инфекционных болезней КГМУ. - Казань, 2002. - С. 63..

20. Кузнецова Н.И., Балаболкин И.И. Применение полиоксидония при бронхиальной астме у детей. - Иммунология. - 2003. - №5. - С. 293 - 295.

Принято к исполнению 28/04/2004 Исполнено 29/04/2004

Заказ № 166 Тираж 100 экз.

0 0 0 «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-293 (095)318-40-68 www autoreferatru

113432

Актуальность проблемы. В последние годы отмечается неуклонный рост аллергических заболеваний (Балаболкин И.И., 1998, 2003; Хаитов P.M. и соавт., 2000; Маланичева Т.Г., 2001; Pasos A., Selener А., 1998), более половины из них составляет бронхиальная астма (Бурнашева Р.Х., Цибулькина А.Н., 1984). Бронхиальная астма с бактериальной сенсибилизацией является наиболее распространенной и тяжелой формой заболевания (Адо А.Д., Богова А.В., 1975; Адо А.Д., Адрианова Н.В., 1976; Сидоренко Е.Н., 1995).В совместном докладе Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения в 1995 году было отмечено, что бронхиальная астма, заболевание давно известное в медицине, в конце XX века стала серьезной проблемой здравоохранения почти во всех странах мира и распространенность ее в течение столетия неуклонно возрастала и к настоящему времени достигла 10% среди детской популяции населения Земли.Л.Г. Кузьменко и соавт. (1999) отмечают, что бронхиальная астма одно из немногих заболеваний, которое, начинаясь у детей (нередко в первые 3 года жизни), продолжается в зрелом возрасте, часто является причиной инвалидности и преждевременной смерти (Аралов Н.Р., 2003).В последние годы благодаря своим уникальным свойствам нашел широкое применение в медицине отечественный иммуномодулятор с широким спектром фармакологического действия, не имеющий аналогов в мире (Некрасова А.В. и соавт., 2000) - полиоксидоний, который мы использовали в своей работе при лечении бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией. Полиоксидоний является одним из современных иммуномодуляторов, улучшающий коперацию Т- и Влимфоцитов. Кроме этого, полиоксидоний повышает функциональную активность макрофагов и нейтрофилов, оказывает детоксицирующее действие (Пинегин Б.В., 2000). Полиоксидоний - высокомолекулярный физиологически активный полимер с выраженной иммунотропностью, оказывающий мощное стимулирующее действие на клетки фагоцитарной системы - моноциты и нейтрофилы, что приводит к усилению синтеза цитокинов и фагоцитоза, цитотоксичности NK-клеток. Препарат обладает не только иммунотропной, но и выраженной антитоксической активностью, которая определяется высокими адсорбционными свойствами (Некрасова А.В., Пучкова Н.Г., 2000).Полиоксидоний способен блокировать как растворимые токсичные вещества, так и микрочастицы, оказывающие токсическое действие в отношении живых клеток, повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксическому действию, тем самым снижая токсичность лекарственных препаратов при их совместном введении.Полиоксидоний использовался для лечения бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией как в сочетании с традиционными методами терапии, так и в комплексе с очищенными бактериальными аллергенами производства Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии.В настоящее время имеется большой арсенал лекарственных препаратов, который применяется для лечения бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией, но рост этого заболевания отмечается во всех странах мира.Цель исследования: разработка комплексных методов лечения бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией.Задачи исследования.1. Изучить особенности формированя бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией.2. Изучить состояние гуморального и клеточного иммунитета при бронхиальной астме у детей с бактериальной сенсибилизацией.3. Изучить клинико-иммунологическую эффективность полиоксидония при различных формах бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией.4. Изучить влияние специфической аллергениммунотерапии бактериальными аллергенами на состояние иммунного ответа и течение бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией.5. Изучить эффективность комбинированной иммунотерапии полиоксидонием и бактериальными аллергенами при бронхиальной астме у детей с бактериальной сенсибилизацией.6. Разработать клинико-иммунологические критерии эффективности аллергенспецифической и иммуномодулирующей терапии при бронхиальной астме у детей с бактериальной сенсибилизацией.Научная новизна. Выявлены новые данные, указывающие на особенности аллергического ответа у детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией. Доказано изменение иммунного ответа у детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, в системе клеточного звена иммунитета — снижение Т-супрессорной активности, снижение иммунорегуляторного индекса, в системе гуморального иммунитета: значительное снижение иммуноглобулинов класса А и М, повышение иммуноглобулинов класса G.Наблюдалось значительное снижение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК); доказано, что эти изменения коррелировали с факторами опсонофагоцитарной системы. Установлено повышение общего и специфических IgE и IgG/r антител к бактериальным аллергенам, которые также находились во взаимосвязи с факторами опсонофагоцитарной системы у детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией. На основании выявленных изменений иммунного ответа и аллергического ответа научно обоснована целесообразность проведения аллергенспецифической иммунотерапии бактериальными аллергенами в сочетании с иммуномодуляторами - полиоксидонием или бронхомуналом.В работе разработаны новые методы комплексного лечения бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией.Использовано применение отечественного иммуномодулятора полиоксидония, не имеющего аналогов в мире, в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами.Доказана возможность проведения аллергенспецифической иммунотерапии в сочетании с отечественными иммуномодуляторами полиоксидонием или бронхомуналом при бронхиальной астме у детей с бактериальной сенсибилизацией и представлены доказательства их иммунокорригирующего действия, а также доказана их терапевтическая эффективность.Практическая значимость. Предложен комплексный метод лечения отечественным иммуномодулятором полиоксидонием и бактериальными аллергенами детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией. Предложенный комплексный метод лечения детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, оказывает положительное влияние на клиническое течение заболевания, а также на иммунологический статус детей.Предложения, выносимые на защиту.1. Выявлены особенности течения бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией, а также особенности аллергического ииммунного ответа у детей этой группы.2. Предложен комплексный метод лечения отечественным иммуномодулятором полиоксидонием, не имеющим аналогов в мире, и бактериальными аллергенами детей с бронхиальной астмой, обусловленной бронхиальной сенсибилизацией.3. Представлены и обоснованы критерии эффективности комплексного метода лечения детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией.4. Анализ наших результатов дает возможность сделать вывод, что комплексное лечение, применяемое нами у детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, благоприятно влияет на систему клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также на систему комплемента и фагоцитоза.Внедрение результатов работы в практику. Разработанные методы комплексного лечения бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией применяются в детской поликлинике № 2 города Казани, в железнодорожной больнице Горьковской железной дороги ст. Казань и рекомендуются для внедрения в аллергологических отделениях, кабинетах городских, областных и республиканских больниц. Результаты исследования используются в лекционном курсе, на практических занятиях кафедры аллергологии Казанской государственной медицинской академии, а также в лекционном курсе фармакологии Казанского государственного медицинского университета.Данные диссертационной работы включены в учебные программы на кафедре аллергологии КГМА для врачей-ординаторов, интернов, врачейкурсантов.Изданы методические рекомендации «Специфическая гипосенсибилизирующая терапия инфекционно-аллергических заболеваний у детей» (Казань, 1999).Апробация работы.Материалы диссертации представлены и обсуждены на итоговой научной конференции Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии (Казань, 1986); на Всесоюзной конференции «Актуальные вопросы аллергии в педиатрии» (Москва, 1987); на научно-практической конференции «Вопросы детской гастроэнтерологии» (Горький, 1994); на республиканской научно-практической конференции «Новые методы диагностики и лечения» (Казань, 1994); на межвузовской юбилейной конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (Казань, 1996); на Российской конференции «Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ» (Казань, 1996); на научно-практической конференции «Современные методы исследования в медицине и фармации» (Казань, 2002); на научно-практической конференции «Микроэкология матери и ребенка. Принципы диагностики и лечения» (Казань, 2002); на научнопрактической конференции врачей Ульяновской области (Ульяновск, 2002); на Всероссийской научно-практической конференции «Вопросы стратегического управления здоровьем населения в современных экономических условиях» (Казань, 2003).Публикации.По теме диссертации опубликовано 20 статьей и 2 статьи находятся в печати.Объем и структура диссертации.Диссертационная работа изложена на 282 страницах машинописного текста по стандартному плану, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 405 источников (254 отечественных и 151 зарубежных). Работа иллюстрирована 74 таблицами и 15 рисунками.Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных работ Казанского государственного медицинского университета.

1. Бронхиальная астма у детей с бактериальной сенсибилизацией характеризуется постепенным развитием заболевания и более тяжелым течением, чем атопическая бронхиальная астма.2. Бронхиальная астма у детей с бактериальной сенсибилизацией отличается особенностями иммунного ответа: в системе клеточного иммунитета - снижение Т-супрессорной активности, снижение иммунорегуляторного индекса; в системе гуморального иммунитета: значительное снижение иммуноглобулинов класса А и М, повышение общего IgE, а также специфических IgE и 1§С4-антител к батериальным аллергенам.Наблюдалось значительное снижение циркулирующих иммунных комплексов.3. В системе неспецифического иммунитета при бронхиальной астме у детей с бактериальной сенсибилизацией по показателям НСТ - теста отмечается повышение спонтанной реакции и снижение стимулированной. В системе опсонинов наблюдается их снижение, также наблюдается снижение Сз компонента комплемента.4. Аллергенспецифическая иммунотерапия бактериальными аллергенами у детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, благоприятно влияет на течение болезни, позволяет добиться положительных результатов в течении болезни в 82% случаев, способствует урежению приступов их продолжительности, а также нормализует показатели гуморально-клеточного иммунитета системы фагоцитоза, опсонинов и комплемента.5. Применение полиоксидония при лечении бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией позволило добиться положительных результатов в течении болезни в 85%, устойчивой ремиссии заболевания в

82%, уменьшению частоты интеркурентных инфекций в 72%, а также нормализации иммунологического статуса детей, что коррелируется с клиническим течением заболевания (г = 71; р <0,05).6. Комплексный метод лечения полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, не оказывает отрицательного влияния на организм ребенка и позволяет добиться положительных результатов в 89,0%, оказывает иммуномодулирующее действие на гуморальный и клеточный иммунитет, а также систему фагоцитоза, опсонинов и комплемента, способствуя нормализации иммунологического статуса ребенка.7. Положительная динамика клинико-иммунологических показателей под влиянием комплексного лечения, как правило, сопровождается снижением уровня сенсибилизации организма ребенка к микробным аллергенам.8. Определение показателей гуморального и клеточного иммунитета, а также состояния нейтрофильного фагоцитоза и состояния комплемента у детей с инфекционно-аллергической бронхиальной астмой можно использовать как критерий, позволяющий судить об эффективности комплексного метода лечения полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами.9. Полученные результаты исследований позволяют рекомендовать более широко использовать для лечения детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, комплексный метод лечения полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами в детской аллергологической практике.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленные на основе клинико-иммунологического обследования особенности бронхиальной астмы, развитие которой связано с бактериальной сенсибилизацией, определяют необходимость выделения детей в отдельную группу.2. С целью достижения устойчивой ремиссии бронхиальной астмы у детей с бактериальной сенсибилизацией комплексное лечение полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами рекомендуется проводить в течение не менее 3

3. При оценке эффективности комплексного лечения детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией, рекомендуется в качестве критериев эффективности использовать определение показателей клеточного, гуморального иммунитета, а также системы нейтрофильного фагоцитоза и Сз компонента комплемента.4. Комплексный метод лечения полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией бактериальными аллергенами рекомендуется использовать в практическом здравоохранении у детей с бронхиальной астмой, обусловленной бактериальной сенсибилизацией.