Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Осложнения высокодозной химиотерапии у больных множественной миеломой

Успехи современной медицины внесли значительный вклад в развитие высокодозной химиотерапии (ВХТ) как за рубежом, так и в нашей стране. Это позволило внедрить принципиально новые подходы к лечению ряда онкогематологических заболеваний, в частности к лечению множественной миеломы (ММ). С 1996 года появляется все больше данных в пользу того, что ВХТ с аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) может стать стандартным методом лечения впервые выявленных больных множественной миеломой во всем мире. Широкое внедрение эффективного метода лечения ММ в настоящее время сдерживается опасениями онкологов относительно высокой токсичности данного метода лечения. Особенности контингента больных ММ (старший возраст, наличие сопутствующей патологии) являются дополнительными факторами риска развития постцитостатических осложнений. Анализ частоты возникновения, выраженности и структуры осложнений ВХТ, а также смертности, связанной с лечением, позволит объективно оценить возможность выполнения программ, включающих ВХТ, в условиях онкогематологического стационара, а также оценить целесообразность применения ВХТ в качестве стандартного метода лечения ММ. До настоящего времени не выработана научно обоснованная методика применения адекватной и максимально безопасной ВХТ у больных ММ, что обусловливает актуальность исследования этой проблемы в онкологии.Цель исследования.Изучить токсичность и переносимость высокодозной химиотерапии у больных ММ моложе 70 лет, определить роль высоких доз Мелфалана (ВДМ) в лечении ММ и уменьшить возможные осложнения путем разработки и внедрения современных рациональных подходов к ВХТ. Задачи исследования.1. Оценить выполнимость ВДМ у больных ММ на разных этапах течения болезни. Проанализировать основные причины отказа от ВХТ при ММ.

2. Изучить возможность выполнения ВДМ у больных ММ старшей возрастной группы, с сопутствующей патологией и в условиях гематологического отделения многопрофильной больницы.3. Проанализировать значение токсических осложнений для исходов лечения больных ММ с применением ВДМ.

4. Изучить структуру негематологических токсических осложнений после ВДМ и выявить факторы, влияющие на их частоту и выраженность у больных ММ.

5. Изучить гематологическую токсичность ВДМ, проанализировать различные режимы мобилизации и факторы, влияющие на эффективность сбора СКПК у больных ММ.

6. Обобщить опыт ВХТ в ГНЦ-Институт биофизики и на основании полученных данных разработать современный алгоритм выбора режима мобилизации и сбора СКПК для различных групп больных ММ.

7. Определить перечень основных осложнений после ВДМ у больных ММ, пути их профилактики, ранней диагностики и лечения, отметить типичные ошибки при выборе терапевтической тактики.Научная новизна.Впервые в России обобщен и систематизирован опыт профилактических подходов, ранней диагностики и особенностей постцитостатических осложнений ВХТ у больных ММ, разработаны научно и клинически обоснованные подходы к расширению показаний к проведению ВХТ у пациентов с ММ. Тщательно проанализирована негематологическая токсичность ВДМ, ее значение как причины инвалидизации и смерти. Изучена гематологическая токсичность ВХТ, рассчитана потребность в постцитостатических гемотрансфузиях. Исследованы различные режима мобилизации стволовых клеток периферической крови (СКПК) у пациентов с ММ, впервые в мире изучена возможность использования для этой цели ИЛ-1бета.Практическая значимость работы.Выполненная работа является научно-практическим исследованием, результаты которого способствуют решению ряда клинических вопросов, конкретизированы требования к состоянию больного перед проведением ВХТ. Проведенные исследования дают возможность повысить качество и эффективность лечения ММ прежде всего за счет усовершенствования сопроводительной терапии и расширения контингента пациентов, подлежащего современному более эффективному методу лечения (за счет более старшей возрастной когорты, впервые выявленных пациентов и пациентов с сопутствующей патологией): • Разработаны и внедрены схемы обследования, профилактики и ранней диагностики постцитостатических осложнений. • Разработан и внедрен в практику алгоритм выбора режима мобилизации и сбора СКПК для различных групп больных ММ, позволяющий избежать необходимости в повторных сериях сборов. • Разработаны и внедрены в практику схемы введения ВДМ, высоких доз Циклофосфана, инфузии ГСК у больных ММ, в том числе старше 60 лет и с серьезной сопутствующей патологией. Проведенные исследования по сопровождающей терапии позволяют оптимизировать выполнение ВДМ, и, таким образом, сократить вероятность развития серьезных токсических осложнений. • Разработаны и внедрены в практику схемы мониторирования состояния пациента с ММ при введении ВДМ, при инфузии ГСК и при ведении раннего посттрансплантационного периода, что обеспечивает своевременную диагностику тяжелых, угрожающих жизни токсических осложнений.ОБЗОР Л И Т Е Р А Т У Р Ы 1.1 Роль ВХТ при лечении ММ Начало нового века совпало с изменением подхода к лечению такой индолентной болезни как множественная миелома (ММ).Результаты применения высоких доз Мелфалана (ВДМ), полученные в начале использования этой терапии [McElwain T.J. et al. 1983, Selby P.J. et al. 1987, Selby P.J. et al. 1988], привели к расширению показаний к этому виду лечению [Cunningham D. et al.1994а, Barlogie В et al. 1995, Fermand J.P. et al. 1998, Мелкова K.H., Баранов A.E. и соавт. 2000]. Главной целью терапии стало не достижение фазы «плато» (ФП) и ее удержание, а получение полной ремиссии (ПР) [Непоп Р. 1988 et al.Vesole D.H. et al. 1996] и возможное излечение [Tricot G et al. 2002], т.е. произошла экстраполяция стратегии лечения агрессивных болезней крови (острых лейкозов, агрессивных лимфом и др.) на ММ. Само понятие ПР зависит от определения и методик выявления остаточной болезни [Gore М.Е. et al. 1989]. Большинство пациентов, достигающих ПР, сохраняют молекулярные признаки болезни, но достижение ПР по гематологическим и биохимическим критериям является благоприятным прогностическим признаком для выживаемости, и поэтому получение полной ремиссии должно являться целью лечения. Постепенное расширение показаний для ВДМ при ММ происходит благодаря, как увеличению частоты полных ремиссий (с 5% до 30-75%), так и благодаря совершенствованию сопровождающей терапии, снизившей смертность, связанную с трансплантацией (ССТ), до 1-5% [Cunningham D. et al. 1994b, Attal M. et al. 1992a, Raje N.S. et al.1995, Powles R.L. et al. 1997]. Ранее основной причиной смертности, связанной с лечением, была высокая гематологическая токсичность ВДМ, которая была успешно преодолена переливанием аутологичных ГСК. Тем не менее, ВДМ с трансплантацией, обладающие прекрасным противоопухолевым эффектом, имеют ряд прогнозируемых осложнений, что серьезно ограничивает их использование до настоящего времени.Все пациенты с впервые диагностированной ММ могут быть разделены на две когорты: большинство будет иметь симптоматическое течение болезни во время постановки диагноза и будет нуждаться в лечении, но некоторые пациенты с бессимптомным течением в лечении нуждаться не будут. В случае сомнений относительно начала терапии наилучшим выходом является полное повторное обследование пациента через 2-3 месяца и отсрочка терапии до появления признаков прогрессирования заболевания (ПЗ) [Tricot G. 2000]. Как только вопрос о начале терапии решен положительно, крайне важно определиться со стратегией лечения. Несмотря на то, что ММ является и химио-, и радиочувствительной опухолью, это заболевание остается неизлечимой болезнью. Более трех десятилетий стандартным лечением для ММ была комбинация перорального Мелфалана и Преднизолона (МП) [Alexanian R. et al.1969]. Интенсификация начальной терапии за счет включения в схемы лечения других цитостатиков не принесла никакой клинической выгоды. Был выполнен анализ данных 4930 пациентов из 20 рандомизированных исследований. Несмотря на более высокую частоту ответа при использовании комбинированной полихимиотерапии (ПХТ) (60%) по сравнению с терапией МП (53%), не было выявлено никаких преимуществ ПХТ по отдаленным результатам лечения, в том числе и по общей выживаемости (OB). Независимо от характера начальной химиотерапии ответ на лечение стандартными дозами химиопрепаратов достигается не более чем у 60-70% пациентов, и медиана ОВ не превышает трех лет [Myeloma Trialists ' Collaborative Group 1998].Включение ВДМ в схему лечения ММ позволяет существенно улучшить отдаленные результаты терапии (табл. №1).Таблица 1 - Результаты лечения ММ. Вид лечения Стандартная терапия МП (SWOG/ECOG) VMCP/VBAP(SWOG ) VBMCP (ECOG) VAD (Alexanian) Дексаметазон (Alexanian) Аутотрансплантация ВДМ+ТТО (Attal) ВДМ (Powles) Двойная трансплантация (Barlogie) Число б-х ПР ( % ) 22 ЧР >50% 55* 43* Медиана ОВ (мес.) | 85* 60+ 62+ 5-летняя ОВ (%) 52 - частичный ответ более 75%.На основании уже выполненных исследований можно утверждать, что аутологичная трансплантация при ММ в настоящее время является предпочтительным способом лечения по сравнению с обычной XT [Tricot G. 2000]. Эта форма интенсивного лечения приводит к биохимической и гематологической ПР у 3050% пациентов. ССТ составляет менее 5% в большинстве исследований. Бессобытийная выживаемость (EFS) и ОВ превышают 30 месяцев и составляют 4-5 лет после трансплантации.Споры из-за целесообразности ранней интенсификации лечения и оправданности рисков, связанных непосредственно с процедурой трансплантации, были разрешены в проспективном рандомизированном исследовании, законченном в 1996 [Attal М. et al. 1996]. Французская группа по изучению ММ сопоставила эффективность интенсивной терапии с лечением стандартными дозами ПХТ у 200 ранее нелеченных пациентов с ММ моложе 65 лет. В первой группе лечение стандартными дозами заключалось в выполнении курсов VMCP и VBAP (медиана 18 циклов). Во второй группе после 4-6 аналогичных курсов проводилась интенсификация лечения за счет выполнения ВДМ и тотального терапевтического облучения (ТТО) с последующей ТКМ (медиана сроков от начала лечения до ТКМ - 5,5 м е с ) . Высокодозное лечение с трансплантацией было выполнено у 75% пациентов, рандомизированных на ТКМ, основной причиной невыполнения программы лечения стал отказ пациентов от интенсивной терапии.В обеих группах проводилась поддерживающая терапия Интерфероном. При анализе результатов было выявлено, что уровни ответов на лечение ( 8 1 % против 57%) и ПР (22% против 5%) были выше у пациентов в группе с трансплантацией (р<0.001).Пятилетняя бессобытийная выживаемость (28% против 10%, р=0.01) и OS (52% против 12%, р=0.03) были также лучше в группе с ТКМ. Смертность, связанная с лечением, была сходна в обеих группах. Аналогичные результаты были получены другими исследователями [Barlogie В. et al. 1995, Child J.А. 1994]. Следует обратить внимание, что преимущества выполнения раннего высокодозного лечения были выявлены только после 3 лет наблюдения за группами пациентов и к пяти годам разница стала наиболее очевидной.В начале применение ВХТ при ММ ограничивалось пациентами с плохим прогнозом, рефрактерной болезнью или рецидивами, большинство пациентов было моложе 50 лет и не имело серьезной сопутствующей патологии [Barlogie В. et. al.1984, Fermand J et al. 1989, Harousseau J et al. 1992, Dimopolous M et al. 1993, Bjorkstrand В et al. 1995]. В дальнейшем произошло значительное расширение показаний к ВХТ за счет вновь диагностированных пациентов и пациентов старшей возрастной группы.Но, до сих пор основными факторами, ограничивающими применение ВДМ, являются возраст и сопутствующая патология. В России с 2000 года для проведения ВХТ обычно отбираются больные в возрасте до 60 лет с впервые установленным диагнозом ММ, без признаков застойной сердечной недостаточности, нарушений ритма и инфарктов миокарда, без гепатита и без сопутствующих онкологических заболеваний. Подлежат снятию с протокола до этапа ВХТ пациенты с физической несостоятельностью, требующие постоянного ухода, с сохраняющейся почечной недостаточностью и перенесшие инвазивную грибковую инфекцию [Савченко и соавт. 2002]. Ряд зарубежных исследователей расширил возрастной ценз больных до 65 лет (с середины 1997 г.) [Moreau P. et al. 2002] и включил ВДМ в терапию впервые выявленной ММ в качестве одного из этапов лечения [Kyle R.A., et al. 2000].В настоящее время во многих центрах, в том числе российских, у пациентов с впервые выявленной ММ применяются несколько последовательных этапов лечения [Powles R.L. et al.2000, Kyle R.A., et al. 2000, Moreau P. et al. 2002, Вотякова O.M. и соавт. 2001, Савченко В.Г. и соавт. 2002, Мелкова К.Н. и соавт.2001].: • На первом этапе в течение 3-4 месяцев для сокращения опухолевой массы используется ПХТ по схемам с длительными внутривенными инфузиями химиопрепаратов (VAD и др.), не содержащим алкилирующих агентов [Drewinko В. et al. 1981, Forgesson G.V. et al. 1988]. Дексаметазон с или без Талидомида также исследуется в качестве индукционной терапии [Kyle R.A. et al. 2000]. • На втором этапе осуществляется сбор и криоконсервирование СКПК на фоне мобилизации гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) с или без высокодозного Циклофосфана (Су). • Далее выполняется трансплантация СКПК после ВДМ с или без ТТО. • В ряде центров проводится поддерживающая терапия Интерфероном до рецидива [Cunningham D. et al. 1993, Powles R. e t a l . 1995].Одной из альтернативных стратегий является следующая: после завершения 2-ого этапа лечения (сбор СКПК) проводится стандартная терапия алкилирующими препаратами до достижения плато с или без последующего поддержания Интерфероном-альфа до первых признаков рецидива. При минимальных симптомах прогрессирования выполняются ВДМ с трансплантацией ранее собранных СКПК. Как ранняя, так и поздняя трансплантации в этих случаях являются оправданными подходами, одно из исследований продемонстрировало сравнимые отдаленные результаты [Fermand J.P. et al. 1998]. К основным преимуществам ранних трансплантаций по сравнению с трансплантациями, выполненными в начальной фазе рецидива, можно отнести не столько увеличение общей выживаемости, сколько значительное улучшение качества жизни пациентов, прежде всего за счет меньшего количества курсов ПХТ. Как показывает клиническая практика, аутологичная трансплантация СКПК выполнима более чем у половины пациентов с MM [Vesole D.H. et al. 1996, Attal M. et al. 1996].Причинами невыполнения BXT являются: прогрессирование ММ у 39% больных, серьезные инфекционные осложнения - 25%, отказ пациента - 10%, сердечная недостаточность - 8%, токсические, инфекционные и др. смерти - 7%, нарушение протокола - 6%, почечная недостаточность - 4% случаев [Moreau P. et al. 2002].В настоящее время показано, что к факторам, позволяющим прогнозировать течение ММ, относятся: • Тип лечения (выполнение ВХТ и его сроки). Пациенты, получающие наибольшее преимущество от трансплантации - это те, кто получил ее рано в ходе болезни [Vesole D.H. et al. 1996, Attal M. et al. 1996]. • Качество ответа на трансплантацию (наличие ответа и его полнота) [Vesole D.H. et al. 1996, Harousseau J.L. et al. 1995] • Уровень бета2-микроглобулина [Vesole D.H. et al. 1996, Jagannath S. et al. 1990, Fermand J.P. et al. 1989,1993] • Изменения хромосомы 13 в дебюте заболевания [Vesole D.H. e t a l . 1996].Некоторые авторы к факторам, имеющим прогностическое значение, относят также тип моноклональной секреции [Jagannath S. et al. 1990], стадию болезни [Подольцева Э.И. 1996, Cunningham D. et al. 1994], уровень СРБ в дебюте заболевания [Vesole D.H. et al. 1996], а также продолжительность предыдущей XT (более или менее 6 месяцев) [Fermand J.P. et al. 1989, 1993].Применение ВДМ у больных, рефрактерных к обычным дозам Мелфалана увеличивает ОВ этой группы пациентов и улучшает качество их жизни [Barlogie В. et al. 1987, Cunningham D. et al.1994b, Barlogie B. et al. 1984, Подольцева Э.И. 1996]. Однако, отдаленные результаты аутологичной трансплантации у первично рефрактерных пациентов в целом хуже, чем при выполнении этого вида лечения в фазе частичного или полного ответа на стандартную химиотерапию.Совершенно бесперспективным является выполнения аутологичной трансплантации в фазе рефрактерного рецидива (РЦ) ММ. В случае использования этого метода лечения в качестве «терапии спасения» можно констатировать, что, несмотря на наличие непосредственного ответа в большинстве случаев, продолжительность этого ответа чрезвычайно короткая, практически не удается получить ПР, а также увеличивается смертность, связанная с лечением. ССТ составляет от 10% до 25%, и медиана продолжительности ремиссии не превышает один год [Jagannath S. et al. 1992, Demirer Т. et al. 1996, Bensinger W.I. et al.1996]. OB после трансплантации в группе пациентов с рефрактерными РЦ не превышает девять месяцев [Barlogie В. et al.1986], медиана ОВ составляет только семь месяцев (в то время как в случае ранней трансплантации прогнозируемая ОВ на четыре года - 82%) [Jagannath S. et al. 1990]. Попытки улучшить отдаленные результаты лечения группе пациентов с рефрактерными рецидивами за счет интенсификации режима кондиционирования привели к некоторому удлинению продолжительности ответа (медиана 15 м е с ) , но при этом существенно увеличилась токсичность лечения [Barlogie В. et al.К недостаткам аутологичных трансплантаций при ММ можно отнести невозможность полной эрадикации болезни, а также контаминацию аутологичных СКПК миеломными клетками или их предшественниками, к преимуществам - низкую смертность, связанную с процедурой (в крупных исследованиях составляет только 1-2%). Для развития аутотрансплантации стало решающим уменьшение ССТ, и поэтому этот способ лечения может быть оправданно предложен всем пациентам с впервые выявленной ММ в качестве основной терапии первой линии. Дальнейшее увеличение дозы и исследование новых комбинаций ВХТ могут улучшить исходы лечения ММ, способствуя уничтожению минимальной остаточной болезни, приводящей к рецидиву. Новые подходы, включая поддержание Интерфероном, иммунную модуляцию с Интерлейкином (ИЛ)-2, положительную селекцию стволовых клеток и ретровирусную маркировку гена, представляют несомненный интерес для будущих исследований [Gazitt Y. et al.1995, Schiller G. et al. 1995, Gupta D et al. 1999].Существование эффекта трансплантат-против-миеломы делает возможным излечение от ММ после аллогенной трансплантации ГСК [Tricot G et al. 1996]. Высокая ССТ (40-50%) резко ограничивает применение этого метода лечения при ММ [Bjorkstrand ВО et al. 1996]. Сокращение ССТ за счет внедрения немиелоаблативных режимов кондиционирования, обладающих более низкой по сравнению со стандартными режимами токсичностью, приводит к расширению показаний к аллогенным трансплантациям у больных MM [Hoepfner S et al. 2002, Weissinger F et al. 2001]. Пациенты моложе 55 лет с идентичным родственным донором должны рассматриваться для аллогенной трансплантации при наличии у них неблагоприятных прогностических признаков, включая повышенный бета2-микроглобулин и продвинутые стадии болезни [Raje N. et. al 1998, Андреева Н.Е. 2001]. Пациентам с первой стадией болезни целесообразно сначала выполнять аутотрансплантацию, откладывая аллогенную до рецидива. Группы больных, не способных использовать преимущества трансплантации, например, химиорезистентные и повторно рецидивирующие пациенты, будут являться кандидатами для новых терапевтических подходов.1.2 Режимы кондиционирования, используемые для аутологичных трансплантаций при ММ, и роль двойной трансплантации.Наличие эффекта «доза - ответ» применительно к ВДМ было продемонстрировано еще в 1994 году при сравнении доз 100 мг/м и 200 мг/м [Vesole D.H. et al. 1994]. Та же зависимость была показана в одном из рандомизированных исследований, выявившем преимущество лечения ВДМ 100 мг/м перед стандартной ПХТ [Palumbo A. et al. 1999].Роль ТТО в режиме кондиционирования противоречива.Сопоставление режимов кондиционирования, включающих Мелфалан 140 мг/м2 + ТТО 8 Гр против Мелфалана 200 мг/м2, не выявило разницы в частоте ответа, EFS и OS. Однако, токсичность монотерапии ВДМ 200 мг/м2 была значительно ниже, чем ВДМ 140 мг/м в сочетании с ТТО [Harousseau J.L. et al. 1999, Moreau P. et al. 2002]. Соответственно, многие центры (наш в том числе) в качестве терапии кондиционирования отдают предпочтение режиму Мелфалан 200 мг/м .Для аутотрансплантации при ММ использовались различные режимы высокодозного кондиционирования, включающие такие препараты как Бусульфан, Циклофосфан, Тиотепа, Дакарбазин, Кармустин, Этопозид [Dimopoulos М.А. et al. 1993, Adkins D.R. et al. 1994, Mansi J. et al. 1992, Fermand J.P. et al. 1989, 1993].Данные режимы также обладали достаточной противоопухолевой активностью, но были токсичнее, чем более широко распространенные ВДМ 200 мг/м или Мелфалан 140 мг/м с ТТО. Роль двойной трансплантации в лечении ММ изучается [Sirohi В. et al. 2002, Kroger N. et al. 2002, Савченко В.Г. и соавт.2002]. К настоящему времени показано преимущество выполнения двойной трансплантации у пациентов с низким уровнем бета2микроглобулина во время постановки диагноза [Barlogie В. et al.1999]. Проводятся исследования по изучению роли негативной селекции СКПК при выполнении двойных трансплантаций при ММ [Barbui A. et al. 2002].1.3 Осложнения в ранний период после трансплантации ГСК Наибольшее количество осложнений, а также наиболее высокая смертность, связанные с трансплантацией костного мозга (ТКМ) наблюдаются в течение первых 100 дней после выполнения трансплантации. Несмотря на широкий разброс показателей между центрами, в основном из-за различий в изучаемых группах пациентов, большинство публикаций оценивает частоту ранней смертности после аутологичной ТКМ на уровне 1-20% [Усе А.Л. 1996, Gorin N.C. et al. 1986, Armitage J.O. 1989, Holland H.K. et al.1996, Beyer J., et al. 1996, Bjorkstrand B. et al. 1999, Lahuerta JJ et al. 2000, Tricot G. et al. 2000, Moreau P. et al. 2002]; причем на смертность после аутотрансплантации особенно влияют основное заболевание и фаза болезни. ТКМ должна выполняться только в центрах с адекватным обеспечением квалифицированным медицинским персоналом, надлежащим уходом, соответствующими техническими и исследовательскими средствами [British Committee for Standards 1995]. Чтобы пациент не погиб от предотвратимой причины, необходим, прежде всего, чрезвычайно высокий уровень ответственности медицинского персонала.В целом успех лечения зависит не только от противоопухолевого эффекта высокодозного кондиционирования, но и от токсичности самой ВХТ. Токсичность высокодозной химиотерапии в большинстве случаев будет складываться как из токсичности подготовительного режима, так и из токсичности препаратов, применяемых в посттрансплантационном периоде.Гематологическая токсичность Первыми в 1983 году продемонстрировали преимущество ВДМ по сравнению со стандартными дозами Мелфалана по частоте ответа McElwain and Powles на больных с рефрактерной ММ. Но, лечение ВДМ сопровождалось серьезной миелотоксичностью и высокой токсической смертностью. В 1987 году Barlogie et al. показали, что гематологическую токсичность ВДМ можно значительно сократить переливанием аутологичного костного мозга. В дальнейшем для преодоления гематологической токсичности использовались как КМ, так и КМ+СКПК [Harousseau et al 1995b, Jagannath S et al. 1992], и СКПК [Bensinger W.J. et al.1996, Fermand JP et al. 1993, Gianni AM et al. 1994, Marit G et al.1996]. Применение аутологичных ГСК после ВХТ позволило снизить токсическую смертность до уровня менее 5% и увеличить медиану ОВ до 4-5 лет [Harousseau et. al. 1995а].Аутологичные гемопоэтические клетки независимо от их источника целесообразно заготавливать максимально рано в ходе болезни [Raje N.S. et al. 1995]. Непосредственно после принятия решения о начале XT с пациентом обсуждается возможность трансплантации. Сбор СКПК должен проводиться до терапии алкилирующими препаратами, использование которых даже в течение периода менее 6 месяцев связано с существенно замедленным восстановлением кроветворения после трансплантации [Tricot G. et al. 1995]. Учитывая сложности с мобилизацией СКПК и их приживлением, а также худшие результаты лечения у пациентов, получивших трансплантацию на поздних стадиях болезни, логично проводить ВХТ как можно раньше [Raje N.S. et al. 1995, Harousseau J.L. et al. 1995a].У пациентов с инфильтрацией КМ и с предшествующей лучевой терапией на область позвоночника и таза заготовка СКПК остается единственной возможностью выполнить интенсивное лечение с последующей трансплантацией [McCartey D.M. et al.1984]. Также трансплантация СКПК предпочтительнее трансплантации КМ из-за более быстрого восстановления гемопоэза [Жуков Н.В. и соавт. 2002] и меньшей контаминации опухолевыми клетками. При сравнении трансплантаций КМ и СКПК у пациентов с ММ было выявлено, что при использовании СКПК период нейтропении был существенно короче (13 дней против 20 дней, Р<0.001), а период тромбоцитопении и противоопухолевый эффект не отличались [Harousseau J.L. et al.1995b]. Актуриальные показатели времени до рецидива, безрецидивной и общей выживаемости не отличались. Содержание в гемопоэтическом материале менее 30% миеломных клеток не сказывается на общей эффективности лечения [Barlogie В. et al.1987, Jagannath S. et al. 1990]. Применение положительной селекции СКПК, уменьшающей контаминацию пересаживаемого материала опухолевыми клетками, не улучшает отдаленных результатов лечения, существенно увеличивая риски серьезных инфекционных осложнений в первые 100 дней после трансплантации [Goldschmidt Н. et al. 2000].Инфекционные осложнения в раннем посттрансплантационном периоде при проведении ВХТ подробно описаны в многочисленных работах российских и зарубежных авторов [Птушкин В.В. 2001, Клясова Г.А. и соавт. 2002, Barrett J. et. al 1998, Atkinson К. and Singhal S. 2000]., подходы к антибактериальной терапии у больных ММ не имеют принципиальных отличий [Вотякова О.М. и соавт. 2000, Андреева Н.А. 1985].Негематологическая токсичность Ряд систем классификации для органной токсичности находится в клиническом использовании, в том числе созданных специально для трансплантаций ГСК. Оценка токсических осложнений ВХТ должна проводится с учетом ее особенностей, имеющих принципиальное отличие от стандартной XT (Усе А. Л. 1996]. Токсичность, связанную с режимом кондиционирования, часто трудно отделить от накладывающейся токсичности других причин, но такие попытки были сделаны [Bearman S. I. et 1988].Изучение 195 реципиентов КМ показало, что 100% пациентов развивают токсичность 1 степени, по крайней мере, в одном органе и 15% - 3-4 степени (т.е. угрожающую жизни или фатальную).Токсичность ВХТ значительно выше у пациентов с рецидивами против пациентов в ремиссии (р=0.04), при дозе ТТО 15,75 Гр против 12.0 Гр (р=0.028), и при аллогенной трансплантации против аутологичной (р=0.0029). Многофакторный анализ для аутотрансплантаций показал, что доза ТТО была единственным статистически существенным прогностическим признаком для развития токсичности 3-4 степени. При прогнозировании исхода ВХТ в первые 100 дней после трансплантации необходимо учитывать токсичность режима кондиционирования: пациенты, развившие 3 степень токсичности, в основном погибают. Среди пациентов с 2ой степенью токсичности по трём и более органам, летальный исход наблюдался значительно чаще, чем среди пациентов 2 о й степени по двум органам или менее (р=0.0027).В режимы кондиционирования обычно включают препараты или их комбинации, как эффективные в терапевтическом отношении при конкретной нозологии, так и не превышающие критической негематологической токсичности. Лекарства, используемые в высокой дозе при лечении ММ, и их негематологическая токсичность приведены в таблице № 2.Таблица № 2 - Негематологическая токсичность химиотерапевтических агентов [Bearman S.I. 2000] ВХТ су ВДМ о Сердце ++++ Лег кие + Почки +++ эганы и системы Моч. пуз. ++ Слизис тые ++++ Печень + жкт + ++ НС 1.3.1 Кардиотоксичность.Токсичность, связанная с кондиционированием.Кардиотоксичность, как правило, не относится к угрожающим жизни осложнениям ВХТ [Bearman et al. 1990b; Quezado et al.1993; Hertenstein et al. 1994]. Чаще всего пациенты развивают субклинические нарушения функции ССС, бессимптомные выпоты в полость перикарда [Kupari et al. 1990а; Quezado et al. 1993], нарушения на ЭКГ (изменения сегмента ST, зубца Т и/или аритмии), у части больных развивается клиника застойной сердечной недостаточности в течение первых 3-х недель после ТКМ [Kupari et al. 1990b, Кутузова А.Б. 2002]. ЭКГ-признаки нарушения функции левого желудочка (ЛЖ) часто наблюдаются в первый месяц после ТКМ с полным разрешением их в течение одного года [Кутузова А.Б. 2002, Kupari et al. 1990а].Развитие кардиотоксичности наиболее характерно для высокодозного Су [Gottdeiner J.S. et al. 1981], хотя использование ТТО также ассоциируется с этим осложнением. Так как высокие дозы Су при ММ чаще всего используются не в кондиционировании, а при сборе СКПК, возможную кардиотоксичность данного препарата необходимо учитывать при выборе режима мобилизации СКПК. Определяющим фактором для развития кардиотоксичности является доза Су, при дозе 6 г/м2 и более вероятность возникновения этого осложнения повышается [Goldberg М.А. et. al 1986]. Развитие токсической застойной сердечной недостаточности коррелирует с «площадью под кривой» концентрации Су [Ayash L.J. et al. 1992]. Притом, что можно констатировать очень низкую частоту длительных клинически значимых кардиальных осложнений после ТКМ, в ряде случаев при использовании функциональных тестов может выявляться поздняя кардиальная дисфункция [Larsen R.L. et. al 1992].Несколько необычных клинических проявлений токсичности Су были описаны, включая рабдомиолиз и миокардиальный некроз [Tabata N. et al. 1996], а также массивные плевральные выпоты, ассоциированные с сердечно-легочной недостаточностью [Schaap N. et al. 1996].В лабораторном эксперименте животные, умершие от смертельных доз Су или Ифосфамида, развили геморрагический миокардит в первые 24 часа после применения XT [Storb R. et al.1970; O'Connell T.X. et al. 1974]. Серозные или серозногеморрагические выпоты в полость перикарда и множественные миокардиальные кровоизлияния описаны при вскрытии пациентов, умерших от кардиальной токсичности высокодозного Су [Gottdeiner J.S. et al. 1981; Angelucci E. et al. 1992].Несколько исследователей сообщили, что частота и степень кардиальной токсичности коррелируют с предыдущей терапией антрациклинами [Larsen R.L. et al. 1992]. Другие исследователи не выявили корреляции предыдущей дозы антрациклинов с развитием кардиальной токсичности [Bearman S.I. et al. 1990b; Ayash L. G. et al. 1992; Hertenstein B. et al. 1994].Данные о связи предтрансплантационного снижения фракции выброса ЛЖ с развитием кардиальной токсичности противоречивы из-за малого количества пациентов, трансплантированных при значительно сниженной функции ЛЖ [Bearman В. et al. 1990; Carlson К. et al. 1994; Hertenstein В. et al. 1994].Кажущаяся на первый взгляд целесообразной тактика отказа от ТКМ у пациентов с предвходящей кардиальной дисфункцией не нашла широкого распространения. Специальное обследование с целью выявления незначительных отклонений не имеет практической ценности у большинства пациентов без клинических признаков заболеваний сердца до ТКМ [Bearman В. et al. 1990b].В настоящее время не может быть рекомендована терапия, полностью контролирующая миокардиальную токсичность, и применяемое лечение должно быть таким же, как для других пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Однако, это лечение следует применять очень активно, так как краткосрочная адекватная терапия сердечной недостаточности позволяет разрешить эту клиническую проблему без существенных последствий. Кроме того, наличие сердечной недостаточности затрудняет лечение других сопутствующих осложнений, таких как сепсис или пневмонит. Лечение кардиальной токсичности после трансплантации ГСК симптоматическое, включает мочегонные средства, при необходимости - перикардиоцентез и другие терапевтические мероприятия.Перикардит.К проявлениям перикардита, возникающего в ранний посттрансплантационный период (обычно в первые три недели после ТКМ), относится боль в груди, часто ретростернальная, иррадиирующая в плечо и уменьшающаяся при наклоне вперед, часто сопровождаемая лихорадкой. Изменения на ЭКГ могут быть минимальными или заключаются только в повышении сегмента ST.Для исключения выпота в полость перикарда необходимо выполнение эхокардиографии (Эхо-КГ). Уровень тромбоцитов необходимо поддерживать более 50 х109/л для предотвращения геморрагической тампонады сердца. Это осложнение является прямым результатом токсичности кондиционирования [Appelbaum F. e t a l . 1976, Reykdal S. et al. 1995].Артериальная гипертензия (АГ).АГ (диастолическое давление >90 мм рт ст) является частым осложнением раннего посттрансплантационного периода [Копе B.C. et. al 1988]. Если после аллогенных трансплантаций наиболее частым прямым этиологическим фактором служит Циклоспорин А, и только около 20% пациентов, не получающих этот препарат, также развивает гипертензию [Loughran Т.P. et. al 1985], после аутотрансплантаций частой причиной этого осложнения являются почечные нарушения [Копе B.C. et. al 1988] разной этиологии.Независимо от причины возникновения, АГ требует адекватной терапии. Особенно важна такая терапия у пациентов с тромбоцитопенией из-за опасности кровоизлияния в головной мозг (ГМ).Эндокардит.Такое осложнение как эндокардит (и бактериальный, и асептический) в раннем посттрансплантационном периоде встречается чаще, чем вообще оцениваемый. Около 7% аллогенных реципиентов развивают асептический тромботический эндокардит, который может приводить к множественным эмболиям, включая ГМ, почки и печень [Patchell R.A. et. al 1985а]. Это осложнение также было описано после аутологичной ТКМ [Diez Martin J.L. et. al 1988]. Патогенез остается неясным, но часто ассоциирован с диссеминированной внутрисосудистой коагуляцией [Kim H.S. et. al 1977]. Прижизненная диагностика часто трудна, так как кардиальный шум обычно отсутствует, изменения при Эхо-КГ выявляются редко [Siegel R.J. et. al 1981] и бывают слишком незначительны. Диагноз ставится на основании клиники повторных эмболии при отсутствии лихорадки. Терапия заключается в применении антикоагулянтов, несмотря на отсутствие четких доказательств ее эффективности.Септический эндокардит часто является результатом инфекции, ассоциированной с центральным венозным катетером (ЦВК), частота которого может достигать 5% у пациентов с ТКМ [Martino P. et. al 1990]. Необходимо своевременно заподозрить и исключить это осложнение у пациентов с персистирующей или рецидивирующей бактериемией на фоне адекватной антибактериальной терапии. В отличие от асептического клапанные повреждения септического эндокардита обычно обнаруживаются при Эхо-КГ. Терапия включает удаление любого ЦВК, если он еще не удален, и длительный (от 4 до 6 недель) курс антибиотиков.1.3.2 Интерстициальный пневмонит От 20 до 40% пациентов развивают интерстициальный пневмонит в посттрансплантационном периоде [Piedbois P. et al.1988, Granena A. et al. 1993]. Инфекция является причиной пневмонита приблизительно в 50% всех случаев.Токсический интерстициальный пневмонит (ТИП) (диффузное поражение легких после ВХТ) составляет до одной трети всех случаев пневмонитов после ВХТ [Granena A. et al.1993], частота его остается неизменно постоянной после аллогенной, изогенной и аутологичной ТКМ, составляя 5-10% [Meyers J.D. et al. 1982, Appelbaum F.R. et al. 1982, Pecego R. et al.1986, Carlson K. et al. 1994], что подтверждает отсутствие связи возникновения ТИП с иммунными механизмами. К наиболее частым проявлениям этого вида токсичности относятся одышка и кашель (с продукцией мокроты или без нее), гипоксия или лихорадка, ассоциированные с локальным или диффузным интерстициальным затемнением на рентгенограмме грудной клетки. [Clark J.G. et al. 1993].Идиопатический пневмонит после аутологичной трансплантации ГСК наблюдается менее чем в 10 % случаев [Pecego R. et al. 1986; Seiden M. В. et al. 1992; Valteau D. et al.1988; Wingard J. R. et al. 1988]. Летальность от этого осложнения аналогична с аллогенными трансплантациями (превышает 75%] [Pecego R. et al. 1986; Valteau D. et al. 1988; Wingard J. R. et al.1988]. ТИП является результатом прямой токсичности кондиционирования, частота его повышается с интенсификацией ВХТ [Appelbaum F.R. et al. 1982]. К факторам риска развития ТИП можно отнести включение в режим кондиционирования ТТО (важно - доза, фракционирование, экранирование легких) и химиопрепаратов с легочной токсичностью. Большинство исследователей высказывается в пользу фракционирования ТТО [Carlson К. et al. 1994, Kanfer E.J. et al. 1989]. К факторам, увеличивающим риск развития ТИП, могут быть отнесены предсуществующие рестриктивные нарушения, аномальная диффузионная способность [Carlson К. et al. 1994] и предшествующее лечение Блеомицином [Hartsell W.F. et al. 1995].Наибольшую проблему представляет дифференциальная диагностика ТИП с инфекционными осложнениями, отеком легких и кровоизлиянием. Необходимость в дальнейшем обследовании обычно возникает после неудачи антибактериальной и дегидратационной (по показаниям) терапии. Исследованием первой линии стала бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем (БАЛ) [Crawford S.W. et al. 1988, Robbins R.A. et al. 1989, Leskinen R. et al. 1990]. Диагноз ТИП ставится исключительно в тех случаях, когда не имеется никаких доказательств инфекции, отека легких и кровоизлияний. Для дифференциальной диагностики некоторые центры также используют КТ легких с высокой разрешающей способностью [Graham N.J. et al. 1991].Терапия ИИП, по сути, является поддерживающей.Дыхательная недостаточность в ряде случаев может требовать ИВЛ. Иногда в терапии ИИП используются стероиды, хотя преимущества этого подхода убедительно не доказаны. Есть сообщения об использовании трансплантации комплекса сердцелегкие при хронической легочной дисфункции; однако, многие пациенты с ТИП в раннем посттрансплантационном периоде - не подходящие кандидаты на такую процедуру.1.3.3 Почечная токсичность.Почечная дисфункция часто наблюдается после ВХТ. Она может являться следствием распада опухоли, инфузии криоконсервированных ГСК, применения XT и других нефротоксичных препаратов или их комбинации. В большинстве случаев этиология нарушения функции почек многофакторная [Gruss Е. et al. 1995].Синдром быстрого лизиса опухоли наблюдается редко, в среднем в 1 из 400 случаев трансплантаций, так как основная часть пациентов на момент ТКМ имеет низкую опухолевую массу.Исключением могут быть пациенты с большой опухолевой массой, подвергающиеся ТКМ в качестве терапии спасения. Для ММ, при которой медиана ответа на ВХТ составляет 1,5 месяца, возможность развития данного осложнения необходимо учитывать только у пациентов с быстро растущей миеломой-саркомой.Почечная недостаточность, возникшая непосредственно после инфузии размороженных ГСК, может быть следствием повреждающего воздействия на почки переливания гемолизированных эритроцитов [Smith D.M. et al. 1987]. Удаление эритроцитов перед криоконсервированием предотвращает это осложнение, но даже после этого возможно возникновение внутрисосудистого гемолиза и почечной недостаточности вследствие введения с размороженным материалом высоких концентраций диметилсульфоксида (ДМСО), используемого как криопротектор. По этой причине количество вводимого ДМСО следует тщательно контролировать, особенно в случае инфузии большого количества лейкоконцентратов [Yellowlees P. et. al 1980].Как и в случае многих других ранних осложнений, токсичность кондиционирования может играть важную роль в развитии почечной дисфункции после трансплантации ГСК. Большей почечной токсичностью по сравнению с другими обладают режимы, содержащие Ифосфамид, Цисплатину или Мелфалан [Bearman S. I. et al. 1988, Wadler S. et al. 1987]. В основном, почечная дисфункция непосредственно из-за ВХТ умеренна и обратима со временем, но пациенты, развившие серьезные нарушения со стороны почек, значительно чаще будут иметь серьезную токсичность со стороны одного и более других органов и систем [Bearman S. I. et al. 1988].До 40 % пациентов могут развивать нарушения функции почек в первые 21 дней после трансплантации ГСК [Zagar R.A. et al. 1989], из них от 25% до 50% могут требовать диализа.Приблизительно 80% больных, требующих диализа, умирают [Zagar R.A. et al. 1989; Zagar R.A., 1994; Gruss E. et al. 1995].Факторы риска развития ранней почечной недостаточности включают использование нефротоксичных препаратов, приведших к удвоению уровня креатинина сыворотки [Zagar R.A. et al. 1989; Gruss E. et al. 1995], BOB [Zagar R.A. et al. 1989; Gruss E. et al.1995], и сепсис [Zagar R.A. et al. 1989]. В большинстве случаев природа ранней почечной недостаточности полиэтиологична [Gruss Е. et al. 1995]. Почечная недостаточность встречается после аутологичных трансплантаций намного реже, чем после аллогенных [Gruss Е. et al. 1995], вероятно из-за стандартного использования Циклоспорина. Особенно токсичной является комбинация Циклоспорина и Амфотернцина В. Лечение ранней острой почечной недостаточности после трансплантации ГСК в основном симптоматическое, включает диализ при необходимости, мочегонные средства и разумное использование жидкости.Профилактика ранней почечной дисфункции затруднительна из-за частого одновременного использования нескольких нефротоксичных препаратов. Существует ряд препаратов, обычно используемых в ранний посттрансплантационный период, связь которых с почечной токсичностью является общепризнанной.Амфотерицин В, аминогликозиды, Ванкомицин, и, реже Ацикловир, могут вызывать почечные нарушения, обычно отвечающие на сокращение дозы. К сожалению, в раннем посттрансплантационном периоде обычной практикой является назначение всех вышеперечисленных препаратов, поэтому почечные осложнения встречаются относительно часто.Использование липосомальной формы Амфотернцина В реально сокращает почечную токсичность. Аллопуринол иногда может вызывать прогрессивную почечную недостаточность у больных с предвходящими почечными нарушениями [Hande K.R. et al. 1984].Развитие острого радиационного нефрита после ТТО маловероятно. Тем не менее, облучение может способствовать развитию поздней почечной недостаточности [Moulder J.E. et al.1993]. Продемонстрирован дозо-зависимый рост частоты поздней почечной дисфункции (на 18 месяцев после ТКМ) с увеличением дозы ТТО [Down J.D. et al. 1990]. Исходя из этих результатов, в ряде случаев рекомендовано ограничить дозу облучения почек 10 Гр путем их экранирования [Barrett J. et. al 1998]. Для сокращения риска радиационного нефрита также целесообразно экранировать почки у больных с предшествующим экстра-абдоминальным облучением.Приблизительно у 15-20% пациентов через 4-12 месяцев после трансплантации ГСК развивается гемолитико-уремический синдром (ГУР), тяжесть его течения может быть различной, от субклинической до молниеносной. ГУР может наблюдаться и после аутологичных, и после аллогенных трансплантаций, характеризуется микроангиопатичной гемолитической анемией, почечной недостаточностью и гипертонией. Некоторые пациенты могут также развивать энцефалопатию. В настоящее время считается, что наиболее важным этиологическим фактором является циторедуктивное кондиционирование, особенно ТТО. Экранирование почек, фракционирование дозы облучения и ТТОнесодержащие режимы сокращает частоту ГУР [Zagar R.A. et al.1989; Lawton C.F. et al. 1992].1.3.4 Геморрагический цистит Геморрагический цистит (ГЦ) относится к одному из стандартных осложнений ВХТ, до 25% больных развивают гематурию в посттрансплантационном периоде [Bedi A. et al.1995], которая, не являясь опасной для жизни, может вызывать существенное ухудшение самочувствия [Russell S.J. et al. 1994; Bedi A. et al. 1995]. Иногда ГЦ может стать серьезной проблемой, так как не только причиняет большие неудобства пациенту и вызывает потенциальную потребность во множественных переливаниях эритроцитов и тромбоцитов, но может приводить к почечной недостаточности вследствие обтурации мочевыводящих путей, требующей постановки нефростомы и применения диализа.К поздним осложнениям ГЦ относится фиброз мочевого пузыря с контрактурой.Частота ГЦ имеет два пика в течение раннего посттрансплантационного периода. Симптомы дизурии, гематурии и учащения мочеиспускания могут появляться остро во время введения XT (ранний ГЦ, связанный с токсичностью ВХТ), или могут возникать несколькими неделями позже (поздний ГЦ, чаще всего вирусной этиологии).У большинства пациентов причиной раннего ГЦ является акролеин [Сох 1979], неферментативный метаболит исходного лекарственного средства - препаратов Су и Ифосфамида [Elias et al. 1990], вызывающий гиперемию, уротелиальное изъязвление, васкулит и фокальный некроз [Philips et al. 1961]. Длительная экспозиция слизистой оболочки мочевой пузыря к акролеину также может приводить к опухолям [Schmahl, Habs 1983]. Самой распространенной причиной раннего ГЦ при ММ является применение высокодозного Су, используемого для мобилизации СКПК. Некоторые другие цитостатики, используемые до или во время ТКМ при ММ также могут быть причиной ГЦ, к ним относятся облучение, Бусульфан, Доксорубицин, Цитозар и Этопозид [Goldstein A.G. et. al 1968, Millard R.J. 1981, Ershler W.B. et. al 1980, Renert W.A. et. al 1973, Blume K.G. et. al 1987, Morgan M. et. al 1991].До использования стандартной профилактики, у более половины пациентов, получавших высокие дозы Су, развивался геморрагический цистит [de Vries et. al 1990]. Профилактика ГЦ включает форсированный щелочной диурез, ирригацию мочевого пузыря с физиологическим раствором или N-ацетилцистеином [Tolley D.A. 1977] и использование 2-меркаптоэтансульфоната натрия (Месна). Месна формирует неактивный комплекс с акролеином и обладает значительной эффективностью в профилактике ГЦ [Link Н. et. al 1981], сокращая частоту тяжелого ГЦ с 35 до 13% [129]. Сравнительное исследование выявило одинаковую эффективность Месна и гипергидратации [Shepherd J.D. et. al 1991]. Месна и непрерывная ирригация мочевого пузыря также были одинаково эффективны в профилактике ГЦ, но пациенты, получавшие Месна, испытывали меньший дискомфорт и имели меньше инфекций мочевых путей [Vose G.M. et. al 1993].Несколько рандомизированных исследований сравнили Месна с форсированным диурезом [Hows G.M. et al. 1984; Ringden О. et al.1994a, b] или с непрерывной ирригацией мочевой пузыря [Vose G.M. et al. 1993]. Hows et al. [1984] сообщил, что эффективность Месна выше, чем форсированного диуреза. В исследованиях Bedi et al. [1995] и Vose et al. [1993] не было найдено существенных различий между различными формами уротелиальной защиты.Поздний ГЦ обычно имеет вирусную природу. Чаще ГЦ индуцируют аденовирус или ВК полиома вирус [Rice S.J. et. al 1985, Jurado M. et. al 1995]. Вирусная природа ГЦ подтверждается методами электронной микроскопии и культуральными исследованиями мочи; однако, при значительной гематурии эти методы могут оказаться нечувствительными. Bedi и др. [1995] изучал взаимосвязь ВК полиомавируса и геморрагического цистита методом ПЦР в образцах мочи. ГЦ развился у 50% пациентов с двумя и более последовательными положительными пробами на ВК вирус, у 8% - с единичным положительным образцом, и ни у одного больного с отрицательной ПЦР на ВК вирус. Имелась также временная зависимость между выявлением ВК вируса и ГЦ [Russell S.J. e t a l . 1994].Лечение ГЦ любой этиологии зависит от его тяжести.Пациенты с ГЦ легкой степени тяжести нуждаются в проведении только поддерживающей терапии: тромбоцитарная масса и переливания крови по мере необходимости. Пациентов с более тяжелым ГЦ (угроза обтурации мочевыводящих путей) необходимо наблюдать вместе с хирургом-урологом. Для предотвращения образования сгустка применяют непрерывную ирригацию мочевого пузыря. Если сгусток сформировался, может быть использовано его эндоскопическое удаление под общей анестезией. Для сохранения почечной функции может потребоваться дренаж мочи через нефростомы или надлобковая цистотомия [Baronciani и al.1995]. К терапевтическим мероприятиям относятся также внутрипузырное введение простагландина El [Mohiuddin J. et al., Trigg et al. 1990] и формалина [Shrom S.H. et al. 1976, Efros et al.1994]. Обычно эти манипуляции чрезвычайно болезненны и требуют адекватной анальгезии. При возникновении кровотечения, опасного для жизни, показано хирургическое вмешательство [Andriole G.L. et al. 1994]. В случае вирусной этиологии ГЦ возможно успешное применение противовирусных препаратов [Jurado М. et al. 1995, Smith D.M. et al. 1987, Chapman С et al.1.3.5 Желудочно-кишечные осложнения Мукозит, эзофагит и гастродуодепит.Появление распространенного повреждения слизистых оболочек ЖКТ является предсказуемым эффектом высокодозного кондиционирования [Bearman S.I. et al., 1988; Woo et al., 1993].Как и при многих других ранних осложнениях, тяжесть его тесно связана с интенсивностью режима кондиционирования. Режимы, использующие ТТО, Мелфалан, Тиотепу, Этопозид и Бусульфан обычно вызывают мукозит [Bearman S.I. et al., 1988; Antman et al., 1992; Woo et al., 1993; McGuire et al., 1995; Stemmer et al., 1996].Су один или в комбинации с Платиной и Кармустином редко является причиной мукозита [Peters et al., 1988]. Мукозит обычно развивается в течение первой недели после ВХТ и начинает разрешаться с появлением гранулоцитов [Woo et al., 1993]. В большинстве случаев постцитостатический мукозит легкий или умеренный. Но, это осложнение вызывает значительный дискомфорт у пациента и, кроме того, может ограничивать прием пищи внутрь.Лечение этого осложнения должно проводится в нескольких направлениях. Во-первых, необходимо обеспечить адекватное обезболивание, что часто требует временного использования больших количеств парентеральных опиатов (Bearman S.I. et al., 1988). Во-вторых, нужно рано оценить потребность в полном парентеральном питании (ППП), которое с высокой степенью вероятности может потребоваться в большинстве случаев. В-третьих, должны своевременно распознаваться оральные инфекции, так как они могут симулировать химиорадиотерапия-индуцированный мукозит, или, по крайней мере, отягчать течение этого осложнения. К этим инфекциям относятся кандидоз и особенно вирус простого герпеса (ВПГ), при котором изъязвление слизистых очень трудно отличить от изъязвления, возникающего вторично вследствие токсичности кондиционирования. Большинство центров в ожидании вышеописанных осложнений применяет профилактические пероральные противогрибковые препараты и Ацикловир. Наконец, использование профилактических местных средств, таких как полоскание рта Хлоргексидином, может изменять тяжесть мукозита и склонность к последующей системной инфекции [Ferretti G.A. et al. 1988], хотя данные об эффективности местной профилактики достаточно противоречивы [Weisdorf D.J. et al. 1989, Rutkauskas et al. 1993]. He имеется универсально принятых режимов для профилактики или облегчения течения мукозита после ВХТ. Barasch и соавт. [1995] оценил эффективность воздействия гелио-неонового лазера на слизистые полости рта пациентов после трансплантации ГСК, применение лазера существенно сокращало серьезность, но не частоту мукозита. Соре et al. На [1996] изучал воздействие пероральных пептидов с антиапоптоидной активностью у пациентов после трансплантации КМ на слизистые оболочки ротовой полости и кишечника и выявил как сокращение частоты воспаления слизистых, так и уменьшение эпизодов крови в стуле.К проявлениям токсичности обычно относятся как повреждения слизистой оболочки полости рта, так и эзофагит и/или гастрит, возникшие во время или вскоре после кондиционирования, при лечении которых широко используются препараты, снижающие кислотность (Нг-антагонисты или ингибиторы протонной помпы). Эзофагит и гастрит, встречающиеся позже в посттрансплантационном периоде, имеют несколько возможных этиологических факторов, включая инфекцию (особенно кандидоз, ВПГ и цитомегаловирус (ЦМВ)), и могут требовать специфического лечения. Наиболее информативным исследованием в этом случае является эндоскопия, так как этот метод позволяет прямую визуализацию и биопсию для микробиологической и гистологической диагностики.Явная желудочно-кишечная кровоточивость не относится к стандартным осложнениям посттрансплантационного периода.Частота этого осложнения составляет 7.5%, медиана возникновения после ТКМ - восемь дней (разброс 0-45 дней) [Kaur S. et al. 1996]. Наиболее распространенной причиной были обширные эзофагит и гастрит.Тошнота а рвота.Непосредственно в период циторедуктивного кондиционирования большинство пациентов испытывают достаточно выраженные тошноту и рвоту [Chapko М.К. et al.1989]. Этиология этого осложнения может быть многофакторной; основной причиной обычно является использование ВХТ или химиорадиотерапии, но некоторый дополнительный вклад могут вносить пероральные невсасывающиеся антибиотики, стандартно применяемые профилактически. Кроме того, многие пациенты будут иметь предшествующий стаж XT, сама память о котором может быть достаточна для развития ситуационно обусловленной тошноты и рвоты [Divgi А.В. 1989]. В клинической практике рвота часто приносит много неудобств пациенту, а также может служить причиной водно-электролитных расстройств, усугубляя водноэлектролитные нарушения, вызванные самим режимом кондиционирования. Поэтому профилактическая противорвотная терапия является абсолютным требованием перед любым кондиционированием. В настоящее время выработаны стандарты противорвотной терапии при высокоэмитогенной XT, к которой относятся и ВДМ, и высокие дозы Су. Целесообразно использование схем, включающих 5-НТ3 антагонисты, типа Ондансетрона или Гранисетрона [Tyers М.В. et al. 1989, Viner C.V. et al. 1990, Lazarus H.M. et al. 1990, Prentice H.G. et al. 1995] в комбинации с Дексаметазоном. Однако, остается не выясненным, влияют ли различные противорвотные препараты на фармакодинамику XT препаратов. Средняя «площадь под кривой» для Су и Цисплатины существенно ниже у пациентов, получавших Ондансетрон (Cagnoni et al., 1995). Гильберт et al. (1995) сообщил о подобных результатах. Пока не известно, сказывается ли этот эффект на выживаемости, свободной от рецидива.Боль в животе Имеются много причин боли в животе после трансплантации.Химиорадиотерапия может вызывать боль в животе вскоре после трансплантации, обычно ассоциированную с поносом (Cagnoni et al., 1995). Симптоматическое лечение обычно эффективно, и эта проблема непродолжительна в большинстве случаев. Кишечные инфекции, вызывающие боль в животе, необычны, за исключением энтероколита, вызванного Clostridium difficile в ассоциации с предшествующими антибиотиками широкого спектра действия, который обычно прост в диагностике (эндоскопия, гистология, изоляция и исследование токсина в кале) и хорошо лечится пероральными Ванкомицином или Метронидазолом.Намного более серьезной проблемой является развитие тифлита, который наблюдается, к счастью, только у очень маленького процента пациентов, но часто фатален. Тифлит обычно возникает в первые две недели после ТКМ и проявляется внезапной болью (чаще в правой половине живота), кровавым поносом, лихорадкой, и рвотой. Стандартный рентгеновский снимок брюшной полости может показать правостороннее мягкотканное уплотнение из-за дилатации слепой кишки.Эндоскопия покажет множественные язвенные повреждения с некрозом и кровоизлияниями. Точная причина этого осложнения не известна, но предполагается, что в его основе лежит комбинация цитотоксического воздействия на слизистые оболочки, нейтропения и инфекция. В патологический процесс вовлекаются ряд инфекционных возбудителей, включая бактерии, вирусы и грибы, и возможно, что важным фактором является одновременность инвазии рядом организмов. Лечение в основном симптоматическое. Выделение бактерий из культур крови позволяет корректировать дальнейшую антибактериальную терапию. Может потребоваться хирургическая резекция [Shamberger R.C., et al. 1986].К редким (частота менее 5%) причинам посттрансплантационной боли в животе относятся перфорация кишки из-за распада опухоли, гематомы стенки кишечника, панкреатит и острый холецистит [Werlin S.L., et al. 1992, Shore Т. et al. 1996, Kuttah L. et al. 1995]. Перфорация из-за инфекции, или язвы желудка редка. За исключением тифлита, абсцесса, или перфорации, хирургических вмешательств нужно избежать.1.3.6 Вено-окклюзионная болезнь печени (ВОБ) ВОБ относится к наиболее частым проявлениям токсичности кондиционирования. ВОБ - клинический диагноз [McDonald G.B. et al. 1990, Jones R.J. et al. 1987], к проявлениям ее относятся болезненная гепатомегалия, задержка жидкости и желтуха (Bearman, 1995). Частота ВОБ достигает 54% у пациентов после трансплантации ГСК (Bearman, 1995). Частота ВОБ по данным разных центров сильно отличаются. Эти отличия могут быть частично объяснены разным уровнем интенсивности кондиционирования, разнообразием популяций пациентов, и, кроме того, сильными различиями в критериях диагностики ВОБ, особенно легкой степени.Гепатомегалия или боль в правом верхнем квадранте живота первый знак ВОБ и обычно наблюдается в день инфузии ГСК. Задержка жидкости также начинается в это время, гипербилирубинемия становится очевидной через 5-6 дней после трансплантации. Асцит и энцефалопатия - поздние проявления ВОБ (McDonald et al., 1993). В дебюте ВОБ печеночные ферменты часто повышаются незначительно, что не соответствует степени желтухи. Боль в животе может возникать весьма внезапно и таким образом имитировать острый живот.Причиной ВОБ является гепатотоксический эффект самой ВХТ при ТКМ [Shulman Н.М. et al. 1980, Beschorner W.E. et al.1980, Lazarus HM et al. 1982]. ВОБ наблюдалась как после терапии одним препаратом [Mclntyre R.E. et al. 1981, Kanfer E.J. et al.1987], так и несколькими препаратами [Jacobs P. et al. 1979, Woods W.G. et al. 1980]. Индивидуальные особенности пациента могут иметь решающее значение [Grochow L.B. et al. 1992,1993].К факторам риска развития ВОБ относятся: • предтрансплантационное повышение АЛТ, втрое увеличивающее вероятность развития ВОБ, (McDonald et al., 1984, 1993; Джонс et al., 1987; Ganem et al., 1988), • режимы кондиционирования высокой интенсивности [McDonald G.B. et al. 1994, Shulman H.M. et al. 1980] (McDonald et al., 1984, 1993; Джонс et al. 1987; Ganem et al., 1988; Ringdbn et al., 1994b), • аллогенная против аутологичной TKM [McDonald G.B. et al.1994, Dulley F.L. et al. 1987], • HLA-не идентичные трансплантации (McDonald et al., 1984, 1993; Джонс et al., 1987), • начало кондиционирования во время лечения бактериальных или вирусных инфекций [McDonald G.B. et al. 1994] и лечение Ванкомицином и/или Ацикловиром перед трансплантацией (McDonald et al., 1993).Опухолевое поражение печени [Ayash L.G. et al., 1990], облучение печени (McDonald et al. 1993) и вторая TKM [Sanders J.E. et al. 1988, Radich J.P. et al. 1993] также ассоциировано с повышением частоты ВОБ. Дополнительные перитрансплантационные факторы могут включать применение Амфотерицина В и длительное использования антибиотиков широкого спектра действия [Nevill T.J. et al. 1991].Имеются несколько причин печеночной дисфункции после ТКМ, некоторые из которых могут имитировать или сосуществовать с ВОБ. К некоторым из распространенных дифференциальных диагнозов относятся: вирусный гепатит, микоз, септицемия, почечная недостаточность, перикардит, лекарственные препараты (азолы, Котримаксазол и др.)- В плане дифференциальной диагностики важно выполнять серологические и другие методы вирусного детектирования, хотя клиника вирусного гепатита очень редко напоминает ВОБ. Этого нельзя сказать о внутрипеченочном микозе, который часто трудно отличить от ВОБ, если он возникает вскоре после кондиционирования.Селекция пациентов не дает реальных возможностей для профилактики ВОБ. Наличие аномальных тестов функции печени может стать противопоказанием к ТКМ только в сочетании с другими проблемами. В таких случаях чаще осуществляется гибкий подход в отношении режима кондиционирования и избегаются гепатотоксичные препараты, такими как Бусульфан или ТТО. В некоторых центрах для профилактики ВОБ при аутологичных ТКМ применяют профилактическое использование гепарина [Cahn et al., 1985,1992]. Одно из нерандомизированных исследований подтверждает эффективность этого подхода у реципиентов как аутологичных, так и аллогенных ТКМ [Rio В. et al. 1988, Mozzana R. et al. 1980]. Однако, при профилактике гепарином в группе реципиентов ТКМ с высокой степенью риска ВОБ, профилактическая эффективность гепарина сомнительна, тогда как риски этой терапии для данной подгруппы пациентов вполне определенные [Bearman et al. 1990а]. Два рандомизированных исследования не сумели разрешить данную проблему [Marsa-Vila et al. 1991; Attal et al. 1992b]. К другим препаратам, исследованным в отношении профилактики ВОБ, относятся: пентоксифиллин [Attal М. et al. 1993, Clift R.A. et al., 1993] (Bianco et al., 1991;), простагландин El [Gluckman et al., 1990; Bearman et al. 1993, Ibrahim A. et al. 1990], и урсодезоксихолиевая кислота [Essell J. et al., 1994]. Результаты этих клинических испытаний находятся в противоречии. Не существует общепринятой профилактики ВОБ. Лечение необходимо при всех формах ВОБ, кроме легкой. Терапия уже развившейся ВОБ неудовлетворительна (Hagglund et al., 1995; Schriber et al., 1995; Bearman et al., 1997).1.3.7 Метаболические осложнения В раннем посттрансплантационном периоде синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона почти всегда связан с терапией высокодозным Су, хотя он был описан и при терапии Мелфаланом [Greenbaum L.B. et al. 1985]. Заподозрить диагноз позволяют такие симптомы как задержка жидкости и прибавка в весе во время или вскоре после кондиционирования в сочетании с гипонатриемией, гипоурикемией и повышенным осмотическим давлением мочи (относительно плазмы). Все, что обычно требуется в этой часто непродолжительной ситуации, - это простое ограничение жидкости [Barrett J. et al. 1998].Дефицит магния является основной причиной рефрактерной гипокалиемии. Гипомагниемия может быть вызвана аминогликозидами, Амфотерицином В, мочегонными и препаратами платины. Кроме того, гипомагниемия в ряде случаев сочетается с гипокальциемией, а также с относительным или абсолютным гипопаратиреозом [Freedman D.B. et al. 1982].Наличие гипомагниемии у пациентов с гипертонией и другими симптомами, такими как судороги, утяжеляет течение этих осложнений и может являться их этиологическим фактором.Поэтому особенно важно тщательное мониторирование уровня магния плазмы (не реже 2 раз в неделю) и его восполнение по мере необходимости.1.3.8 Неврологические осложнения Нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС) относительно часто встречаются в ранний посттрансплантационный период. В одном исследовании описана частота 39% ранних ЦНС осложнений, включая энцефалопатию, судороги и кровоизлияния в ЦНС у пациентов после аутологичных трансплантаций при лимфогранулематозе [Snider S. et al. 1994].Некоторые препараты, используемые во время и после кондиционирования, могут вызывать или способствовать нарушениям со стороны ЦНС [Kaplan R.S. et al. 1982]. Из цитостатиков к ним относятся Бусульфан, Цитозар, Метотрексат, Тиотепа, БЦНУ, Ифосфамид [Stemmer et al. 1996]. Чаще клиническая картина осложнений ЦНС представлена сонливостью или судорогами, но иногда могут присутствовать и очаговые неврологические знаки [Stemmer et al. 1996]. Большинство лекарственных осложнений обратимо. Профилактические мероприятия требуются только во время терапии высокодозным Бусульфаном (использование противосудорожных средств) и у пациентов, получающих Циклоспорин (частая оценка уровней магния крови, не реже 2 раз в неделю) [Thompson С В . et al. 1984].Использование в раннем посттрансплантационном периоде и Ацикловира, и Ганцикловира могут вызывать неврологическую симптоматику, также надо помнить о возможности развития стероидной миопатии и, реже, психоза [Nakatsu L. and Faulkner N.Жизненно важно проведение немедленного исследования ЦНС; в первую очередь выполнение КТ ГМ и люмбальной пункции (при отсутствии симптомов повышенного внутричерепного давления). Могут оказаться информативными микроскопия и бактериология ликвора в сочетании с методами выявления антигенов вирусов герпеса или микобактерий (полимеразная цепная реакция, ПЦР). В некоторых клинических ситуациях могут оказаться информативными ядерно-магнитный резонанс (ЯМР) и электроэнцефалография.Неврологические нарушения могут являться следствием какого-либо другого серьезного осложнения, для выявления которого требуется быстрая оценка и исследование поражения ЦНС. Практически всегда эти осложнения клинически и лабораторно выявляются еще до того, как ЦНС осложнения становятся очевидными. К исключениям из этого правила можно отнести нераспознанную гипоксию в отсутствие выраженной одышки. По этой причине к исследованиям первой линии у пациентов с сонливостью или подобными симптомами относятся определение сахара крови, биохимические тесты для исключения почечной или печеночной дисфункции, измерение газов артериальной крови и рентгенография легких. ЦНС инфекция часто возникает как часть генерализованного осложнения, такого как сепсис. Обычно вовлечение ЦНС существенно не меняет тактики ведения больного. Однако, описаны случаи изолированного развития ЦНС симптомов, при которых заслуживают специального рассмотрения такие возбудители, как ВПГ, грибы и Toxoplasma gondii. После введения в широкую клиническую практику профилактики Ацикловиром энцефалит, вызванный ВПГ, стал очень редким событием. Энцефалит, вызванный вирусом Varicella Zoster, представляет серьезную опасность [Barrett J. et al. 1998].Диагностика микоза, поражающего ЦНС (обычно аспергиллеза), при отсутствии генерализации инфекции очень трудна, так как микроскопия ликвора и его культуры в этом случае часто негативны. КТ или ЯМ? головного мозга могут выявлять локальные поражения. Обычно при микозном поражении ЦНС имеется доказанный легочный микоз и его гематогенное распространение [Boes В. et al. 1994]. Препаратом выбора в этой ситуации является Амфотерицин В и его липосомальная форма, позволяющая использование высоких доз, но, несмотря на адекватную терапию, большинство больных погибает.Кровоизлияния в ЦНС должны быть обязательно исключены при наличии ЦНС симптомов. Наиболее информативным исследованием в этом случае является КТ ГМ. Образование ишемического инсульта у больных с ВХТ обычно связано с эндокардитом, бактериальным или асептическим [Patchell R.A. et al. 1985].В заключение можно отметить, что токсичность, связанная с лечением, наблюдается абсолютно у всех пациентов, получающих ВХТ. Возможность излечения как можно большего числа больных при помощи интенсивной терапии серьезно ограничена, в частичности, из-за смертности, связанной с лечением.Клинические и лабораторные исследования, выполненные в течение последних 15 лет, внесли вклад в лучше понимание этих проблем. К сожалению, ряд опасных токсических осложнений остаются недостаточно изученными и, соответственно, неадекватно пролеченными. Более широкое внедрение в клиническую практику лечебных стратегий с использованием высокодозной терапии с поддержкой ГСК требует внимательного изучения и лучшего понимания связанной с этим токсичности.

выводы

1. Высокодозное лечение с поддержкой аутологичными ГСК выполнимо более чем у половины больных ММ. Основными причинами невыполнения курсов ВХТ при ММ являются возраст больного (21%), отказ пациента (21%) и наличие у него сопутствующей патологии (11%).

2. ВДМ выполнимы у больных старшей возрастной группы и с серьезной сопутствующей патологией. Расширение показаний к ВХТ у пациентов в возрасте 50-70 лет привело к снижению доли отказов от проведения ВДМ из-за возраста с 44% до 11% без увеличения токсичности лечения. Выполнение ВДМ в дозе 200 мг/м осуществимо в условиях отдельной палаты отделения многопрофильной больницы (55% трансплантаций в данном исследовании), но пациенты с серьезной сопутствующей патологией нуждаются в более тщательном мониторинге.

3. Токсические осложнения ВДМ не являются фатальными. Смертности, связанной с трансплантацией, в настоящем исследовании не наблюдалось. Осложнения, приводящие к стойкой утрате трудоспособности, составили менее 10%, а длительная госпитализация (свыше 50 дней после трансплантации) была необходима менее чем в 20% случаев наблюдения. Токсические осложнения ВДМ не ухудшают отдаленных результатов терапии ММ по сравнению со стандартным лечением, в том числе в группе больных с серьезной сопутствующей патологией. Оценку степени токсичности осложнений ВДМ следует выполнять с учетом их специфичности и принципиальных отличий от стандартных доз химиотерапии.

4. Наиболее частыми осложнениями ВДМ являются осложнения со стороны слизистых (91%), почек (64%) и ЖКТ (45%). Тяжелые токсические осложнения (3 ст.), развившиеся в первые 14 дней после трансплантации, как правило, являются полиорганными и встречаются у 10% больных. На частоту и выраженность токсических осложнений оказывает существенное влияние наличие сопутствующей патологии, менее значимыми факторами являются возраст, предлеченность больного и фаза болезни на момент трансплантации.

5. Гематологическая токсичность ВДМ низкая, как правило, не превышает 1 степени тяжести. Мобилизацию, сбор и криоконсервирование ГСК следует проводить у пациентов с ММ моложе 70 лет, подлежащих ВХТ, сразу после индукционной терапии, не содержащей алкилирующих препаратов. В случае неудачи первой серии аферезов для обеспечения достаточного количества СКПК эффективным режимом мобилизации является применение больших доз Г-КСФ (24 мкг/кг м.т./сут.) без предшествующего введения цитостатков.

6. Выбор режима мобилизации следует проводить с учетом наличия сопутствующей патологии и предлеченности пациента. У сильно предлеченных пациентов (алкилирующие препараты более 3-х месяцев в анамнезе) и у пациентов с серьезной сопутствующей патологией сбор СКПК целесообразно выполнять в стабильной фазе гемопоэза на фоне мобилизации КСФ. Использование режима мобилизации с применением ИЛ-1бета нецелесообразно у пациентов с ММ.