Характер поражений внутренних органов и систем у больных множественной миеломой и их влияние на выживаемость

Костенко, Елена Владимировна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Характер поражений внутренних органов и систем у больных множественной миеломой и их влияние на выживаемость

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Костенко, Елена Владимировна Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Характер поражений внутренних органов и систем у больных множественной миеломой и их влияние на выживаемость

На правах рукописи

КОСТЕНКО Елена Владимировна

ХАРАКТЕР ПОРАЖЕНИЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2005

Работа выполнена на кафедре военно-полевой (военно-морской) терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ и в Главном военном клиническом госпитале имени академика H.H. Бурденко

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Белков Сергей Александрович. Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Бабский Владимир Иванович Доктор медицинских наук, профессор Фисун Александр Яковлевич

Ведущая организация: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Защита состоится «2С1» 0 2. 2005 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.009.02 при Государственном институте усовершенствования врачей МО РФ (107392, Москва Б-392, Малая Черкизовская, д.7)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ

Автореферат разослан 19 января 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Брюховецкий А.Г.

463 63

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Множественная миелома является одним из наиболее распространенных гемобластозов, составляя 13% в структуре онкогематологических заболеваний (Андреева Н.Е., 1998; Воробьев А.И., 2003).

Несмотря на то, что в последние 10-15 лет достигнуты значительные успехи в лечении различных гематологических опухолей, до настоящего времени, множественная миелома остается неизлечимым заболеванием. Применение самых современных методов лечения оказало лишь незначительное влияние на продолжительность жизни больных множественной миеломой. Несмотря на проводимую химиотерапию, 80% пациентов, страдающих множественной миеломой, через пять лет после установления диагноза погибает, а их десятилетняя выживаемость не достигает 5%. Интенсификация лечения множественной м неломы с помощью новых схем химиотерапии, в том числе высокодозных с поддержкой стволовыми кроветворными клетками, не привели к желаемому результату (Бессмельцев С.С. и соавт., 1998; Волкова М.А., 2001).

Применение современных программ полихимиотерапии позволяет добиться клинического улучшения, однако, по данным рандомизированнных исследований, не способствует увеличению продолжительности жизни этих больных.

Это противоречие во многом обусловлено отсутствием в арсенале врачей надежных способов оценки прогноза множественной миеломы. Поэтому выявление особенностей течения заболевания, ассоциированных с продолжительностью жизни, представляется важной задачей. Ее решение имеет большое значение как для практических врачей при выработке терапевтической тактики у конкретного больного, так и для ученых, занимающихся оценкой эффективности различных методов лечения.

РОС. НА! !•* \ ¡Ь-'<ДЧ

Наряду с этим, классификации множественной миеломы, используемые в настоящее время, часто не всегда достаточно отражают некоторые стороны этого заболевания, поскольку они не учитывают известные прогностические факторы в полном объеме. Это может отражаться на выборе как базовой так и сопроводительной терапии и прогнозировании выживаемости таких больных (Durie В. G. М., Salmon S. Е., 1975; Joshua D.E. et al., 1994; Сидорович Г.И., 2003;)

Применение современных методов диагностики и химиотерапии позволяет значительно улучшить качество жизни больных ММ, продлить время функциональной самостоятельности, уменьшить экономическое и социальное бремя, которое ложится на родственников пациентов и общество в целом (Шевелев И.Н. и соавт., 2000; Эсбери А. К., 1997; Bataille R., 1986; Kelly J. Jr. et al.,1981).

Актуальным представляется изучение продолжительности жизни больных множественной миеломой в зависимости от факторов, отражающих степень и характер поражения костного мозга, почек и нервной системы, как основы для индивидуализации терапии и, как следствие, способствовать увеличению продолжительности и повышению качества жизни пациентов, страдающих множественной миеломой.

Цель исследования

Изучить частоту и клинические особенности поражения костного мозга, почек и нервной системы, и их влияние на выживаемость больных множественной миеломой.

Задачи исследования

1. Определить общую выживаемость больных множественной миеломой, получавших стандартное лечение в условиях крупного многопрофильного лечебного учреждения.

2. Проанализировать выживаемость пациентов с множественной миеломой в зависимости от факторов, отражающих степень поражения костного

мозга: плазмоцитоза, уровня гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови.

3. Оценить выживаемость больных множественной миеломой в зависимости от факторов отражающих функцию почек: уровня креатинина и кальция в сыворотке крови, количества белка в моче.

4. Изучить связь между продолжительностью жизни больных множественной миеломой и наличием основных осложнений со стороны нервной системы: полиневропатии, поражения спинного мозга.

Научная новизна

На основании комплексного обследования 174 больных множественной миеломой, проходивших лечение в Главном военном клиническом госпитале им. академика H.H. Бурденко МО РФ и реабилитацию в поликлинике восстановительного лечения №7 ЦАО г. Москвы определена степень поражения костного мозга, частота и особенности поражения почек и нервной системы у них. Методами описательной статистики впервые проанализировано распределение больных множественной миеломой по основным признакам, указывающим на угнетение костисто мозга, биохимическим показателям, наличию осложнений со стороны почек и нервной системы, и их влияние на выживаемость пациентов.

Установлена достоверная связь продолжительности жизни пациентов, страдающих множественной миеломой, с количеством гемоглобина и тромбоцитов в периферической крови, содержанием плазмоцитов в костном мозге, уровнем креатинина, выраженностью протеинурии, поражением спинного мозга. В тоже время в ходе исследования не подтверждена зависимость выживаемости от пола и возраста больных, количества лейкоцитов в периферической крови, степени гиперкальциемии, наличия полиневропатии.

Практическая значимость работы

В ходе проведенного исследования была уточнена связь между продолжительностью жизни больных множественной миеломой и рядом клинических и гематологических признаков.

Была выявлена связь между неблагоприятным прогнозом у этой категории пациентов и плазмоцитозом костного мозга > 40%, количеством гемоглобина < 100 г/л, количеством тромбоцитов < 100х109/л, уровнем креатинина > 177 мкмоль/л, протеинурией > 1 г/л и наличием спинального компрессионного синдрома.

Установленные закономерности могут быть использованы в практической работе, как врачами стационаров, так и в процессе поликлинической реабилитации больных ММ. Полученные данные об особенностях поражения костного мозга, почек и нервной системы позволяют прогнозировать течение заболевания и выбирать правильную тактику лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Существует связь продолжительности жизни больных множественной миеломой с уровнем гемоглобина, количеством тромбоцитов в периферической крови, процентным содержанием плазматических клеток в костном мозге.

2. Важным фактором неблагоприятного прогноза у больных множественной миеломой является повышение уровня креатинина более 177 мкмоль/л и протеинурия более 1 г/л.

3. Наличие спинального синдрома с компрессией или без компрессии спинного мозга значительно снижает общую выживаемость у пациентов с множественной миеломой.

4. Отсутствие связи между продолжительностью жизни больных множественной миеломой и полом, возрастом, количеством лейкоцитов в периферической крови, гиперкальциемией, наличием полиневропатии.

Апробация работы

Основные положения работы были доложены на научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований», Москва, 2000, ГВКГ им. акад. H.H. Бурденко; научно-практической конференции «Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения», Москва, 2001, ГВКГ им. акад. H.H. Бурденко; пятой городской научно-практической конференции «Медицинская реабилитация пациентов с заболеваниями опорно-двигательной и нервной систем», Москва, 2002; 2-м Всероссийском форуме: «III тысячелетие - пути к здоровью нации»; Москва, 2002; научно-практической конференции «Комбинированная и сочетанная патология: проблемы диагностики и лечения», Москва, 2003 ГВКГ им. H.H. Бурденко; седьмом Российский онкологическом конгрессе, Москва, 2003; второй научно-практической конференции ЦФО РФ «Современные технологии медицинской реабилитации больных и инвалидов», Москва, 2003; шестой Дальневосточной онкологической конференции, Владивосток, 2004; шестой городской научно-практической конференции «Медицинская реабилитация пациентов с заболеваниями опорно-двигательной и нервной систем», Москва, 2004;

По материалам исследования опубликовано 12 научных работ

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов. Диссертация иллюстрирована 18 рисунками и 18 таблицами, двумя клиническими наблюдениями. Библиография включает 156 источников, из которых, 32 отечественных и 124 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Нами выполнено исследование продолжительности жизни больных множественной миеломой, лечившихся в ГВКГ им. H.H. Бурденко в период с 1993г. по 2002г. и больных ММ, проходивших реабилитацию в поликлинике восстановительного лечения №7 ЦАО г. Москвы. Проведен анализ общей выживаемости пациентов множественной миеломой, дана характеристика распределения больных анализируемой когорты по степени выраженности ряда потенциальных прогностических факторов и проверено их влияние на продолжительность жизни этой категории больных.

За анализируемый период времени нами было обследовано 174 пациента с множественной миеломой. В анализируемой когорте соотношение мужчины / женщины составило 2,8:1 (128 мужчин и 46 женщин).

Возраст на момент установки диагноза варьировал от 33 до 84 лет: от 33 до 39 лет - 11 (6%) больных, от 40 до 49 лет - 22 (13%), от 50 до 59 лет - 24 (14%), от 60 до 69 лет - 61 (35%), 70 лет и старше - 56 (32%). Медиана возраста составила - 66 лет. Таким образом, преобладали лица пожилого и старческого возраста, что характерно для больных ММ.

Фактор возраста больного множественной миеломой имеет большое значение для планирования индивидуальной лечебной тактики. Так, несложные расчеты показывают, что в анализируемой когорте потенциальными кандидатами для проведения высокодозной терапии (без учета других противопоказаний) могли стать 68% больных (лица моложе 70 лет).

Больным, вошедшим в анализируемую когорту, проводилось стандартное лечение (без использования высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией стволовых кроветворных клеток). Медиана общей выживаемости в ней оказалась равной 35,6 месяца (95% Д.И. 27,7 -44,3). Вероятность прожить не менее 5 лет составила 0,34 (95% Д.И. 0,24 -0,44), не менее 10 - 0,15 (95% Д.И. 0,01 - 0,29) (Рис 1).

Рис. 1. Общая выживаемость больных множественной миеломой

Наряду с секрецией парапротеина и остеодеструкциями, инфильтрация костного мозга больного плазматическими клетками входит в число основных признаков, на которых основывается диагноз множественной миеломы.

Из 174 больных ММ у 150 (86%) оказались доступными сведения о содержании плазмоцитов в аспирате КМ на момент постановки диагноза ММ. Количество плазмоцитов в костном мозге варьировало от 0% (в результате мозаичного распространения плазмоцитов) до 99%.

Медиана выживаемости больных с невысоким плазмоцитозом (< 40%) равнялась 41,3 месяца (95% Д.И. 27,6 - 55,0), при высоком плазмоцитозе (> 40%) - 28,0 месяцам (95% Д.И. 17,5 - 38,6). Различия выживаемости между обеими группами оказались статистически значимыми (р = 0,016) (Рис. 2).

Ра*личия существенны, р«0,016

ютпмощггы 40*». и-$9 мдваю 41,3 тс.

ШЕШвцпы & 40**. и - 61 медиана 28.0 wc

0,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130

ммяцы

Рис. 2. Общая выживаемость больных множественной миеломой в зависимости от плазмоцитоза костного мозга

Больные ММ с плазмоцитозом костного мозга > 40% отличались от остальных большей долей лиц с III стадией заболевания по Durie и Salmon 82% против 38%; (р = 0,0000003) и гиперкальциемией 40% против24% (р = 0,02). Кроме того, для них был характерен более низкий уровень гемоглобина. Среднее количество гемоглобина у больных с плазмоцитозом > 40% равнялось 97,7 г/л, а стандартное отклонение - 20,4 г/л, тогда как при плазмоцитозе < 40% - 110 г/л и 25,3 г/л соответственно. Различия были статистически значимыми (р = 0,0015).

В анализируемой когорте данные о количестве гемоглобина в крови в момент постановки диагноза удалось собрать у 143 (83%) больных ММ. Уровень гемоглобина колебался в пределах от 47 г/л до 175 г/л (среднее значение - 106,3 г/л).

Наши результаты подтверждают прогностическую значимость уровня гемоглобина. Медиана общей выживаемости в первой группе (гемоглобин < 100 г/л) численностью 57 человек оказалась равной 19,8 месяцев (95% Д.И. 10,1-29,9). Риск наступления летального исхода в течение 1 месяца - 0,03. У больных с гемоглобином > 100 г/л (п = 85) медиана выживаемости 48,5

месяцев (95% Д.И. 37,7-59,3). Различия общей выживаемости меясду обеими группами были статистически значимыми (р = 0,002). (Рис. 3). 1,0

о*

о.о

О 10 30 30 40 50 <50 70 80 £Ю 100 110 120 150

м«сяцы

Рис. 3. Общая выживаемость больных множественной миеломой в зависимости от уровня гемоглобина.

Группа больных ММ с уровнем гемоглобина < 100 г/л отличалась большей долей лиц с III стадией заболевания по Durie и Salmon 77% против 42%; (р = 0,009), с плазмоцитозом костного мозга > 40% - 51% претив 34% (р = 0,04), с количеством тромбоцитов < 100х109/л - 17% против 1,4% (р = 0,0025), с креатинином > 177 мкмоль/л - 44% против 15% (р = 0,0003), большей долей лиц женского пола - 37% против 16%, (р = 0,009).

В анализируемой когорте сведения о количестве тромбоцитов в периферической крови на момент диагностики ММ оказались доступными у 117 (67%) человек. Амплитуда значений содержания тромбоцитов составляла от 36х109/л до 630x109/л (среднее - 223х109/л).

Результаты, полученные в ходе настоящего исследования, подтверждают прогностическую значимость тромбоцитопении при ММ. В зависимости от уровня тромбоцитов больные были разделены на две группы. Первую составили 108 (62%) пациентов с количеством тромбоцитов > 100хЮ9/л. Во вторую группу вошли 9 (5%) человек с количеством

t ^ V Рл1.шпия существенны р—0,002

Ч Vi

[

, гемоглобин >100 г/л; п-85

1 1 Т > иедишв 48,5 як. ь. ,

гемоглобин si 00 г/л; ir-57 ----------L_-------

тдми нес.

тромбоцитов < 100x107л. Медиана выживаемости в первой группе равнялась 41,3 месяца (95% Д.И. 26,3 - 56,2) (Рис. 4)

1.0

1 0,5 ■

0,0

О 10 10 50 40 50 60 "0 80 90 100

месяцы

Рис. 4. Общая выживаемость больных множественной миеломой в зависимости от количества тромбоцитов.

Риск наступления неблагоприятного исхода в течение 1 месяца - 0,017. Во второй группе медиана выживаемости составила 10,7 месяцев (95% Д.И. 5,3 - 16,1). Вероятность наступления летального исхода в течение 1 месяца -0,109, то есть в 6,4 раза выше, чем в группе с количеством тромбоцитов > 100хЮ9/л. Различия выживаемости между обеими группами были статистически значимыми (р = 0,02).

Из особенностей у больных с количеством тромбоцитов < 100хЮ9/л было отмечено более низкое содержание в их крови гемоглобина: различия средних (108,6 г/л и 80,2 г/л) были статистически значимыми (р = 0,00081). Кроме того, они характеризовались большей долей лиц с III стадией заболевания по B.G.M.Durie и S.E.Salmón (89% против 54%; р — 0,04).

Сведения о количестве лейкоцитов в крови больных анализируемой когорты были доступны у 162 (93%) больных. Это распределение не может быть аппроксимировано нормальным распределением, что подтверждается критерием Колмогорова-Смирнова (р < 0,05). Характеристика этого

V-

Разлита яюошы, р-002

тро«Агангы > МОхМУФ/л, п-108 шапка 41,3ме.

троьЛоииты^ 100x10^9/л; п-9 »10,7 we.

распределения методом процентилей дает следующую картину: 5-й процентиль равен 3,4х109/л, 10-й - 3,75хЮ9/л, 25-й - 4,8х109/л, медиана -6,1х109/л, 75-й процентиль - 7,5хЮ9/л, 90-й процентиль - 10,2хЮ9/л и 95-й процентиль равен 11,2х109/л.

В анализируемой когорте не было установлено связи между содержанием лейкоцитов в периферической крови и продолжительностью жизни больных. У больных с количеством лейкоцитов < 4,0x109/л (численность группы 15 человек) медиана выживаемости равнялась 37,0 месяцам (95% Д.И. 0 - 78,5). У пациентов с уровнем лейкоцитов > 4,0x109/л (численность группы 115 человек) медиана выживаемости составила 37,6 месяцев (95% Д.И. 24,02 - 51,18). Различия выживаемости между обеими группами были статистически незначимыми (р > 0,9). (Рис 5).

месяцы

Рис 5. Общая выживаемость больных множественной миеломой в зависимости от количества лейкоцитов в периферической крови

Поражение почек играет важную роль в патогенезе множественной миеломы, и, во многом, определяет неблагоприятный прогноз у значительной части больных.

Креатинин является конечным продуктом обмена креатина. Выводится это вещество с мочой, в основном путем гломерулярной фильтрации, и лишь

небольшое количество активно секретируется почечными канальцами. Но этой причине уровень сывороточного креатинина является надежным тестом, отражающим степень нарушения почечной функции.

У 132 (76%) больных из анализируемой когорты оказались доступными сведения о концентрации креатинина в сыворотке крови на момент диагностики ММ. Разброс значений показателя оказался широким - от 52 до 1467 мкмоль/л (медиана -115,0 мкмоль).

Система стадирования множественной миеломы по В.О.М.Эипе и 8,Е.8а1шоп предполагает разделение больных по уровню креатинина на 2 подгруппы: «А» с креатинином < 2 мг/дл (177 мкмоль/л) и «В» с креатинином > 2 мг/дл. (Рис. 6.).

1.0

«а

I 0,5

0,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

месяцы

Рис. 6. Общая выживаемость больных множественной миеломой в зависимости от уровня сывороточного креатинина

В подгруппе «А» медиана выживаемости больных оказалась равной 50,3 месяца (95% Д.И. 36,4 - 65,6). В подгруппе «В» медиана выживаемости больных оказалась равной 5 месяцам (95% Д.И. 0-12,4). Различия выживаемости между обеими подгруппами оказались в высокой степени существенными (р = 0,00002).

к |Ц 1 \ Различия значимы p»0,00002

■1 ^ч К»мтпжн1''рамой д. м- 9*

i меди» 50,3 ш

L *' 1 1

Kf«атпи а 17^ш.м»]ая.т-35 | 1

и*джди 5Лмм\ — * — __ __

Подгруппа «В» отличалась большей долей лиц с миеломой Бене-Джонса (42% против 10%; р = 0,00011), количеством гемоглобина < 100 г/л (65% против 29%; р = 0,00025), концентрацией альбумина в сыворотке < 30 г/л (44% против 19%; р = 0,03) и содержанием кальция в сыворотке > 2,6 мкмоль/л (39% против 15%; р = 0,02). Эти результаты соответствуют данным о корреляции между массой опухоли и риском развития поражения почек при ММ. Неблагоприятный прогноз для жизни в этой группе полностью определялся нарушением функции почек.

Гиперкальциемия относится к числу наиболее частых метаболических расстройств, осложняющих течение множественной миеломы.

Сведения о концентрации кальция в момент диагностики ММ среди пациентов, вошедших в анализируемую когорту, оказались доступны только у 72 (41%) человек. Минимальный уровень кальция составлял 1,76 ммоль/л, а максимальный - 3,63 ммоль/л. Распределение больных по степени выраженности этого признака может быть удовлетворительно аппроксимировано кривой нормального распределения с параметрами: среднее - 2,4 ммоль/л, стандартное отклонение - 0,37 ммоль/л.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что развитие гиперкальциемии, сопровождающейся специфическими клиническими проявлениями (> 3,0 ммоль/л), можно ожидать не менее чем у 5-7% пациентов.

Сравнение общей выживаемости больных с различным содержанием кальция в момент диагностики ММ не выявило статистически значимых различий (р = 0,7). У лиц с гиперкальциемией (> 2,6 ммоль/л) численность подгруппы - 16 человек, медиана общей выживаемости составила 42,3 месяца (95% Д.И. 27,6 - 65,8). У оставшихся 56 пациентов с концентрацией кальция < 2,6 ммоль/л медиана общей выживаемости равнялась 32,9 месяца (95% Д.И. 16,7-49,3). (Рис 7).

шырк« г^твиЫя, ж-Н

71,1 шс.

— ищ>| >24— ■рав^ж.

» * ♦ ♦

0,0 -

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108

месяцы

Рис 7. Общая выживаемость больных множественной миеломой в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови

В абсолютном выражении, больные ММ с повышенным уровнем кальция, вошедшие в анализируемую когорту, имели лучшие показатели продолжительности жизни, чем лица с нормальным или пониженным содержанием этого иона в крови.

Среди больных с гиперкальциемией статистически значимо чаще встречались лица, отнесенные к подгруппе «В» (креатинин > 177 мкмоль/л) согласно клинической системе стадирования В.О.М.Оипе и 8.Е.8а1топ (56% против 24%; р = 0,02), с протеинурией > 1г/л (69% против 66%; р = 0,05). Указанное может быть обусловлено патогенетической связью меяеду гиперкальциемией и нефропатией при ММ.

Сведения о протеинурии в момент диагностики ММ среди пациентов, вошедших в анализируемую когорту, оказались доступны у 147 (84%) человек. По выраженности протеинурии больные боли поделены на две группы: с протеинурией >1 г/л и протеинурией <1 г/л. Распределение больных по степени выраженности этого признака может быть удовлетворительно аппроксимировано кривой нормального распределения с параметрами: среднее - 1,8 г/л, стандартное отклонение - 0,27 г/л.

Сравнение общей выживаемости больных в группе с протеинурией >1 г/л и протеинурией <1 г/л в момент диагностики ММ выявило статистически значимые различия (р < 0,05). У лиц с с протеинурией >1 г/л численность подгруппы - 54 человека, медиана общей выживаемости составила 31,3 месяца (95% Д.И. 27,6 - 65,8). Вероятность наступления летального исхода в течение 1 месяца у этой категории больных равнялась 0,021. У 93 пациентов с протеинурией <1 г/л медиана общей выживаемости равнялась 46,3 месяца (95% Д.И. 16,7 - 49,3). Риск наступления летального исхода в течение 1 месяца-0,017.

Среди больных с протеинурией >1 г/л статистически значимо чаще встречались лица, отнесенные к подгруппе «В» (креатинин > 177 мкмоль/л) (58% против 32%; р = 0,03), с гиперкальциемией (> 2,6 ммоль/л) - 67% против 9% (р = 0,04), с высоким плазмоцитозом костного мозга 48% против 35% (р = 0,03) и доля лиц с III стадией по B.G.M.Durie и S.E.Salmon 83% против 58%, р = 0,03). Указанное может быть обусловлено патогенетической связью между опухолевой массой, гиперкальциемией и нефропатией при ММ.

Клинически выраженное поражение центральной и периферической нервной системы при множественной миеломе встречается нечасто. Однако в ряде случаев неврологические проявления составляют неотъемлемую часть клинической картины заболевания. Основными синдромами поражения периферической нервной системы при множественной миеломе являются периферические полиневропатии. Особое место среди неврологических осложнений множественной миеломы занимает поражение спинного мозга.

Среди лиц, вошедших в анализируемую когорту, данные о наличии полиневропатии на момент верификации ММ оказались доступными у 72 (41%) человек. Клинически очерченные полиневропатии преобладали в Ш стадии заболевания по B.G.M.Durie и S.E.Salmon (у 71% больных). В структуре выявленных полиневропатий независимо от стадии заболевания превалировал сенсо-моторный вид полиневропатии (у 77% больны«).

Поражение спинного мозга - наиболее тяжелое неврологическое осложнение множественной миеломы, оно значительно утяжеляет течение и прогноз заболевания. Поражение спинного мозга вследствие различных патогенетических причин отмечалось у 24 (14%) пациентов. Компрессионное поражение наблюдалось в 19 случаях, а у 5 пациентов -поражение спинного мозга имело некомпрессионный генез

Среди больных с наличием периферической невропатии статистически значимо чаще встречались лица женского пола (56% против 6%; р = 0,05), больные в III стадии заболевания согласно клинической системе стадирования B.G.M.Durie и S.E.Salmon (76% против 48%; р = 0,0004), больные с уровнем гемоглобина < 100 г/л (39% против 25%; р = 0,03), больные с уровнем протеинурии > 1г/л (32% против 12%; р = 0,02).

Полученный результат указывает на отчетливую взаимосвязь наличия периферических невропатий с тяжестью заболевания.

Существование связи между наличием периферической невропатии и неблагоприятным прогнозом при статистическом анализе в анализируемой когорте больных ММ не было подтверждено (Рис. 8).

£«* мевроттни п-28. 36,1 мес

сшиятием невропатии. ги>44, медиан« 31,1 ,. со- едвеяеиигш-

" СПИННОГО МО»Г». Г!»2"!,

1 медмам* 15^6»жяг

м «

»ifiaioi

Рис. 8. Общая выживаемость больных множественной миеломой с наличием/отсутствием периферической невропатии и сдавлением спинного мозга.

У больных с наличием полиневропатии (п = 72) медиана выживаемости равнялась 30,8 месяца (95% Д.И. 15,0-67,0). Вероятность наступления 18

летального исхода в течение 1 месяца - 0,023. У больных ММ без периферической невропатии медиана выживаемости равнялась 35,4 месяца (95% Д.И. 18,0 - 47,9).

У больных со сдавлением спинного мозга мягкотканным опухолевым компонентом или костными фрагментами медиана выживаемое^ составила 15,6 месяца (95%Д.И. 18,0-58,8). Вероятность наступления летального исхода в течение 1 месяца при этом - 0,26. Это более чем в 10 раз больше чем у больных только с периферическими невропатиями.

Продолжительность жизни больных ММ варьировала в широких пределах. В анализируемой когорте, при медиане общей выживаемости равной 35,6 месяца, минимальный срок с момента диагностики заболевания и наступлением летального исхода равнялся трем суткам, а максимальный -превысил 10 лет.

Конечной целью анализа являлось выделение из множества больных ММ подгрупп пациентов, сгруппированных с учетом ряда факторов каждая из которых требует специфического лечебного подхода.

Для определения прогноза и выбора лечения практическим врачам необходим доступный, простой и надежный метод оценки предстоящей продолжительности жизни пациентов, страдающих ММ. Таковым представляется анализ ряда клинико-инструментальных факторов, позволяющий прогнозировать выживаемость больных ММ уже в дебюте заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Медиана общей выживаемости больных множественной ми ел омой на фоне стандартной химиотерапии составляет 35,6 месяца.

плазматических клеток в костном мозге (при > 40% - 28,0 мес; при < 40% - 41,3 мес.; р = 0,016). Не выявлено связи между продолжительностью жизни больных множественной миеломой и числом лейкоцитов в периферической крови.

4. Отмечена связь продолжительности жизни больных множественной 0

миеломой со сдавлением спинного мозга мягкотканным опухолевым компонентом или костными фрагментами (медиана выживаемости со сдавлением - 15,6 мес.; без сдавления - 31,1 мес.; р = 0,04). Наличие полиневропатии не влияет на сроки выживаемости больных множественной миеломой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ При первичном обследовании больного множественной миеломой, для прогноза выживаемости необходимо учитывать степень поражения костного мозга (содержание плазмоцитов в костном мозге, уровень гемоглобина и число тромбоцитов в периферической крови), выраженность почечной недостаточности (по уровню концентрации креатинина в сыворотке крови и ^

протеинурии) и наличие поражения нервной системы (спинного мозга).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анализ выживаемости больных множественной миеломой// Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований: - Тез. докл. науч.- практ. конф. - М. ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2000. С. 258-259 (Г.И. Сидорович, Р.Н. Смирнов, Ю.М. Кучма, Е.В. Костенко).

2. Прогностическая значимость анемического синдрома при множественной миеломе// Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований: - Тез. докл. науч.- практ.

конф. - М. ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2000. С. 259-260 (Г.И. Сидорович, Р.Н.Смирнов, Ю.М. Кучма, Е.В. Костенко).

Прогностическая значимость сывороточного креатинина в дебюте множественной миеломы// Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения - Тез. докл. науч.- практ.конф. - М. ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2001. С. 105-106 (соавт. Г.И. Сидорович, Ю М. Кучма, А.П. Серяков, Е.В. Костенко).

Пути реабилитации больных множественной меломой, осложненной поражением периферической нервной системы// Комбинированная и сочетанная патология: проблемы диагностики и лечения: - Тез. докл. науч.- практ.конф. - М. ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2003. С. 192-193 (Е.В. Костенко. И.М. Костенко, O.A. Рукавицын).

К вопросу лимфоидного поражения центральной нервной системы у пациентов индолентными неходжкинскими лимфомами// Комбинированная и сочетанная патология: проблемы диагностики и лечения: - Тез. докл. науч.- практ.конф. - М. ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2003. С. 292 (А.П. Серяков, Ю.М. Кучма, A.B. Конев, A.B. Смолин, Е.В. Костенко. Д.А. Дегтярев).

Лимфоидное поражение центральной нервной системы у пациентов индолентными неходжкинскими лимфомами// - Тез. докл. VII Российский онкологический конгресс. М. 2003. С. 193. (А.П. Серяков, Ю.М. Кучма, А.Н. Короткий, Д.А. Дегтярев. Е.В. Костенко). Неврологические осложнения при множественной миеломе и пути реализации реабилитационных методов лечения при этом заболевании// Современные технологии медицинской реабилитации больных и инвалидов: - Тез. докл. науч.- практ.конф. М. 2003. С. 4 (Е.В. Костенко. Т.Т. Батышева, И.М. Костенко).

Неотложная терапия отека головного мозга у больных злокачественными глиомами// - Тез. докл. VI Дальневосточная онкологическая конференция Владивосток 2004. С.75-76 (A.B. Смолин, П.Г. Брюсов, А.П. Серяков, Е.В. Костенко. В.П. Феофанов). Поражение периферической нервной системы при множественной миеломе// Военно-медицинский журнал. 2004. №9. С.54 (А.П. Серяков, Е.В. Костенко).

Поражение спинного мозга у больных множественной миеломой// Военно-медицинский журнал. 2004. №10. С.72 (А.П. Серяков, Е.В. Костенко).

Особенности поражения нервной системы у больных множественной миеломой// Военно-медицинский журнал. 2004. №11. С. 31-37. (В.Н. Ардашев, А.П. Серяков, Е.В. Костенко. П. А. Коваленко, A.B. Смолин). Клинические особенности полиневропатий у больных множественной миеломой// - Тез. докл. VI городская нуучно-практическая конференция М. 2004. С.392-394. (Е.В. Костенко. Т.Т. Батышева, И.М. Костенко).

Список использованных сокращений

Д.И. - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЛ-1Р - интерлейкин-1р

ИЛ-6 - интерлейкин-6

КМ - костный мозг

КТ - компьютерная томография

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ММ - множественная миелома

МН - миелоидная нефропатия

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОАФ - остеокласт-активизирующий фактор

ОР - относительный риск

ПН - полиневропатия

ПСМТ - позвоночно-спинномозговая травма СОЭ - скорость оседания эритроцитов ЭМГ - электромиография

КОСТЕНКО Елена Владимировна

(Автореферат)

Издано научно-методическим центром ГВКГ им. академика H.H. Бурденко (Лицензия серия ЛР, № 040846 от 23.09.97 г.) 105229, Москва, Госпитальная пл., 3 Подписано в печать 12.01.05 г. Бумага «Туш Lux» Ризография. Тираж 100 экз. Зак. 457

РНБ Русский фонд

2005-4 46369

t t * г

/ i f 1 у 1

I 1И *

2 2 ©ЕВ 200^ I s [ ./•

Оглавление диссертации Костенко, Елена Владимировна :: 2005 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Эпидемиология множественной миеломы.

1.2 Современное представление о патогенезе, клиническом течении множественной миеломы; Классификации заболевания.

1.3 Базовые прогностические факторы при множественной миеломе.

1.3.1 Факторы, характеризующие пролиферативную активность опухолевого клона.

1.3.2 Факторы, характеризующие массу опухоли.

1.3.3 Поражение почек и факторы, характеризующие степень нарушения их функции.

1.3.4 Факторы, отражающие взаимодействие организма больного и опухоли.

1.3.5 Поражение нервной системы, факторы, отражающие степень нарушения ее функции.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2 Лабораторные и инструментальные методы исследования.

2.3 Статистические методы.

ГЛАВА 3. Основные гематологические характеристики, отражающие поражение костного мозга и их влияние на выживаемость больных множественной миеломой.

ГЛАВА 4. Поражение почек у больных множественной миеломой, основные клинико-лабораторные изменения и их прогностическая значимость.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Костенко, Елена Владимировна, автореферат

Множественная миелома (миеломная болезнь, болезнь Рустицкого -Калера) - лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин (Андреева Н.Е., 1998; Joshua D.E. et al., 1994). Множественная миелома является одним из наиболее распространенных гемобластозов, составляя 13% в структуре онкогематологических заболеваний (Волкова М.А., 2001).

Несмотря на то, что в последние 10-15 лет достигнуты значительные успехи в лечении различных гематологических опухолей, до настоящего времени, множественная миелома остается неизлечимым заболеванием. Применение самых передовых методов лечения оказало лишь незначительное влияние на продолжительность жизни больных множественной миеломой. Несмотря на проводимую химиотерапию, 80% пациентов, страдающих множественной миеломой, через пять лет после установления диагноза погибает, а их десятилетняя выживаемость не достигает 5%. Интенсификация лечения множественной миеломы с помощью новых схем химиотерапии, в том числе высокодозных с поддержкой стволовыми кроветворными клетками, не привели к желаемому результату (Бессмельцев С.С. и соавт., 1998; Волкова М.А., 2001).

Современные программы полихимиотерапии позволяют добиваться ответа на терапию у больных рефрактерных к мелфалану и преднизолону, но при проведении рандомизированных клинических исследований не показано роста продолжительности жизни таких пациентов. Это противоречие обусловлено отсутствием в арсенале врачей надежных способов оценки прогноза множественной миеломы (Attal М. et al.,1996).

Поэтому выявление особенностей течения заболевания, ассоциирующихся с продолжительностью жизни, представляется важной задачей. Ее решение имеет большое значение как для практических врачей при выработке терапевтической тактики у конкретного больного, так и для ученых занимающихся оценкой эффективности различных методов лечения.

Заболевание характеризуется значительной гетерогенностью в отношении прогноза. Использование стандартной терапевтической тактики может не всегда соответствовать особенностям течения заболевания у конкретного больного.

Актуальным представляется изучение продолжительности жизни больных множественной миеломой в зависимости от факторов, отражающих характер поражения костного мозга, почек и нервной системы, как основы для индивидуализации терапии и, как следствие, способствовать увеличению продолжительности и повышению качества жизни пациентов, страдающих множественной миеломой.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучить частоту и клинические особенности поражения костного мозга, почек и нервной системы, и их влияние на выживаемость больных множественной миеломой.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

2. Проанализировать выживаемость пациентов с множественной миеломой в зависимости от факторов отражающих степень поражения костного мозга: плазмоцитоза, уровня гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА На основании комплексного обследования 174 больных множественной миеломой, проходивших лечение в Главном военном клиническом госпитале им. академика Н.Н. Бурденко МО РФ и реабилитацию в ПВЛ №7 ЦАО г. Москва определена степень поражения костного мозга, частота поражения почек и нервной системы. Методами описательной статистики впервые проанализирована распределение больных множественной миеломой по основным признакам указывающим на угнетение костного мозга, биохимическим показателям, наличию осложнений со стороны почек и нервной системы, а также определена прогностическая значимость этих факторов.

Установлена достоверная связь продолжительности жизни пациентов, страдающих множественной миеломой, с количеством гемоглобина и тромбоцитов в периферической крови, содержанием плазмоцитов в костном мозге, уровнем креатинина, выраженностью протеинурии, поражением спинного мозга. В тоже время в ходе исследования не подтверждена прогностическая значимость пола и возраста больных, количества лейкоцитов в периферической крови, гиперкальциемии, полиневропатии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ В ходе проведенного исследования, была уточнена связь между продолжительностью жизни больных множественной миеломой и рядом клинических и гематологических признаков, находящихся в поле зрения практического врача, наблюдающего пациента в гематологическом стационаре (на этапе специализированной медицинской помощи) и в поликлинике (на этапе реабилитации).

Была выявлена связь между неблагоприятным прогнозом у этой категории пациентов и плазмоцитозом костного мозга > 40%, количеством гемоглобина < 100 г/л, количеством тромбоцитов < 100х109/л, уровнем креатинина >177 мкмоль/л, протеинурией > 1 г/л и наличием спинального компрессионного синдрома.

Полученные данные об особенностях поражения костного мозга, почек и нервной системы позволяют прогнозировать течение заболевания и выбрать тактику лечения. больных множественной миеломой по основным признакам указывающим на угнетение костного мозга, биохимическим показателям, наличию осложнений со стороны почек и нервной системы, а также определена прогностическая значимость этих факторов.

Установлена достоверная связь продолжительности жизни пациентов, страдающих множественной миеломой, с количеством гемоглобина и тромбоцитов в периферической крови, содержанием плазмоцитов в костном мозге, уровнем креатинина, выраженностью протеинурии, поражением спинного мозга. В тоже время в ходе исследования не подтверждена прогностическая значимость пола и возраста больных, количества лейкоцитов в периферической крови, гиперкальциемии, полиневропатии.

Была выявлена связь между неблагоприятным прогнозом у этой категории пациентов и плазмоцитозом костного мозга > 40%, количеством гемоглобина <100 г/л, количеством тромбоцитов < 100х109/л, уровнем креатинина >177 мкмоль/л, протеинурией > 1 г/л и наличием спинального компрессионного синдрома.

Полученные данные об особенностях поражения костного мозга, почек и нервной системы позволяют прогнозировать течение заболевания и выбрать тактику лечения.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения работы были доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований», Москва, 2000, ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко; научно-практической конференции «Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения», Москва, 2001, ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко; пятой городской научно-практической конференции «Медицинская реабилитация пациентов с заболеваниями опорно-двигательной и нервной систем», Москва, 2002; 2-м Всероссийском форуме: «III тысячелетие - пути к здоровью нации»; Москва, 2002; научно-практической конференции «Комбинированная и сочетанная патология: проблемы диагностики и лечения», Москва, 2003 ГВКГ им. Н.Н.

Бурденко; седьмом Российский онкологическом конгрессе, Москва, 2003; второй научно-практической конференции ЦФО РФ «Современные технологии медицинской реабилитации больных и инвалидов», Москва, 2003; шестой Дальневосточной онкологической конференции, Владивосток, 2004; шестой городской научно-практической конференции «Медицинская реабилитация пациентов с заболеваниями опорно-двигательной и нервной систем», Москва, 2004;

По материалам исследования опубликовано 12 научных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов. Диссертация иллюстрирована 17 рисунками и 18 таблицами, двумя клиническими наблюдениями. Библиография включает 156 источников, из которых, 32 отечественных и 124 зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Характер поражений внутренних органов и систем у больных множественной миеломой и их влияние на выживаемость"

ВЫВОДЫ

1. Медиана общей выживаемости больных множественной миеломой на фоне стандартной химиотерапии составляет 35,6 месяца.

2. Продолжительность жизни больных множественной миеломой находится в прямой зависимости от количества гемоглобина (при НЬ< 100 г/л - 19,8 мес.; при НЬ > 100 г/л - 48,5 мес.; р = 0,002), и содержания тромбоцитов (при < 100хЮ9/л - 10,7 мес. при > 100х109/л - 41,3 мес.; р = 0,02) в периферической крови, процентного содержания плазматических клеток в костном мозге (при > 40% - 28,0 мес; при < 40% - 41,3 мес.; р = 0,016). Не выявлено связи между продолжительностью жизни больных множественной миеломой и числом лейкоцитов в периферической крови.

3. Уровень креатинина в сыворотке крови (при >177 мкмоль/л -5 мес.; при <177 мкмоль/л - 50,3 мес.; р = 0,00002) и степень протеинурии (при более 1 г/л - 31,3 мес.; р = 0,0004) оказывают влияние на выживаемость больных множественной миеломой. Гиперкальциемия не являлась признаком, определяющим сроки выживаемости. 4. Отмечена связь продолжительности жизни больных множественной миеломой со сдавлением спинного мозга мягкотканным опухолевым компонентом или костными фрагментами (медиана выживаемости со сдавлением - 15,6 мес.; без сдавления - 31,1 мес.; р = 0,04). Наличие полиневропатии не влияет на сроки выживаемости больных множественной миеломой

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Костенко, Елена Владимировна

1. Алексанян М.Ж., Рыжко В.В., Мхеидзе Д.М., Герасимова Л.П., Селезнева О.М. Аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток периферической крови. // Гематология и трансфузиология. -1990. -N.8. С. 33-39.

2. Алексеев Г.А. Андреева Н.Е. Миеломная болезнь. М.: Медицина, 1966.

3. Андреева Н.Е. Диагностика и лечение множественной миеломы. Москва. Ньюмед-АО. - 1998.

4. Андреева Н.Е. Множественная миелома: прошлое, настоящее, будущее. // Гематология и трансфузиология. 1998. - N.43, - с. 4-11.

5. Антипова Л.Г., Андреева Н.Е. Высокая продолжительность жизни при миеломной болезни. // Терапевтический архив. 1985. - N.7. - С. 1114.

6. Баринов А.Н., Новосадова М.В., Строков И.А. Периферические невропатии: практический подход к диагностике и лечению. Неврологический журнал,-с.53-61, 4.2002.

7. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., Рукавицын О.А. . Эффективность некоторых программ полихимиотерапии при лечении больных множественной миеломой. // Терапевтический архив. 1998.- N.3, с. 46-49.

8. Бирюкова Л.С., Володяева Е.Б., Фетисова Е.В., Пивник А.В., Марголин О.В. Острая и хроническая почечная недостаточность у больных миеломной болезнью. // Терапевтический архив. 1999. -N.7, - с. 58-64.

9. Болезни крови у пожилых / под ред. М.Дж. Денхэма, Я. И. Чанарина. -М.: Медицина, 1989.

10. Болезни нервной системы. Руководство для врачей: в 2т. Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана, П.В. Мельничука. М,: Медицина, 1995. -656 с.

11. Вакуленко Н.Н., Сонина Е.И. К патологии нервной системы: клинико-морфологические исследования при множественной миеломе // Журн, невропатол, и психиатр, 1986. - Т. 86, №7 - С. 1047-1051.

12. Голенков А.К. Химиотерапия множественной миеломы. // Гематология и трансфузиология. 1989. - N.4. - С. 11-15.

13. Голенков А.К., Шабалин В.Н. Множественная миелома. СПб. -Гиппократ. - 1995. - с. 143.

14. Голубева В.В., Мозолевский Ю.В., Азимова Ю.Э. Полиневропатия в структуре POEMS-синдрома при остеосклеротической форме миеломной болезни // Неврологический журнал, 2003. — Том 8, №1 — С. 32-36.

15. Гордеев А.В., Сура В.В., Крючков М.И. Поражение почек при множественной миеломе. Вопросы терапии. // Клиническая медицина.- 1997.-N.8.-с. 60-62.

16. Гордовская Н.Б. Поражение почек при множественной миеломе. // Клиническая медицина. 1995. -N.3, - с. 71-77.

17. Камаева О.И. Миеломная болезнь и почки. //Тер. архив. 1997., - №6,- с.73 75.

18. Камаева О.И., Сура В.В., Крючков М.И. Поражения почек при множественной миеломе. Вопросы терапии. // Клиническая медицина.- 1997.-N.8.-C. 60-62.

19. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей/ Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. - 420-448 с.

20. Лубо-Лесниченко И.Ф., Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., Блинов М.Н. Прогностическое значение уровня р2-микроглобулина в сыворотке больных множественной миеломой. // Терапевтический архив. 1996. - N. 10, - с. 28-31.

21. Неврология.: Под ред. М. Самуэльса. М.: Практика, 1997. - 640 с.

22. Новик А.А., Ионова Т.И. Современная концепция исследования качества жизни в онкологии и гематологии. // В кн. Диагностика и лечение лимфом. (Материалы Российско-Голландской конференции 13-14 сентября 2001 г.) СПб, - 2001. - с. 174-190

23. Подольцева Э.И. Классификация множественной миеломы. Терапевтический алгоритм. // Гематология и трансфузиология. 1997.- N.3, с. 8-11.

24. Попелянский Я.Ю. Болезни периферической нервной системы: Руководство для врачей. -М.: Медицина, 1989.

25. Сидорович Г.И. Факторы прогноза и дополнения кклассификации множественной миеломы: Дис. доктора мед. наук. Москва, 2003. -217с.

26. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия: Учебник. М., 1995.-С. 126-130.

27. Шевелев И.Н., Басков А. В., Яриков Д.Е. Восстановление функции спинного мозга: современные возможности и перспективы исследования // Вопр. нейрохир., 2000. №3 - С 35-39.

28. Эсбери А. К., Джилиата Р.У. Заболевания периферической нервной системы: Пер. с англ. — М., 1987. — 146-155.

29. Яковлева С.В. Прогностическое значение цитологического исследования костного мозга. // Терапевтический архив. 2000. - N.7, -с. 48-51.

30. Adams D., Sail G. Ultrastructural characterization of the M-protein in nerve biopsy of patients with POEMS syndrome // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. Vol. 64, N6. - P. 809-812.

31. Alexanian R., Barlogie В., Dixon D. Renal failure in multiple myeloma. Pathogenesis and prognostic implication. // Arch. Intern. Med. 1990., -Vol. 150,- N.8. - P. 1693 -1695.

32. Alexanian R., Dimopoulos M. The treatment of multiple myeloma. // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330, - P. 484-489.

33. Asbury A. K., Fields H.L. Pain due peripheral nerve damage: a hypotesis //Neurology. 1984. - Vol. 34. - P . 1587- 1590.

34. Attal M., Harousseau J.L., Stoppa A.M., et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol.335, - P. 91-97.

35. Bartl R., Frisch В., Diem H., Mundel M., Nagel D., Lamerz R., Fateh and Moghadam A. Histologic, biochemical and clinical parameters for monitoring of multiple myeloma. // Cancer. 1991. - Vol.68, - P. 22412250.

36. Bataille R., Boccadoro M., Klein В., et al. C-reactive protein and 02 microglobulin produce a sample and powerful myeloma staging system. // Blood. 1992. - Vol.80, - P. 733-737.

37. Bataille R., Durie B.G.M., Grenier J., and Sang J. Prognostic factors in multiple myeloma: a reappraisal. // J. Clin. Oncol. 1986. - Vol.4, - N.l. -P. 80-87.

38. Bataille R., Grenier J. Serum beta 2 microglobulin in multiple myeloma. A critical review. // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1987. - Vol.23, - N.l2. - P. 1829-1832.

39. Bataille R., Grinier J., Sany J. Beta-2-microglobulin in myeloma: optimal use for staging, prognosis and treatment: a prospective study of 160 patients. //Blood. 1984. - Vol.63, - P.468-476.

40. Bataille R., Jourdan M., Zhang X.G., et al. Serum levels of interleukin 6, a potent myeloma cell growth factor, as a reflection of disease severity in plasma cell dyscrasias. // J. Clin. Invest. 1989. - Vol.84, - P. 2008-2011.

41. Benito-Leon J., Lopez-Rrios F., Rodriguez-Martin F.J. et al. Rapidly deteriorating polyneuropathy associated with osteosclerotic myelomaresponsive to intravenous immunoglobulinand radiotherapy // J. Neurol. Sci.- 1998.-Vol. 158, N1.-P. 113-117.

42. Bensinger W.I., Maloney D., Sandmaier B.M., et al. Non-Ablative allogeneic transplants for multiple myeloma. // VIII International Myeloma Workshop. Banff, - 2001, - P. 36-37.

43. Bergesio F., Salvadori M., Lombardi M., et al. Renal involvement in IgD myeloma. // Scand. J. Urol. Nephrol. 1988. - Vol.22, - P. 309-312.

44. Bergsagel D.E., et al. Plasma cell myeloma. An interpretive review. // Cancer. 1972. - Vol. 30, - P. 1588.

45. Bergsagel D.E., Pruznanski W. Treatment of plasma cell myeloma with cytotoxic agents. // Arch. Intern. Med. 1975. - Vol.135, - N.l. - P. 172176.

46. Birgegard G. Prevalence of anemia in hematologic malignancies ECAS data. // The 3rd Educational Symposium on Advances in Cancer Anemia Management. - Vienna, - 2003, - P. 53.

47. Blade J., Kyle R.A., Greipp P.R Multiple myeloma in patients younger than 30 years. Report of 10 cases and review of literature. // Arch. Intern. Med. 1996. - Vol. 156, - N. 13. - P. 1463-1468.

48. Blade J., Kyle R.A., Greipp P.R. Presenting features and prognosis in 72 patients with multiple myeloma with multiple myeloma who were younger then 40 years. //Br. J. Haematol. 1996. - Vol.93, - P. 345-351.

49. Blade J., Rozman C., Cervantes F., et al. A new prognostic system for multiple myeloma based on easily available parameters. // Br. J. Haematol. 1989.-Vol.72,-P. 507-511.

50. Bleasel A.F., Hawke S.H., Pollard J.D., McLeod J.D. IgG monoclonal paraproteinemia and peripheral neuropathy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993. Vol. 56, P. 52 - 57

51. Bloch K.J., Maki D.G. Hyperviscosity syndromes associated with immunoglobulin abnormalities. Seminar in Haematology, 1973, 10 (2)„ 113-124.)

52. Boccadoro M. Present status of conventional chemotherapy on overview. // VII International Myeloma Workshop. Stockholm, - 1999, - p. 41.

53. Boccadoro M., Massaia M., Dianzani U., Pileri A. Multiple myeloma: Biological and clinical significance of bone marrow plasma cell labeling index. // Haematologica. 1987. - Vol.72, - N.2. - P. 171-175. (74)

54. Boccadoro M., Omede D., Frieri R., et al. Multiple myeloma: beta-2-microglobulin is not a useful follow-up parameter. // Acta Haematol. -1989.-Vol.82,-P. 122-125.

55. Brown R.D., Joshua D.E., Ioannidis R., Kronenberg H. Serum thymidine kinase as a marker of disease activity in patients with multiple myeloma. // Aust. N. Z. J. Med. 1989. - Vol.19, - P. 226-232.

56. Calasans M.J., Cigudosa J.C., Odero M.D., et al. Cytogenetic analysis of 280 patients with multiple myeloma and related disorders: primary breakpoints and clinical correlations. // Genet. Chromosomes Cancer. 1997.-Vol.18,-P. 84-93.

57. Carbone P.P., Kellerhouse L.E., Gehan E.A., Plasmacytic myeloma: a study of the relationship of survival to various clinical manifestation and anomalous protein type in 112 patients. // Am. J. Med. 1967. - Vol.42, -P. 938-948.

58. Case D.C., Lee B.J., Clarkson B.D. Improved survival times in multiple myeloma treated with melphalan, prednisone, cyclophosphamide, vincristine and BCNU. M-2 protocol. // Am. J. Med. 1977. - Vol. 63, -N.6. - P. 897-903.

59. Cavo M., Galieni P., Zuffa E., Baccarani M., Gobbi M., Tura S. Prognostic variables and clinical staging in multiple myeloma. // Blood. -1989. Vol.74, - N.5. - P. 1774-1780.

60. Choukroun G., Varet В., Grunfeld J-P. Multiple myeloma. Part I: renal involvement. // Clin. Issues Nephrol. 1995. - Vol.70, - P. 11-17.

61. Cuzick J, De StaVola B.L., Cooper E.H., et al. Long term prognostic value of serum beta-2-microglobulin in myelomatosis. // Br. J. Haematol. 1990. -Vol.75,-P. 506-510.

62. Cuzick J., Galton D.A.G., Peto R. Prognostic features in the third MRC myelomatosis trial. // Br. J. Cancer. 1980. - Vol.42, - N.6. - P. 831-840.

63. Davis L.E., Drachman D.B. Myeloma neuropathy// Arch. Neurol. 1972. -Vol. 27, ^.-P. 507-511.

64. De Wald G.W., Kyle R.A., Hicks G.A., Greipp P.R., The clinical significance of cytogenetic studies in 100 patients with multiple myeloma, plasma cell leukemia and amyloidosis. // Blood. 1985. - Vol.66, - P. 380390.

65. Devesa S.S., Silverman D.T., Young J.L., et al. Cancer incidence and mortality trends among Whites in the United States 1947-84. // J. Natl. Cancer Inst. 1987. - Vol. 79, - N.4. - P. 701-770.

66. Dimopoulos M.A., Barlogie В., Smith T.L., Alexanian R. High serum lactate dehydrogenase level as a marker for drug resistance and short survival in multiple myeloma. // Ann Intern. Med. 1991. - Vol.115, - P. 931-935.

67. Drach J., Schuster J., Nowotny H., et al. Multiple myeloma: high incidence of chromosomal aneuploidy as detected by interpfase fluorescence in situ hybridization. // Cancer Res. 1995. - Vol.55, - P. 3854-3859.

68. Durie B. G. M. and Salmon S. E. A clinical staging system for multiple myeloma. // Cancer. 1975. - Vol. 36, - N. 3. - P. 842-856.

69. Durie B.G.M. Staging and kinetics of multiple myeloma. // Semin. Oncol. -1986.-Vol.l3,-P. 300-309.

70. Durie B.G.M., Salmon S.E., Moon Т.Е. Pretreatment tumor mass, cell kinetics and prognosis in multiple myeloma. // Blood. 1980. - Vol.55, -P.364-372.

71. Durie B.G. M., Salmon S.E.,Mundy G.R. Relation of osteoclast activating factor production to extent of bone disease in multiple myeloma. british Journal of Haematology, 1981,47,21-30.).

72. Facon Т., Avet-Loiseau H., Guillerm G. et al. Chromosome 13 abnormalities identified by FISH and serum 02 microglobulin produce powerful myeloma staging system for patients receiving high-dose therapy. // Blood. -2001.- Vol.97, P. 1566-1571.

73. Fukatsu F., Tamai H., Nishikawa K. et al. The kidney disease of Crow Fukase (POEMS) syndrome: a clinicopatologicalstudy of four cases // Clin. Nephrol.- 1991.-Vol.36.-P. 76-82.

74. Ferty A., Panani A., Arapakis G., Raptis S., Cytogenetic study in multiple myeloma. // Cancer Genet. Cytogenet. 1984. - Vol.12, - P. 247-253.

75. Fibbe W.E., Jansen J. Prognostic factors in IgD myeloma. // Scand. J. Haematol. 1984. - Vol.33, - P. 471-475.

76. Foerster J. and Paraskevas F. Multiple myeloma. In the Wintrobe's Clinical Hematology 10th ed., - Vol. 2, - editors Lee G. R. et al., Baltimore: Williams & Wilkins. - 1999. - P. 2631-2680.

77. Fonseca R. Prognostic implication of chromosomal abnormalities as detected by FISH. // VIII International Myeloma Workshop. Banff, -2001,-P. 17-18.

78. Fritz E., Ludwig H., Kundi M. Prognostic relevance of cellular morphology in multiple myeloma. // Blood. 1984. - Vol.63, - P. 10721079.

79. Fritz E., Ludwig H., Scheithauer W., Sinzinger H. Shortened platelet half-life in multiple myeloma. // Blood. 1986. - Vol.68, - P. 514.

80. Gerewal H., Durie B.G.M., Kyle R.A. Finley P., Bower В., Serokman R. Serum beta 2-microglobulin in the initial staging and subsequent monitoring of monoclonal plasma cell disorders. // J. Clin. Oncol. 1984. -Vol.2,-P. 51-57.

81. Goldschmidt H., Lannert H., Bommer J. and Ho A. D. Multiple myeloma and renal failure. // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol.15, - P. 301304.

82. Gould J., Alexanian R., Goodacre A., et. al. Plasma cell karyotype in multiple myeloma. // Blood. 1988. - Vol.71, - P.453-456.

83. Graham R., Bernier G. The bone marrow in multiple myeloma: correlation of plasma cell infrastructure and clinical state. // Medicine. 1975. -Vol.54,-P.219-223.

84. Greipp P., Kyle R., Leong Т., et al. Redefinition of risk factors in myeloma: analysis of ECOG phase III trial E9486 with a focus on 5-year survival. // VII International Myeloma Workshop. Stockholm, - 1999, - P. 43.

85. Greipp P.R., Katzman J.A., O'Fallon W.M., Kyle R.A. Value of 02-microglobulin level and plasma cell labeling indices as prognostic factors in patient with newly diagnosed myeloma. // Blood. 1988. - Vol.72, - N.l. -P.219-223.

86. Greipp P.R., Raymond N.M., Kyle R.A. and O'Fallon W.M. Multiple myeloma: significance of plasmablastic subtype in morphological classification. // Blood. 1985. - Vol.65, - N.2. - P. 305-310.

87. Grignani G., Gobli P.G., Formisano R., et al. A prognostic index for multiple myeloma. // Br. J. Cancer. 1996. - Vol.73, - N.9. - P. 1101-1107.

88. Groran Т., Spier C.M., Salmon S.E., Matzler M., Rubiski J., Weinstein R.S., Scheper R.J., Dalton W.A.S.T. P-glycoprotein expression in human plasma cell myeloma: correlation with prior chemotherapy. // Blood. -1993.-Vol.81,-P. 490-495.

89. Hansen N.E., Karle H., Olsen J.H. Trends in the incidence of multiple myeloma in Denmark 1943-1982: a study of the 5500 patients. // Eur. J. Haematol. 1989. - Vol. 41, - P. 72-76.

90. Harousseau J.L., Moreau P. Prognostic factors in myeloma. In the Myeloma editors Mehta J. and Singhal S., London: Martin Dunitz Ltd. -2002.-P. 169-183.j

91. Hematology .Basic Principles and Practice. -2 ed./Eds. R.Hoffman, E.B. Benz, S. J. Shatill, A. Furie. 1995

92. Huang Z.O., Sanders P.W. Biochemical interactions between Tamm-Horsfall glycoprotein and Ig light chains in the pathogenesis of cast nephropathy. //Lab. Invest. 1995. - Vol.73, - P. 810-817.

93. Jancelewicz Z., Takatsuki K., Pruzanski W. IgD multiple myeloma. // Arch. Intern. Med. 1975. - Vol.135, - P. 87-93.

94. Joshua D.E., Brown R.D., Gibson J. Prognostic factors in myeloma: what they tell us about the pathophysiology of the disease. // Leuk. Lymph. -1994.-Vol.15,-P. 375-381.

95. Joshua D.E., Gibson J. Epidemiology of plasma cell disorders. In the Myeloma editors Mehta J. and Singhal S., London: Martin Dunitz Ltd. -2002.-P. 139-150.

96. Kawano M., Hizano Т., Matsuda Т., et al. Autocrine generation and requirement of BSF-2/IL-6 for human multiple myeloma. // Nature. 1988. - Vol.332,-P.83-85.

97. Kawano M., Huang N., Harada H., Harada Y., Sakai A., Tanaka H., Iwato K. and Kuramoto A. Identification of immature and mature myeloma cells in the bone marrow of human myelomas. // Blood. 1993. - Vol.82, -P.564-570.

98. Kelly J.J., Kyle R.A., Miles J.M. The spectrum of peripheral neuropathy in myeloma. // Neurology 1981; Vol. 31. P. 24-31.

99. Kelly J. Jr, Kyle R.A, Dyck P. J. Prevalence of monoclonal protein in peripheral neuropathy. //Neurology 1981. Vol 31, - P. 1480-1483.

100. Kelly J. Jr. Peripheral neuropathies associated with monoclonal proteins: a clinical review. // Muscle Nerve 1985. Vol. 8, P. 138-150.

101. Kelly J. Jr., Kyle R.A., Miles J.M. et al. The spectrum of peripheral neuropathy in myeloma. // Neurology. — 1981. Vol. 31, P. 24 31.

102. Koss M.N., Pirani C.L., Osserman E.F. Experimental Bence Jones cast nephropathy. // Lab. Invest. 1976. - Vol.34, - P. 579-591.

103. Kurtsonis M.C., Dedoussis G., Zervas C. et al. Soluble interleukin-6 receptor: a new prognostic factor in multiple myeloma. // Br. J. Haematol. -1996.-Vol.93,-P. 398-400.

104. Kyle R. A. Multiple myeloma: an odyssey of discovery. // Br. J. Haematol. -2000.-Vol. Ill,-P. 1035-1044.

105. Kyle R., Beard C., O'Fallow W., Kurland L. Incidence of multiple myeloma in Olmsted Country, Minnesota, 1978 to 1990 with a review of the trends since 1975. // J. Clin. Oncol. 1994. - Vol.12, - P.1577-1583.

106. Kyle R.A. Diagnostic criteria of multiple myeloma. // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1992. - Vol.6, - P. 347-358.

107. Kyle R.A. Monoclonal Proteins and Renal Disease. // Annu. Rev. Med. -1994.-Vol. 45,-P. 71-77.

108. Kyle R.A. Therapeutic challenges in multiple myeloma. // VIII International Myeloma Workshop. Banff, - 2001, - P. 56-57.

109. Kyle R.A., Bayrd E.D., Amyloidosis: review of 236 cases. // Medicine. -1975. -Vol.54, -P.271-299.

110. Kyle R.A., Beard C.M., O'Fallon M. et al. Incidence of monoclonal proteins in a Minnesota community with a cluster of multiple myeloma. // Blood. 1972. - Vol. 40, - P. 719-724.

111. Kyle R.A., Elvebaback L.R. Management and prognosis of multiple myeloma. // Mayo Clin. Proc. 1976. - Vol.51, - 751-760.

112. Kula R.W. Neuromuscular disorders associated with systemic neuroplastic diseases // Diseases of muscle/ Ed. P.J. Vinken, G.W. Bruyn. -Amsterdam: New York, 1979. P. 317-407.

113. Levi F., La Vecchia C. Trends in multiple myeloma. // Int. J/ Cancer. -1990.-Vol. 46,-P. 755-756.

114. McLennan I.C., Chapman C., Dunn J., et al. Combined chemotherapy with ABCM versus melphalan for treatment of myelomatosis. // Lancet. 1992. -Vol. 339,-P. 200-205.

115. Moreau P., Facon Т., Leleu X., et al Recurrent 14q32 translocations determine the prognosis in multiple myeloma. // Blood. 2002. - Vol.100, -P.1579-1583.

116. MRC Working Party on leukemia in adults. Analysis and management of renal failure in the forth MRC myelomatosis trial. // Br. J. Med. 1984. -Vol.288,-P. 1411-1416.

117. Musto P., Lombardi G., Matera R., et al. The expression of the multidrag transporter P-170 glycoprotein in remission phase is associated with early and resistant relapse in multiple myeloma. // Haematologica. 1991. -Vol.76,-P. 513-516.

118. Ohi Т., Kyle R. A., DyckP.J. Ann. Neurol.-1985.- Vol. 1245 1249.

119. Oken M.M. Standard treatment of multiple myeloma. // Mayo Clin. Proc. -1994.-Vol. 69.,-P. 781-786.

120. Orfao A., Peres-Simon J.A., Garcia-Sanz R., et al. Numerical chromosome abnormalities: prognostic implications in multiple myeloma. // VII International Myeloma Workshop. Stockholm, - 1999, - P. 42.

121. Orfila C., Lepert J.C., Modesto A., et al. Fanconi's syndrome, kappa light-chain myeloma, non amyloid fibrils and cytoplasmic crystals in renal tubular epithelium. // Am. J. Nephrol. 1991. - Vol.11, - P. 345-349.

122. Parkin D.M., Muir C.S., Whelan S.L et al. (eds.). // Cancer in Five Continents. IARC Scientific Publications, No. 120, - Vol. IV. - Lyon: International Agency for Research on Cancer, - 1992, - P. 862-870.

123. Pasqualetti P., Collacciani A., Maccarone C., Casale R. Prognostic factors in multiple myeloma: selection using Cox's proportional hazard model. // Biomed. Pharmacother. 1996. - Vol.50, - N.l. - P. 29-35.

124. Payne R.B., Carver M.E., Morgan D.B. Interpretation of serum total calcium: effects of adjustment for albumin concentration on frequency of abdominal values and on detection of change in the individual. // J. Clin. Pathol. 1979. - Vol. 32, - P. 56-60.

125. Philip P., Drivsholm A., Hansen N.E. et al. Chromosomes and survival in multiple myeloma: a banding study of 25 cases. // Cancer Genet. Cytogenet. 1980. - Vol.2, - P. 381-387.

126. Preston F. E., Cooke K.B., Foster M.E. et al. Myelomatosis and the hypervicosity syndrome. British Journal of Haematology, 1978, 38, 517530.)

127. Pulkki K., Pelliniemi T.T., Rajamaki A., et al. Soluble interleukin 6 receptor as a prognostic factor in multiple myeloma. // Br. J. Haematol. -1996. Vol.92, - N.2. - P. 370-374.

128. Riedel D.A., Pottern L.M. The epidemiology of multiple myeloma. // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1992. - Vol. 6, - P. 225-247.

129. Rodon P., Linasseir C., Gauvain J-B., et al. Multiple myeloma in elderly patients: presenting features and outcome. // Eur. J. Haematol. 2001. -Vol.66,-N.l.-P. 11-17.

130. Salmon S.E. Expansion of the growth fraction in multiple myeloma with alkylating agents. // Blood. 1975. - Vol.45, - N.l. - P. 119-129.

131. San Miguel J. F., Creixenti J. В., Garcia-Sanz R. Treatment of multiple myeloma. // Haematologica. 1999. - Vol. 84, - P. 35-86.

132. San Miguel J.F., Lahuerta J.J., Garcia-Sanz R., et al. Are myeloma patients with renal failure candidates for autologous stem cell transplantation? // The Hematology Journal. 2000. - Vol.1, - N.l. - P. 28-36.

133. San Miguel J.F., Sanchez J. and Gonzalez M. Prognostic factors and classification in multiple myeloma. // Br. J. Cancer. 1989. - Vol.59, - N.l. -P. 113-118.

134. Sanders P.W. Pathogenesis and treatment of myeloma kidney. // J. Lab. Clin. Med. 1994. - Vol.124, - P. 484-488.

135. Sanders P.W., Booker B.B. Pathology of cast nephropathy from human Bence Jones proteins. // J. Clin. Invest. 1992. - Vol.89, - P. 630-639.

136. Sanders P.W., Herrera G.A. Monoclonal immunoglobulin light chain-related renal diseases. // Semin. Nephrol. 1993. - Vol.13, - P. 324-341.

137. Sawyer J.R., Waldron J.A., Jagannath S., Barlogie B. Cytogenetic findings in 200 patients with multiple. // Cancer Genet. Cytogenet. 1985. - Vol.82, -P. 41-49.

138. Seong C., Delasallie K., Hayes K., et al. Prognostic value of cytogenetics in multiple myeloma. //Br. J. Haematol. 1998. - Vol.101, - P. 189-195.

139. Sewell R.L., Dorreen M.S. Adult Fanconi syndrome progressing to multiple myeloma. // J. Clin. Pathol. 1984. - Vol.37, - P. 1256-1258.

140. Siegel D.S., Desikan K.R., Nehta J. et al. Age is not a prognostic variable with autotransplants for multiple myeloma. // Blood. 1999. - Vol.93, -P.51-54.

141. Simonnsson В., Kallender C.R.F., Brenning G., Killander A., Ahre A. Evaluation of serum tymidine kinase as a marker in multiple myeloma. // Br. J. Haematol. 1985. - Vol.61, - P. 215-224.

142. Smadia N.V., Louvet C., Isnard F. et al. Cytogenetic study in multiple myeloma at diagnosis: comparison of two techniques. // Br. J. Haematol. -1995.-Vol.90,-P. 619-624.

143. Smadja N.V., Bastard C., Brigaudeau C. et al. Hypodiploidy is a major prognostic factor in multiple myeloma. // Blood. 2001. - Vol.98, -P.2229-2238.

144. Stone M.J., Frendel E.P., The clinical spectrum of light chain myeloma. A study of 35 patients with spectral reference to the occurrence of amyloidosis. // Am. J. Med. 1975. - Vol.58, - P. 601-619.

145. Tabernero D., San Miguel J.F., Garcia-Sanz M., et al. Incidence of chromosome numerical changes in multiple myeloma: fluorescence in situ hybridization analysis using 15 chromosome-specific probes. // Am. J. Pathol. 1996. - Vol.149, - P.153-161.

146. Tsuchiya J., Murakami H., Kanoh Т., et al. Ten-year survival and prognostic factors in multiple myeloma. // Br. J. Haematol. 1994. -Vol.87, - N.4. - P. 832-834.

147. Turesson I., Zetterval O., Cuzik J., et al. Comparison of trends in the incidence of multiple myeloma in Malmo, Sweden, and other countries, 1950-1979. //N. Engl. J. Med. 1984. - Vol. 310, - P. 421-424.

148. Van den Berghe H., Vermaelen K., Louwaige A. et al. High incidence of chromosome abnormalities in IgG3 myeloma. // Cancer Genet. Cytogenet. 1984.-Vol.11,-P. 381-387.118

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Характер поражений внутренних органов и систем у больных множественной миеломой и их влияние на выживаемость

Автореферат диссертации по медицине на тему Характер поражений внутренних органов и систем у больных множественной миеломой и их влияние на выживаемость

Оглавление диссертации Костенко, Елена Владимировна :: 2005 :: Москва

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Костенко, Елена Владимировна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Характер поражений внутренних органов и систем у больных множественной миеломой и их влияние на выживаемость"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Костенко, Елена Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций