Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности белково-синтетической функции печени у недоношенных новорожденных детей при физиологическом и осложненном течении постнатальной адаптации

На правах рукописи

Порецкова Галина Юрьевна

ОСОБЕННОСТИ БЕЛКОВО - СИНТЕТИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЁННЫХ ДЕТЕЙ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОМ И ОСЛОЖНЁННОМ ТЕЧЕНИИ ПОСТНАТАЛЬНОЙ АДАПТАЦИИ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Самара, 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Захарова Л.И. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кельцев ВА. кандидат медицинских наук Козлова Т. В.

Ведущая медицинская организация:

Башкирский государственный медицинский университет

Защита состоится часов

на заседании диссертационного Совета К 208.085.01 при Самарском государственном медицинском университете: 443079 г. Самара, пр. Карла Маркса, 165 -б

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского государственного медицинского университета (443001 г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор

Л.И. Захарова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Особенности физиологии и патологии недоношенных детей исходят из индивидуальной реактивности организма и определяются темпами постнатального созревания органов и систем. Сохраняется стабильно высоким процент рождения недоношенных детей, их заболеваемости и неонатальной смертности (Мальцев СВ., 1996). Адаптационно-компенсаторные реакции периода постнатальной адаптации во многом зависят от морфо-функциональных особенностей недоношенного ребёнка, влияния системы мать-плацента-плод в период беременности и характера родового процесса (Цыбульская И.С., 1984; Волгина С.Я., 1996; Бугакова И.О., 2003). При значительных отклонениях в качестве здоровья беременных и рожениц нарушается адекватное функционирование фетоплацентарной системы, с негативным влиянием на становление функций органов и систем плода и новорождённого (Денисов П.И.и соавт., 1987; Таточенко В.К. и соавт., 1994; Кузьмина Н.В., 1999; Афанасьева Н.В., Игнатко И.В., 2003). В последние годы особенное внимание уделяется качеству здоровья детей, родившихся преждевременно.

Сложность становления функции печени в периоде новорождённости у недоношенных детей связана с высокой чувствительностью этого органа к токсическому воздействию и гипоксии, с незрелостью печёночных ферментов и продолжающейся морфологической дифференцировкой структурных элементов (Захарова Л.И., 1990, Шабалов Н.П., 1997). От времени «переключения» на полноценную белково-синтетическую функцию зависит выполнение её функции (Кузнецова Н.Н., 1996). Печень рассматривается как метаболизирующий орган, неотъемлемое звено основных обменных процессов и важнейший поставщик плазменного белка, что требует изучения с позиции перинатального онтогенеза.

До настоящего времени недостаточно изучено влияние функциональной незрелости печени на возможности адаптации недоношенных детей в условиях физиологического течения этого периода и при реализации патологических синдромов.

Продолжаются дискуссии о необходимости и объёме медикаментозной терапии в постнатальном периоде и нет однозначных ответов на вопрос о влиянии её на процессы созревания печени недоношенного ребёнка (Костюченко А.Л. и соавт., 1997).

Изучение изменения параметров белкового обмена печени в динамике нео-натального периода позволит расширить наши представления о фазах онтогенеза функции печени.

Цель исследования - определение вариантов становления белково-синтети-ческой функции печени недоношенных детей в условиях физиологического течения постнатальной адаптации и при реализации отёчного и желтушного синдромов и синдрома задержки внутриутробного развития (СЗВУР) - для оптимизации их выхаживания. Задачи исследования

1.У условно здоровых недоношенных детей изучить в зависимости от срока гестации:

а) клинические варианты постнатальной адаптации на первом месяце жизни;

б) постнатальную динамику альфа-фетопротеина (АФП) и функциональной системы сывороточного альбумина при физиологическом течении периода но-ворождённости;

2.Исследовать особенности и динамику этих показателей у недоношенных детей разных сроков гестации при реализации отёчного и желтушного синдромов в периоде новорождённости;

3.Выявить особенности этих показателей у недоношенных детей с СЗВУР;

4.Изучить коррелятивные связи между показателями АФП и функциональной системы сывороточного альбумина;

5.Установить возможность использования определения АФП и показателей системы сывороточного альбумина в возрастной динамике для коррекции лечения недоношенных с «физиологическим » и осложнённым периодом адаптации;

б.Оценить влияние некоторых традиционных методов лечения на динамику АФП и функциональной системы сывороточного альбумина, характеризующих белково-синтетическую функцию печени.

Научная новизна

- Впервые проведено параллельное определение содержания АФП и показателей системы альбумина в сыворотке крови недоношенных новорождённых детей различных сроков гестации в динамике первого месяца жизни

- Установлены отличия постнатальной динамики АФП у недоношенных детей с отёчным и желтушным синдромами и СЗВУР от динамики АФП у условно здоровых недоношенных новорождённых различных сроков гестации

- На основе комплексного изучения АФП и системы альбумина сыворотки крови впервые построены модели реализации онтогенетической программы белко-во-синтетической функции печени у недоношенных детей первого месяца жизни при неосложнённом и осложнённом течении периода адаптации, которые определены как «прогрессивный» и «регрессивный» варианты

Практическое значение работы:

Проведённые исследования позволили установить, что определение параметрических показателей системы сывороточного альбумина - общей и эффективной концентрации и расчётных показателей - индекса токсичности и резерва связывания альбумина у недоношенных новорождённых детей, реализовавших отёчный и желтушный синдромы, могут быть информативны для определения тяжести синдромов, функциональных возможностей белково-синтетической функции печени и подбора индивидуальных схем лечения.

Определение динамики альфа-фетопротеина в сыворотке крови в конце первой и третьей недель жизни недоношенных детей позволяет уточнить степень зрелости белково-синтетической функции печени, прогнозировать течение отёчного и желтушного синдромов, особенно у детей малых сроков гестации.

У детей 30-34 нед гестации с ранними неонатальными отёками II-III степени установлена выраженная гипоальбуминемия, значительное накопление токси-

ческих метаболитов и низкий резерв их связывания молекулой альбумина, что позволяет рекомендовать введение препаратов человеческого сывороточного альбумина, при решении вопроса о заместительной терапии.

Подтверждена эффективность использования метода «индукции созревания» ферментов печени с применением фенобарбитала у детей малого гестационного возраста, реализовавших желтушный синдром.

Внедрение результатов исследования в практику

Схема обследования недоношенных детей методом «флюоресцентных зондов» с определением показателей системы сывороточного альбумина и методика радиоиммунологического анализа с определением уровня АФП внедрены в областном Перинатальном центре (г. Самара). Основные положения диссертации включены в программу обучения студентов на кафедре детских болезней лечебного факультета СамГМУ. Подготовлены 2 рационализаторских предложения:

1.«Комплексный методический подход к выявлению вариантов постнатально-го созревания белково-синтетической функции печени у недоношенных детей»;

2.«Прогностическое значение моделей функционального созревания печени для оптимизации выхаживания недоношенных детей».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Становление белково-синтетической функции печени у недоношенных детей (по содержанию АФП и сывороточного альбумина на первом месяце жизни) протекает по различным вариантам, зависящим от срока гестации и наличия СЗВУР - прогрессивному и регрессивному.

2. Варианты становления белково-синтетической функции печени опосредуют возникновение, тяжесть и продолжительность течения отёчного и желтушного синдромов.

3. Продолжение активного синтеза белка антенатального периода альфа-фе-топротеина, возможно, является компенсаторным механизмом по отношению к транзиторной несостоятельности постнатального синтеза альбумина в печени.

4. Применение методики «замещения» и «индукции созревания» функции печени, с учётом содержания АФП и функционального состояния системы сывороточного альбумина, позволяет улучшить клинико- метаболическое состояние недоношенного ребёнка и избежать полипрагмазии.

Апробация работы.

Результаты исследований были представлены на IV международной конференции молодых учёных «Актуальные проблемы современной науки» (Самара,

2003 г.), VIII межрегиональном съезде акушеров-гинекологов, педиатров, терапевтов «Современные технологии в здравоохранении Самарской области» (Сызрань, 2003 г.), Всероссийской конференции молодых учёных «Аспирантские чтения - 2003» (Самара, 2003 г.), IV международной научно- практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2003), клинической конференции неонатологов областного Перинатального центра (Самара,

2004 г.). Основные положения диссертации обсуждены на совместном заседании кафедр детских болезней лечебного факультета и госпитальной педиатрии педиатрического факультета СамГМУ 22 июня 2004 г., протокол № 166.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе в центральной печати 9 публикаций.

Объём и структура диссертационной работы.

Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 20 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, четырёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 206 источника, в том числе 138 отечественных и 68 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Проведено изучение белково - синтетической функции печени у 63 недоношенных детей 30-37 нед гестации в динамике постнатального периода при фи-

зиологическом течении периода новорождённости; при реализации отёчного, желтушного синдрома и синдрома задержки внутриутробного развития.

Исследования проводились в отделении второго этапа выхаживания недоношенных детей областного Перинатального центра (зам главного врача по детству - к.м.н. Куликова Н.И.) СОКБ им. М.И. Калинина (главный врач — к.м.н., доцент Гридасов Г. Н.) г. Самары в течение 2001-2002 г.г.

Контрольную группу составили 19 условно здоровых недоношенных детей З0 - З7 нед гестации, у которых морфо - функциональные признаки соответствовали гестационному возрасту и отсутствовала органическая патология.

В первую основную группу клинического наблюдения вошли 22 недоношенных новорождённых ребёнка З0 - З7 нед гестации без СЗВУР с клинически выраженными отёчным и желтушным синдромами.

Вторую основную группу клинического наблюдения составили 22 недоношенных новорождённых ребёнка тех же сроков гестации с клинически выраженными отёками и гипербилирубинемией на фоне синдрома задержки внутриутробного развития.

У всех детей исследовалась постнатальная динамика показателей альфа-фето-протеина и системы сывороточного альбумина в конце раннего и позднего нео-натального периодов (7-8 и 20-21 сутки жизни) в зависимости от срока гестации к моменту рождения. Оценивалась динамика исследуемых показателей у детей 30-34 нед гестации при использовании «терапии замещения» человеческим сывороточным альбумином при отёчном синдроме и «индукции созревания» ферментов печени с помощью фенобарбитала при желтушном синдроме.

Для достоверного сравнения детей во всех группах наблюдения мы выделили подгруппы в зависимости от гестационного возраста (30-34 и 35-37 нед гестации), а в первой и второй основной группах - подгруппы по выраженности патологического синдрома (отёчный синдром и желтушный синдром).

При исследовании использовался комплексный подход, проводились:

- анализ состояния здоровья матерей до и во время беременности с учётом клинических и инструментально-графических методов исследования;

- клиническое наблюдение недоношенных новорождённых детей: контроль за продолжительностью визуально определяемых отёков и желтушного окрашивания кожи и слизистых, контроль нарастания массы тела, расчёт питания и достаточности поступления и усвоения нутриентов;

- традиционные лабораторные и инструментально-графические методы исследования в динамике неонатального периода: клинические анализы крови (с подсчётом лейкоцитарного индекса интоксикации по методике Кальф-Калифа и индекса эозинофильно-лимфоцитарной ассоциации по методике Л. И. Захаровой), анализы мочи, биохимические исследования крови (в том числе билирубина и его фракций, общего белка и фракций, мочевины, креатинина); исследование копрограммы; микробиологическое исследование; по показаниям — определение иммуноглобулинов М и в к возбудителям внутриутробных инфекций методом ИФА и ДНК (РНК) методом ПЦР ; у всех детей проводились осмотр глазного дна, ультразвуковое исследование головного мозга и органов брюшной полости, рентгенография органов грудной клетки; по показаниям - электро-и эхокардиографическое исследование;

- из специальных методов биохимического обследования применяли микрометодики: определение уровня АФП в сыворотке крови на 7-8 и 20-21 сутки жизни методом радиоиммунологического анализа; исследование функционального состояния системы сывороточного альбумина методом флюоресцентных зондов на анализаторе АКЛ-01, включавшее определение параметрических показателей общей (ОКА) и эффективной концентрации альбумина (ЭКА) в сыворотке крови, расчёт индексов - токсичности (ИТ) и резерва связывания альбумина (РСА).

Все полученные цифровые данные обработаны методом вариационной статистики с определением средней арифметической (М), среднего квадрати-ческого отклонения случайной ошибки репрезентативности статис-

тической значимости различий (р); определение различий средних величин (t). Из методов корреляционного анализа использовали расчёт коэффициента корреляции рангов Спирмена (ps), критерия согласия Пирсона (jf) и их достовер-ностей. Для статистической обработки использована программа Microsoft Excel (Windows - 2000 professional).

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ материнского анамнеза выявил большую частоту экстрагенитальной патологии, свидетельствующую о значительных отклонениях в состоянии здоровья, особенно в первой и второй группах клинического наблюдения, по сравнению с контрольной. Суммарно частота экстрагенитальной и акушерско-гинекологической патологии составила в контрольной группе — 0,47, в первой группе - 0,56, во второй группе - 0,7. Женщины, родившие детей в более ранние сроки беременности, имели больше отягощающих факторов, влияющих на течение беременности: высокую частоту соматической патологии, воспалительных гинекологических заболеваний, отягощенного акушерского анамнеза — большое количество медицинских абортов, выкидышей в анамнезе.

Патология периода настоящей беременности встречалась особенно часто во второй клинической группе.

Мы установили, что соматическая патология матери в 1,5 раза повышает риск преждевременных родов и в 1,7 раза - риск возникновения синдрома задержки внутриутробного развития плода. Патология беременности, особенно гестоз средней и тяжёлой степени, повышает риск СЗВУР в 2,3 раза.

Постнатальная адаптация у детей контрольной группы протекала без реализации патологических синдромов. По показателям физического развития они соответствовали значениям для детей данного гестационного возраста (Дементьева Г.М., 1984), восстановление первоначальной массы тела приходилось уже на 7-8 сутки жизни. Более чем в половине случаев отмечены проявления незрелости ЦНС, которые исчезали по мере наблюдения за детьми. Показатели морфологического состава крови характеризовались склонностью

к анемии и эозинофилии. Лейкоцитарный индекс интоксикации не превышал пороговых значений, что позволило исключить, проявления инфекционного токсикоза. ИЭЛА в контрольной группе постепенно нарастал и у детей 30-34 нед гестации составлял около 15 к концу периода наблюдения, что отражает тканевой гипокортицизм и реакцию на чрезмерные для недоношенных антигенные нагрузки (Захарова Л.И., 1990).

У новорождённых первой основной группы клинического наблюдения в процессе постнатальной адаптации отмечались ранние неонатальные отёки и выраженная гипербилирубинемия. Все дети этой клинической группы имели проявления незрелости и перинатального поражения ЦНС гипоксически-ишеми-ческого генеза, которые были транзиторными и купировались либо имели выраженную положительную динамику к окончанию стационарного этапа клинического наблюдения.

Параметры физического развития детей соответствовали срокам гестации, с преобладанием у детей, реализовавших отёчный синдром при всех сроках гес-тации и желтушный синдром при сроке 30-34 нед, грацильного габитуса.

Большая выраженность отёчного синдрома отмечена у детей малого гестаци-онного возраста 30-34 недель (I степени - частота 0,4; II—Ш степени — частота 0,6), меньшая - у детей 35-37 нед гестации (I степени - частота 0,66, Ш степени - 0,33). Продолжительность клинически выраженных отёков в подгруппах была сопоставима и составила 6,5 ± 0,5 суток.

Недоношенные дети 1-основной группы с желтушным синдромом имели высокие цифры непрямой гипербилирубинемии, средние значения и продолжительность которой были выше у детей 35-37 нед гестации.

Динамика нарастания массы тела носила «медленный тип» с восстановлением первоначальной массы тела при желтушном синдроме (максимальная убыль массы 8,1 ± 0,5 %, восстановление на 14-15 сутки жизни) более быстро, чем при отёчном синдроме (потеря массы тела более 15%, восстановление к 20 суткам).

У новорождённых второй основной группы наблюдения при рождении был

диагностирован СЗВУР I—Ш степени, который выражался низкими значениями массы тела, массо-ростового коэффициента и преобладанием грацильного варианта микросоматотипа, даже у детей 35-37 нед гестации. Динамика нарастания массы тела была медленной, несмотря на малую первоначальную потерю массы.

Из патологических синдромов в первой подгруппе преобладал отёчный синдром, причём у недоношенных 30-34 нед гестации отмечались ранние нео-натальные отёки преимущественно II и III степени (частота 0,6 и 0,4) значительной распространённости с общей продолжительностью более 8 суток. У детей 35-37 нед гестации отёки такой интенсивности встречались реже (частота 0,66), у остальных - I степени (частота 0,33), меньшей продолжительности (около 6 суток).

Дети второй подгруппы с преобладанием желтушного синдрома имели большую продолжительность гипербилирубинемии, особенно новорождённые малого гестационного возраста (30-34 нед).

Клинические синдромы перинатального поражения ЦНС у детей этой группы не в полной мере купировались к концу периода наблюдения, что требовало продолжения лечения и дальнейшей реабилитации.

Для установления вариантов реализации онтогенетической программы созревания и времени «переключения» на полноценную белково-синтетическую функцию печени анализировали уровень и динамику АФП и показателей системы сывороточного альбумина (табл. 1 и 2).

Мы установили, что у детей контрольной группы 30-34 нед гестации АФП был в пределах 427,64 ± 51,6 МЕ/мл, у детей 35-37 нед гестации - 343,10 ± 34,7 МЕ/мл при первом исследовании, что согласуется с данными литературы о снижении уровня эмбриобелка по мере созревания плода (межгрупповые различия недостоверны -t< 2). В возрастной динамике у более зрелых детей происходило снижение средних значений АФП более чем на 20 % (при индивидуальном анализе частота снижения АФП составила 0,88), что подтверждает угасание

синтеза АФП уже к 3 неделе жизни. У детей малого гестационного возраста в среднем снижение эмбриобелка было меньшим (в пределах 10 %). Индивидуальный анализ показал, что у части детей этих сроков гестации отмечалось повышение уровня эмбриобелка (частота 0,4), что позволило предположить возможность продолжения минимального его синтеза.

Таблица 1

Средние значения АФП у детей групп наблюдения в зависимости от гестационного возраста

________ Показатель Подгруппы наблюдения " '—■--- АФП (МЕ/мл) 7-8 сутки жизни АФП (МЕ/мл) 3-я неделя жизни Динамика показателя (%)

Первая группа наблюдения

30-34 недели гестации Дети с отёчным синдромом п—5 424,5 ± 68,05 * 522,4 ± 57,34 * • в среднем рост иа 23,0 ± 6,8 */•

Дети с желтушным синдромом п—7 442,02 * 53,4 ** 604,2 ±24,6**' • в среднем рост на 46,3*13,2%

35-37 недель гестации Дета с отёчным синдромом п=5 523,04 ± 26,9 * 456,22 ±21,5* ■ я среднем снижение на 12,7813,1 V.

Дета с желтушным синдромом п—5 484,1*25,3 * 570,85 ±13,8 * в среднем рост на 17,9 ±4,5 %

Вторая группа наблюдения

30-34 недели гестации Дети с отёчным синдромом п-5 483,06 ±25,1* 617,5±24,7*' в среанем рост на 27,8 ± 3,6 %

Дети с желтушным синдромом -и—6. 368Д±3|,7** 507,1" ± 23*9** 1, в среднем рост на 37,» ±4.8 5%

35-37 недель гестации Дети с отёчным синдромом п=6 535,8 ±38,86***' 609,82 ±12,1***' а среднем рост на 13,8 ± 3,2 %

Дсгн с желтушных* синдромом и—5 347,4 ±312* 516,85 ±24^*' в среднем рост па 18,7 ± (3,3 %

Контрольная гр>пма наблмнения

Дети 30-34 недель гестации N=9 427,64 ±51,6* 389,45 ±47,3 Снижение на 8,94 ± 1,9

Дети 35-37 недель гестации N=10 343,10 ± 34,7*1 273,48 ±36,5 *1 Снижение иа 203 ± 2,7

Примечание: *- достоверность различий внутри подгруппы в динамике, при р <0,001 **- достоверность различий внутри подгруппы в динамике, при р<0,01 ***- достоверность различий внутри подгруппы в динамике, при р< 0,05 '-достоверность различий с контрольной группой при сопоставимом гестационном возрасте, при р < 0,001

Дети 30-34 нед гестации в возрасте 7-8 суток имели невысокие значения ОКА и ЭКА, в возрастной динамике происходило их нарастание: общая концентрация альбумина увеличивалась на 49,1 ± 2,8 %, эффективная концентрация —

только на одну феть (39,8 ± 1,9 %). Это приводило к незначительному повышению индекса токсичности. Резерв связывания альбумина был при первом и втором исследовании на уровне 70 % (при нормативных значениях близких к 100 %), несколько возрастая в динамике.

У детей этой группы 35-37 нед гестации в возрастной динамике происходило повышение уровня обшей и эффективной концентрации альбумина (на 39,2 ± 2,2 % и 53,0 ± 3, 7 % соответственно, при р < 0,001), со снижением индекса токсичности почти в половину. РСА по значениям первого и второго исследования был сопоставим с детьми малого гестационного возраста.

По данным наших исследований, изменения средних значений АФП и системы сывороточного альбумина (ОКА, ЭКА, ИТ, РСА) характеризуют различные пути реализации онтогенетической программы созревания недоношенных новорождённых по становлению белково-синтетической функции печени:

прогрессивный вариант, который проявляется преимущественно у детей более зрелых к моменту рождения (35-37 нед гестации) и реализуется за счёт постепенного нарастания общего альбумина, с высокими функциональными возможностями, позволяя защитить недоношенного ребёнка от токсического влияния эндогенных метаболитов. Включение этого механизма позволяет реализовать программу угасания синтеза эмбриоспецифического белка. При прогресс-сивном пути развития в более ранние сроки происходит «переключение» на полноценную белково-синтетическую функцию печени;

у детей, менее зрелых к моменту рождения (30-34 нед гестации), отмечается напряжение системы сывороточного альбумина, которое выражается в значительном увеличении уровня альбумина к концу 3 недели жизни, при низкой способности его молекулы к связыванию эндогенных метаболитов, в сочетании с медленным угасанием синтеза АФП.

Это свидетельствует о более позднем «переключении» печени на полноценную белково-синтетическую функцию.

Рис Л. Комплексная метаболическая модель реализации онтогенетической программы созревания белково-синтетической функции печени у недоношенных детей с благоприятным течением постнатальной адаптации (прогрессивный вариант)

У детей с реализацией после рождения патологических синдромов нами отмечены различия в исследуемых показателях в зависимости от гестационного возраста и выраженности отёков и желтухи.

В первой группе клинического наблюдения отмечена разнонаправленная динамика АФП при реализации отёков: у детей малого гестационного возраста (30-34 нед) происходил рост средних значений (на 23 %), у более зрелых детей (35-37 нед) — их снижение (на 12 %). При развитии выраженной гипербилиру-бинемии у всех детей наблюдалось повышение уровня эмбриобелка, более выраженное у детей 30-34 нед гестации (на 46 %).

В системе сывороточного альбумина динамика показателей была различной: у детей с отёками, независимо от гестационного возраста, к концу первого месяца жизни происходило повышение значений общей и эффективной концентрации альбумина, причём более выраженное у детей больших сроков гестации. Эта динамика отражает снижение токсического влияния эндогенных метаболитов и повышение резервных возможностей сывороточного альбумина (РСА), особенно при сроке гестации 35-37 недель.

Таблица 2

Показатели системы сывороточного альбумина у детей групп наблюдения в зависимости от гестационного возраста

Показатель ОКА (г/л) ЭКА (г/л) ИТ(ед) РСА (%)

7-8 20-21 7-8 су- 20-21 7-8 су- 20-21 7-8 су- 20-21

Подгруппы наблюдения сутки сутки тки сутки тки сутки пси сутки

жизни жизни жизни жизни жизни жизни жизни жизни

Первая труппа наблюдения

Отечный 1,25 0,8

30-34 синдром 2«,75 29,25 14,5 17,0 ±0,08 ±0,08 56,06 64,87

нед N = 5 ±2,1 ±2,4 ± 0.8" ±1,4" *** *** ±4,2 ±5,2

I естации Желтушн. 0,98 0,6

синдром 29,0 26,3 15,5 16,8 ±0,07 ±0,04 55,1 64,7

N = 7 ±2,4 ± 1,0" ± 1,4*« АЛЛ *** ±4,1 ±63

Отёчный 1,44 0,45

35-37 синдром 29,8 34,0 19,0 26,0 ±0,01 ±0,02 66,9 72,8

нед N = 5 ± 2,4 ±2,9 ±1,7' ±2,3' *** *** ±3,9 ±7,0

гестацни Желтушн. 0,76 0,77

синдром 31,3 36,3 18,1 21,1 ±0,05 ±0,04 58,58 57,4

N = 5 ' ±2,7 ±2,9 ±1,6' ±14' *** А«* ±4Д ±4,6

Вторая группа наблюдения

Отёчный

30-34 синдром 15,0 25,5 9,5 16,0 0,57 0,59 63,3 62,7

нед N = 5 ±1,1 ±1Д ±0,7 ±1,0 ±0,08 ±0,03 ±3,4 ±4,1

гестацин Желтушн.

синдром 31,5 . 31,7 14,25 14,5 1,2 и 45,2 45,7

1Ч = в ±2,6 ±1,6 ±1,0 ±1,1 ±0,08 ±0,07 ± 1.9 ±2,8

Отёчный

35-37 снндром 21,1 29,1 17,4 23,0 0,2 0,23 82,4 79,0

нед геста- N = 6 ±1,1 ±м ±1,0 ±1,1 ±0,01 ±0,02 ±3,3 ±3.8

цин Желтушн.

синдром* 26,8 19» 144 16Д 0,86- 0,80 54,4 54,3

N=5 ±1,9' ±1,8 ±0,9 ±0,99 ±0,04. ±0,05 ±23 ±3,4

Контрольная группа наблюдения

24,0 35,8 18,3 25,6 0,56 0,63 72,9 79,5

30-34 нед гестацин 14 = 9 ±1,5 ±0,8" ±13** ±0,04 ±0,06 ±2,6* ±4,3 2

«1

27,8 37,6 19,4 29,7 0,42 0,27 72,5 79,6

35-37 недгестоими ^4=10 ±1Д ±0,8*» ±1,2** ±0,03 ±0,02 ±3,1г ±43 2

»2 «г

Примечание:

'достоверность различий между подгруппами по гестационному возрасту, при р <0,001 " достоверность между основной и контрольной группой при сопоставимом гестацион-ном возрасте, при р < 0,05

*** достоверность между основной и контрольной группой при сопоставимом гестаци-онном возрасте, при р < 0,001

'достоверность различий внутри подгруппы в динамике, при р < 0,01 'достоверность различий внутри подгруппы в динамике, р < 0,001

При реализации желтушного синдрома рост средних значений общей и эффективной концентрации альбумина в сыворотке крови отмечен только у детей

35-37 нед гестации, но это не привело к снижению индекса токсичности и положительной динамике резерва связывания альбумина. У недоношенных новорожденных, родившихся при сроке гестации 30-34 недели, наблюдалось снижение общей концентрации альбумина, но рост его эффективной фракции способствовал снижению индекса токсичности и положительной динамике РСА.

Параллельно этому у детей данной подгруппы отмечен самый высокий рост АФП (на 46,3 ± 13,2 %) к 3-х недельному возрасту.

ОКА АФП рсл лереов исследование — — — второе исследование

Рис. 2. Комплексная метаболическая модель реализации онтогенетической программы созревания белково-синтетической функции печени у недоношенных детей первой группы с патологическими синдромами (прогрессивный и регрессивный варианты)

Обсуждая полученные данные, мы выявили следующие особенности комплексной метаболической модели становления белково-синтетической функции печени у детей 1-группы (рис.2). Прогрессивный вариант реализации онтогенетической программы созревания отмечен только у недоношенных новорождённых детей 35-37 нед гестации с проявлениями ранних неонатальных отёков. У детей 30-34 нед гестации с отёками и новорождённых с выраженной гиперби-лирубинемией наблюдался регрессивный путь реализации программы созревания, при котором реализуются следующие механизмы: синтез сывороточного альбумина с невысокими эффективными возможностями, продолжение актив-

ного постнатального синтеза АФП даже в конце 3 недели жизни. Их сочетание может быть связано с замедлением дифференцировки структурных элементов печени и отнесено нами к компенсаторным процессам, позволяющим поддержать систему детоксикации печени на пограничном уровне с безопасным за счёт эмбриобелка.

Следовательно, токсическое влияние высоких значений непрямого билирубина у недоношенных детей и неонатальные отёки при малом гестационном возрасте - факторы, опосредующие более позднее «переключение» печени на полноценный постнатальный синтез альбумина.

У недоношенных новорождённых второй группы клинического наблюдения, с синдромом задержки внутриутробного развития, отмечен только регрессивный вариант реализации онтогенетической программы созревания белково-синтетической функции печени (рис. 3).

АФГ1

Рис 3. Комплексная метаболическая модель реализации онтогенетической программы созревания белково-синтетической функции печени у недоношенных детей второй группы с патологическими синдромами (регрессивный вариант)

У детей с отёчным синдромом выявлено более высокое содержание альфа-фетопротеина в возрасте 7-8 суток и продолжающееся повышение его уровня к 3-х недельному возрасту. У детей, реализовавших желтушный синдром, уровень АФП при первом исследовании был ниже, но отмечено более выраженное

повышение его уровня в динамике первого месяца, особенно у детей малого гестационного возраста.

Наиболее низкие значения общей концентрации альбумина в конце первой недели жизни наблюдались при развитии отёчного синдрома у новорождённых 30-34 нед гестации, у них же происходил самый высокий рост общей и эффективной концентрации альбумина к 3-х недельному возрасту (рис 3), что однако не влияло на снижение индекса токсичности и не приводило к росту резервных возможностей сывороточного белка.

У детей с желтушным синдромом малых сроков гестации (30-34 нед) не было положительной динамики общей и эффективной концентрации альбумина, сохранялся крайне высокий уровень индекса токсичности и низкий резерв связывания альбумина. По нашему мнению, это наиболее неблагоприятные значения системы сывороточного альбумина у незрелых недоношенных детей.

Дети, родившиеся при сроке гестации 35-37 недель, несмотря на выраженную гипербилирубинемию, имели в динамике неонатального периода незначительный рост количественных значений общей и эффективной концентрации альбумина в сыворотке крови; стабильно высокий, но с динамикой к снижению индекс токсичности (0,86-0,80) и низкий резерв связывания альбумина (50 %).

Именно у детей с желтушным синдромом отмечено более выраженное продолжение синтеза АФП — очевидно, компенсирующее транзиторную «недостаточность» и ограничение возможностей постнатального синтеза сывороточного альбумина в печени.

По нашему мнению, на примере детей с СЗВУР и детей, реализовавших желтушный синдром, прослеживается возможность замещения функций «неполноценного» модифицированного сывороточного альбумина участием АФП в системе детоксикации. Возможно, торможение дифференцировки морфологической структуры печени и нарастания количества клеточных органелл, необходимых для прекращения синтеза эмбрионального АФП и полноценного синтеза сывороточного альбумина в печени, связано с наслоением ишемически-гипок-

сических влияний.

В тоже время анализ зависимости между максимальными значениями непрямого билирубина (НБ) и уровнем альфа-фетопротеина у детей контрольной группы выявил, слабую корреляционную связь у детей первой

группы 35-37 нед гестации — сильную положительную корреляционная зависимость (р,= + 0,929). Это подтверждает возможность синтеза АФП при значительном повышении уровня НБ.

У детей Н-группы наблюдения выявлена умеренная обратная корреляционная зависимость между показателями АФП и НБ: при 30-34 нед гестации - р5= -0,5, при 35-37 нед гестации — р,= - 0,3 (р, < р о,о5)> что заставляет предположить наличие дополнительных механизмов поддержания синтеза АФП при СЗВУР.

При сопоставлении уровня АФП и общей концентрации альбумина у детей контрольной группы 30-34 нед гестации отмечено, что повышение уровня ОКА существенно не влияет на динамику АФП в периоде новорождённости, синтез эмбриобелка продолжается, что подтверждено значением коэффициента корреляции рангов Спирмена (р,) = +0,3 (при р, < р 0.05)- Напротив, у детей 35-37 нед гестации выявлена умеренная отрицательная корреляционная зависимость:р,= -0,62, при р, > р 0,05 Это указывает на то, что при повышении уровня общего альбумина происходит снижение уровня эмбриоспецифического белка.

Такая же зависимость сохраняется у детей 35-37 недель гестации при развитии патологических синдромов (1-группа) - р, = — 0,91 (р, > р 0,01)- У детей 3034 нед гестации I и II групп наблюдения и у детей 35-37 нед гестации с СЗВУР выявлена слабая корреляционная связь. Мы полагаем, что у этих детей сохраняется тенденция к росту значений АФП в динамике первого месяца независимо от динамики значений сывороточного альбумина.

Анализ зависимости динамики эмбриобелка и ЭКА выявил умеренную отрицательную корреляционную связь только у детей контрольной группы 35-37 нед гестации

Для установления влияния некоторых традиционных в клинической нео-натологии методов лечения на белково-синтетическую функцию печени, мы исследовали динамику показателей альфа-фетопротеина и системы сывороточного альбумина.

Оценивая изменения исследуемых показателей в сыворотке крови при использовании методики «замещения» для коррекции гипоальбуминемии у 7 детей детей 30-34 нед гестации с ранними неонатальными отёками, получавших в комплексной парентеральной терапии 5 % раствор человеческого сывороточного альбумина, мы сравнивали динамику изучаемых показателей с таковыми у 6 недоношенных детей, сопоставимых по гестационному возрасту и тяжести клинических проявлений отёков, не получавших препарат.

По нашим данным у детей, получавших 1-2 внутривенных введения препаратов человеческого сывороточного альбумина в дозе 10 мл/кг веса, продолжительность отёков составляла 6,1 ± 0,7 суток и была меньше, чем у детей, не получавших экзогенный альбумин (в среднем 7,7 ± 0,2 суток), что подтверждается расчётом критерия хи-квадрат Пирсона (х2 = 8,245, при р < 0,05). Кроме того, происходило более существенное снижение индекса токсичности (на 20 %) по сравнению с группой контроля (5 %).

Средние значения резерва связывания альбумина в группах сравнения имели в возрастной динамике тенденцию к снижению на 3,9% и 1,3% соответственно. Это свидетельствует о непродолжительности лечебного эффекта парентерального введения альбумина и подтверждает значительную модификацию и кон-формацию молекулы альбумина под воздействием нестабильности гомеостаза.

Изученные тенденции позволяют положительно оценить применение методики замещения альбумина в комплексном выхаживании детей малых сроков гестации, реализовавших отёчный синдром без выраженного желтушного.

Интересно отметить, что у детей, не получавших коррекции препаратом альбумина, отмечалось постепенное наращивание темпов синтеза собственного

белка, на что указывало большее увеличение к 3 недельному возрасту средних значений ОКА и ЭКА.

Мы полагаем, что влияние 5% раствора альбумина на белково-синтетичес-кую функцию печени может выражаться в торможении синтеза собственного альбумина по принципу «ультракороткой обратной регуляторной связи».

Использование лечебной методики «индукции созревания» ферментов печени с включением в терапию препарата фенобарбитал оценено нами у 7 детей 30-34 нед гестации, реализовавших желтушный синдром и получавших пятидневный курс фенобарбитала в дозе 3-5 мг/кг и у сопоставимых по тяжести клинических проявлений и сроку гестации 6 детей, не получавших препарат. Параметрические ( ОКА, ЭКА, АФП, НБ), расчётные (ИТ, РСА) и непараметрические значения (продолжительность желтухи) подвергались статистическому анализу.

Отмечено и подтверждено коэффициентом разности средних (1) и критерием согласия Пирсона (у?), что продолжительность визуально определяемой желтухи при включении фенобарбитала в схему лечения была меньше, чем в группе сравнения (11,3 ± 0,75 и 13,3 ± 0,45 суток соответственно).

Средние значения общей и эффективной концентрации альбумина в группе детей, получавших фенобарбитал, в возрастной динамике повышались на 12,0 ± 0,7 и 31,5 ± 1,8 % (при р < 0,001). У недоношенных новорождённых, не получавших препарат, происходило снижение уровня ОКА на 10,0 ± 0,6 %.

Средние значения альфа-фетопротеина имели более выраженное - на 87,6 ± 9,2 % - повышение у детей, не получавших фенобарбитал. У детей, его получавших, средние значения эмбриобелка повышались на 30 %.

Достоверных статистических различий в динамике значений индекса токсичности не выявлено, а повышение РСА составило в среднем 17%.

Таким образом, применение фенобарбитала у недоношенных новорождённых сокращало продолжительность желтушного периода, существенно повышало уровень общей и эффективной концентрации альбумина, что отражает

процессы синтеза собственного белка с высокой активностью в отношении токсических метаболитов.

Мы полагаем, что использование методики «индукции созревания» ферментов печени у недоношенных новорожденных детей 30-34 нед гестации следует использовать с учётом особенности белково-синтетической функции печени -активности продолжающегося синтеза белка альфа-фетопротеина.

Выводы.

1.Комплексное клинико-лабораторное обследование 63 недоношенных детей в динамике неонатального периода позволило выявить регрессивный и прогрессивный варианты реализации онтогенетической программы созревания белко-во-синтетической функции печени. Они характеризуются различными темпами постнатального синтеза сывороточного альбумина и регресса синтеза эмбрио-специфического белка альфа-фетопротеина в печени.

2. Благоприятному течению постнатальной адаптации у недоношенных детей 35-37 нед гестации сопутствует прогрессивный вариант созревания функции печени, характеризующийся постепенным нарастанием синтеза альбумина с высокими эффективными возможностями по связыванию эндогенных метаболитов и параллельным угасанием синтеза эмбриобелка АФП. У детей меньших сроков гестации (30-34 нед) становление белково-синтетической функции печени характеризуется интенсивным синтезом альбумина со сниженными дезин-токсикационными возможностями на фоне медленного угасания синтеза АФП.

3. У недоношенных новорождённых детей, реализовавших отёчный и желтушный синдромы в периоде постнатальной адаптации, механизм становления бел-ково-синтетической функции печени находится во взаимосвязи с выраженностью патологического синдрома и гестационным возрастом. Отмечается сохранение постнатального синтеза АФП в обратной пропорциональной зависимости от срока гестации. Динамика уровня альбумина и эмбриобелка по прогрессивному варианту сохраняется при отёчном синдроме у детей 35-37 нед гестации. Регрессивный вариант, наблюдаемый у детей 30-34 нед гестации с

отёками и у недоношенных разных сроков гестации с выраженной гипербили-рубинемией, характеризуется несостоятельным постнатальным синтезом сывороточного альбумина и возвратом к активному синтезу АФП даже в 3-х недельном возрасте.

4. Синдром задержки внутриутробного развития у недоношенных детей, независимо от срока гестации, является фактором, отягощающим клиническое течение постнатальной адаптации, с замедлением становления белково-синтети-ческой функции печени, которое происходит по регрессивному варианту.

5. Парентеральное введение препарата человеческого альбумина детям малого срока гестации (30-34 нед) способствует укорочению продолжительности отёчного синдрома и снижению расчётного показателя индекса токсичности системы сывороточного альбумина.

6. У недоношенных детей 30-34 нед гестации, реализовавших желтушный синдром, установлено положительное влияние 5 дневного курса фенобарбитала на белково-синтетическую функцию печени, выражающееся в ускорении темпов синтеза постнатального альбумина, в сочетании с медленным угасанием пост-натального синтеза АФП.

Практические рекомендации

1. Определение содержания общей и эффективной концентрации альбумина с расчётом индекса токсичности и резерва связывания альбумина у недоношенных новорождённых, реализовавших отёчный и желтушный синдромы в пост-натальном периоде, информативно для определения тяжести патологических синдромов, функциональных возможностей белково-синтетической функции печени и подбора индивидуальных схем лечения. Благодаря простоте, невысокой стоимости, возможности быстрого получения результатов он может быть использован в условиях отделения интенсивной терапии, реанимации новорождённых и выхаживания недоношенных детей.

2. Определение динамики АФП микрометодом радиоиммунологического анализа позволяет уточнить степень зрелости и скорость созревания белково-син-

тетической функции печени, прогнозировать течение отёчного и желтушного синдромов у детей малых сроков гестации.

3. При выработке показаний к заместительной терапии препаратами альбумина у недоношенных новорождённых 30-34 нед гестации с ранними неонатальными отёками следует учитывать не только степень гипоальбуминемии по его общей концентрации (ниже 30 г/л), но и проводить расчёт индекса токсичности системы сывороточного альбумина для учёта его значений (выше 0,6).

4. У недоношенных новорождённых детей малого гестационного возраста, реализующих желтушный синдром, рекомендуется использование методики «индукции созревания» ферментов печени, с учётом уровня непрямой гипербили-рубинемии, общей и эффективной концентрации альбумина. Наиболее обосновано применение фенобарбитала в дозе 3-5 мг/кг в течение 5 дней при низких значениях ОКА и ЭКА в сыворотке крови и /или снижения их в возрастной динамике.

5. У недоношенных новорождённых, реализовавших патологические синдромы и СЗВУР, следует учитывать путь реализации онтогенетической программы становления белково-синтетической функции печени для определения режима выхаживания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Захарова Л.И., Порецкова Г.Ю., Светилова Л.М. Постнатальная динамика альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови недоношенных детей // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». - М., 2002.- С. 507-508.

2. Захарова Л.И., Светилова Л.М., Порецкова Г.Ю. Прогностическое значение функциональной системы сывороточного альбумина у недоношенных детей с синдромом эндогенной интоксикации и перинатальном инфицировании // Сборник тезисов и докладов Поволжской региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии, акушерства, гинекологии и детской хирургии» - Ульяновск.- 2002.- С.47-50.

3. Бритикова Е.А., Порецкова Г.Ю., Захарова Л.И. Медико-биологические факторы и их динамика в формировании причин преждевременного рождения детей // Материалы научно-практической конференции, посвященной 85-летию образования Ивановской области.- Иваново.-2003.- С.210-211.

4. Захарова Л.И., Куликова Н.И., Порецкова Г.Ю. и соавт. Реабилитация недоношенных детей в отделении Перинатального центра // Тезисы и доклады УШ Конгресса педиатров России «Современные проблемы профилактической медицины».- М.- 2003.- Том 2.- Приложение № 1.- С. 123.

5. Порецкова Г.Ю., Захарова Л.И., Самусевич Л.В. и соавт. Возрастная динамика альфа-фетопротеина и альбумина в сыворотке крови недоношенных детей с патологическими синдромами // Тезисы и доклады УШ Конгресса педиатров России «Современные проблемы профилактической медицины».- М.- 2003.-Том 2.- Приложение № 1.- С.287.

6. Захарова Л.И., Бритикова Е.А., Порецкова Г.Ю. и соавт. Ведущие биологические факторы преждевременного рождения детей и их динамика // Материалы научно-практической конференции, посвященной 15-ле-тию городской больницы №1 г. Тольятти.- Тольятти.- 2003.- С.32.

7. Порецкова Г.Ю., Захарова Л.И. Изменение свойств сывороточного альбумина новорождённых детей при развитии отёчного синдрома // Материалы четвёртой международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» - М.-2003.- С.504-505.

8. Захарова Л.И., Порецкова Г.Ю., Кольцова Н.С. и соавт. Современные подходы к реабилитации недоношенных детей в отделении Перинатального центра // Материалы научно-практической конференции, посвященной 85- летию образования Ивановской области «Актуальные проблемы регионального здравоохранения».- Иваново.- 2003.- С.234-236.

9. Порецкова Г.Ю., Захарова Л.И. Постнатальная динамика АФП в сыворотке крови недоношенных детей по данным радиоиммунологического анализа // Материалы IV международной конференции молодых учёных. — Самара. - 2003. -

Часть 4.-С 71-74.

10. Порецкова Г.Ю., Захарова Л.И. Особенности постнатальной динамики АФП в сыворотке крови недоношенных детей при развитии патологических синдромов // Материалы YIII межрегионального съезда акушеров гинекологов, педиатров, терапевтов «Современные технологии в здравоохранении Самарской области»,- Самара-Сызрань.- 2003.- С. 373-376.

11. Порецкова Г.Ю. Постнатальная динамика сывороточного альбумина и аль-фа-фетопротеина у недоношенных новорождённых // Материалы Всероссийской конференции «Молодые учёные - медицине»- 2003.- Самара.- 2003.- С.222.

12. Порецкова Г.Ю. Показатели системы альбумина крови недоношенных детей, как дополнительный критерий лечебной тактики желтушного синдрома // Материалы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиат-рии».-М.,-2004.-С.341.

13. Бритикова Е.А., Порецкова Г.Ю., Захарова Л.И. Формирование пренаталь-ной гипотрофии у доношенных и недоношенных новорождённых // Учёные заметки Ульяновского государственного университета. Серия « Клиническая медицина». Выпуск 1 (7) / Под редакцией проф. A.M. Шутова. - Ульяновск: Ул-ГУ.-2003 .-С. 17-19.

14. Порецкова Г.Ю., Захарова Л.И., Самусевич Л.В., Черченко Ю.Г. Белково-синтетическая функция печени недоношенных новорождённых с задержкой внутриутробного развития // Материалы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- М.,- 2004.- С.342.

15. Светлова Л.М., Захарова Л.И., Порецкова Г.Ю., Черченко Ю.Г. Влияние синдрома эндогенной интоксикации и перинатальной инфекции на постнаталь-ную динамику АФП и функциональную систему сывороточного альбумина // Материалы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- М.,- 2004.- С.375.

Отпечатано в типографии Самарского областного медицинского информационно-аналитического центра г Самара, ул Ташкентская, 159 Заказ > ] 70 Тираж 100 экэ

»1653®

Актуальность темы: Особенности физиологии и патологии недоношенных детей исходят из индивидуальной реактивности организма и определяются темпами постнатального созревания органов и систем. Актуальность проблемы связана с стабильно высоким процентом рождения недоношенных детей, их повышенной заболеваемостью и неонатальной смертностью (Мальцев C.B., 1996).

Адаптационно-компенсаторные реакции периода постнатальной адаптации во многом зависят от морфо-функциональных особенностей недоношенного ребёнка, которые определяются влиянием системы мать-плацента-плод в периоде беременности и характером родового процесса (Цыбульская И.С., 1984, Волгина С.Я., 1996, Бугакова И.О., 2003). При значительных отклонениях в качестве здоровья беременных и рожениц нарушается адекватное функционирование фе-топлацентарной системы, с негативным влиянием на становление функций органов и систем плода и новорождённого (Денисов П.И. и соавт., 1987; Таточен-ко В.К. и соавт., 1994; Кузьмина Н.В., 1999; Афанасьева Н.В., Игнатко И.В., 2003). В последние годы особенное внимание уделяется качеству здоровья детей, родившихся преждевременно.

Сложность становления функции печени в периоде новорождённости у недоношенных детей связана с высокой чувствительностью этого органа к токсическим воздействиям и гипоксии, с незрелостью печёночных ферментов и продолжающейся морфологической дифференцировкой структурных элементов (Захарова Л.И., 1990, Шабалов Н.П., 1997). Многогранные функции печени как основного метаболизирующего органа и важнейшего поставщика плазменного белка, требуют изучения с позиции перинатального онтогенеза.

До настоящего времени остаются открытыми вопросы влияния недостаточной функции печени на возможность адаптации недоношенных детей в условиях «физиологического» течения этого периода и при реализации наиболее частых патологических синдромов.

Продолжаются дискуссии о необходимости и объёме медикаментозной терапии в постнатальном периоде, о влиянии её на процессы созревания печени недоношенного ребёнка (Костюченко А.Л. и соавт., 1997).

Целью нашего исследования явилось определение вариантов становления белково-синтетической функции печени недоношенных детей в условиях физиологического течения постнатальной адаптации и при реализации отёчного и желтушного синдромов и синдрома задержки внутриутробного развития - для оптимизации их выхаживания.

Достижение поставленной цели осуществлялось путём решения задач исследования:

1.У условно здоровых недоношенных детей изучить в зависимости от срока гестации: а) клинические варианты постнатальной адаптации на первом месяце жизни; б) постнатальную динамику альфа-фетопротеина и функциональной системы сывороточного альбумина при физиологическом течении периода новорожён-ности;

2.Исследовать особенности и динамику этих показателей у недоношенных детей разных сроков гестации при реализации отёчного и желтушного синдромов в периоде новорождённости;

3.Выявить особенности этих показателей у недоношенных детей с СЗВУР;

4.Изучить коррелятивные связи между показателями АФП и функциональной системы сывороточного альбумина;

5.Установить возможность использования определения АФП и показателей системы сывороточного альбумина в возрастной динамике для коррекции лечения недоношенных с «физиологическим » и осложнённым периодом адаптации; б.Оценить влияние некоторых традиционных методов лечения на динамику АФП и функциональной системы сывороточного альбумина, характеризующих белково-синтетическую функцию печени.

Научная новизна:

- Впервые проведено параллельное определение содержания АФП и показателей системы альбумина в сыворотке крови недоношенных новорождённых детей различных сроков гестации в динамике первого месяца жизни

- Установлены отличия постнатальной динамики АФП у недоношенных детей с отёчным и желтушным синдромами и СЗВУР от динамики АФП у условно здоровых недоношенных новорождённых различных сроков гестации

- На основе комплексного изучения АФП и системы альбумина сыворотки крови впервые построены модели реализации онтогенетической программы белково-синтетической функции печени у недоношенных детей первого месяца жизни при неосложнённом и осложнённом течении периода адаптации, которые определены как «прогрессивный» и «регрессивный» варианты. Практическое значение работы:

Проведённые исследования позволили установить, что определение параметрических показателей системы сывороточного альбумина - общей и эффективной концентрация и расчётных показателей - индекса токсичности и резерва связывания альбумина у недоношенных новорождённых детей, реализовавших отёчный и желтушный синдромы, могут быть информативны для определения тяжести синдромов, функциональных возможностей белково-синтетической функции печени и подбора индивидуальных схем лечения.

Определение динамики альфа-фетопротеина в сыворотке крови в конце первой и третьей недель жизни недоношенных детей позволяет уточнить степень зрелости белково-синтетической функции печени, прогнозировать течение отёчного и желтушного синдромов, особенно у детей малых сроков гестации.

У детей 30-34 недели гестации с ранними неонатальными отёками П-Ш степени установлена выраженная гипоальбуминемия, значительное накопление токсических метаболитов и низкий резерв их связывания молекулой альбумина, что позволяет рекомендовать введение препаратов человеческого сывороточного альбумина, при решении вопроса о заместительной терапии.

Подтверждена эффективность использования метода «индукции созревания» ферментов печени с применением фенобарбитала у детей малого гестационного возраста, реализовавших желтушный синдром.

Внедрение результатов исследования в практику. Схема обследования недоношенных детей методом «флюоресцентных зондов» с определением показателей системы сывороточного альбумина и методика радиоиммунологического анализа с определением уровня АФП внедрены в областном Перинатальном центре (г. Самара). Основные положения диссертации включены в программу обучения студентов на кафедре детских болезней лечебного факультета Сам ГМУ. Подготовлены 2 рационализаторских предложения:

1. «Комплексный методический подход к выявлению вариантов постнатально-го созревания белково-синтетической функции печени у недоношенных детей»;

2. «Прогностическое значение моделей функционального созревания печени для оптимизации выхаживания недоношенных детей».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Становление белково-синтетической функции печени у недоношенных детей (по содержанию АФП и сывороточного альбумина на первом месяце жизни) протекает по различным вариантам, зависящим от срока гестации и наличия СЗВУР - прогрессивному и регрессивному.

2. Варианты становления белково-синтетической функции печени опосредуют возникновение, тяжесть и продолжительность течения отёчного и желтушного синдромов.

3. Продолжение активного синтеза белка антенатального периода альфа-фетопротеина, возможно, является компенсаторным механизмом по отношению к транзиторной несостоятельности постнатального синтеза альбумина в печени.

4. Применение методики «замещения» и «индукции созревания» функции печени с учётом, содержания АФП и функционального состояния системы сывороточного альбумина, позволяет улучшить клинико-метаболическое состояние недоношенного ребёнка и избежать полипрагмазии. Апробация работы. Результаты исследований были представлены на IV международной конференции молодых учёных «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2003 г.), VIII межрегиональном съезде акушеров-гинекологов, педиатров, терапевтов «Современные технологии в здравоохранении Самарской области» (Сызрань, 2003 г.), Всероссийской конференции молодых учёных «Аспирантские чтения - 2003» (Самара, 2003 г.), IV международной научно- практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2003), клинической конференции неонатологов областного Перинатального центра (Самара, 2004 г.). Основные положения диссертации обсуждены на совместном заседании кафедр детских болезней лечебного факультета и госпитальной педиатрии педиатрического факультета СамГМУ 22 июня 2004 г., протокол № 166.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе в центральной печати 9 публикаций. Перечень работ приводится в заключительной части автореферата. Объём и структура диссертационной работы.

Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 20 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, четырёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 206 источника, в том числе 138 отечественных и 68 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

Комплексное клинико-лабораторное обследование 63 недоношенных новорождённых детей в динамике неонатального периода позволило выявить прогрессивный и регрессивный варианты реализации онтогенетической про-грамммы созревания белково-синтетической функции печени. Они характеризуются различными темпами постнатального синтеза сывороточного альбумина и различными темпами регресса синтеза эмбриоспецифического белка альфа-фетопротеина в печени.

2. Благоприятному клиническому течению постнатальной адаптации у условно здоровых недоношенных детей 35-37 нед гестации сопутствует прогрессивный вариант созревания функции печени, характеризующийся постепенным нарастанием синтеза альбумина с высокими эффективными возможностями по связыванию эндогенных метаболитов и параллельным угасанием синтеза эмбрио-белка АФП. У детей контрольной группы меньших сроков гестации (30-34 нед) становление белково-синтетической функции печени характеризуется интенсивным синтезом альбумина со сниженными дезинтоксикационными возможностями на фоне замедленного снижения синтеза АФП

3. У недоношенных новорождённых детей, реализовавших отёчный и желтушный синдромы в периоде постнатальной адаптации, механизм становления белково-синтетической функции печени находится во взаимосвязи с выраженностью патологического синдрома и гестацйонным возрастом. Отмечается сохранение постнатального синтеза АФП в обратной пропорциональной зависимости от срока гестации. Динамика уровня альбумина и эмбриобелка по прогрессивному варианту реализации онтогенетической программы созревания печени сохраняется при отёчном синдроме у детей 35-37 нед гестации. Регресс-сивный вариант, наблюдаемый у детей 30-34 нед гестации с отёками и у недоношенных разных сроков гестации с выраженной гипербилирубинемией, характеризуется несостоятельным постнатальным синтезом сывороточного альбумина и возвратом к активному синтезу АФП даже в 3-х недельном возрасте.

4. Синдром задержки внутриутробного развития у недоношенных детей, независимо от гестационного возраста, является фактором, отягощающим клиническое течение постнатальной адаптации, с замедением становления белково-синтетической функции печени, которое происходит по регрессивному варианту.

5. Парентеральное введение препаратов человеческого альбумина детям малого срока гестации (30-34 нед) способствует укорочению продолжительности отёчного синдрома и снижению расчётного показателя индекса токсичности системы сыворточного альбумина.

6. У недоношенных детей 30-34 нед гестации, реализовавших желтушный синдром, установлено положительное влияние 5 дневного курса фенобарбитала на белково-синтетическую функцию печени, выражающиеся в ускорении темпов синтеза постнатального альбумина, в сочетании с медленным угасанием постнатального синтеза АФП.

Практические рекомендации:

1. Определение содержания общей и эффективной концентрации альбумина с расчётом индекса токсичности и резерва связывания альбумина у недоношенных новорождённых, реализующих отёчный и желтушный синдромы в постнатальном периоде, информативно для определения тяжести патологических синдромов, функциональных возможностей белково-синтетической функции печени и подбора индивидуальных схем лечения. Благодаря простоте, невысокой стоимости, возможности быстрого получения результатов он может быть использован в условиях отделения интенсивной терапии, реанимации новорождённых и выхаживания недоношенных детей.

2. Определение динамики АФП микрометодом радиоиммунологического анализа позволяет уточнить степень зрелости и скорость созревания белко-во-синтетической функции печени, прогнозировать течение отёчного и желтушного синдромов у детей малых сроков гестации.

3. При решении вопроса о заместительной терапии препаратами сывороточного альбумина у недоношенных новорождённых 30-34 нед гестации с ранними неонатальными отёками следует учитывать не только степень гипо-альбуминемии по общей концентрации альбумина (ниже 30 г/л), но и проводить расчёт индекса токсичности системы сывороточного альбумина для учёта его значений (выше 0,6).

4. У недоношенных новорождённых детей малого гестационного возраста, реализующих желтушный синдром, рекомендуется использование методики «индукции созревания» ферментов печени, с учётом уровня непрямой гипер-билирубинемии, общей и эффективной концентрации альбумина. Наиболее обосновано применение фенобарбитала в дозе 3-5 мг/кг веса в течении 5 дней при низких значениях ОКА и ЭКА в сыворотке крови и/или их снижении в возрастной динамике.

5. У недоношенных новорождённых, реализовавших патологические синдромы и СЗВУР следует учитывать путь реализации онтогенетической программы становления белково-синтетической функции печени для определения режима выхаживания.