Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Органопротективная эффективность антигипертензивной терапии по данным клинических и лучевых методов исследования

На правах рукописи

РУСИНА АННА МИХАИЛОВНА

ОРГАНОПРОТЕКТИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ПО ДАННЫМ КЛИНИЧЕСКИХ И ЛУЧЕВЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

14.00.06 - кардиология 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 май

Томск-2009

003471009

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ кардиологии Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель: Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Мордовии Виктор Федорович доктор медицинских наук Усов Владимир Юрьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Гарганеева Алла Анатольевна доктор медицинских наук, профессор Самцов Евгений Николаевич

Ведущая организация: Новосибирский государственный

медицинский университет

Защита состоится 16 июня 2009 года в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 в НИИ кардиологии СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111-а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии СО РАМН

Автореферат разослан «_» 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ворожцова И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем в развитых странах в связи с ее широкой распространенностью и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Частота встречаемости АГ превышает 20% среди взрослого населения в развитых странах (среди людей старше 65 лет она достигает 50% и более). Длительно существующая АГ приводит к поражению органов-мишеней - сердца, почек, сетчатки глаза, а также сосудистой системы и вещества головного мозга, причем функциональные и органические изменения головного мозга и связанная с ними симптоматика часто занимают ведущее место в клинической картине АГ. Цереброваскулярные осложнения АГ - мозговые инсульты (МИ) и транзиторные ишемические атаки - значительно ухудшают качество жизни и прогноз у пациентов с АГ. Ранняя 30-дневная летальность после МИ составляет 34,6%, в течение года умирают 50% больных. 31% пациентов, перенесших МИ, требуют посторонней помощи для ухода за собой, а 20% не могут самостоятельно ходить. Помочь этим пациентам крайне трудно, в связи с этим основные усилия должны быть направлены на предотвращение этого грозного осложнения АГ и повышение эффективности лечения больных с признаками хронической церебро-сосудистой недостаточности, направленное на снижение степени выраженности патологических церебральных изменений. Для этого, согласно международным рекомендациям, необходима модификация образа жизни пациента, правильное воздействие на факторы риска заболевания и, безусловно, грамотно подобранная антигипертензивная терапия. В настоящее время антагонисты кальция и бета-блокаторы входят в группу основных классов препаратов, используемых для инициации и поддерживающего антигипертензивного лечения.

Однако вопросы, касающиеся объективной оценки их влияния на изменение степени выраженности признаков хронической гипертензивной энцефалопатии (ГЭ), до настоящего времени остаются недостаточно изученными. Распространенными методами количественной оценки кровотока в головном мозге являются радионуклидные исследования, однако в плане широкого практического клинического применения они являются малодоступными для больных с АГ в виду высокой себестоимости, малой распространенности установок и довольно большой временной длительности собственно исследования.

В связи с этим использование контрастированной рентгеновской спиральной компьютерной томографии (СРКТ) приобретает особую актуальность. Метод дает возможность точного количественного определения концентраций рентгенконтрастного препарата в сосудах и тканях и оценки тканевого кровотока в физиологических единицах (мл/мин/100г. ткани), не ограничиваясь контрастированием просвета артерий. Следует, однако, отметить, что применение рентгеноконтрастной компьютерной томографии с комплексным определением показателей мозгового кровотока для оценки церебропротективной эффективности проводимой антигипертензивной

терапии до настоящего времени не проводилось. Остаются неизученными особенности влияния на динамику мозгового кровотока и изменение степени выраженности гипертензивной энцефалопатии наиболее часто используемых гипотензивных препаратов - антагонистов кальция и бета-блокаторов.

Цель исследования. Изучить изменения мозгового кровотока в сопоставлении с кардиоцеребральными нарушениями у больных с артериальной гипертонией и исследовать их динамику под влиянием терапии антагонистами кальция и бета-блокаторами.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности церебральных изменений в зависимости от характера нарушения суточного профиля артериального давления, структурных изменений сердца, сонных артерий, метаболических параметров и толерантности к физической нагрузке.

2. Изучить особенности влияния 6-месячной терапии бета-блокаторами и антагонистами кальция на динамику клинических показателей, изменение толерантности к физической нагрузке, состояние мозгового кровотока и изменение степени выраженности гипертензивной энцефалопатии.

3. Изучить возможность совместного использования магнитно-резонансной томографии и перфузионной спиральной рентгеновской компьютерной томографии головного мозга в комплексной оценке органопротективной эффективности антигипертензивной терапии.

4. Разработать схемы оптимальной церебропротективной антигипертензивной терапии в зависимости от характера изменения мозгового кровотока и особенностей структурных проявлений хронической гипертензивной энцефалопатии.

Научная новизна. Впервые у больных с артериальной гипертензией изучены особенности изменения мозгового кровотока в зонах структурных нарушений головного мозга.

Впервые доказана зависимость формирования структурных признаков гипертензивной энцефалопатии от нарушения суточных профилей артериального давления. Обнаружено, что степень снижения систолического АД, повышения уровня глюкозы, общего холестерина и толщины интимомедиального комплекса наиболее тесно коррелируют с ликвородинамическими и цереброишемическими изменениями головного мозга.

Установлено, что показателем, в наибольшей степени влияющим на изменение мозгового кровотока, является индекс времени среднедневного систолического АД.

По данным комплексного лучевого исследования с использованием магнитно-резонансной томографии и перфузионной спиральной компьютерной томографии головного мозга у пациентов с артериальной гипертензией выделен синдром перивентрикулярной отечности-гипоперфузии, проявляющийся

перивентрикулярным отеком у больных с достоверным снижением локального мозгового кровотока в этой области.

Установлено, что у больных с пониженной толерантностью к физической нагрузке обнаружены более выраженные структурные нарушения головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии.

Показано, что под влиянием фелодипина отмечалось наиболее выраженное улучшение показателей мозговой перфузии, уменьшение размеров перивентрикулярного отека и субъективных проявлений артериальной гипертензии.

Выявлено, что фелодипин оказывал наиболее благоприятное влияние на суточный профиль артериального давления, метаболические показатели и толерантность к физической нагрузке по сравнению с метопрололом и верапамилом.

Определены значения АД по данным суточного мониторирования артериального давления на фоне гипотензивной терапии, при которых наблюдается максимальное увеличение мозгового кровотока.

Практическая значимость работы. Выявлены показатели суточного мониторирования артериального давления, в наибольшей степени оказывающие влияние на нарушение мозгового кровотока и формирование структурных изменений головного мозга.

Разработаны рекомендации по назначению фелодипина, верапамила и метопролола в зависимости от изменения показателей мозгового кровотока и суточного мониторирования АД.

Показано, что использование спиральной рентгеновской компьютерной томографии головного мозга с определением показателей мозгового кровотока способствует повышению эффективности церебропротективной терапии у пациентов, имеющих структурно-функциональные признаки гипертензивной дисциркуляторной энцефалопатии.

Основные положения, выносимые в защиту:

1. У больных с артериальной гипертонией обнаружено снижение мозгового кровотока в зоне перивентрикулярного отека головного мозга.

2. Значительное увеличение «нагрузки систолическим АД», нарушение структуры сонных артерий и снижение толерантности к физической нагрузке ассоциируют со снижением мозговой перфузии и развитием структурных изменений головного мозга.

3. Антигипертензивная терапия фелодипином оказывает более выраженный церебропротективный эффект по сравнению с терапией метопрололом и верапамилом.

Внедрение полученных результатов. Результаты исследования используются в отделении артериальных гипертоний в Учреждении РАМН НИИ кардиологии СО РАМН (г. Томск).

Апробация работы. Материалы работы были представлены на IX ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008г.), Юбилейном X ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической- и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2009г.), в виде постерных докладов - на V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 20 мая 2008г.), Конгрессе «Hypertension 2008» 22-го Международного общества по артериальной гипертонии и 18-го Европейского общества по артериальной гипертонии (Берлин, Германия, 16 июня 2008г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 21 печатная работа, из них 4 - в рецензируемых журналах, 1 - в зарубежной печати.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 270 печатных страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, раздела результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 26 рисунками и 102 таблицами. Библиографический указатель включает 310 источников, из них 110 отечественных и 200 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе НИИ кардиологии (директор - академик РАМН P.C. Карпов) Сибирского отделения РАМН, отделения артериальных гипертоний (руководитель - д.м.н., профессор В.Ф.Мордовин). Обследовано 100 пациентов (49 мужчин, 51 женщина) в возрасте от 23 до 71 года (средний возраст - 50,8±9,7 года) с верифицированным согласно рекомендациям ЕОГ-ЕОК (2007г.) диагнозом гипертонической болезни. Скрининг пациентов проходил с сентября 2006 года по апрель 2008 года. Было получено информированное согласие пациентов на участие в проводимом исследовании. Все пациенты были распределены на 3 клинические группы (табл. 1), в которых проводили тематическую терапию в соответствии с протоколом исследования.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследуемых больных

Показатель Метопролол Верапамил Фелодипин

N=47 N=24 N=29

Пол:

Мужчины 25(54%) 8(33%) 16 (55%)

женщины 22 (46%) 16(67%) 13 (45%)

Возраст, лет 51,7±10,6 48,4±9,0 51,3±8,3

Длительность АГ, лет 8,3±6,3 13,7±10,1 11,2±10,7

ИМТ, кг/м2 29,5±4,4 29,5±4,3 29,3±3,6

Оф.САД, мм рт.ст. 163,8±19,3 155,4±10,0 160,4±11,7

Оф.ДАД, мм рт.ст. 96,4±9,2 97,2±8,8 99,9±8,1

24-САД, мм рт.ст. 141,9±15,1 143,0±12,4 144,6±8,1

24-ДАД, мм рт.ст. 85,2±9,4 89,0±11,1 87,9±7,9

Общий холестерин, ммоль/л 6,2±1,4 5,8±1,1 6,4±1,3

Глюкоза, ммоль/л 6,0±0,7 6,0±1,9 6,7±2,2

Креатинин, мкмоль/л 83,7±13,7 77,6±13,9 80,2±13,9

ИММЛЖ, г/м2 119,95±25,9 118,7±26,3 120,9±18,5

Этапы исследования:

1. Элиминационный этап. На базе отделения артериальных гипертоний обследовано 100 пациентов с диагнозом гипертонической болезни 1-Ш стадии без тяжелой сопутствующей патологии. После подписания информированного согласия на участие в исследовании пациентам в течение 14 дней отменялась гипотензивная, сосудистая и ноотропная терапия (период «вымывания»), В это время проводилось клинико-инструментальное обследование больных.

2. Лечебный этап. После выполнения предусмотренных протоколом исследований 47 больным был назначен метопролол (Эгилок-ретард®, фирма «Egis», Венгрия) в дозе 25-100 мг/сут. Пациенты 2-ой группы (п=24) принимали верапамил (Изоптин SR 240®, фирма «Knoll», Германия) в дозе 120-480 мг/сут. Третья группа пациентов (п=29) получала фелодипин (Фелодип®, фирма «IVAX», Чехия) в дозе 2,5-15 мг/сут. Препараты назначались в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом. Доза препаратов подбиралась индивидуально методом титрования в течение первых 3-х месяцев лечения до достижения целевых значений АД по данным суточного мониторирования. Промежуточные визиты осуществлялись через 1, 2 и 3 месяца лечения. Во время визитов проводились измерения офисных цифр артериального давления и пульса, суточное мониторирование АД, регистрация ЭКГ, расспрос больных о переносимости лечения и выявлении побочных эффектов препаратов и, при необходимости, титрование дозы принимаемых препаратов. Период лечения продолжался в течение 6-ти месяцев. Исходно и через полгода пациентам проводились опрос жалоб, оценка психического статуса, СМАД, МРТ головного мозга, перфузионная СРКТ головного мозга, УЗИ сердца и сонных артерий, велоэргометрия и лабораторные исследования.

Суточное мониторирование АД осуществлялось системой полностью автоматического измерения артериального давления АВРМ -04 (Meditech, Hungary), в основе работы которой лежит осциллометрический метод измерения АД. Измерения проводились в течение 24 часов с интервалами 15 мин во время бодрствования и сна. Период ночного сна определялся индивидуально по дневникам мониторирования.

Учитывались данные, включающие в себя не менее 80% эффективных измерений. Определялись средние значения САД, ДАД, ЧСС, показатель нагрузки давлением, вариабельность АД, степень ночного снижения АД. Критериями эффективности антигипертензивной терапии по данным суточного мониторирования АД считались снижение систолического и/или диастолического АД на 10% и более или достижение целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт.ст. для дневных и 125/75 мм рт.ст. для ночных часов). Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась в отделении рентгеновских и томографических методов исследования НИИ Кардиологии СО РАМН (руководитель - д.м.н. Усов В.Ю.). Исследование выполняли на низкопольном магнитно-резонансном томографе «Magnetom-OPEN» («Siemens AG», Германия), имеющем резистивный магнит с силой магнитного поля 0,2 Тесла. Исследование проводилось в двух плоскостях (аксиальной и фронтальной) в режимах Т1 и Т2. Толщина срезов составляла 6 мм.

Анализ томограмм заключался в выявлении структурных признаков хронической гипертензивной энцефалопатии: внутричерепной гипертензии, нарушения ликвородинамики и участков цереброваскулярной ишемии.

Контрастированная динамическая рентгеновская компьютерная томография выполнялась в отделении рентгеновских и томографических методов исследования НИИ Кардиологии СО РАМН (руководитель - д.м.н. Усов В.Ю.). Исследование выполнялось на рентгеновском томографе Siemens Sensation 4 с полуавтоматической обработкой данных с применением программного пакета Stroke Tool и количественным расчетом мозгового кровотока и кровенаполнения в проекции базальных ядер и области перивентрикулярного отека. Исследование проводилось как последовательность ежесекундных томосрезов толщиной по 5 мм, на уровне тел боковых желудочков и базальных ядер, в течение 40 - 45 сек. после болюсного введения рентгенконтрастного препарата со скоростью введения 4-6 мл/сек. в объеме до 50 мл. Использовались препараты Визипак («Никомед-Амершам») или Ультравист-370 («Шеринг-Байер»).

Ультразвуковое исследование сердца, сонных артерий. Исследования выполнялись в отделении ультразвуковых и функциональных методов исследования (руководитель - д.м.н., проф. Соколов A.A.) на ультразвуковом сканере "ACUSSON" по общепринятой методике. Оценивались общая сократимость миокарда, состояние клапанного аппарата, размеры стенок и полостей левого желудочка. Рассчитывалась масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по формуле Devereux R. и Reichek N. Определялись наличие атеросклеротических бляшек, степень стенозирования, а также толщина интимомедиального комплекса сонных артерий.

Велоэргометрия проводилась в отделении ультразвуковых и функциональных методов исследования (руководитель - д.м.н., проф. Соколов A.A.) на комплексе для велоэргометрии BOS 8000 (Германия). Во время исследования пациент находился в положении сидя со скоростью педалирования 60 оборотов в минуту по методике непрерывно возрастающей

физической нагрузки, принятой в ВКНЦ РАМН. В исходном состоянии, на каждой ступени нагрузки, а также в восстановительном периоде производили регистрацию ЭКГ и артериального давления. Пробу прекращали при возникновении состояний, соответствующих критериям прекращения нагрузки, рекомендованных ВОЗ.

Лабораторные исследования пациентов выполнялись на базе клинико-диагностической лаборатории (руководитель - д.м.н., проф. Соколов A.A.) НИИ кардиологии СО РАМН. Уровень гликемии определялся ферментным (глюкозооксидазным) методом, определение показателей липидного спектра проводился энзиматическим колориметрическим методом с помощью стандартных наборов ("BIOCON", Германия).

Оценка жалоб и психического статуса осуществлялась с помощью опросника, разработанного научными сотрудниками отделения артериальных гипертоний НИИ Кардиологии СО РАМН. Пациенты отвечали на ряд вопросов, при ответах «никогда», «иногда» или «постоянно» присуждались соответственно 0,1 или 2 балла.

Кроме того, все пациенты были осмотрены неврологом, очаговая неврологическая симптоматика у них была исключена.

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью пакета прикладных программ "STATISTICA", ver. 6.0 (StatSoft Inc., США). Достоверность различий определяли с помощью критерия t Стьюдента. Для выявления взаимосвязей использовался метод расчета корреляций по Спирмену. Достоверность различий качественных признаков оценивали с помощью критерия согласия х2. Различия величин оценивали как достоверные при р<0,05. Для выявления степени воздействия определенных факторов на измеряемые данные использовался дисперсионный анализ. Данные представлены в виде М±5, где М- среднее арифметическое, 5- ошибка среднего.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Оценка структурно-функциональных проявлений хронической гипертензивной энцефалопатии и их взаимосвязь с клинико-инструментальными показателями у пациентов с АГ

MP-томография головного мозга была проведена 85 пациентам. Расширение желудочков было диагностировано у 79% пациентов, расширение субарахноидальных пространств - у 87% больных, расширение борозд - в 47% случаев, перивентрикулярный отек - у 79% пациентов, нарушение дифференциации белого и серого вещества головного мозга определялось у 54% пациентов. Лакунарные инфаркты регистрировались у J 7% пациентов, фокальные повреждения белого вещества - у 77% больных.

У большинства больных АГ проводилась перфузионная рентгеновская спиральная компьютерная томография головного мозга. Также исследование было выполнено у здоровых добровольцев без артериальной гипертонии в количестве 14 человек. В таблице 2 представлены показатели мозгового

кровотока у пациентов в группах терапии препаратами до лечения и у контрольной группы.

Таблица 2

Показатели мозгового кровотока пациентов с АГ до лечения в группах терапии метопрололом, верапамилом и фелодипином

Мозговой кровоток, мл/мин/Ю0г. В целом по группе Метопролол Верапамил Фелодипин Контрольная группа

Область ПВО 25,1±8,5 24,5±9,0 29,9±8,2 22,8±7,4 27,6±11,2

Область базальных ядер 56,2±17,0* 61,0±17,0* 53,2±17,0* 51,2±17,3* 98,0 ±22,1

Примечание: * - статистически значимые различия с группой контроля (р<0,0001)

У исследуемых больных с АГ наблюдалось небольшое снижение кровотока в перивентрикулярной области и выраженное снижение перфузии в области базапьных ядер (р<0,0001) по сравнению с группой контроля.

Суточное мониторирование артериального давления было проведено у 100 больных АГ. У. пациентов было выявлено повышение средних значений АД, показателей нагрузки давлением, вариабельности АД, различные нарушения суточного профиля АД.

При оценке показателей мозгового кровотока у пациентов с различным суточным ритмом АД выявлено, что у найт-пикеров наблюдались значимо меньшие значения кровотока в области базальных ядер и некоторое уменьшение его в области ПВО по сравнению с группой дипперов.

Оценивая взаимосвязь исходных показателей МРТ и перфузионной СРКТ головного мозга, выявлена достоверная обратная корреляция между показателем кровотока в области базапьных ядер и расширением субарахноидальных пространств (РСП) в лобной области (R=-0,53, р=0,01), затылочной области (R=-0,48, р=0,02) и размерами задних рогов латеральных желудочков (R=-0,44, р=0,02). Кровоток области перивентрикулярного отека был взаимосвязан с размерами задних рогов боковых желудочков (R=-0,38, р=0,04).

При анализе субъективных проявлений АГ было выявлено, что пациенты исходно предъявляли жалобы на головокружение (58%), утомляемость (75%), ухудшение памяти (74%), нарушения сна (62%), нарушение внимания (50%), головную боль (80%), боли в грудной клетке по типу кардиалгии (37%) и по типу стенокардии (10%), ощущение «шума в голове» (39%), симптомы со стороны зрения (64%).

Субъективные проявления АГ тесно коррелировали с показателями кровотока в области базальных ядер по данным перфузионной СРКТ головного мозга. Кроме того, имелась взаимосвязь между клиническими проявлениями АГ и размерами желудочковой системы, расширением субарахноидальных пространств, перивентрикулярным отеком по данным МРТ, а также уровнем

АД, нагрузки давлением, вариабельностью АД в ночные часы по данным СМАД.

При анализе показателей кровотока в зависимости от толщины интимо-медиального комплекса выявлено, что при величине ТИМ общей сонной артерии более 0,9 мм наблюдалось уменьшение кровотока в области базальных ядер и статистически значимое ухудшение перфузии в области леривентрикулярного отека.

85 пациентам проводилось исследование толерантности к физической нагрузке (ТФН) с помощью велоэргометрии (ВЭМ). Исходно уровень толерантности в среднем составлял 87,6±35,5 Вт. Причинами прекращения нагрузки пациентов с АГ были повышение артериального давления (35%), усталость, одышка (34%), достижение максимальной ЧСС (26%), головокружение (5%).

При анализе взаимосвязи результатов ВЭМ и МРТ головного мозга отмечена статистически значимая обратная корреляция ТФН с размерами задних рогов боковых желудочков (R=-0,23, р=0,04), а также субкортикальным отеком (R=-0,28, р=0,01).

Оценивая взаимосвязь показателей ВЭМ-пробы и перфузионной СРКТ головного мозга, выявлена тесная прямая корреляция меаду ТФН и кровотоком в области перивентрикулярной зоны (R=0,53, р=0,005).

Анализируя показатели кровотока в зависимости от толерантности к физической нагрузке, установлено, что кровоток при ТФН более 125 Вт статистически значимо превышал показатели перфузии при меньших уровнях ТФН.

Таким образом, толерантность к физической нагрузке больных АГ была тесно связана с уровнем мозгового кровотока и структурными проявлениями гипертензивной энцефалопатии.

С помощью дисперсионного анализа проведена оценка степени воздействия параметров СМАД на структурные признаки ГЭ, показатели кровотока и субъективные проявления АГ. За независимые факторы принимались параметры СМАД, зависимыми переменными считались показатели МРТ головного мозга, субъективные проявления АГ и показатели мозговой перфузии.

На структурные изменения головного мозга в наибольшей степени оказывали влияние сочетанное действие среднедневных значений систолического и диастолического АД (влияние доказано на 10 структурных признаков ХГЭ) и совместное влияние среднесуточного систолического и диастолического АД (доказанное влияние на 9 структурных признаков ХГЭ). Кроме того, в меньшей степени на структурные изменения влияла степень ночного снижения систолического АД (доказано влияние на 3 структурных признака ХГЭ). Наряду с этим на формирование нарушений ликвородинамики было отмечено выраженное влияние уровня глюкозы крови (отмечено влияние на 7 структурных признаков ХГЭ) и совместное влияние глюкозы и общего холестерина (влияние на 9 клинических и структурных признаков ХГЭ), толщины ИМК (влияние на 3 структурных признака ХГЭ) и степени

стенозирования сонных артерий (доказано влияние на 4 структурных признака ХГЭ).

Показателем СМАД, в наибольшей степени ответственным за нарушение мозгового кровотока, оказался индекс времени среднедневного систолического АД, влиявший на кровоток как в области перивентрикулярного отека (Р=9,83, р=0,04), так и в области базальных ядер (Р= 18,27, р=0,04). Кроме того, на кровоток в области ПВО влияла толерантность к физической нагрузке по данным ВЭМ-пробы (Р=5,28, р=0,02).

Наибольшее влияние на развитие субъективных проявлений АГ оказывало среднесуточное систолическое АД (значимое влияние было отмечено на 5 клинических признаков ХГЭ). Кроме того, в меньшей степени оказывали влияние на клинические признаки ХГЭ среднедневное диастолическое АД (влияние было доказано на 4 субъективные жалобы) и показатель нагрузки давлением дневного систолического АД (выраженное влияние на 3 клинических признака ХГЭ)

2. Сравнительная оценка клинической и церебропротективной эффективности длительной гипотензивной терапии антагонистами кальция и бета-блокаторами у пациентов с АГ

На фоне гипотензивной терапии препаратами наблюдалось выраженное снижение артериального давления по данным офисных измерений и суточного мониторирования артериального давления (табл. 3), причем значимых различий по силе гипотензивного действия между препаратами отмечено не было.

Таблица 3

Динамика показателей среднесуточного артериального давления

по данным СМАД на фоне терапии метопрололом, верапамилом и фелодипином

Показатели СМАД Метопролол Верапамил Фелодипин

Исход 6 месяцев Исход 6 месяцев Исход 6 месяцев

24САД, мм рт.ст. 141,6±10,8 127,5±7,7* 144,0±13,0 127,0±5,6* 144,6±8,7 128,5±12,6

24ДАД, ммртст 85,2±9,5 76,1±6,9* 89,0±11,1 78,5±8,0* 87,9±8,7 78,7±8,4*

24Рв, уд/мин. 75,3±8,1 66,4±8,8* 75,7±7,5 71,4±2,2* 70,9±6,0 75,6±8,7*

Примечание: * - статистически значимые различия с исходными показателями (р<0,05).

Наши данные согласуются с другими исследованиями, посвященными сравнительной оценке гипотензивной эффективности бета-блокаторов и антагонистов кальция.

На рисунке 1 представлено графическое изображение динамики среднесуточных значений АД по данным СМАД на фоне гипотензивной терапии.

Исход бмес

Систолическое АД Диастолическое АД

Рис. 1. Динамика среднесуточного АД по данным СМАД на фоне терапии метопрололом, вепарамилом и фелодипином.

Однако при более детальной оценке влияния препаратов на показатели СМАД в данной работе было выявлено, что антагонисты кальция более выраженно влияли на степень снижения индекса времени систолического и диастолического АД, по сравнению с бета-блокатором метопрололом (рис. 2).

80 70 60 50 40 30 20

24 ВИ САД Исход 6 месяцев

□ метопролол В верапамил

□ фелодипин

<#1

ГЕЕ

ВИ для систолического АД ВИ для диастолического АД

Примечание: * - статистически значимые различия с группой вераламила и фелодипина на фоне 6-месячной терапии (р<0,05).

Рис. 2. Динамика показателей индекса времени среднесуточного АД на фоне терапии метопрололом, верапамилом и фелодипином.

В предыдущих работах, посвященных изучению АК фелодипина, доказана гипотензивная эффективность и переносимость препарата, однако в

этих исследованиях не было отражено влияние препарата на суточный профиль артериального давления.

На фоне метопрололом и верапамилом наблюдалось статистически значимое снижение суточного индекса САД и ДАД у дипперов и отсутствие влияния на степень ночного снижения у нон-дипперов.

Динамика суточного профиля АД под влиянием лечения фелодипином показана в таблице 4.

Таблица 4

Динамика суточного индекса на фоне лечения фелодипом

СИ САД,% Исход (п=29) 6 мес (п=29) СИ ДАД,% Исход (п=29) 6 мес (п=29)

Дипперы 12,5±3,2 11,0±4,0 Дипперы 14,3±2.8 15,1±5,4

Нон-дипперы 4,4±1,9 10,0±3,9* Нон-дипперы 5,5±2,5 15,3±3,2*

Овер-дипперы 23,0±2,8 15,0±7,7 Овер-дипперы 24,6±3,7 19,0±7,5

Найт-пикеры -2,7±1,0 9,0±2,0* Найт-пикеры -3 11,0

Примечание: *- статистически значимые различия с исходными показателями (р<0,05).

Из таблицы видно, что значимого влияния на суточный профиль дипперов фелодипин не оказывал. В тоже время наблюдалось статистически значимое повышение до нормы СИ у нон-дипперов, снижение суточного индекса у овер-дипперов и выраженное повышение СИ до нормы у найт-пикеров.

Таким образом, использование фелодипина наиболее благоприятно влияло на циркадные ритмы АД по сравнению с матопрололом и верапамилом. Механизмы нормализующего влияния фелодипина на показатели суточного индекса остаются недостаточно ясными. Можно предположить, что положительное влияние фелодипина на суточный профиль связано с благоприятным воздействием на показатели сосудистой реактивности, нарушением которой придается большое значение в повышении АД в ночные часы. По данным литературы известно, что антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, в том числе и фелодипин, улучшают эндотелийзависимую вазодилятацию за счет увеличения N0.

Субъективные ощущения пациента с АГ, принимающего длительную гипотензивную терапию, играют важную роль в достижении целевых уровней АД и приверженности пациента к лечению. В данной работе при лечении метопрололом статистически значимо уменьшились жалобы на головокружение, слабость, головные боли и симптомы со стороны зрения, жалобы на дискомфорт в грудной клетке по типу кардиалгии.

На фоне терапии верапамилом значимо снизилось количество пациентов, предъявляющих жалобы на головокружение, головную боль, слабость, бессонницу, снижение памяти, нарушение зрения, болевой синдром в грудной клетке по типу кардиалгии.

У больных, получавших монотерапию фелодипином, также отмечалась выраженная положительная динамика клинических симптомов в виде статистически значимого уменьшения головокружения, нарушения внимания,

головной боли, шума в ушах, нарушения зрения, нарушения памяти, боли в грудной клетке по типу кардиалгии.

Таким образом, на фоне терапии метопрололом статистически значимо уменьшились 4 из 8 субъективных симптомов, тогда как при лечении верапамилом значимо уменьшились 6 из 8 клинических проявлений ХГЭ, а длительный прием фелодипина статистически значимо уменьшил 7 из 8 признаков гипертензивной энцефалопатии.

Положительная динамика психического статуса на фоне терапии метопрололом выявлена по всем вопросам, статистически значимое уменьшение жалоб наблюдалось по 4 вопросам. На фоне терапии верапамилом выявлена положительная динамика психического статуса по всем вопросам, статистически значимое уменьшение жалоб наблюдалось по 1 вопросу. На фоне терапии фелодипином выявлена положительная динамика психического статуса по всем вопросам, статистически значимое уменьшение жалоб наблюдалось по 1 вопросу.

Таким образом, более выраженная положительная динамика субъективных проявлений АГ была отмечена у фелодипина, а более благоприятным в отношении психического состояния больных АГ оказался метопролол.

Эффективность бета-блокаторов и антагонистов кальция в плане уменьшения клинических проявлений АГ, а также благоприятное влияние метопролола на когнитивную функцию согласуются с данными литературы.

При оценке структурных признаков гипертензивной энцефалопатии в данной работе было выявлено, что под влиянием терапии фелодипином и верапамилом отмечена выраженная положительная динамика признаков внутричерепной гипертензии: статистически значимое уменьшение перивентрикулярного отека и субкортикального отека, тогда как при лечении метопрололом статистически значимо уменьшился только субкортикальный отек (табл. 5).

Таблица 5

Динамика признаков ВЧГ на фоне терапии метопрололом, __верапамилом, фелодипином _

Признаки ВЧГ, мм Метопролол Верапамил Фелодипин

Исход 6 мес. Исход 6 мес. Исход 6 мес.

ПВО 2,69±0,7 2,51±0,9 2,2±0,7 1,5±0,9* 2,5±0,9 2,0±0,8*

СКО 2,1±0,5 1,4±0,6* 2,0±0,6 1,0±0,6* 2,0±1,0 1,1±0,7*

Примечание: * - статистически значимые различия с исходными показателями (р<0,05).

На рисунке 4 представлена положительная динамика уменьшения перивентрикулярного отека под влиянием лечения фелодипином.

! £ ■

i \T \V-' YV

LM Щ

Mi 9 % \ \

r4- ж ш i

/

wm

4a 46

Рис. 4. Уменьшение перивентрикулярного отека по данным МРТ головного мозга у пациентки JI. 52 лет на фоне лечения фелодипином. 4а - картина МРТ до лечения, 46 - через 6 месяцев лечения.

По результатам перфузионной СРКТ головного мозга, в области перивентрикулярного отека на фоне терапии метопрололом и верапамилом наблюдалась тенденция к увеличению мозгового кровотока, в то время как при лечении фелодипином отмечено статистически значимое улучшение мозговой перфузии. Кровоток в области базальных ядер под влиянием верапамила и фелодипина существенно не менялся, а под влиянием метопролола статистически значимо уменьшился (табл. 6).

Таблица 6

Динамика мозгового кровотока в области перивентрикулярного отека и базальных ядер под влиянием терапии метопрололом, верапамилом

Кровоток, мл/мин/ 100г Метопролол Верапамил Фелодипин

Исход 6 месяцев Исход 6 месяцев Исход 6 месяцев

Обл.ПВО 24,5±9,0 27,8±14,4 29,9±8,2 36,2±8,4 23,6±7,5 31,3±5,7*

Обл. баз. яд. 61,0±17,0 54,9±15,8* 53,2±17,0 51,2±14,7 51,2±17,3 54,5±8,4

Примечание: * - статистически значимые различия с исходными показателями (р<0,05).

Положительное влияние фелодипина на мозговой кровоток, сосуды и ткань головного мозга подтверждается рядом экспериментальных исследований на животных.

В данной работе была проведена оценка мозгового кровотока в зависимости от уровня АД. Показатели перфузии головного мозга в зависимости от уровня среднесуточного систолического АД на фоне терапии метопрололом представлены в таблице 7.

Таблица 7

Показатели мозгового кровотока в зависимости от уровня АД

Мозговой кровоток, мл/мин/100г. Среднесуточное систолическое АД, мм рт.ст.

<125 125-130 >130

Область ПВО 17,5±7,7* 36,4±13,5 21,0±15,5

Область баз. ядер 42,5±13,4 55,4±15,4 30,5±2,1*

Примечание: *- статистически значимые различия с уровнем кровотока при 24САД 125-130 мм рт.ст. (р<0,05).

Из таблицы видно, что максимальное увеличение кровотока при лечении метопрололом было отмечено при уровне систолического АД 125-130 мм рт.ст.

Показатели мозгового кровотока в зависимости от уровня диастолического АД на фоне терапии метопрололом представлены в таблице 8.

Таблица 8

Динамика мозгового кровотока в зависимости от уровня среднесуточного диастолического АД по данным СМАД на фоне лечения

метопрололом

Мозговой кровоток, мл/мин/100г. Среднесуточное диастолическое АД, мм рт.сг.

<70 70-75 75-80 >80

Область ПВО 17,5±7,7* 41,0±7,0 33,4±18,2 27,0±7,0*

Область баз. ядер 42,5±13,4 50,0±7,7 51,9±20,0 37,5±7,7*

Примечание: * - статистически значимые различия с показателями кровотока при уровне 24-ДАД 70-75 мм рт.ст. (р<0,05).

Из таблицы следует, что максимальное увеличение кровотока наблюдалось при уровне ДАД в пределах 70-80 мм рт.ст.

Несколько другие закономерности были обнаружены при оценке мозгового кровотока на фоне лечения антагонистами кальция. Показатели мозговой перфузии при лечении верапамилом в зависимости от уровня среднесуточного АД представлены в таблицах 9,10.

Таблица 9

Динамика мозгового кровотока в зависимости от уровня среднесуточного систолического АД по данным СМАД на фоне терапии

верапамилом

Мозговой кровоток, мл/мин/100г. Среднесуточное систолическое АД, мм рт.ст.

<130 >130 Р

Область ПВО 46,0±10,0 31,4±0,8* 0,03

Область баз. ядер 53,0±19,8 50,3±20,7 0,9

Примечание: *- статистически значимые различия с кровотоком при 24САД<130 мм рт.ст. (р<0,05).

Таблица 10

Динамика мозгового кровотока в зависимости от уровня среднесуточного диастолического АД по данным СМАД на фоне терапии

Мозговой кровоток, мл/мин/100г. Среднесуточное диастолическое АД, мм рт.ст.

<80 >80 Р

Область ПВО 38,4±10,7 32,0±1,0* 0,04

Область баз. ядер 55,0±17,5 52,6±18,9 0,9

Примечание: *- статистически значимые различия с кровотоком при 24ДАД<82 мм рт.ст. (р<0,05).

Как видно из таблиц, максимальное увеличение мозговой перфузии было отмечено при снижении среднесуточного АД менее 130/80 мм рт.ст.

Показатели мозгового кровотока при лечении фелодипином в зависимости от уровня среднесуточного АД представлены в таблицах 11,12. Как представлено в таблицах, максимальное увеличение мозговой перфузии на фоне терапии фелодипином наблюдалось при снижении АД менее 125/80 мм рт.ст.

Таблица 11

Динамика мозгового кровотока в зависимости от уровня

среднесуточного САД по данным СМАД на фоне терапии фелодипином

Мозговой кровоток, мл/мин/100г. Среднесуточное систолическое A^ , мм рт.ст.

<125 >125 р

Область ПВО 32,5±7,7 30,1±6,1 0,8

Область баз. ядер 55,6±8,6 42,5±7,2* 0,03

Примечание: *- статистически значимые различия с кровотоком при 24САД <125 мм рт.ст. (р<0,05).

Таблица 12

Динамика мозгового кровотока в зависимости от уровня среднесуточного _диастолического АД на фоне терапии фелодипином_

Мозговой кровоток, мл/мин/100г. Среднесуточное диастолическое АД, мм рт.ст.

<80 >80 Р

Область ПВО 33,5±5,0 26,0±4,24* 0,03

Область баз. ядер 54,3±9,7 55,0±7,0 0,8

Примечание: *- статистически значимые различия с показателями кровотока при 24-ДАД менее 82 мм рт.ст. (р<0,05).

Показатели мозговой перфузии в зависимости от степени снижения АД на фоне гипотензивной терапии представлены в таблицах 13, 14. Как представлено в таблицах, максимальное увеличение мозгового кровотока на фоне гипотензивной терапии было отмечено при снижении систолического АД на 15-25 мм рт.ст. и диастолического АД на 10-15 мм рт.ст. (10-17% от исходных значений).

Таблица 13

Изменение мозгового кровотока в зависимости от интенсивности

Мозговой кровоток, мл/мин/100г. Д 24САД, мм рт.ст.

<5 5-15 15-25 >25

Область ПВО 23,9±10,1* 28,7±8,2* 38,2±12,5 32,0±12,2

Область баз. ядер 37,1±10,2* 49,1 ±10,1 58,8±14,6 55,0±13,0

Примечание: статистически значимые различия с показателем кровотока при Д 24САД 15-25 мм рт.ст. (р<0,05).

Таблица 14

Изменение мозгового кровотока в зависимости от интенсивности

Мозговой кровоток, мл/мин/100г Д 24ДАД, мм рт.ст.

<5 5-10 10-15 >15

Область ПВО 24,9±9,2* 35,3±11,6 36,6±8,0 32,0±12,0

Область баз. ядер 40,6±9Д* 54,6± 15,9 57,6±6,4 55,0±13,0

Примечание: *- статистически значимые различия с показателем кровотока при Д 24ДАД 10-15 мм рт.ст. (р<0,005).

При сопоставлении динамики кровотока и динамики структурных изменений головного мозга была отмечена обратная корреляция между динамикой кровотока области базальных ядер и динамикой субарахноидальных пространств в лобной области (Я=-0,68, р=0,02), размерами тел правого (Я=-0,70, р=0,006) и левого желудочков (Я=-0,55, р=0,04), а также статистически значимая обратная корреляция между динамикой кровотока области ПВО и динамикой линейных размеров перивентрикулярной отечности (Я=-0,77, р=0,03).

При анализе динамики показателей кровотока головного мозга и СМАД у пациентов с различной динамикой ПВО выявлено, что у больных с отрицательной динамикой ПВО наблюдались меньшие значения кровотока области ПВО, была меньшая динамика роста кровотока в области ПВО и отрицательная динамика кровотока в области базальных ядер, меньшая динамика снижения АД и выраженное уменьшение суточного индекса по сравнению с группой больных с положительной динамикой со стороны ПВО.

Изменение перивентрикулярного отека в зависимости от интенсивности мозгового кровотока в этой области на фоне гипотензивной терапии представлено в таблице 15.

Из таблицы следует, что статистически значимое уменьшение ПВО наблюдалось при увеличении кровотока этой области более 35 мл/мин/100г.

Таблица 15

Изменение перивентрикулярного отека в зависимости от уровня мозгового _кровотока на фоне гипотензивной терапии_

МР-признак ХГЭ Кровоток в обл. ПВО, мл/мин/100г.

<25 25-35 >35

ПВО, мм 2,57±0,9 2,60±0,8 2,0±0,1*

Примечание: *- статистически значимые различия с показателем ПВО при уровне кровотока 25-35 мл/мин/100г. (р<0,05).

Анализируя взаимосвязь динамики мозговой перфузии в области ПВО и базапьных ядер и динамики показателей СМАД, выявлена статистически значимая тесная обратная корреляция между динамикой среднесуточных, среднедневных цифр АД, показателями нагрузки давлением и изменением кровотока в области ПВО.

При анализе показателей кровотока и динамики мозговой перфузии на фоне гипотензивной терапии в зависимости от суточного профиля выявлено, что у пациентов с недостаточным ночным снижением АД ночью наблюдались меньшие значения кровотока в области ПВО и базальных ядер, меньший прирост кровотока в области ПВО, а у нон-дипперов по диастолическому АД даже наблюдалось выраженное ухудшение кровотока в области ПВО на 36,7%. Также у нон-дипперов было отмечено более выраженное ухудшение кровотока области базальных ядер на фоне терапии по сравнению с группой больных, у которых суточный индекс был пределах нормальных значений.

Влияние антигипертензивной терапии на метаболические показатели представлено в таблице 16. Из таблицы следует, что метопролол не оказывал существенного влияния на биохимические показатели плазмы крови, на фоне терапии верапамилом выявлено статистически значимое снижение уровня ХС-ЛПНП, а при лечении фелодипином наблюдалось статистически значимое снижение уровня холестерина, триглицеридов и индекса атерогенности.

Таблица 16

Сравнительная оценка динамики показателей углеводного и липидного обменов на фоне гипотензивной терапии_

Показатель Метопролол (п=47) Верапамил (п=24) Фелодипин (п=29)

Д Глюкоза, % Т 0,3% 1 1,9% | 7,4%

А ОХС, % | 3,82% |4,1% 1 9,8%*

Д ХС-ЛПВП, % Г 4,9% Г 0,7% т 18,5%

Д ТГ, % 1 1,8% | 8,1% | 26,3%*

Д ХС-ЛПНП, % 1 2,4% 110,0%* 0

ИА 1 5,4% ¿10,3% 1 12,3%*

Примечание: * - динамика статистически значима (р<0,05).

Полученные положительные метаболические изменения под влиянием лечения антагонистами кальция у обследованных больных можно объяснить,

во-первых, улучшением микроциркуляции и, таким образом, усилением тканевого метаболизма, а во-вторых - уменьшением периферической инсулинорезистентности у больных с АГ.

Некоторые положительные метаболические изменения на фоне терапии метопрололом, вероятнее всего, связаны с блокирующим влиянием на симпато-адреналовую активность.

Оценивая влияние антигипертензивной терапии на структурно-функциональное состояние сердца и сонных артерий, было выявлено, что на фоне лечения метопрололом наблюдалась тенденция к увеличению стенок, а также массы миокарда левого желудочка и статистически значимое увеличение толщины интимо-медиалыюго комплекса сонных артерий. На фоне терапии верапамилом и фелодипином наблюдалась тенденция к уменьшению стенок левого желудочка, массы миокарда и толщины ИМК сонных артерий. Таким образом, на фоне терапии антагонистами кальция наблюдались более благоприятные изменения со стороны структурно-функционального состояния сердца и сонных артерий по сравнению с бета-блокатором метопрололом.

Наименее изученным аспектом является влияние гипотензивной терапии на изменение толерантности к физической нагрузке. Известно, что при артериальной гипертензии ТФН снижается. Это очень важный вопрос, поскольку переносимость физической нагрузки существенно влияет на самочувствие больных АГ, их активность в повседневной деятельности и качество жизни.

В таблице 17 представлена сравнительная оценка влияния терапии препаратами на показатели ВЭМ-пробы, выраженная в процентах.

Таблица 17

Сравнительная оценка влияния метопролола, верапамила и фелодипина

на показатели ВЭМ-пробы

Показатель Метопролол Верапамил Фелодипин

Д Исход САД, %. 1 7,8% 1 8,4% 110,0%

Д Исход ДАД, % 110,7% 14,6% 111,4%

Д 125Вт САД, % 1 1% 16,6% 1 14,3%

Д 125Вт ДАД, % 1 0,5% 12,7% |11,8%

Д ТФН, % Т 17,6% 1 15,8% Т 20,9%

Из таблицы следует, что на фоне терапии фелодипином наблюдалось наибольшее снижение АД в покое, при нагрузке 125 Вт, а также увеличение толерантности к физической нагрузке.

Улучшение переносимости физической нагрузки на фоне применения АК в основном связывают с положительными гемодинамическими эффектами: уменьшением систолического АД, уменьшения потребности миокарда в кислороде при повышенной нагрузке и сосудистого периферического сопротивления. Снижение темпа прироста показателей нагрузки сердечнососудистой системы и потребности в кислороде при физической работе обеспечивает увеличение толерантности к ней.

Таким образом, фелодипии в наибольшей степени влиял на мозговой кровоток и структурные признаки гипертензивной энцефалопатии и, кроме того, оказывал более благоприятное влияние на структурно-функциональные состояние сердца, сонных артерий, метаболические показатели и толерантность к физической нагрузке.

ВЫВОДЫ

1. У больных с артериальной гипертонией обнаружено снижение мозгового кровотока в области перивентрикулярного отека головного мозга.

2. Увеличение индекса времени среднедневного систолического АД способствует снижению мозгового кровотока в области перивентрикулярного отека и области базальных ядер.

3. У пациентов с низкой толерантностью к физической нагрузке и повышенной толщиной интимо-медиального комплекса сонных артерий наблюдаются более выраженные структурные изменения головного мозга и меньшие показатели мозгового кровотока.

4. Снижение артериального давления под влиянием антигипертензивной терапии на 11-17% от исходного уровня способствует существенному увеличению мозгового кровотока и уменьшению выраженности структурных изменений головного мозга.

5. Наиболее выраженное уменьшение структурно-функциональных проявлений хронической гипертензивной энцефалопатии наблюдается под влиянием фелодипина, что проявляется значимым улучшением показателей мозговой перфузии, уменьшением размеров перивентрикулярного отека и субъективных проявлений артериальной гипертензии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изменение показателей мозгового кровотока в области перивентрикулярного отека на фоне антигипертензивной терапии рекомендуется использовать в качестве маркера динамики структурных нарушений головного мозга.

2. У пациентов с признаками гипертензивной энцефалопатии и низкими показателями мозгового кровотока рекомендуется использование фелодипина.

3. Назначение фелодипина более предпочтительно по сравнению с метопрололом и верапамилом у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с низкой толерантностью к физической нагрузке, метаболическими сдвигами и нарушениями суточного профиля.

4. Использование верапамила и метопролола для лечения пациентов с признаками гипертензивной энцефалопатии целесообразно при отсутствии или минимальных структурно-функциональных проявлениях гипертензивной энцефалопатии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Подходы к дифференцированной терапии зависимости от МРТ-изменений у пациентов с артериальной гипертензией И IX ежегодный семинар «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии»: сборник тезисов / Под ред. Ю.Б. Лишманова. - Томск. -2008. - с. 51-52. (соавт.: Федоренко Е.В.)

2. Оценка гипотензивной и церебропротективной эффективности антагонистов кальция и бета-блокаторов у пациентов с гипертонической болезнью и хронической гипертензивной энцефалопатией П Юбилейный X ежегодный семинар «Актуальные вопросы клинической экспериментальной кардиологии»: сборник тезисов. / Под ред. Лишманова Ю.Б. - Томск. - 2009. - С. 35-37. (соавт.: Федоренко Е.В.)

3. Сравнительная оценка гипотензивной эффективности и динамика МРТ-изменений на фоне лечения метопрололом, верапамилом и фелодипином у пациентов с артериальной гипертензией. П V Конференция молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины»: сборник тезисов. - Москва. - 2008. -с. 377-378. (соавт.: Гордеева Е.В.)

4. Сравнительная оценка переносимости и гипотензивного эффекта эгилока-ретарда и фелодипа по данным офисных измерений и суточного мониторирования артериального давления // IV Всероссийская научно-практическая конференция «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертензии»: сборник тезисов. - Москва. - 2008. - с. 51-52. (соавт.: Мордовии В.Ф., Пекарский С.Е., Фальковская А.Ю., Афанасьева НЛ.)

5. Сравнительная оценка гипотензивного действия антагонистов кальция и бета-блокаторов по данным суточного мониторирования артериального давления // Материалы II Съезда кардиологов Сибирского Федерального округа / Приложение к журналу «Сибирский медицинский журнал». -Томск. - 2007. - №1. - с. 114. (соавт.: Мордовии В.Ф.)

6. Факторы риска формирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией по данным пятилетнего проспективного наблюдения // V Конференция молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины»: сборник тезисов. - Москва. - 2008.-е. 112-113. (соавт.: Гордеева Е.В.)

7. Оценка гипотензивного эффекта и церебропротективных свойств бета-блокаторов и антагонистов кальция // Материалы Региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» / Сибирский медицинский журнал. - 2008. - №2. - с. 127. (соавт.: Мордовии В.Ф., Фальковская А.Ю. Афанасьева НЛ., Федоренко Е.В., Усов В.Ю., Гордеева Е.В., Трисс C.B.)

8. Новый метод точной оценки ночного снижения артериального давления на основании распознавания фактических индивидуальных периодов

ночного отдыха и дневной активности пациента непосредственно по данным суточного мониторирования // Тезисы Региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» / Сибирский медицинский журнал. - 2008. - №2. - с. 109. (соавт.: Гордеева Е.В., Мордовии В.Ф., Пекарский С.Е., Афанасьева H.JL, Рипп Т.М.)

9. Частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений и факторы риска их формирования у пациентов с артериальной гипертензией по данным пятилетнего наблюдения // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 23. - №2. - с.59-62. (соавт.: Гордеева Е.В., Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е., Афанасьева Н.Л., Рипп Т.М.)

10. Effect of felodipin on endothelial dysfunction in hypertensive diabetic patients // Congress «Hypertension 2008» of the 18th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension and the 22nd Scientific Meeting ofthe International Society of Hypertension. Berlin, Germany II Journal of Hypertension. - 2008. - Vol. 26 (Suppl. 1). - S.195-S.196. (co-aut: Falkovskaya A., Mordovin V., Tsimbalyuk E., Triss S.)

11.Нормализующее влияние фелодипина на показатели суточного профиля артериального давления // Сибирский медицинский журнал. - Т. 24. -№1. - 2009. - с.29-34. (соавт.: Мордовин В.Ф., Фальковская А.Ю., Пекарский С.Е., Гордеева Е.В.)

12. Динамика показателей МР-томографии и перфузионной СРКТ головного мозга под влиянием 6-месячной терапии фелодипином // Сибирский медицинский журнал. - Т. 24. - №1. - 2009. - с.87-93. (соавт.: Мордовин В.Ф., Фальковская А.Ю., Федоренко Е.В., Гуляев В.М., Шелковникова Т.А., Усов В.Ю.)

13.Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления и магнитно-резонансной томографии головного мозга на фоне лечения бета-блокаторами и антагонистами кальция // Материалы Региональной научно-практической конференции, посвященной 25-летию кардиологического диспансера «Научные достижения - в практику» / Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 23. - №4. - с. 164. (соавт.: Мордовин В.Ф., Фальковская А.Ю., Афанасьева Н.Л., Федоренко Е.В., Усов В.Ю., Гордеева Е.В, Трисс C.B.)

14. Комплексная лучевая оценка церебропротективной эффективности антигипертензивной терапии средствами МР-томографии и перфузионной СРКТ головного мозга // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 23. - №4. - с. 31-35. (соавт.: Федоренко Е.В., Wittsack H.-J., Гуляев В.М., Шелковникова Т.А., Афанасьева HJI., Книпенберг Н.В., Мордовин В.Ф., Усов В.Ю.)

15.Сравнительная оценка гипотензивной и церебропротективной эффективности бета-блокаторов и антагонистов кальция у пациентов с хронической гипертензивной энцефалопатией // V Всероссийская научно-практическая конференция «Артериальная гипертония и ее осложнения»: сборник тезисов. - Волгоград. - 2009. - С. 37-38. (соавт.:

Мордовии В.Ф., Фальковская А.Ю., Афанасьева Н.Л., Федоренко Е.В., Усов В.Ю.)

16. Изучение антигипертензивной эффективности и церебропротективных свойств метопролола, верапамила и фелодипина // Всероссийская научно-практическая конференция «Прогресс кардиологии и снижение сердечно-сосудистой смертности»: сборник тезисов. - Москва. - 2008. -с. 50. (соавт.: Мордовии В.Ф., Семке Г.В., Афанасьева Н.Л., Фальковская А.Ю., Гордеева Е.В.)

17. Прогностическая значимость показателей суточного мониторирования артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией по данным пятилетнего наблюдения // Всероссийская научно-практическая конференция «Прогресс кардиологии и снижение сердечно-сосудистой смертности»: сборник тезисов. - Москва. - 2008. - с. 10. (соавт.: Гордеева Е.В., Мордовии В.Ф., Пекарский С.Е., Афанасьева H.JI.)

18.Прогностическая значимость показателей суточного профиля артериального давления, полученных методом точного автоматического анализа на основе распознавания фактических периодов суточной активности пациента, по данным 5-летнего наблюдения // Тезисы Региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» / Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 23.-№2.-с. 109.

19.0ценка церебральной гемодинамической эффективности антигипертензивной терапии по данным комплексного лучевого исследования средствами МРТ и перфузионной СРКТ головного мозга // Материалы научной конференции «От лучей рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадтологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий». - Санкт-Петербург. - 2008. -с. 135-136. (соавт: Федоренко Е.В., Wittsack H.J., Гуляев В.М., Мордовии В.Ф., Усов В.Ю.)

20.Сравнительный анализ гипотензивной и церебропротективной эффективности антагонистов кальция и b-блокаторов у пациентов с гипертонической болезнью и хронической гипертензивной энцефалопатией // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17. -№2. - с. 96-101 (соавт.: Афанасьева Н.Л., Мордовии В.Ф., Усов В.Ю., Фальковская А.Ю., Федоренко Е.В.)

21.Оценка гипотензивной и церебропротективной эффективности эгилока-ретард у пациентов с артериальной гипертензией и хронической гипертензивной энцефалопатией // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т.15. - N 1. - с. 50-56. (соавт.: Афанасьева НЛ., Мордовии В.Ф.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АК - антагонисты кальция

ВЧГ- внутричерепная гипертензия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка сердца

ГЭ - гипертензивная энцефалопатия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЕОАГ-ЕОК - Европейское Общество Артериальной Гипертонии и Европейское Общество Кардиологии. ИВ - индекс времени гипертензии ИМК - интимомедиальный комплекс МИ - мозговой инсульт

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка сердца

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОСА - общая сонная артерия

ОХС - общий холестерин

ПВО - перивентрикулярный отек

РСП - расширение субарахноидальных пространств

САД - систолическое артериальное давление

СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СРКТ - спиральная рентгеновская компьютерная томография

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТИМ - толщина интима-медиа

ТФН - толерантность к физической нагрузке

УЗИ - ультразвуковое исследование

N0 - оксид азота

SD- вариабельность артериального давления

Тираж 100. Заказ 489. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40.

Актуальность проблемы

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем в развитых странах в связи с ее большой распространённостью и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Частота встречаемости ее превышает 20% среди взрослого населения в развитых странах (среди людей старше 65 лет она достигает 50% и более). Согласно результатам обследования российской национальной представительной выборки, стандартизированной по возрасту, распространенность АГ у мужчин составляет 37,2%, у женщин - 40,4% [1]. Прогноз заболевания у пациентов с АГ зависит не только от уровня артериального давления. Степень поражения органов-мишеней, наличие сопутствующих факторов риска и ассоциированных клинических состояний имеет большее значение, чем просто степень повышения АД [44]. Длительно существующая АГ приводит к поражению органов-мишеней -сердца, почек, сетчатки глаза, а также сосудистой системы и вещества головного мозга, причем функциональные и органические изменения головного мозга и связанная с ними симптоматика часто занимают ведущее место в клинической картине АГ. При этом чем раньше манифестирует артериальная гипертония, тем больше вероятность развития цереброваскулярных осложнений и когнитивных нарушений в последующем. В свою очередь цереброваскулярные осложнения АГ - мозговые инсульты (МИ) и транзиторные ишемические атаки (ТИА) - значительно ухудшают качество жизни и прогноз у пациентов с АГ. В России из-за болезней системы кровообращения ежегодно умирает около 1,3 млн. человек (56 % всех случаев смерти), из них в связи с болезнями сердечно-сосудистой системы на долю ИБС приходится 47 %, а цереброваскулярных заболеваний -38% [194].

Ранняя 30-дневная летальность после МИ составляет 34,6%, в течение года умирает 50% больных. 31% пациентов, перенесших МИ, требует посторонней помощи для ухода за собой, а 20% не могут самостоятельно ходить. Лишь 20% выживших больных могут вернуться к прежней работе. У 2/з больных после сосудистой катастрофы наблюдаются остаточные явления различной степени выраженности и характера. Примерно у 50% пациентов отмечаются когнитивные расстройства, которые приводят к социально-бытовой дезадаптации, даже при отсутствии значительных двигательных нарушений. Помочь этим пациентам крайне трудно, в связи с этим основные усилия должны быть направлены на предотвращение этих грозных осложнений АГ и повышение эффективности лечения больных с признаками хронической церебро-сосудистой недостаточности, направленное на снижение степени выраженности патологических церебральных изменений. Для этого, согласно международным рекомендациям [12, 13], необходима модификация образа жизни пациента, правильное воздействие на факторы риска заболевания и, безусловно, грамотно подобранная антигипертензивная терапия.

В настоящее время антагонисты кальция и бета-блокаторы входят в группу основных классов препаратов, используемых для инициации и поддерживающего антигипертензивного лечения.

Однако вопросы, касающиеся объективной оценки их влияния на изменение степени выраженности признаков хронической гипертензивной энцефалопатии до настоящего времени остаются недостаточно изученными. Распространенными методами количественной оценки кровотока в головном мозге являются радионуклидные исследования [3], однако в плане широкого практического клинического применения они являются малодоступными для больных с АГ в виду высокой себестоимости, малой распространенности установок и довольно ' большой временной длительности исследования.

В связи с этим использование контрастированной рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) и спиральной рентгеновской компьютерной томографии (СРКТ) приобретает особую актуальность. Метод дает возможность точного количественного определения концентраций рентгенконтрастного препарата в сосудах и тканях и оценить тканевой кровоток в физиологических единицах (мл/мин/100г ткани), не ограничиваясь контрастированием просвета артерий. Следует, однако, отметить, что применение лучевых методов диагностики является недостаточно изученным. В частности, остаются неизученными особенности влияния на динамику мозгового кровотока и изменение степени выраженности гипертензивной энцефалопатии наиболее часто используемых антигипертензивных препаратов - антагонистов кальция и бета-блокаторов.

Цель исследования

Изучить изменения мозгового кровотока в сопоставлении с кардиоцеребральными нарушениями у больных с артериальной гипертонией и исследовать их динамику под влиянием терапии антагонистами кальция и бета-блокаторами.

Задачи исследования

1. Изучить особенности церебральных изменений в зависимости от характера нарушения суточного профиля артериального давления, структурных изменений сердца, сонных артерий, метаболических параметров и толерантности к физической нагрузке.

2. Изучить особенности влияния б-месячной терапии бета-блокаторами и антагонистами кальция на динамику клинических показателей, изменение толерантности к физической нагрузке, состояние мозгового кровотока и изменение степени выраженности гипертензивной энцефалопатии.

3. Изучить возможность совместного использования магнитно-резонансной томографии и перфузионной спиральной рентгеновской компьютерной томографии головного мозга в комплексной оценке органопротективной эффективности антигипертензивной терапии.

4. Разработать схемы оптимальной церебропротективной антигипертензивной терапии в зависимости от характера изменения мозгового кровотока и особенностей структурных проявлений хронической гипертензивной энцефалопатии.

Научная новизна

Впервые у больных с артериальной гипертензией изучены особенности изменения мозгового кровотока в зонах структурных нарушений головного мозга.

Впервые доказана зависимость формирования структурных признаков гипертензивной энцефалопатии от нарушения суточных профилей артериального давления. Обнаружено, что степень снижения систолического АД, повышения уровня глюкозы, общего холестерина и толщины интимомедиального комплекса наиболее тесно коррелируют с ликвородинамическими и цереброишемическими изменениями головного мозга.

Установлено, что показателем, в наибольшей степени влияющим на изменение мозгового кровотока, является индекс времени среднедневного систолического АД.

По данным комплексного лучевого исследования с использованием магнитно-резонансной томографии и перфузионной спиральной компьютерной томографии головного мозга у пациентов с артериальной гипертензией выделен синдром перивентрикулярной отечности-гипоперфузии, проявляющийся перивентрикулярным отеком у больных с достоверным снижением локального мозгового кровотока в этой области.

Установлено, что у больных с пониженной толерантностью к физической нагрузке обнаружены более выраженные структурные нарушения головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии.

Показано, что под влиянием фелодипина отмечалось наиболее выраженное улучшение показателей мозговой перфузии, уменьшение размеров перивентрикулярного отека и уменьшение субъективных проявлений артериальной гипертензии.

Выявлено, что фелодипин оказывал наиболее благоприятное влияние на суточный профиль артериального давления, метаболические показатели и толерантность к физической нагрузке по сравнению с метопрололом и верапамилом.

Определены значения АД по данным суточного мониторирования артериального давления на фоне гипотензивной терапии, при которых наблюдается максимальное увеличение мозгового кровотока.

Практическая значимость работы

Выявлены показатели суточного мониторирования артериального давления, в наибольшей степени оказывающие влияние на нарушение мозгового кровотока и формирование структурных изменений головного мозга.

Разработаны рекомендации по назначению фелодипина, верапамила и метопролола в зависимости от изменения показателей мозгового кровотока и суточного мониторирования АД.

Показано, что использование спиральной рентгеновской компьютерной томографии головного мозга с определением показателей мозгового кровотока способствует повышению эффективности церебропротективной терапии у пациентов, имеющих структурно-функциональные признаки гипертензивной дисциркуляторной энцефалопатии.

Основные положения, выносимые в защиту

1. У больных с артериальной гипертонией обнаружено снижение мозгового кровотока в зоне перивентрикулярного отека головного мозга.

2. Значительное увеличение «нагрузки систолическим АД», нарушение структуры сонных артерий и снижение толерантности к физической нагрузке ассоциируют со снижением мозговой перфузии и развитием структурных изменений головного мозга.

3. Антигипертензивная терапия фелодипином оказывает более выраженный церебропротективный эффект по сравнению с терапией метопрололом и верапамилом.

Внедрение полученных результатов

Результаты исследования используются в отделениях артериальных гипертоний и рентгеновских и томографических методов исследования в клинике НИИ кардиологии СО РАМН (г. Томск).

Апробация работы

Материалы работы были представлены на IX ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008г.), Юбилейном X ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2009г.), в виде постерных докладов - на V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 20 мая 2008г.), Конгрессе «Hypertension 2008» 22-го Международного общества по артериальной гипертонии и 18-го Европейского общества по артериальной гипертонии (Берлин, Германия, 16 июня 2008г.)

Диссертация апробирована на заседании научно-экспертного совета НИИ кардиологии СО РАМН (протокол № 260 от 15 апреля 2009 года).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 21 печатная работа, из них 4 - в резензируемых журналах, 1 - в зарубежной печати.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 270 печатных страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, раздела собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 26 рисунками и 102 таблицами. Библиографический указатель включает 310 источников, из них 110 отечественных и 200 зарубежных.

выводы

1. У больных с артериальной гипертонией обнаружено снижение мозгового кровотока в области перивентрикулярного отека головного мозга.

2. Увеличение индекса времени среднедневного систолического АД способствует снижению мозгового кровотока в области перивентрикулярного отека и области базальных ядер.

3. У пациентов с низкой толерантностью к физической нагрузке и повышенной толщиной интимо-медиального комплекса сонных артерий наблюдаются более выраженные структурные изменения головного мозга и меньшие показатели мозгового кровотока.

4. Снижение артериального давления под влиянием антигипертензивной терапии на 10-17% от исходного уровня способствует существенному увеличению мозгового кровотока и уменьшению выраженности структурных изменений головного мозга.

5. Наиболее выраженное уменьшение структурно-функциональных проявлений хронической гипертензивной энцефалопатии наблюдается под влиянием фелодипина, что проявляется значимым улучшением показателей мозговой перфузии, уменьшением размеров перивентрикулярного отека и субъективных проявлений артериальной гипертензии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изменение показателей мозгового кровотока в области перивентрикулярного отека на фоне антигипертензивной терапии рекомендуется использовать в качестве маркера динамики структурных нарушений головного мозга.

2. У пациентов с признаками гипертензивной энцефалопатии и низкими показателями мозгового кровотока рекомендуется использование фелодипина.

3. Назначение фелодипина более предпочтительно по сравнению с метопрололом и верапамилом у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с низкой толерантностью к физической нагрузке, метаболическими сдвигами и нарушениями суточного профиля.

4. Использование верапамила и метопролола для лечения пациентов с признаками гипертензивной энцефалопатии целесообразно при отсутствии или минимальных структурно-функциональных проявлениях гипертензивной энцефалопатии.