Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Ортовольтная рентгенотерапия в симптоматическом лечении остеоартроза конечностей

На правах рукописи

МАКАРОВА Мария Васильевна

ОРТОВОЛЬТНАЯ РЕНТГЕНОТЕРАПИЯ В СИМПТОМАТИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОАРТРОЗА КОНЕЧНОСТЕЙ

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□□3482153

Обнинск 2009

003482153

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет (г. Архангельск) Министерства здравоохранения и социального развития РФ» и ГУЗ «Архангельский областной клинический онкологический

диспансер».

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Вальков Михаил Юрьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Гулидов Игорь Александрович

доктор медицинских наук, профессор Паныиин Георгий Александрович

Ведущая организация - Московский областной научно-исследовательский

клинический институт им. М.Ф. Владимирского.

Защита состоится 22 декабря 2009 года в 13-00 ч. на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук - Медицинский радиологический научный центр РАМН по адресу: 249036, гор. Обнинск Калужской обл., ул. Королева, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского радиологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан

2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Палыга Г.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Остеоартроз (OA) занимает значительную часть из всех дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата, его распространенность в период с 2000 по 2006 гг. выросла с 1427,8 до 2591,8 на 100 тыс. населения РФ (Галушко Е. А. с соавт., 2008), она увеличивается с возрастом, достигая 50% у лиц старше 35 лет и приближаясь к 80% у лиц старше 55 лет. В Архангельской области распространенность OA выросла с 1390,6 на 100 тыс. в 2000 г. до 2773,6 в 2007 г. Социальная значимость заболевания состоит в том, что деформирующий OA является причиной хронического болевого синдрома (БС) у 45% населения экономически развитых стран (Мазуров В. И. с соавт,2005; Montyselka P. et al., 2003), наиболее часто приводит к инвалидности лиц трудоспособного возраста (Насонова В.А., Фоломеева О.М. 2001; Lawrence R. С., Felson D. T. et al., 2008).

В основе патогенеза OA лежит прогрессирующее поражение всех частей сустава (в первую очередь хряща, а также субхондрапьной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы) и околосуставных мышц (Коваленко В. П., Бортке-вич О. П, 2003; Насонов Е. Л., Насонова В. А.,2008).

В лечении OA в настоящее время широкое распространение получили медикаментозные препараты, направленные на купирование БС (НПВП), восстановление хряща (CMC). Для лечения воспалительных изменений в суставе часто применяют физиотерапию (ФТ). Все вышеперечисленные методы лечения входят в современные стандарты лечения OA (Насонов Е. Л., 2008), но имеют ряд побочных эффектов.

При кратковременном приеме НПВП их анальгетический эффект незначительно отличается от группы плацебо. По некоторым данным, только 17-32% пациентов отмечают снижение БС (Ehrich E.W. et al., 2000; Rowbotham M.С. et al., 2001; Angst F., 2001). Оценка эффективности симптоматического лечения, проводимая с помощью полуколичественных визуально-аналоговой шкалы (ВАШ), индексов Western Ontario and McMaster University (WOMAC) и Le-quesne, часто обнаруживает недостаточный эффект у значительного числа больных (Bellamy N. et. al., 1988; Lequesne M. G. 1987, 1997). Длительное применение НПВП может осложниться желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией, которые встречаются у 1 на 50-100 принимавших НПВП (Tramer M.R et al., 2000; Morehead К. et al.2003), повышением артериального давления (Jonathan В. et al., 2007), инфарктом миокарда (Watson M.С., 2002), развитием почечной недостаточности (Whelton A. et al., 2002).

Структурно-модифицирующие средства не обладают самостоятельным противоболевым действием, их используют в сочетании с НПВП. Поэтому желудочно-кишечные осложнения при их приеме отмечаются у 1,3-18,9% (Bucsi L., 2005; Вапа А., 2007), транзиторное повышение уровня трансаминаз - у 0,32,3% больных, а также аллергические реакции (Rovetta G., 2004).

Физиотерапия - метод локального симптоматического лечения ОА с помощью неионизирующих излучений. К недостаткам этого вида терапии можно отнести нестойкий противоболевой эффект, широкий спектр противопоказаний.

Таким образом, стандартные методы лечения ОА недостаточно эффективны, а при длительном приеме - опасны, что обуславливает поиск альтернативных методик. К последним относится ортовольтная рентгенотерапия (ОВРТ), которую назначают при неэффективности стандартных методов (Кишковский А. Н., Дударев А.Л. , 1977; гиррт§ег А., 1990). Существуют традиции рентгенотерапии, насчитывающие несколько десятков лет, охватывающие многие страны. Этот метод эффективен, улучшение при лечении ОА наступает в 6590% (Борейко С.Б., 2005; Паньшин Г.А., Рыбаков Ю.Н., 2005).

Однако ОВРТ малыми дозами нет в стандартах лечения ОА, при этом внятного объяснения этому факту нет ни в одном руководстве. Возможной причиной является радиофобия, боязнь радиационных повреждений здоровых тканей, как со стороны пациентов, так и врачей. С другой стороны, минимальные дозы рентгеновского излучения, применяемые для лечения ОА, согласно радиобиологическим законам, не вызывают повреждения тканей.

Цель исследования - оценка клинико-экономической эффективности и безопасности метода ОВРТ малыми дозами в симптоматическом лечении ОА суставов конечностей.

Задачи исследования сформулированы следующим образом:

1. Оценить возможности алгофункциональных шкал для количественной оценки эффективности ОВРТ в симптоматическом лечении ОА конечностей.

2. Количественно сравнить ОВРТ и стандартные методы в симптоматическом лечении ОА конечностей при периоде наблюдения до 3 лет.

3. Оценить отдаленную клиническую эффективность ОВРТ у больных ОА конечностей.

4. Клинико-морфологически оценить безопасность ОВРТ малыми дозами у больных ОА конечностей в отдаленном периоде.

5. Провести сравнительный анализ экономической эффективности ОВРТ и стандартных методов лечения ОА.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее адекватно динамику болевого синдрома характеризуют показатели ВАШ и \VOMAC А при остеоартрозе нижних, ВАШ - верхних конечностей, утренней скованности - WOMAC В.

2. Ортовольтная рентгенотерапия в малых дозах более эффективна по сравнению со стандартными методами лечения НПВП, СМС и ФТ по количественным критериям, характеризующим тяжесть болевого синдрома, утренней скованности сустава и нарушения его функции.

3. Метод ОВРТ малыми дозами обладает длительным противоболевым эффектом и безопасен при сроке наблюдения 12-15 лет, поскольку не приводит к раз-

витию радиационно-индуцированных опухолей и морфологических изменений в коже в местах облучения.

Научная новизна. Впервые проведена количественная оценка динамики тяжести болевого синдрома, утренней скованности и нарушения функции суставов конечностей у больных ОА при использовании ОВРТ. Определены наиболее информативные способы оценки этих симптомов ОА, локализованного в суставах нижних и верхних конечностей. Установлено, что после применения ОВРТ количественно оцененная тяжесть основных симптомов статистически значимо снижается на протяжении, пэ крайней мере, трех лет наблюдения.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности ОВРТ с традиционно используемыми методами лечения НПВП, СМС и ФТ. С помощью современных инструментов статистического анализа доказана более высокая эффективность ОВРТ сравнительно с другими методами по количественным критериям на уровне значимости р<0,0001 на этапах наблюдения 6, 12, 24 и 36 мес.

Впервые проведен качественный и количественный анализ морфологического состояния кожи в местах полей облучения у больных ОА. Установлено отсутствие радиационно-индуцируемых поражений через 12-15 лет после облучения, что доказывает безопасность метода.

Практическая значимость. Орговольтная рентгенотерапия малыми дозами является клинически более эффективным, сравнительно со стандартными, методом лечения ОА. Длительно сохраняющийся и более выраженный клинический эффект дает основание рекомендовать ОВРТ как метод предпочтения.

На основании анализа динамики измерения толщины хряща коленного сустава на этапах наблюдения после лечения установлено хондропротективное действие ОВРТ, что было нехарактерно при использовании НПВП, недлительном применении СМС, ФТ. При анализе экономической эффективности обнаружено преимущество ОВРТ сравнительно со стандартным лечением, выраженное суммой 44408 рублей в год на одного больного.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на:

• научной сессии молодых учёных СГМУ (Архангельск, 14 мая 2008 г.);

• V Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов (Краснодар, 1-5 октября 2008 г.)

• XXXVII Ломоносовских чтениях (Архангельск, 19 ноября 2008 г.);

• Невском радиологическом форуме (Санкт Петербург, 6-9 апреля 2009 г.)

• II Архангельской международной медицинской конференции молодых ученых и студентов (Архангельск, 15-16 мая 2009 г.)

Диссертация апробирована на расширенном заседании проблемной комиссии по лучевой терапии и лучевой диагностике ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ» 2 сентября 2009 г. (протокол № 6).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Одна из них опубликована в журнале, рецензируемом ВАК, 6 - в материалах всероссийских конгрессов и съездов.

Реализация результатов работы. Результаты исследования внедрены в практику работы Архангельского областного клинического онкологического диспансера (АОКОД). Данные, полученные в результате научной работы, применяются в педагогическом процессе на кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии Северного государственного медицинского университета.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, двух приложений и списка литературы. Работа изложена на 219 страницах текста компьютерной верстки (Times New Roman Cyrillic, 14 pt, межстрочный интервал 1,5), включает 46 таблиц и 53 иллюстрации. Библиографический указатель содержит ссылки на 76 отечественных и 232 зарубежных работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В обзоре литературы (глава 1) проанализировано современное состояние лечения OA, основным из которых является медикаментозная терапия. Сделан вывод, что рентгенотерапия не входит в современные стандарты лечения OA. При оценке ее эффективности не использовались полуколичественные шкалы, ранее она не подвергалась сравнению со стандартными методами, мало данных об отдаленном влиянии ОВРТ в малых дозах на состояние здоровых тканей.

Материалы и методы. В работе представлен анализ результатов лечения 412 больных OA суставов нижних и верхних конечностей, получавших амбулаторное лечение в радиологическом отделении АОКОД и городских поликлиниках №1 и 2 (г. Архангельск) в период с января 2007 г. по декабрь 2008 г., в соответствии с методом лечения они были разбиты по группам:

НПВП. Лечение проводили в дозе, эквивалентной 150 мг диклофенака в день в течение 7-10 дней. Использовали селективные блокаторы циклооксиге-назы 2 типа (ЦОГ-2) мовалис (мелоксикам) 15 мг 1 раз в день внутримышечно, найз (нимесулид) 100 мг 2 раза в день per os, кеторол 10 мг 3-4 раза per os в день, цефекоксиб (целекоксиб) 100 мг 2 раза в день per os.

CMC, Лечение проводили препаратами глюкозамин сульфат (750 мг) по 1 таблетке 2 раза в день per os; ДОНА (1500 мг) - 1 порошок 1 раз в день per os, в дозе 1300-1500 мг ежедневно в течение 2 месяцев и хондроитин сульфат (структум 250 мг 3 раза в день per os), по 1500 мг 3 недели и далее по 1000 мг на протяжении 3 месяцев. В остром периоде CMC сочетали с НПВП (эквивалент 100 мг диклофенака), но не более 7 дней.

ФТ. В острый период OA применяли электрофорез хлористого кальция 2% в сочетании с местными анестетиками на область пораженного сустава при силе тока 10-15 мА, время воздействия 20-30 минут, либо лазеротерапию (гелий-неоновый) с плотностью потока мощности 0,5-2,0 мВт/см2. Сеансы проводили

ежедневно, курс лечения 15 процедур. На втором этапе проводили высокоинтенсивную импульсную магнитотерапию на аппарате АМИТ-01 (2001 год выпуска) с двух противолежащих полей, с амплитудой магнитной индукции 400-800 мТл. Интервал между импульсами 20-100 мс. Длительность процедуры 5-10 минут, общее время 10-20 минут ежедневно, 5-10 процедур на курс.

ОВРТ. Курс ОВРТ проводили на рентгенотерапевтическом аппарате «РУМ-17» типа РУТ-250-15-2 (1991 год выпуска). Облучение при напряжении 200 кВ, токе 10 мА, слое половинного ослабления 1,7 Си, фильтре 1,0 мм Си и 1,0 см AI и фокусном расстоянии 32 см (для мелких суставов) и 46 см (для крупных суставов) с интервалом в 48 часов. Разовые дозы (средний план сустава) составляли 0,32-0,50 Гр, суммарные 3,2-5,0 Гр.

Критерии включения больных в исследование были следующими:

1. наличие первичного моноартроза (по критериям Altman, 1995);

2. рентгенологическое подтверждение диагноза с определением стадии по

Kellgren-Lawrence и функционального класса заболевания;

3. возраст старше 30 лет;

4. неметастатическое поражение сустава (у онкологических больных);

5. общее состояние, позволяющее получать лечение амбулаторно.

Учитывая параллельный набор больных в группы, который проходил без

рандомизации, особое внимание уделено анализу равномерности распределения больных по основным прогностическим критериям. Статистически значимых различий распределения больных ОА в анализируемых группах по полу и возрасту не обнаружено. Во всех группах доля женщин была несколько выше, всего их было 233 (56,5%). Преобладали больные в возрасте 50-59 лет: их доля в группах варьировала от 32,3% до 39,6% (х2=2,33, р=0,51). В нижних конечностях ОА встречался чаще, всего у 297 (72,1%). Длительность заболевания не превышала 5 лет у большинства больных.

Во всех группах при ОА нижних конечностей преобладали рентгенологическая стадия III, она выявлена у 166 (55,8%) больных, тогда как при ОА верхних конечностей - рентгенологическая стадия II - у 61 (53,0%). При ОА верхних конечностей доля больных с 1, 2 и 3 ФК составляла 49 (42,6%), 59 (51,3%), 7 (6,1%) из 115 наблюдений, тогда как при его локализации в суставах нижних конечностей - 49 (16,5%), 139 (46,8%), 109 (36,7%) из 297, соответственно, Х2=51,5, df=l, р<0,0001. Это предопределило необходимость раздельного анализа эффективности лечения ОА верхних и нижних конечностей.

Тяжесть симптомов ОА оценивали по следующим показателям:

1. Шкала ВАШ в покое, мм (Насонов Е. JL, 2008) по 100-мм шкале (отсутствие боли - 0, максимальный БС - 100) при ОА нижних и верхних конечностей;

2. WOMAC, мм (Bellamy N. et al., 1988). Градации А, В и С оценивали при ОА нижних конечностей, при ОА верхних конечностей - только градацию В.

3. Индекс Lequesne, % (Lequesne M. G., 1987, 1997) определяли для оценки БС и функциональной тяжести поражения суставов нижних конечностей Эффект лечения кроме того оценивали по объективным параметрам:

1. Продолжительность утренней скованности (мин);

2. Окружности коленных суставов (см);

3. Толщина хряща (мм) и объем внутрисуставной жидкости (мл) при OA коленного сустава по данным УЗИ;

4. Объем движений суставов (градусы) (Marks О., 2004).

Группы пациентов, получавших НПВП, CMC, ФТ и ОВРТ, были сопоставимы по степени тяжести исходного БС при оценке критериями ВАШ в покое (мм) и Lequesne (89,0-91,2 мм и 6,9-7,8, соответственно, ANOVA, р=0,23-0,67). Во всех группах средние значения подвижности суставов были близки к ее нижней границе. Исходная толщина хряща у больных OA коленного сустава во всех группах соответствовала нижней границе нормы - 1,5-1,7 мм (ANOVA, р=0,23). Объем внутрисуставной жидкости был значительно выше нормы (во всех группах 7,4 мл), исходное распределение по этому признаку равномерно.

Для статистической обработки результатов использовали пакет статистических программ "SPSS for Windows v. 15.0". Ранговые и дихотомические данные представляли в виде абс. (%), непрерывные данные - в виде М (SD). Статистическую значимость различий между группами в распределении по непрерывным признакам оценивали с помощью дисперсионного анализа, либо с помощью непараметрического метода Kruskal-Wallis. Различия в распределении ранговых и дихотомических переменных оценивали методом

Анализ динамики количественных показателей симптомов OA, оцененных по алгофункциональным шкалам, в сравнении с исходными внутри групп проводили с помощью t-теста для парных переменных, либо теста Wilcoxon. Для сравнительной оценки эффективности лечения в сравниваемых группах пользовались дисперсионным анализом и апостериорными сравнениями по Воп-ferroni, либо методом Kruskal-Wallis.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Количественная оценка эффективности ОВРТ. На первом этапе предпринято сравнение качества алгофункциональных шкал (ВАШ, WOMAC, индекс Lequesne) в оценке динамики тяжести основных симптомов OA при ОВРТ у 127 больных (93 OA суставов нижних, 34 - верхних конечностей).

Установлено, что при ОВРТ OA нижних конечностей происходит снижение уровня БС, измеренного инструментами ВАШ в покое, WOMAC А и Lequesne index на протяжении всего периода наблюдения. Уровень ВАШ в покое и WOMAC А к третьему году наблюдения не превышает 20 мм (при сравнении с исходным уровнем р<0,0001). Однако отмечены различия в динамике снижения БС между шкалами (рис 1а). Тяжесть БС, быстро уменьшаясь к концу лечения по шкалам WOMAC А и ВАШ в покое, затем принимала пологий вид плато. Значения Lequesne index снижались более медленно. Вероятная причина

этих различий - многокомпонентность Lequesne index, симптомы УС и ограничения объема движения сустава, оценка которых входит в эту шкалу, более инертны.

Динамика относительного аначения БС у больных Динамика относительного значения БС по 3ALL у

OA нижних конечностей после ОЗРТ больных OA верхних конечностей после ОВРТ

до лесяе 1 6 11 24 36 I до поел- I 6 12 24 ;<|

время измерения, мес. 5 оремо намерения, мес.

А яи<111ея1е й ВАШ ИЛОМАСА ! ь в ВАШ

Рис. 1. Динамика относительного (приведенного к 100% от исходного) значения тяжести БС (а) у больных ОА нижних конечностей (ВАШ в покое (мм), \VOMAC А (мм), Ьециевпе т(1ех (баллы)) и (б) ОА верхних конечностей (ВАШ в покое (мм)).

У больных ОА верхних конечностей наблюдалось снижение БС, по форме аналогичное таковому при ОА нижних конечностей по ВАШ (рис. 16). При этом отдаленный противоболевой эффект более выражен: на отсечке 3 года он в среднем составил 1,2 (0,5), тогда как при ОА нижних конечностей - 13.0 (21,4), 1=4,3, р<0,0001. Возможно, это связано со значительной ортостатической нагрузкой на суставы нижних конечностей, что приводит к более выраженной их деструкции. Учитывая универсальность показателя ВАШ, его использование в измерении БС признано наиболее целесообразным.

Для оценки влияния на отдаленную противоболевую эффективность ОВРТ исходных факторов проведен множественный линейный регрессионный анализ. В уравнение в качестве независимой переменной введено значение ВАШ через 2 года. В качестве зависимых переменных были выбраны возраст, длительность анамнеза ОА (непрерывные), а также дихотомические переменные пол, рентгенологическая стадия по Ке1^геп-Ьа\угепсе (1-2 уб 3-4), функциональный класс (1-2 Ув 3), локализация ОА в верхних/нижних конечностях.

Модель оказалась достоверной (Р=2,961, р=0,010), но степень ее влияния на показатель эффективности минимальна - К2=0,129. Из выбранных в качестве влияющих переменных достоверное влияние на отдаленный прогноз степени тяжести БС оказала только локализация ОА. При О А суставов нижних конечностей БС был более тяжелым (1=3,82, р<0,0001).

Установлено также, что УС непрерывно снижалась после облучения, а изменения \VOMAC В и времени УС, мин. согласованы при ОА как нижних, так и верхних конечностей. Различия значений показателей при последующем наблюдении сравнительно с исходными значимы, р<0,0001. При ОА верхних конечностей раньше изменяется показатель времени УС, мин., который значи-

тельно ниже по своему абсолютному как исходному (20,8 (5,3) против 12,9 (5,5), р<0,0001), так и последующим (р<0,0001) значениям, чем у больных О А нижних конечностей. Следовательно, для оценки эффективности лечения УС у больных ОА подходят оба выбранных инструмента.

Установлено, что ОВРТ при ОА нижних конечностей позволяет существенно расширить объем движений к концу первого года после лечения (р<0,0001) при оценке по \VOMAC С, эти изменения сохраняются в течение трех лет. Амплитуда размаха движения коленного сустава, выраженная в процентах от исходного, существенно меньше, чем при измерении \VOMAC С: 20 и 70% к концу 2-3 года наблюдения, соответственно. Аналогичен эффект при ОА верхних конечностей: объем движения суставов всех трех локализаций в сравнении с исходным достоверно выше, начиная с шестого месяца.

Таким образом, полуколичественные методы оценки тяжести симптомов ОА могут быть применены для оценки эффекта ОВРТ, что создает возможность сравнить этот метод со стандартными по единым шкалам.

Сравнительный анализ эффективности ОВРТ со стандартными методами. Учитывая различия патогенетических механизмов и динамики симпто-мокомплекса ОА нижних и верхних конечностей, анализ проведен раздельно для этих локализаций. Для оценки БС применяли шкалу ВАШ, мм (табл. 1).

Таблица 1.

Динамика БС (ВАШ в покое, мм) у больных ОА суставов конечностей

при использовании стандартных методов лечения и ОВРТ

Время, мес. Вид лечения Р

НПВП СМС ФТ | ОВРТ

Нижние конечности

Исх. 90,3(10,1) 89,3 (10,6) 89,0(13,2) 91,2(10,1) 0,583

0 60,8(13,1) 61,5(12,8) 61,2(13,5) 57,1 (16,1) 0,136

1 62,5(15,7) 61,9(17,7) 67,2(15,6) 33,4(18,2) <0,0001

6 71,3 (16,2) 63,8 (20,4) 72,8 (16,4) 23,8 (18,1) <0,0001

12 80,1 (11,4) 76,3 (18,4) 79,4(11,8) 15,3 (18,0) <0,0001

24 86,6 (9,1) 76,9 (23,1) 86,6(18,8) 12,3 (18,4) <0,0001

36 87,8 (18,3) 82,1 (19,7) 83,7 (23,6) 13,0(23,4) <0,0001

Верхние конечности

Исх. 80,0(14,1) 82,5(11,9) 75,8 (12,6) 81,8(14,8) 0,230

0 50,0(16,5) 52,1(15,5) 50,9(13,7) 48,5 (20,2) 0,873

1 46,2(16,3) 44,2 (14,2) 44,7 (9,2) 26,5(16,8) <0,0001

6 54,2(13,9) 47,1 (13,9) 55,8 (6,2) 12,1 (12,5) <0,0001

12 61,9 (12,7) 57,1 (12,3) 63,9 (8,8) 6,2 (7,4) <0,0001

24 70,0(12,9) 64,2(12,8) 68,1 (9,8) 3,2 (5,3) <0,0001

36 74,1 (11,2) 68,0(12,1) 76,8 (9,5) 0,1 (0,1) <0,0001

Примечание. Данные представлены в форме М (БИ). Различия в распределении оценены с помощью дисперсионного анализа.

Во всех группах наблюдается статистически значимое снижение уровня БС к моменту окончания лечения (t= 10,9-15,3, р<0,0001). Но в группах НПВП, CMC и ФТ оно, достигнув этого пика, затем неуклонно повышается и достигает прежних значений к второму (ФТ) - третьему (НПВП, CMC) году наблюдения.

У больных группы ОВРТ наблюдали постепенное снижение значения показателя ВАШ в покое в течение всего периода наблюдения, оно стало значимым по сравнению с группами стандартного лечения к концу первого месяца наблюдения. В дальнейшем значимость различий только увеличивалась: при апостериорном анализе по Bonferroni различия с группами НПВП, CMC, ФТ статистически значимы, р<0,0001 для всех сравнений.

Аналогичный анализ проведен для динамики симптома УС, который был суммарно оценен по WOMAC В, мм (табл. 2.).

Таблица 2.

Динамика УС (WOMAC В, мм) у больных OA суставов конечностей

при использовании стандартных методов лечения и ОВРТ

Время, мес. Вид лечения Р

НПВП CMC ФТ ОВРТ

Нижние конечности

Исх. 66,5(17,5) 65,3 (14,9) 74,2(13,9) 80,4 (9,6) <0,0001

0 41,05(21,1) 46,1 (16,9) 47,1 (15,6) 60,9(16,3) <0,0001

1 53,3 (25,5) 38,6(18,2) 60,9 (12,5) 42,0(19,8) <0,0001

6 J 59,9(16,7) 48,8(17,9) 64,2 (14,6) 31,3(16,4) <0,0001

12 78,4 (9,8) 63,4(19,4) 73,1 (11,2) 27,2 (21,0) <0,0001

24 85,0 (7,2) 72,9(13,5) 80,3 (8,5) 23,7(25,1) <0,0001

36 87,4(13,8) 80,5 (12,6) 85,3 (7,2) 17,0 (25,1) <0,0001

Верхние конечности

Исх. 73,2 (8,8) 74,3 (10,7) 67,8(11,3) 86,2 (6,3) <0,0001

0 53,7(17,2) 51,7(12,8) 49,8(14,4) 68,8(10,1) <0,0001

1 64,8 (15,9) 45,9(12,9) 58,7(11,8) 43,4(15,8) <0,0001

6 68,2(12,9) 52,4(9,7) 67,2(11,3) 27,5 (10,8) <0,0001

12 73,8 (10,8) 58,6 (7,8) 73,1 (8,8) 21,9(11,2) <0,0001

24 77,9 (9,7) 83,4 (7,8) 79,2(7,8) 15,0(12,1) <0,0001

36 82,7 (8,4) 67,6 (7,8) 74,6 (7,6) 10,0 (7,3) <0,0001

Примечание - как в табл. 1.

Выявлено резкое снижение уровня \VOMAC В к концу курса лечения во всех группах, значимое на уровне р<0,0001 (1=11,3-14,5, р<0,0001). Но долговременный эффект присущ только методу ОВРТ: в группах стандартного лечения показатели \VOMAC В возвращаются к исходным к концу первого года наблюдения, различия с группой ОВРТ статистически достоверны. Различия значения \VOMAC В в пользу ОВРТ относительно других методов лечения при

апостериорном сравнении статистически значимы, начиная с первого месяца наблюдения до окончания срока анализа.

Для анализа динамики функции суставов нижних конечностей, пораженных ОА, также выбран обобщающий критерий \VOMAC С (табл. 3.).

Таблица 3.

Динамика функции суставов (\¥ОМАС С, мм) у больных ОА

нижних конечностей при использовании стандартных методов лечения и ОВРТ

Время, мес. Вид лечения Р

НПВП CMC ФТ ОВРТ

WOMAC С, мм

Исх. 70,4(14,3) 73,7(14,7) 72,7(12,1) 81,7(8,9) <0,0001

0 46,6(18,9) 51,9(17,9) 57,0(17,2) 64,6(16,6) <0,0001

1 53,9(18,5) 44,7(19,5) 55,1 (17,3) 43,6(19,3) <0,0001

6 59,3(18,6) 48,8(17,6) 70,4(15,9) 32,3 (16,2) <0,0001

12 68,0(18,4) 57,3(18,3) 78,9(15,1) 23,5(15,8) <0,0001

24 73,2(14,1) 73,1 (13,2) 84,8(17,5) 18,8(17,5) <0,0001

36 85,6 (9,2) 81,1 (12,6) 89,7 (7,8) 12,4(12,2) <0,0001

Примечание — как в табл. 1.

Исходная оценка по WOMAC С выше в группе ОВРТ, где ОА был наиболее тяжелым функционально. Степень ее снижения к концу курса была одинакова во всех группах, t=8,14-12,25, р<0,0001. Однако, достигнув минимума к концу курса (НПВП), либо через месяц (CMC, ФТ), показатель WOMAC С в группах сравнения в дальнейшем увеличивался, придя к исходным значениям через 2 года. Наоборот, в группе ОВРТ он снижался, достигнув статистически значимой разницы с другими группами при наблюдении через 6, 12, 24 и 36 месяцев после окончания курса (р<0,0001 для всех сравнений).

Объем сгибания локтевого сустава у больных всех анализируемых групп был одинаковым в течение года после окончания лечения (121,9-127,2°). Однако к концу второго года обнаружено статистически достоверное преимущество метода ОВРТ, выражавшееся в постепенном увеличении размаха с максимумом на отметке 3 года (135,7°, р<0,0001). У больных, получавших стандартное лечение, по достижении пика к моменту окончания лечения (НПВП, 120,6° и 125,6°, t=2,0, р=0,086; ФТ, 128,3° и 130,6°, t=2,5, р=0,035), либо к полугоду (CMC 119,3° и 126,4°, t=2,7, р=0,031), благоприятные сдвиги в сгибательной функции затем быстро нивелировались. Значения размаха сгибания у этих пациентов к концу третьего года составили 95,0-108,8° (р<0,0001)

Динамика изменения функции лучезапястных суставов после лечения была наименее благоприятной в группах НПВП и ФТ: после кратковременного улучшения (двусторонний t-тест для парных наблюдений, НПВП 113,9° и 116,7°, t=2,3, р=0,051; ФТ 125,0° и 125,5°, t=0,36, р=0,726) к концу курса

лечения, она в дальнейшем непрерывно снижалась, достигнув статистически значимой сравнительно с исходным состоянием величины через год (103,9° t=4,5, р=0,002) и полгода (120,5°, t=2,9, р=0,019), соответственно. В группе CMC эффект длился несколько дольше, однако ко второму году наблюдения размах движения сустава также снизился по сравнению с исходным (123,3° и 118,3° t=3,0, р=0,017). Только в группе ОВРТ на протяжении всего анализируемого периода наблюдалось постепенное улучшение функциональных показателей размаха сгибательного движения сустава (115,0° и 128,1°, t=3,4, р=0,006).

Динамика толщины хрящевой части сустава, оцененная объективно средствами УЗИ, является маркером динамики дегенеративных изменений. Данный показатель (рис. 2.) к концу 6 мес. наблюдения снижался во всех группах примерно на одинаковую величину: в группах НПВП, CMC, ФТ и ОВРТ на 0,11 (0,07), 0,17 (0,07), 0,12 (0,06) и 0,06 (0,08) мм, соответственно.

Динамика толщины хряща коленного сустава (мм)

J.3 ; ......................................................................................................................................

ДО 6 12 ¿4 'Л

время измерения, мес. а НПВП всмс ЫФТ И ОВРТ

Рис. 2. Динамика толщины хряща коленного сустава по УЗИ (мм) у больных OA при использовании стандартных методов лечения и ОВРТ. Помечены доверительные интервалы.

Но уже к концу первого года наблюдения в группе ОВРТ процесс дегенерации хряща затормозился, его толщина составила 0,05 (0,08), сравнительно с исходной. В группах НПВП, CMC, ФТ толщина хряща снижалась прогрессивно до 0,11 (0,09), на 0,18 (0,09), на 0,14 (0,15) мм (р<0,0001). Через 3 года только в группе ОВРТ толщина хряща оставалась практически неизменной, тогда как при проведении медикаментозного лечения НПВП, CMC и после ФТ показатели были значительно хуже исходных — снижение высоты хряща на 0,6-0,7 мм, что является свидетельством дальнейшего прогрессирования процесса. Так, CMC, считающиеся сегодня наиболее эффективными препаратами, препятствующими дегенеративным процессам в хряще, не улучшили отдаленных показателей сравнительно с другими стандартными методами лечения - НПВП и ФТ. Это можно объяснить кратковременностью приема этих препаратов больными, вошедшими в наше исследование. Дальнейший прием CMC не был за-

прещен протоколом исследования, однако, по-видимому, из-за высокой стоимости этих препаратов, больные данной группы в большинстве прекратили их принимать.

Неожиданно высокая сохранность хряща после однократного применения ОВРТ заставляет задуматься о возможных механизмах этого эффекта. В патофизиологическом процессе деструкции хрящевой ткани ключевую роль играет боль, которая сама вызывается повреждением, а затем поддерживает порочный круг стимуляцией ее медиаторов. Важную роль в развитии катаболических процессов в хряще при ОА играют «провоспалительные» цитокины, особенно интерлейкин I и туморнекротизирующий фактор а, которые активизируют ферменты, принимающие участие в протеолитическом повреждении хрящевой ткани. Облучение в низкой дозе, по-видимому, прерывает этот порочный круг. Для подтверждения этих предположений требуется рандомизированное исследование с достаточной мощностью.

Избыток синовиальной жидкости в суставе является маркером продолжающегося воспаления, которое, в свою очередь, способствует прогрессирова-нию симптомокомплекса ОА и дистрофических изменений в хряще. Изменения объема внутрисуставной жидкости на первоначальном этапе наблюдения через полгода и год были однотипными: вне зависимости от метода лечения объем уменьшался вдвое (р<0,0001). Однако ко второму году наблюдения количество жидкости в коленных суставах у больных групп стандартного лечения нарастало, тогда как у больных группы ОВРТ этот показатель оставался стабильным. При дисперсионном анализе различия значимы на уровне р<0,0001.

Таким образом, можно утверждать, что метод ОВРТ малыми дозами более эффективен в симптоматическом лечении ОА суставов конечностей, чем при лечении НПВП, СМС и ФТ, начиная с 1-6 месяца наблюдения. Это подтверждается статистически значимым улучшением количественных показателей, характеризующих тяжесть БС, УС и нарушения функции сустава при наблюдении в течение 1-36 месяцев.

Отдаленная эффективность и безопасность ОВРТ. Для оценки отдаленной эффективности и безопасности ОВРТ проведен также ретроспективный анализ состояния больных, получавших ОВРТ на базе АОКОД по поводу ОА в период с 1992 по 1996 годы (сплошная выборка). В окончательный анализ вошли 772 больных ОА коленного 301 (39,0%), тазобедренного 137 (17,7%), плечевого 112 (14,5), лучезапястного 84 (10,9%), локтевого 59 (7,6), голеностопного 47 (6,1%), плюснефалангового 32 (4,1) суставов.

Анализировали следующие показатели:

1. Характеристика состояния облученного сустава по ВАШ к моменту опроса и анкетирования;

2. Визуальная оценка кожи и мягких тканей в проекции полей облучения на предмет наличия радиационно-индуцированных опухолей, фиброза.

3. Анализ причин смерти

4. Морфологический анализ биопсий облученных 12-15 лет назад участков кожи в сравнении с симметричными необлученными. Выявлено, что тяжесть боли вне зависимости от исходной локализации OA, находится на одинаковом уровне - 1,5-1,8 мм по ВАШ. Это можно характеризовать, как отсутствие боли. Статистически значимых различий значения ВАШ между локализациями OA не выявлено. Необходимо подчеркнуть, что хотя исследование тяжести БС проведено только у больных, откликнувшихся на приглашение, это достаточно обширная выборка, насчитывающая более 50% пациентов, лечившихся в указанный период. Это позволяет утверждать, что даже спустя 12-16 лет после проведения ОВРТ, БС сохраняется на низком уровне.

Оценивали структуру причин смерти больных OA, получавших ОВРТ 1216 лет назад. Всего умерло 93 человека. Большинство погибло от заболеваний сердечно-сосудистой системы - 57 (62%) больных. Менее частыми причинами смерти были инфекции нижних дыхательных путей и хроническая обструктив-ная болезнь легких и онкологические заболевания, их доля составляла 8-9%. Ни один из пациентов не погиб от причины, которую можно было бы связать с предшествующим облучением.

При визуальной оценке возможных кожных проявлений в местах полей облучения на предмет наличия радиационно-индуцированных опухолей, развития фиброза, ни у одного больного не было выявлено патологических изменений или радиационно-индуцированных опухолей.

Проведен качественный и количественный морфологический анализ биопсий облученных 12-15 лет назад участков кожи в сравнении с симметричными необлученными, в качестве изучаемой модели на предмет выявления микроскопических поздних лучевых повреждений было решено выбрать кожу ягодиц в проекции поля облучения. Морфометрическому анализу подвергали следующие параметры: 1) толщина эпидермиса с подразделением на толщину росткового и рогового слоев; 2) размеры ядер клеток шиповатого слоя эпидермиса с последующим вычислением их площади (S) и объёма (V) по формулам:

5 = f X L К Б; '/ — - х L х В5,

где L и В - длинная и короткая оси ядер овальной формы

При обзорной микроскопии облученных и необлученных участков кожи больных OA тазобедренного сустава не выявлено особенностей картины, которые можно было бы трактовать как последствия радиационного воздействия.

Не обнаружено и морфометрических данных о повреждающем действии ОВРТ в отдаленном периоде. Так, объем клеток шиповатого слоя в контрольном образце в среднем составил 181,1 (11,3) мкм3, а из зоны облучения 196,8 (34,4) мкм3 (тест Mann-Whitney 27,0, р=0,600). Площадь, соответственно, 41,5 (1,7) мкм3 и 43,7 (5,0) мкм3, (тест Mann-Whitney 26,0, р=0,528). Толщина рогового слоя эпидермиса в поле облучения 20,7 (3,4), в контроле - 23,1 (5,2), рост-

нового слоя 43,4 (17,9) и 51,7 (18,4), соответственно. Суммарная толщина эпидермиса в поле облучения была несколько ниже по сравнению с таковой в контроле - 64,1 (17,2) и 74,7 (18,9), соответственно, (тест Mann-Whitney 20,0, р=0,208). Соотношение между роговым и ростковым слоями эпидермиса составило 0,55 (0,2) и 0,5 (0,2), (тест Mann-Whitney 25,5, р=0,487).

Экономическая эффективность метода ОВРТ. Экономический эффект от применения ОВРТ рассчитан исходя из средней стоимости курса лечения ОВРТ и разницы в продолжительности курсов путём определения разницы средней стоимости курсов лечения, умноженной на среднее сэкономленное время лечения (нахождение больного на листе нетрудоспособности, реабилитационные мероприятия, повторные курсы лечения). По данным МинСоцРазви-тия РФ, в 2006 году средний срок нетрудоспособности при заболеваниях опорно-двигательного аппарата в Российской Федерации составил 34,1 дней (Сорока

H.Ф., Усенко Е. Н., 2003), для ОВРТ .соответственно, 23,7. Экономический эффект от внедрения ОВРТ на одного человека составил 4270x10,4=44408 рубля. Где 4270 руб. — разница в средней стоимости лечения стандартными препаратами при OA суставов конечностей и ОВРТ, а 10,4 дня - разница между сроками нахождения на листке нетрудоспособности при проведении ОВРТ и средним сроком при стандартных методах лечения.

ВЫВОДЫ

I. Наиболее адекватно динамику болевого синдрома характеризуют показатели ВАШ и WOMAC А при остеоартрозе нижних, ВАШ — верхних конечностей, утренней скованности - WOMAC В.

2. Степень тяжести болевого синдрома у больных остеоартрозом конечностей при оценке через два года после ОВРТ малыми дозами определяется только локализацией поражения; при локализации в нижних конечностях его тяжесть выше в уравнении множественной регрессии (модель F=2,961, р=0,010, R2=0,129; фактор t=3,82, р<0,0001).

3. Метод ОВРТ малыми дозами более эффективен в симптоматическом лечении OA суставов конечностей, чем при лечении НПВП, CMC и ФТ, начиная с 1-6 месяца наблюдения. Это подтверждается статистически значимым на уровне р<0,0001 улучшением количественных показателей, характеризующих тяжесть БС, УС и нарушения функции сустава при наблюдении в течение 1-36 месяцев.

4. Использование ОВРТ препятствует дегенеративной деструкции хряща. Толщина хряща у больных остеоартрозом коленного сустава сохраняется на уровне 1,42 мм к концу третьего года наблюдения, в группах НПВП, CMC и 0,82-0,92 мм (р<0,0001), соответственно.

5. Метод ОВРТ обладает длительным противоболевым эффектом: через 12-15 лет после лечения уровень болевого синдрома не превышал 2 мм по ВАШ вне зависимости от исходной локализации, составив в среднем 1,8 для нижних конечностей и 1,7 для верхних.

6. Метод ОВРТ не приводит к развитию радиационно-индуцированных опухолей и повреждений кожи в местах облучения.

7. Метод ОВРТ экономически более эффективен в лечении ОА, чем стандартные. Экономический эффект от внедрения ОВРТ на одного человека составил 44408 рубля.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Вальков М. Ю., Макарова М. В. Анализ безопасности ортовольтной рентгенотерапии в лечении хронического болевого синдрома при дегенеративно-дистрофических заболеваниях опорно-двигательного аппарата в отдаленном периоде //Материалы научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований». Обнинск, 2008. - С. 28-29.

2. Макарова М. В., Вальков М. Ю. Ортовольтная рентгенотерапия в лечении болевого синдрома при дегенеративно-дистрофических заболеваниях опорно-двигательного аппарата //Материалы научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований». Обнинск, 2008. - С. 77-78.

3. Лубенец Э. Н., Вальков М. Ю., Спицын А. Ф., Макарова М. В. Роль ортовольтной рентгенотерапии при лечении больных с хроническим болевым синдромом при заболевании опорно-двигательного аппарата //Материалы научной конференции «От лучей рентгена — к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)». Санкт-Петербург, 2008.

- С. 196-197.

4. Макарова М. В., Вальков М. Ю. Лечение хронического болевого синдрома при дегенеративно-дистрофических заболеваниях опорно-двигательного аппарата методом ортовольтной рентгенотерапии //Труды V Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов «Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в регионах». Краснодар, 2008. -Том 1.

- С. 76-77.

5. Макарова М. В., Вальков М. Ю. Ортовольтная рентгенотерапия в симптоматическом лечении подошвенного фасциита: сравнение со стандартными видами лечения //Материалы Невского радиологического форума. Санкт-Петербург, 2009. - С. 325-326.

6. Макарова М. В., Вальков М. Ю. Ортовольтная рентгенотерапия в лечении болевого синдрома при остеоартрозе верхних конечностей //Материалы Всероссийского форума «Радиология 2009» - Медицинская визуализация. -М., 2009. - С.246-247.

7. Макарова М.В., Вальков М.Ю., Титова Л. В., Антипина И.Е. Остеоартроз нижних конечностей на Европейском Севере: возможности ортовольтной рентгенотерапии //Экология человека,2009. - № 8. - С.50-54.

Подписано в печать 28.09.2009. Формат 60х84/16. Гарнитура Times New Roman. Усл.-печ. л. 1,0. Уч.-изд. л. 1,0 п.л. Тираж 100. Заказ № 397

ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» 163000 г. Архангельск, пр. Троицкий, 51 Тел. 20-61-90. Izdatel@nsmu.ru

Актуальность проблемы. Дегенеративно-дистрофические заболевания опорно-двигательного аппарата и, в частности, остеоартроз (OA), являются важной социально-экономической проблемой мирового масштаба. В 2004 г. общее количество зарегистрированных в РФ больных дегенеративно-дистрофическими заболеваниями опорно-двигательного аппарата составило 14,763 млн. человек [66].

Распространенность OA достигает 50% у лиц старше 35 лет и приближается к 80% у лиц старше 55 лет. Остеоартрозом поражены 20% населения Земли [38]. В целом, в различных странах мира распространенность и заболеваемость OA варьирует широко. Это может быть- связано как с культурными особенностями, так и со степенью тщательности сбора статистических данных. Распространенность OA в Российской Федерации составляет 2200, а заболеваемость - 497 чел. на 100 тыс. населения, что несколько ниже, чем в США и значительно выше, чем в Великобритании [21].

Важное медицинское и социально-экономическое значение проблемы лечения больных с дегенеративно-дистрофическими поражениями суставов обусловлено тем, что именно деформирующий OA является причиной хронического болевого синдрома (БС) у 45% населения экономически развитых стран [42, 43, 218]. Дегенеративно-дистрофические заболевания опорно-двигательного аппарата наиболее часто приводят к инвалидности лиц трудоспособного возраста [48, 49, 62, 65, 70, 74, 84, 86, 151, 163,191, 231]; иногда требуют эндопротезирования. У 10% людей старше 65 лет инвалидность обусловлена наличием OA различной локализации [2, 10, 232].

В настоящее время для лечения болевого синдрома, вызванного OA суставов, в основном используются медикаментозные средства из семейства нёстероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). С середины 1990 годов активно начали внедряться структурно-модифицирующие средства

CMC), претендующие на патогенетические механизмы заболевания. Активно используется физиотерапия (ФТ).

Но общей чертой современных средств лечения OA является их недостаточная и короткая по длительности эффективность в лечении основных симптомов [31, 86, 91, 100, 102, 109, 121, 207, 216, 252]. НПВП, примененные самостоятельно либо в сочетании с CMC в течение длительного времени, могут привести к тяжелым побочным эффектам вплоть до смерти у значительной пропорции больных [91, 103, 131, 138, 186, 206, 207,216, 220, 251,280, 285].

Ортовольтная рентгенотерапия (ОВРТ) для лечения болевого синдрома при OA суставов конечностей применяется с середины 1970 годов, она доказала свою эффективность. До настоящего времени не было проведено ни одного исследования, количественно доказывающего эффективность ОВРТ.

Радиофобия со стороны медицинских работников и пациентов, сокращение количества рентгенотерапевтических кабинетов по стране привело к тому, что метод ОВРТ поставлен под угрозу исчезновения. В настоящее время он не входит в стандарты лечения OA,

Целью исследования является оценка клинико-экономической эффективности и безопасности метода ОВРТ малыми дозами в симптоматическом лечении OA конечностей

• Исходя из вышеизложенного, поставлены задачи: 1. Оценить возможности алгофункциональных шкал для количественной оценки эффективности ОВРТ в симптоматическом лечении OA конечностей. 2.: Количественно сравнить ОВРТ и стандартные методы в - симптоматическом лечении OA конечностей при периоде наблюдения до 3 лет.

• 3.'Оценить отдаленную клиническую эффективность ОВРТ у больных ■ OA конечностей. . 7

4. Клинико-морфологически оценить безопасность ОВРТ малыми дозами у больных OA конечностей в отдаленном периоде.

5. Провести сравнительный анализ экономической эффективности ОВРТ и стандартных методов лечения OA.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее адекватно динамику болевого синдрома характеризуют показатели ВАШ и WOMAC А при остеоартрозе нижних, ВАШ -верхних конечностей, утренней скованности - WOMAC В.

2. Ортовольтная рентгенотерапия в малых дозах более эффективна по сравнению со стандартными методами лечения НПВП, CMC и ФТ по количественным критериям, характеризующим тяжесть болевого синдрома, утренней скованности сустава и нарушения его функции.

3. Метод ОВРТ малыми дозами обладает длительным противоболевым эффектом и безопасен при сроке наблюдения 12-15 лет, поскольку не приводит к развитию радиационно-индуцированных опухолей и морфологических изменений в коже в местах облучения.

Научная новизна:

Впервые проведена количественная оценка динамики тяжести болевого синдрома, утренней скованности и нарушения функции суставов конечностей у больных остеоартрозом при использовании ОВРТ. Определены наиболее информативные способы оценки этих симптомов OA, локализованного в суставах нижних и верхних конечностей. Установлено, что после применения ОВРТ количественно оцененная тяжесть основных симптомов статистически значимо снижается на протяжении, по крайней мере, трех лет наблюдения.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности ОВРТ с традиционно используемыми методами лечения НПВП, CMC и ФТ. Доказана статистически значимо более высокая эффективность ОВРТ, сравнительно с

• - 8 другими методами по количественным критериям на этапах наблюдения 6, 12, 24 и 36 месяцев.

Впервые проведен качественный и количественный анализ морфологического состояния кожи в местах полей облучения у больных OA. Установлено отсутствие радиационно индуцируемых поражений через 12-15 лет после облучения, что доказывает безопасность метода.

Практическая значимость:

Ортовольтная рентгенотерапия малыми дозами является клинически более эффективным, сравнительно со стандартными, методом лечения остеоартроза конечностей. Длительно сохраняющийся и более выраженный клинический эффект дает основание рекомендовать ОВРТ, как метод предпочтения.

На основании анализа динамики измерения толщины хряща коленного сустава на этапах наблюдения после лечения установлено хондропротективное действие ОВРТ, что было нехарактерно при использовании НПВП, недлительном применении CMC, ФТ.

При анализе экономической эффективности обнаружено преимущество ОВРТ сравнительно со стандартным лечением, выраженной суммой 44 408 рублей в год на одного больного.

Внедрение в практику:

Использование ОВРТ малыми дозами для лечения остеоартроза суставов конечностей возможно в учреждениях, располагающих аппаратурой для1 глубокой рентгенотерапии. Рентгенотерапия по методикам, изложенным в настоящей работе, применяют в лечении OA. По итогам работы планируется издание методических рекомендаций, данные исследования планируется использовать в качестве фрагмента монографии. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедрах лучевой диагностики и лучевой терапии Северного государственного медицинского университета (г. Архангельск) для преподавания студентам лечебного и медико-профилактического факультетов, а также врачам, обучающимся на факультете повышения квалификации (акт внедрения в учебный процесс от 25.03.2009).

Апробация работы:

Апробация работы состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии по лучевой диагностике, лучевой терапии, клинической онкологии Северного государственного медицинского университета 2 сентября 2009 г. (протокол № 6). Основные положения диссертации доложены:

• На научной сессии молодых учёных СГМУ (Архангельск, 14 мая 2008 г.);

• На V Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов (Краснодар, 1-5 октября 2008 г.)

• На XXXVII Ломоносовских чтениях (Архангельск, 19 ноября 2008 г.);

• На Невском радиологическом форуме (Санкт Петербург, 6-9 апреля 2009 г-)'

• На II Архангельской международной медицинской конференции молодых ученых и студентов (Архангельск, 15-16 мая 2009 г.)

Публикация результатов исследования:

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, одна в сборнике «Экология человека», 6 статей напечатаны в материалах различных конференций, посвященных лучевой терапии. Объём и структура диссертации:

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, двух приложений и списка литературы. Работа изложена на 217 страницах текста компьютерной верстки (Times new roman Cyrillic, 14 pt, межстрочный интервал 1,5), включает 46 таблиц и 53 иллюстрации.

Основные результаты исследования состоят в следующем.

На первом этапе предпринято сравнение качества алгофункциональных шкал; (ВАШ, WOMAC, индекс Lequesne) в оценке динамики тяжести основных симптомов OA при ОВРТ у 127 больных (93 OA суставов нижних, 34 - верхних конечностей).

Анализ показал, что при ОВРТ OA нижних конечностей происходит снижение уровня БС, измеренного инструментами ВАШ в покое, WOMAC А и Lequesne index на протяжении всего периода наблюдения. Уровень ВАШ в покое и WOMAC А к третьему году наблюдения не превышает 20 мм (при сравнении с исходным уровнем р<0,0001). Однако отмечены различия в динамике снижения БС между шкалами. Тяжесть БС, быстро уменьшаясь к концу лечения по шкалам WOMAC А и ВАШ в покое, затем принимала пологий вид плато. Значения Lequesne index снижались более медленно. Вероятная причина этих различий — многокомпонентность Lequesne index, симптомы УС и ограничения объема движения сустава, оценка которых входит в эту шкалу, более инертны.

При оценке динамики тяжести БС у больных OA верхних конечностей по шкале ВАШ также наблюдалось его снижение, по форме аналогичное таковому при OA нижних конечностей. Значения показателя на этапах измерения достоверно ниже исходных (р<0,0001). При этом отдаленный противоболевой эффект более выражен: на отсечке 3 года он в среднем составил 1,2 (0,5), тогда как при OA нижних конечностей - 13,0 (21,4), t=4,3, р<0,0001. Возможно, это связано со значительной ортостатической нагрузкой на суставы нижних конечностей, что приводит к более выраженным деструктивным изменениям в этих суставах. Учитывая универсальность показателя ВАШ (подходит для OA любой локализации), его использование в измерении БС наиболее целесообразно.

•»Для оценки степени влияния на противоболевую эффективность ОВРТ серии различных исходных факторов, проведен множественный линейный регрессионный анализ. В уравнение множественной регрессии в качестве независимой переменной введено значение ВАШ к исходу второго года наблюдения. Трехлетнее значение ВАШ примерно соответствовало двухлетнему, но было сформировано значительно меньшим количеством наблюдений, поэтому, для придания большей мощности, от его анализа решено отказаться. В качестве зависимых переменных были отобраны возраст, длительность анамнеза OA (непрерывные), а также дихотомические переменные пол, рентгенологическая стадия по Kellgren-Lawrence (1-2 vs 34), функциональный класс (1-2 vs 3), локализация OA в верхних/нижних конечностях.

Модель оказалась достоверной (F=2,961, р=0,010), но степень ее влияния на показатель эффективности минимален - R =0,129. Из выбранных в качестве влияющих переменных достоверное влияние на прогноз степени тяжести БС через два года после ОВРТ оказала только локализация OA. При OA суставов нижних конечностей БС был более тяжелым (t=3,82, р<0,0001). Таким образом, можно утверждать что ОВРТ нивелирует предсказательное влияние на прогноз степени тяжести БС всех исходных факторов, кроме локализации OA.

При измерении УС двумя инструментами была очевидна согласованность и однонаправленность динамики ее изменений по сравнению с исходной: изменения WOMAC В и длительности УС в мин. носят довольно плавный и согласованный характер при OA как нижних, так и верхних конечностей. Различия значений WOMAC В при последующем наблюдении сравнительно с исходными значимы на уровне р<0,0001 при оценке с помощью двустороннего t-теста для парных наблюдений. В отличие от OA нижних конечностей, при его локализации в верхних конечностях несколько раньше на лечение реагирует объективный показатель времени УС, который, значительно ниже по своему абсолютному как исходному (20,8 (5,3);против 12,9 (5,5), р<0,0001), так и последующим (р<0,0001) значениям, чем у больных OA нижних конечностей. Таким образом, для сравнительной оценки эффективности лечения УС у больных OA верхних и нижних конечностей подходят оба выбранных инструмента.

•^•Применение ОВРТ при OA нижних конечностей позволяет существенно, статистически значимо при оценке по WOMAC С, расширить объем движений к концу первого года после лечения (р<0,0001), эти изменения сохраняются в течение, как минимум, трех лет. Амплитуда изменений объема движения коленного сустава, выраженная в процентах от исходного, существенно меньше, чем при измерении WOMAC С: 20 и 70% к концу 2-3 года наблюдения соответственно. Поэтому оба метода оценки функции имеют самостоятельное значение. Рентгенотерапия при лечении OA верхних конечностей эффективна и в отношении восстановления функциональных характеристик: различия объема движения суставов всех трех локализаций в сравнении с исходными показателями достоверны.

Таким образом, наиболее часто применяемые методы оценки эффективности медикаментозной терапии OA могут быть применены и для оценки эффекта ОВРТ. Это создает возможность сравнить применяемый нами: метод ОВРТ со стандартными по единым шкалам. Результаты этого сравнения приведены ниже.

Степень тяжести БС у больных коксартрозом оценена у 45 больных: 11, 12, 10, 12 пациентов в группах НПВП, CMC, ФТ и ОВРТ соответственно.

Начиная с первого месяца наблюдения после лечения, различия средних значения ВАШ у больных группы ОВРТ статистически значимо на уровне р<0,0001 ниже, чем при стандартном лечении. Противоболевой эффект стандартных методов лечения OA тазобедренного сустава длится практически только на фоне приема медикаментов. Значения показателя ВАШ в покое достоверно ниже исходного при применении НПВП и ФТ в течение 1 года, а при использовании сочетания CMC и НПВП (группа CMC) — в течение 2 лет.

Только ОВРТ избавляет от БС: доля больных с уровнем БС по ВАШ менеё 40 мм к полугоду и году составляла 11 (91,7%) и 12 (100,0%) соответственно, что статистически значимо в сравнении, р (х2)<0,0001.

Для больных с гонартрозами анализ проведен у 133 человек: 29, 26, 31, 47 пациентов в группах НПВП, CMC, ФТ и ОВРТ соответственно. В коленных суставах первоначальные результаты лечения любым способом дают примерно одинаковый результат в виде снижения тяжести БС до умеренного по ВАШ уровня 55-61 мм. Далее в группах стандартного лечения степень тяжести БС постепенно возрастает до уровня исходного, сравниваясь с ним через год в группах CMC и ФТ, через 2 года - в группе НПВП. Только в группе ОВРТ выбранный показатель постоянно снижается, достигая плато 6-8 мм в среднем через год после окончания облучения (различия с другими группами статистически значимы на уровне р<0,0001)

Принимая во внимание похожие патогенетические механизмы развития OA голеностопных и плюснефаланговых суставов, небольшое количество наблюдений, их решено объединить. Анализ динамики тяжести БС проведен у 119 человек: 27, 29, 29, 34 пациентов в группах НПВП, CMC, ФТ и ОВРТ соответственно. При анализе обнаружен более упорный, чем в крупных суставах нижних конечностей, БС. Итог - быстрое возвращение показателей ВАШ в покое в группах стандартного лечения к уровню исходных: в группе НПВП статистически значимого снижения тяжести БС не произошло, в группах CMC и ФТ возвращение к исходному уровню состоялось через 2 года. У больных группы ОВРТ наблюдали постепенное снижение значения показателя ВАШ в покое в течение всего периода наблюдения (начиная с 1 мес. различия с группами НПВП, CMC, ФТ статистически значимы при апостериорном анализе по Bonferroni). В то же время минимальное среднее значение ВАШ 20,9 (30,9) мм, достигнутое у облученных больных к третьему году. наблюдения выше, чем при локализации OA в тазобедренном и коленном суставах - 7,2 (5,9) (t=2,4, р=0,02). При анализе выявлены 3 «выскакивающих» значения ВАШ в группе ОВРТ у больных OA голеностопных суставов: у этих пациентов степень тяжести БС оставалась стабильно высокой, дойдя до уровня 92-97 мм к началу третьего года наблюдения.

При оценке УС по WOMAC В при коксартрозах происходит резкое снижение этого показателя к концу курса лечения (р<0,0001) при оценке с помощью t-теста для парных наблюдений во всех группах. Но долговременный эффект присущ только методу ОВРТ: в группах стандартного лечения показатели WOMAC В возвращаются к исходным к концу первого года наблюдения, различия с группой ОВРТ статистически достоверны.

Оценка УС субъективным и условно объективным методами дает несколько различающуюся картину, но эти различия не принципиальны: в целом видно явное преимущество метода ОВРТ в лечении этого синдрома у больных OA тазобедренного сустава перед другими.

У больных OA коленных суставов существенно различались исходные показатели WOMAC В: в группах НПВП и CMC они были более благоприятными. Субъективное ощущение скованности в коленном суставе, оцененное по WOMAC В выше 40 в группе ОВРТ к концу третьего года сохранялось только у 17/23 (73,9%) больных; в группах НПВП, CMC, ФТ -1/18 (5,6%), 0/16 (0,0%), 0/24 (0,0%) различия, оцененные методом Kruskal Wallis, статистически значимы на уровне р<0,0001. Значения УС (мин.) исходно были одинаковыми во всех четырех группах, поэтому преимущество ОВРТ • стало сказываться, начиная с первого месяца наблюдения. В дальнейшем различия только возрастали, при апостериорной оценке (Bonferroni) они значимы на уровне р<0,0001 через 6, 12, 24 и 36 мес. Рентгенотерапия дает значимо более стойкий, чем при использовании стандартных методов лечения, противовоспалительный эффект у больных гонартрозами, приводящий к снижению степени УС на протяжении, минимум, трех лет.

Характер динамики показателя WOMAC В для OA суставов стоп при сравнении группы ОВРТ с другими группами похож на таковой при OA крупных суставов; преимущество метода перед стандартными проявляется с 1-го месяца наблюдения (Bonferroni, р<0,0001). Отличием служит достоверно более благоприятное течение OA суставов стоп у больных, принимавших CMC' сравнительно с НПВП с 6 до 24 месяцев наблюдения. Значения WOMAC В 40 и выше через год по окончании лечения были зарегистрированы у 0 (0,0%), 8 (27,6%), 0 (0,0%) и 33 (97,1%) больных групп НПВП, CMC, ФТ и ОВРТ соответственно (Kruskal-Wallis, р<0,0001). При дальнейшем наблюдении доля пациентов с благоприятным значением WOMAC В стала равна 100% в группе ОВРТ, в прочих - 0%.

Патофизиологическим фоном УС является БС, вызванный хроническим воспалением и деструкцией пораженного OA сустава. Учитывая более высокую противоболевую эффективность методики ОВРТ, можно объяснить и ее значимо более высокую, чем при стандартных методах эффективность преодоления скованности.

Анализ динамики функции тазобедренного сустава проводили с помощью инструментов WOMAC С, мм и объем движения (сгибания), градусы. Исходная оценка по WOMAC С в группе ФТ была более благоприятной, что предопределило значимость различий при дисперсионном анализе, апостериорный тест по Bonferroni показал, что различаются исходные значения между группами ОВРТ и ФТ. Начиная с полугода и до конца анализируемого срока наблюдения после проведения ОВРТ функция сустава в группе облученных больных OA тазобедренного сустава была значимо (р<0,0001) более благоприятной (85,8 и 10,1), чем после НПВП (83,6 и 78,2), CMC (82,9 и 67,1), ФТ (78,0 и 74,2), и уже к первому месяцу после окончания лечения доля больных, оценивавших функцию сустава, как хорошую (WOMAC С менее 40 мм), в группах НПВП, CMC, ФТ, ОВРТ составляла 0 (0,0%), 5 (41,7%), 1 (10,0%), 7 (58,3%) (при тестировании методом Kruskal-Wallis различия статистически значимы на уровне р=0,008); к полугоду - 0 (0,0%), 1 (8,3%), 0 (0,0%), 12 (100,0%), р<0,0001. Измерения амплитуды сгибания тазобедренного сустава подтвердили данные WOMAC С. Однако различия в пользу ОВРТ стали статистически значимыми позднее: сравнительно с группой НПВП- через 6, группой ФТ - 12, группой CMC - 24 мес. После прекращения лечения в группах «стандартного» лечения рано или поздно наблюдается прогрессирование нарушения функции, становящееся значимым через 1 год (парный t-тест, НПВП 106,4 и 97,7, t=4,8, р=0,008; ФТ 112,0 и 96,0, t=7,2, р<0,0001), либо через 2 года (парный t-тест, CMC 108,3 и 100,8, t=5,7, р<0,0001). При этом в группе ОВРТ после увеличения объема движения сустава к моменту окончания лечения его функция стабилизируется, по крайней мере, в течение 3 лет 103,8 и 115,0.

К окончанию курса лечения больных гонартрозами во всех группах отмечалось значимое сравнительно с исходным снижение показателя WOMAC С на 11,7-32,8 мм (р=0,001), при оценке объема движений улучшение показателя в среднем на 2,5-6,9° (р<0,0001). Оценка показателей, проведенная через 1 мес., выявила снижение объема движений в суставах в группе пациентов, принимавших НПВП, CMC и ФТ по сравнению с предыдущим измерением на -0,4 до 0,9°, то же справедливо и для показателей, измеренных по шкале WOMAC С, по которой происходило снижение показателя на 20,8-29,1 (р<0,0001). При этом в группе больных, получавшей ОВРТ, наоборот, происходило дальнейшее улучшение показателей WOMAC С на 50,4 мм (р<0,0001), объем движений в суставах также улучшался в сравнении с первоначальным измерением на 11,5°, по-видимому, это связано с развитием анальгетического эффекта. Спустя 3 года в группах НПВП, CMC и ФТ произошло ухудшение показателей, измеренных относительно исходного, тогда как в группе ОВРТ отрицательной динамики не наблюдалось.

В группе ОВРТ объективный показатель размаха движения коленного сустава, достигнув максимального значения к концу первого года после окончания курса облучения, не уменьшился при последующем наблюдении (134,0 и 151,4). В группах стандартного лечения увеличения объема движения суставов не произошло, он уменьшился по сравнению с исходным через. 1 год (двусторонний t-тест для парных наблюдений, НПВП 128,9 и 122,Г, 1=8,2, р<0,0001) или 2 года (CMC 130,6 и 120,4, t=5,2, р<0,0001); ФТ 128,6.» и 120,5 t=5,8, р<0,0001). Это, как и в случаях с БС и УС, служит подтверждением кратковременности эффекта стандартных средств, необходимости длительного, возможно, пожизненного их приема. Последнее может закономерно привести к росту токсичности.

Исходная оценка по WOMAC С для OA суставов стоп была неодинаковой, наиболее тяжелым функционально был OA стоп в группах ОВРТ и CMC, куда отбирались больные с наиболее тяжелым течением заболевания. В связи с этим, вероятно, в группе ОВРТ оказались максимальной данная оценка к концу курса лечения. Однако через месяц показатели сравнялись, а к полугоду и при последующем наблюдении обозначилось статистически значимое преимущество ОВРТ: у больных получавших этот метод лечения с этого момента значение индекса снижалось, в других группах - повышалось.

Объем движения голеностопных суставов у больных OA группы ОВРТ, достигнув оптимального значения через месяц после лечения (различия с исходным значением при двусторонним t-тест для парных наблюдений, t=7,7, р<0,0001), в дальнейшем не претерпевал изменений 18,8 и 24,6. В группах стандартного лечения значение показателя становилось достоверно ниже исходного через 1 год в группах НПВП (19,6 и 13,3 t=7,0, р<0,0001) и ФТ (20,7 ;и 13,3 t=8,9, р<0,0001), через 2 года - в группе CMC (21,8 и 15,0 t=6,9, р<0,0001). Динамика рассматриваемого показателя при использовании CMC была более благоприятной, чем при НПВП и ФТ.

В целом динамика функциональных показателей у больных OA нижних конечностей была одинаковой при сравнении различных методов лечения. Через 1-12 месяцев после окончания терапии проявлялось статистически значимое преимущество метода ОВРТ. Данный метод позволяет добиться долговременного поддержания функции пораженных суставов. При использовании стандартных методов лечения НПВП либо ФТ терапевтический эффект длится не более 1-6 месяцев, при использовании CMC - не более 1 года. Учитывая то, что объем движения сустава является функцией степени воспалительных изменений в нем, наиболее благоприятный клинический эффект ОВРТ сравнительно со стандартными методами лечения, в том числе в борьбе с БС и УС суставов, можно считать следствием долговременного противовоспалительного действия.

Окружность суставов у больных OA коленного сустава не претерпевала существенных изменений на протяжении анализируемого периода. Можно сделать вывод, что мягкие ткани сустава не вовлекались в воспалительный процесс. Хронический воспалительный процесс внутри сустава не приводил к изменению его окружности вне зависимости от выбранного метода.

Патофизиологические процессы, происходящие в суставе по мере прогрессирования OA, приводят к дегенерации хряща. Динамика толщины хрящевой части сустава по УЗИ является маркером динамики дегенеративных изменений. Данный показатель к концу 6 мес. наблюдения снижался во всех группах примерно на одинаковую величину: в группах НПВП, CMC, ФТ и ОВРТ на 0,11 (0,07), 0,17 (0,07), 0,12 (0,06) и 0,06 (0,08) мм соответственно. Но уже к концу первого года наблюдения в группе ОВРТ процесс дегенерации хряща затормозился, его толщина составила 0,05 (0,08), сравнительно с исходной. В группах НПВП, CMC, ФТ толщина хряща снижалась прогрессивно до 0,11 (0,09), на 0,18 (0,09), на 0,14 (0,15) мм (р<0,0001). Через 3 года только в группе ОВРТ толщина хряща оставалась практически неизменной, тогда как при проведении медикаментозного лечения НПВП, CMC и после ФТ показатели были значительно хуже исходных - снижение высоты хряща на 0,6-0,7 мм, что является свидетельством дальнейшего прогрессирования дегенеративного процесса.

Вопреки ожиданиям, лечение CMC не привело к улучшению показателя толщины хряща коленного сустава сравнительно с другими стандартными методами лечения — НПВП и ФТ. Это можно объяснить кратковременностью приема этих препаратов больными, вошедшими в наше исследование. Неожиданно высокая сохранность хряща после однократного применения ОВРТ заставляет задуматься о возможных механизмах этого эффекта. В патофизиологическом процессе деструкции хрящевой ткани ключевую роль играет боль, которая сама вызывается повреждением, а затем поддерживает порочный круг стимуляцией ее медиаторов. Важную роль в развитии катаболических процессов в хряще при OA играют «провоспалительные» цитокины, особенно интерлейкин I и туморнекротизирующий фактор а, которые активизируют ферменты, принимающие участие в протеолитическом повреждении хрящевой ткани. Облучение в низкой дозе, по-видимому, прерывает этот порочный круг.

Изменения объема внутрисуставной жидкости на первоначальном этапе наблюдения через полгода и год были однотипными: вне зависимости от метода лечения объем уменьшался вдвое (3,77-4,41 против 7,39-7,44 исходно, двусторонний t-тест для парных наблюдений, р<0,0001). Ко второму году наблюдения количество жидкости в коленных суставах у больных групп стандартного лечения нарастало, тогда как у больных группы ОВРТ этот показатель оставался стабильным. При дисперсионном анализе различия значимы на уровне р<0,0001, при апостериорном (Bonferroni) - достоверны различия между группой ОВРТ и каждой из групп сравнения.

Динамика объективных показателей, также как статистические данные, полученные при анализе алгофункциональных шкал, свидетельствуют в пользу метода ОВРТ при лечении OA суставов нижних конечностей.

Анализ динамики БС проведен у 40 пациентов с OA плечевого сустава: 9, 8,(12, 11 больных в группах НПВП, CMC, ФТ, ОВРТ соответственно. Исходные уровни БС были неодинаковыми вследствие нерандомизированного набора больных: наиболее тяжелым он был в группах НПВП и CMC. Однако последующая динамика его изменений позволяет пренебречь этим. В группе ОВРТ наблюдалось постепенное снижение тяжести БС на всех этапа наблюдения, достигшее минимума к третьему году (двусторонний t-тест для парных наблюдений, р<0,0001).

В группах стандартного лечения первоначальное статистически значимое снижение показателя ВАШ, достигшее максимума к месяцу наблюдения в группах CMC с 88,8 до 46,3 и ФТ с 66,7 до 43,3 (t=17,0, p<0,Q001 и t=9,l, р<0,0001 соответственно) и к полугоду в группе НПВП с 85,6 до 47,8 (t=7,2, р<0,0001), в дальнейшем сменилось повышением. К началу шестого месяца наблюдения доля больных со слабым, либо отсутствующим БС (ВАШ менее 40 мм) в группах НПВП, CMC, ФТ составляла всего 1 (11,1%), 0 (0,0%), 0 (0,0%), тогда как в группе ОВРТ их было большинство — 10 (90,9%), различия статистически значимы, Kruskal-Wallis, %2=30,2, р<0,0001. В дальнейшем эта разница возросла.

Динамика показателя ВАШ при лечении у 35 пациентов (8, 7, 9, 11 больных в группах НПВП, CMC, ФТ, ОВРТ соответственно) OA локтевых суставов в целом была похожа на таковую при OA плечевых суставов. Реальное снижение боли до уровня ВАШ менее 40 мм к первому месяцу в группах НПВП, CMC, ФТ было достигнуто у 3 (37,5%), 2 (28,6%), 0 (0,0%); к полугоду - 1 (12,5%), 2 (28,6%), 0 (0,0%) соответственно. В группе ОВРТ доля .таких больных была существенно выше: на отметке 1 мес. - 9 (81,8%), Kruskal-Wallis, %2=14,0, р=0,003; 6 мес. - 11 (100,0%), Г=24,7, р<0,0001.

Характер изменения тяжести БС у 40 больных (9, 9, 10, 12 человек в группах НПВП, CMC, ФТ, ОВРТ соответственно) OA лучезапястного сустава был похож на его динамику при других локализациях OA в верхних конечностях. Эффект достигал своего максимума к моменту окончания лечения в группе НПВП (от 77,8 до 40,0 мм, двусторонний t-тест для парных наблюдений, t=6,9, р<0,0001), к первому месяцу наблюдения - в группе ФТ (от 82,0 до 66,0 t=6,5, р<0,0001), к полугоду - в группе CMC (от 82,2 до 42,2, t=9,8,' р<0,0001). В дальнейшем БС непрерывно увеличивался, достигнув первоначальных значений к концу третьего года наблюдения. В группе ОВРТ, напротив, тяжесть БС непрерывно снижалась, достигнув минимума через* 3 года, различия показателей в сравнении с исходными в группе ОВРТ и на последующих этапах наблюдения статистически значимы (85,2 - 0,9).

Доля больных с уровнем БС по ВАШ менее 40 мм к концу первого месяца после окончания лечения в группах НПВП, CMC, ФТ составляла 3 (33,3%), 3 (33,3%), 1 (10,0%); к полугоду - 0 (0,0%), 3 (33,3%), 0 (0,0%). К соответствующим временным отметкам в группе ОВРТ доля больных с минимальным либо отсутствующим БС составляла 8 (67,7%), Kruskal-Wallis,

Х2-7,5, р=0,057; 6 мес. - 12 (100,0%), х2=30,7, р<0,0001, что подтверждает высокую эффективность данной методики.

При любой локализации OA в суставах верхних конечностей наблюдалась однотипная динамика БС при использовании различных методов лечения: стандартные величины при минимальных вариациях между ними имели недолговременный эффект, не превышавший по длительности полугода после окончания лечения. Рентгенотерапия же отличалась высокой и длительно (в течение минимум 3 лет) сохранявшейся противоболевой эффективностью.

Начиная с полугода после лечения OA плечевого сустава, показатель WOMAC В в группе ОВРТ был значимо ниже, чем в группах стандартного лечения. Если к концу первого месяца наблюдения доля больных с оценкой WOMAC В менее 40 в группе ОВРТ была меньше, чем в других, составляя 2 (18,2%) (в группах НПВП, CMC, ФТ - 2 (22,2%), 6 (75,0%), 3 (25,0%) соответственно, Kruskal-Wallis, х~=8Д, Р=0,043), то к концу 6 месяца она насчитывала уже 9 (81,8%), тогда как в других группах - 0% (х"=:29,9, р<0,0001).

К концу первого месяца наблюдения доля больных OA локтевого сустава с оценкой WOMAC В менее 40 в группе НПВП была 1 (12,5%), в остальных - 0%, Kruskal-Wallis, % =3,4, р=0,337). К концу 6 месяца в группе ОВРТ она насчитывала уже 10 (90,9%), тогда как в других группах - 0% (Х2=29,7, р<0,0001).

Динамика УС у больных OA лучезапястного сустава была аналогична таковой при OA других суставов верхних конечностей. К концу первого месяца наблюдения доля больных с оценкой WOMAC В менее 40 в группах НПВД CMC, ФТ, ОВРТ была 0 (0,0%), 1 (11,1%), 0 (0,0%), 11 (91,7%), Kruskal-Wallis, у?=30,6, р<0,0001. К концу 6 месяца в группе ОВРТ она Л насчитывала уже 12 (100,0%), тогда как в других группах - 0% (х=35,0, р<0,0001). Длительность УС в мин. изменялась в соответствии с выявленной при других локализациях OA закономерностью.

Таким образом, при OA, локализованном в верхних конечностях ОВРТ является значительно более эффективной, чем традиционные терапия НПВП, CMC в сочетании с НПВП, либо ФТ в лечении симптома УС. Более высокая эффективность обусловлена длительным последействием рентгенотерапии: положительные изменения сохраняются в течение, как минимум, трех лет.

Анализ динамики функции плечевого сустава по характеру объема физиологического движения (отведение) показал, что в течение года после проведения как традиционной терапии, так и ОВРТ происходит его увеличение. Однако различия в пользу ОВРТ стали статистически значимыми позднее: сравнительно с группой НПВП- через 6, группой ФТ -12, группой CMC - 24 мес. Следует отметить, что наряду с безусловно наиболее благоприятным эффектом ОВРТ, лечение CMC позволяет длительно сохранять функцию отведения плечевого сустава. Даже сравнительно небольшой по длительности курс лечения хондропротекторами в отсутствие высокой статической нагрузки на сустав позволяет отсрочить возобновление деструктивных процессов и, как следствие, воспалительного отека с нарушением функции.

После прекращения лечения в других группах «стандартного» лечения наблюдали прогрессирование нарушения функции, которое стало значимым через* 2 года (двусторонний t-тест для парных наблюдений, НПВП 116,7° и 111,7°, t=4,2, р=0,003; ФТ 127,5° и 122,9°, t=4,0, р=0,002). В группе ОВРТ после увеличения объема движения сустава к моменту окончания лечения его функция стабилизируется, по крайней мере, в течение 3 лет (135,9° и 149,4°).

Сгибательная функция локтевого сустава у больных всех анализируемых групп была примерно одинаковой в течение года после окончания лечения. Однако к концу второго года обнаружено статистически достоверное преимущество метода ОВРТ, выражавшееся в постепенном увеличении размаха сгибательного движения. По достижении пика к моменту окончания лечения (двусторонний t-тест для парных наблюдений,

НПВП 120,6° и 125,6°, 1=2,0, р=0,086; ФТ 128,3° и 130,6°, t=2,5, р=0,035), либо к полугоду (CMC 119,3° и 126,4°, t=2,5, р=0,035) благоприятные сдвиги в сгибательной функции затем быстро нивелировались.

Динамика изменения функции лучезапястных суставов после лечения была наименее благоприятной в группах НПВП и ФТ: после кратковременного улучшения (двусторонний t-тест для парных наблюдений, НПВП 113,9° и 116,7°, t=2,3, р=0,051; ФТ 125,0° и 125,5°, t=0,36, р=0,726) к концу курса лечения, она в дальнейшем непрерывно снижалась, достигнув статистически значимой сравнительно с исходным состоянием величины через год (103,9° 1=4,5, р=0,002) и полгода (120,5°, t=2,9, р=0,019) соответственно. В группе CMC эффект длился в течение несколько более длительного периода, однако ко второму году наблюдения объем движения сустава также снизился по сравнению с исходным (123,3° и 118,3° t=3,0, р=0,017). Только в группе ОВРТ на протяжении всего анализируемого периода наблюдалось постепенное улучшение функциональных показателей размаха сгибательного движения сустава (115,0 и 128,1°).

Можно заключить, что при OA суставов верхних конечностей наиболее благоприятное влияние на их функцию оказало лечение методом ОВРТ, давшее стойкий терапевтический эффект, т.е. статистически значимое увеличение объема движения сустава по сравнению с исходным, на протяжении периода, как минимум, 3 лет. В группах стандартного лечения эффект не был стойким. В группах НПВП и ФТ он нивелировался через 6-12 месяцев после окончания курса, в группе CMC — через 2 года.

Окружности суставов у больных OA верхних конечностей не претерпевали существенных изменений на протяжении анализируемого периода. Хронический воспалительный процесс внутри суставов верхних конечностей не приводил к изменению их окружности вне зависимости от выбранного метода лечения.

В целом динамика тяжести БС по ВАШ (мм) при OA суставов конечностей была однотипной и зависела только от вида лечения. На этом основании наблюдения были объединены по локализациям. При суммарном анализе очевидно, что во всех группах наблюдается статистически значимое снижение уровня БС к моменту окончания лечения с 64,0-68,9 до 41,1-46,7 мм (двусторонний t-тест для парных наблюдений, t=l 0,9-15,3, р<0,0001). Но в группах НПВП, CMC и ФТ оно, достигнув этого пика, затем неуклонно повышается и достигает прежних значений ко второму (ФТ) - третьему (НПВП, CMC) году наблюдения.

Наоборот, у больных группы ОВРТ наблюдали постепенное снижение значения показателя ВАШ в покое в течение всего периода наблюдения, оно стало значимым по сравнению с группами стандартного лечения к концу первого месяца наблюдения. В дальнейшем значимость различий только увеличивалась, дойдя до уровня 8,9 мм через 3 года. При апостериорном анализе по Bonferroni различия с группами НПВП, CMC, ФТ статистически значимы, р<0,0001 для всех сравнений.

За весь период наблюдения не зарегистрировано значимых изменений лабораторных показателей и в группах стандартного лечения и ОВРТ. Это свидетельствует о системной безопасности применяемых методов. Другой важной стороной является отдаленная безопасность метода ОВРТ. Тщательный анализ опубликованной научной литературы по теме настоящего исследования позволяет с уверенностью утверждать, что до настоящего времени еще не было опубликовано ни одного исследования безопасности ОВРТ в отдаленном периоде.

При ретроспективном анализе выявлено, что тяжесть боли вне зависимости от исходной локализации OA находится на примерно одинаковом уровне 1,5-1,8 мм по ВАШ. Это можно характеризовать, как отсутствие боли. При дисперсионном анализе статистически значимых различий между локализациями OA не выявлено. Необходимо подчеркнуть, что исследование тяжести БС проведено только у больных, откликнувшихся на приглашение, это достаточно обширная выборка, насчитывающая более 50% > пациентов, проходивших лечение в указанный период, позволяет утверждать, что даже спустя 12-16 лет после проведения ОВРТ, БС сохраняется на низком уровне.

Оценивали структуру причин смерти больных OA, получавших ОВРТ 12-16 лет назад. Всего умерло 93 человека. Большинство погибло от заболеваний сердечнососудистой системы - 57 (62%) больных. Значительно менее частыми причинами смерти, равномерно распределившимися по частоте, были инфекции нижних дыхательных путей и хроническая обструктивная болезнь легких и онкологические заболевания, их доля составляла 8-9%. В целом, картина причин смерти сопоставима с таковой в целом в популяции РФ [15] и связи с предшествующей рентгенотерапией не выявлено.

При визуальной оценке возможных кожных проявлений в местах полей облучения на предмет наличия радиационно-индуцированных опухолей, развития фиброза, ни у одного больного не было выявлено патологических изменений или радиационно-индуцированных опухолей.

Для более точной оценки был проведен качественный и количественный морфологический анализ биопсий облученных 12-15 лет назад участков кожи в сравнении с симметричными необлученными, в качестве изучаемой модели на предмет выявления микроскопических поздних лучевых повреждений было решено выбрать кожу ягодиц в проекции поля облучения.

Морфометрическому анализу подвергали следующие параметры: 1) толщина эпидермиса с подразделением на толщину росткового и рогового слоев; 2) размеры ядер клеток шиповатого слоя эпидермиса с последующим вычислением их площади (S) и объёма (V) по формулам S = - X L X В;

4 '

У = - X L X В2, б где L и В - длинная и короткая оси ядер овальной формы

При обзорной микроскопии облученных и необлученных участков кожи больных OA тазобедренного сустава не выявлено никаких особенностей картины, которые можно было бы трактовать, как последствия радиационного воздействия.

Не обнаружено и морфометрических данных о повреждающем действии ОВРТ в отдаленном периоде. Объем клеток шиповатого слоя в контрольном образце в среднем составил 181,1 (11,3) мкм3, а из зоны облучения 196,8 (34,4) мкм3 (тест Mann-Whitney 27,0, р=0,600). Площадь соответственно 41,5 (1,7) мкм3 и 43,7 (5,0) мкм3, (тест Mann-Whitney 26,0, р=0,528). Толщина рогового слоя эпидермиса в поле облучения 20,7 (3,4), в контроле 23,1 (5,2), росткового слоя 43,4 (17,9) и 51,7 (18,4) соответственно. Суммарная толщина эпидермиса в поле облучения была несколько ниже по сравнению с таковой в контроле 64,1 (17,2) и 74,7 (18,9) соответственно, (тест Mann-Whitney 20,0, р=0,208). Соотношение между роговым и ростковым слоями эпидермиса составили 0,55 (0,2) и 0,5 (0,2), (тест Mann-Whitney 25,5, р=0,487).

Экономический эффект от применения ОВРТ рассчитан исходя из средней стоимости курса лечения ОВРТ и разницы в продолжительности курсов путём определения разницы средней стоимости курсов лечения, умноженной на среднее сэкономленное время лечения (нахождение больного на листе нетрудоспособности, реабилитационные мероприятия, повторные курсы лечения). По данным МинСоцРазвития РФ в 2006 году средний срок нетрудоспособности при заболеваниях опорно-двигательного аппарата в Российской Федерации составил 34,1дней [15] для ОВРТ соответственно 23,7. Экономический эффект от внедрения ОВРТ на одного человека составил 4270*10,4=44408 рубля.

Где 4270 руб. — разница в средней стоимости лечения стандартными препаратами при OA суставов конечностей и ОВРТ, а 10,4 дня - разница между сроками нахождения на листке нетрудоспособности при проведении ОВРТ и средним сроком при стандартных методах лечения.

Таким образом, ОВРТ значительно превосходит по клинической и экономической эффективности стандартные методы лечения OA сустав конечностей, не сопровождаясь отдаленными побочными эффектами.

1. Наиболее адекватно динамику болевого синдрома характеризуют показатели ВАШ и WOMAC А при остеоартрозе нижних, ВАШ -верхних конечностей, утренней скованности — WOMAC В.

2. Степень тяжести болевого синдрома у больных остеоартрозом конечностей при оценке через два года после ОВРТ малыми дозами определяется только локализацией поражения, при локализации в нижних конечностях его тяжесть выше в уравнениях множественной (модель F=2,961, р=0,010, R2=0,129; фактор t=3,82, р<0,0001) и простой (модель F=14,5, р<0,0001, R =0,101) регрессии.

3. Метод ОВРТ малыми дозами более эффективен в симптоматическом лечении OA суставов конечностей, чем при лечении НПВП, CMC и ФТ, начиная с 1-6 месяца наблюдения. Это подтверждается статистически значимым на уровне р<0,0001 улучшением количественных показателей, характеризующих тяжесть БС, УС и нарушения функции сустава при наблюдении в течение 1-36 месяцев.

4. Использование ОВРТ препятствует дегенеративной деструкции хряща. Толщина хряща у больных остеоартрозом коленного сустава сохраняется на уровне 1,42 мм к концу третьего года наблюдения, в группах НПВП, CMC и 0,82-0,92 мм (р<0,0001) соответственно.

5. Метод ОВРТ обладает длительным противоболевым эффектом: через 12-15 лет после лечения уровень болевого синдрома не превышал 2 мм по ВАШ вне зависимости от исходной локализации, составив в среднем 1,8 для нижних конечностей и 1,7 для верхних.

6. Метод ОВРТ малыми дозами не приводит к развитию радиационно-индуцированных опухолей в местах облучения, не приводит к морфологическим изменениям в коже.

1. Для оценки степени тяжести болевого синдрома и его динамики на фоне лечения у больных OA суставов нижних конечностей целесообразно применять такие полуколичественные алгофункциональные шкалы, как ВАШ (мм), WOMAC А и Lequesne index, а для OA суставов верхних конечностей - ВАШ (мм).

2. Оценку УС целесообразно проводить с помощью WOMAC В и длительности, выраженной в минутах, как для OA суставов верхних, так и нижних конечностей.

3. Для количественной оценки функции суставов нижних конечностей у больных остеоартрозом необходимо использовать тест WOMAC С и измерение объема движения, верхних — объем движения.

4. Необходимо расширить показания для применения ОВРТ в лечении хронического БС, обусловлено OA суставов конечностей, в первую очередь, за счет снижения возрастного ценза, особенно при упорном БС.

5. Ввиду высокой сохранности хряща при ОВРТ целесообразно проведение рандомизированного исследования по изучению эффективности сочетания этого метода со структурно-модифицирующими препаратами, при длительном приеме обладающими аналогичными свойствами.

6. Целесообразно рекомендовать включение метода ОВРТ в стандарты лечения OA суставов конечностей.

Клинические критерии Клинические, лабораторные, рентгенологические критерии

Коленные суставы

1. Боль и 2а. Крепитация 2б.Утренняя скованность <30 минут 2в. Возраст >38 лет или За. Крепитация 36. Утренняя скованность < 30 минут Зв. Костные разрастания или 4а. Отсутствие крепитации 46. Костные разрастания Чувствительность 89% Специфичность 88% 1. Боль и 2. Остеофиты или За. Синовиальная жидкость, характерная для OA (или возраст > 40 лет) 36. Утренняя скованность <30 минут Зв. Крепитация Чувствительность 94% Специфичность 88%

Тазобедренные суставы

1. Боль и 2а. Внутренняя ротация <15° 26. СОЭ <15 мм/ч (или сгибание в тазобедренном суставе > 115°) или За. Внутренняя ротация <15° 36. Утренняя скованность < 60 мин Зв. Возраст >50 лет Зг. Б<эль при внутренней ротации Чувствительность 86% Специфичность 75% 1. Боль и не менее 2 из 3 критериев 2а. СОЭ <20 мм/ч 26. Остеофиты 2в. Сужение суставной щели Чувствительность 89% Специфичность 91%

Суставы кистей

1. Боль продолжительная или скованность 2. Костные разрастания 2 и более суставов из 10 оцениваемых* 3. Менее 2 припухших пястно-фаланговых суставов 4а. костные разрастания, включающие 2 и более дистальных межфаланговых сустава** (2-й и 3-й дистальные межфаланговые суставы могут приниматься во внимание в двух критериях: 2 и 4а) или . 46. Деформация одного и более суставов из 10 оцениваемых* Чувствительность 93% Специфичность 91%

- 2-й и 3-й дистальные межфаланговые суставы могут приниматься во внимание в двух критериях: 2 и 4а