Органопатология и причины смерти при длительном и неконтролируемом применении психотропных средств

Богачева, Надежда Михайловна

Диссертации по медицине → Патологическая анатомия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Органопатология и причины смерти при длительном и неконтролируемом применении психотропных средств

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Богачева, Надежда Михайловна Омск 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.15

Автореферат диссертации по медицине на тему Органопатология и причины смерти при длительном и неконтролируемом применении психотропных средств

На правах рукописи

БОГАЧЕВА Надежда Михайловна

ОРГАНОПАТОЛОГИЯ И ПРИЧИНЫ СМЕРТИ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ И НЕКОНТРОЛИРУЕМОМ ПРИМЕНЕНИИ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

14.00.15- патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Омской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Конев Владимир Павлович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Ларионов Петр Михайлович доктор медицинских наук, Савченко Сергей Владимирович

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет».

УУМхЯ'Ь 2004. в^/час

Защита диссертации состоится «^у ЩМС^у^Ь^ 2004. В' I часов на заседании Диссертационного совета Д 203065.04 при Омской государственной медицинской академии по адресу: 644099, Омск, ул. Ленина, 12; тел.(3812)-23-13-32

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук /УЙ^^ЛУУЛ'ЙЛО И.Г.Ваганова

таШй^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На сегодняшний день одной из ведущих социальных проблем остается наркомания, все большее число лиц с осложнениями и последствиями данной патологии попадают в лечебные учреждения и погибают вне их. Достаточно крупная когорта больных наркоманией использует различные психотропные препараты в качестве наркотических веществ.

Современная психиатрия пользуется огромным спектром психотропных препаратов, входящих в несколько химико-фармакологических групп. Они с одной стороны вызывают определенные эффекты действия на психическую сферу, а с другой - большой комплекс самых разнообразных осложнений, включающих в себя патологию различных органов и систем.

Побочные действия и осложнения, обусловленные, в частности, нейролептиками, разнообразны и зависят от длительности приема и фармакологической характеристики их, синергизма с другими препаратами, индивидуальной чувствительности субъекта. Практически все лекарственные психотропные средства могут вызвать нежелательные реакции, обусловленные высокой биологической активностью препаратов, приводящие в ряде случаев к летальному исходу, особенно в случаях их немедицинского применения в качестве наркотика, именуемого «колеса» (Пиголкин Ю.И. 2002, То-милин В.В., 2002).

Многие психотропные препараты обладают выраженной липофильнос-тью, легко проникают в органы и ткани, проявляют высокое сродство к белкам плазмы, мембранам клетки, благодаря чему они накапливаются в тканях мозга, печени, почек, кишечника, причем концентрация препаратов в органах значительно более высокая, чем в плазме крови. Установлено, что нейролептики подвергаются лишь незначительным превращениям в организме и потому играют роль токсического или сенсибилизирующего фактора, либо действуют как антигенный комплекс, вызывая неспецифические аллергические реакции и реакции аутоиммунной природы (Mills K.C., 2001).

Такой полиморфизм действия медикаментов на внутренние органы при длительном и тем более бесконтрольном применении приводит к определенному каскаду осложнений. Характеристика и диагностические критерии осложнений лежат в плоскости клиники, проработка их в сфере общей патологии практически не проводилась. Разработка критериев морфологической верификации органопатологии, обусловленной длительным и бесконтрольным приемом психотропных препаратов, составляет одну из важных проблем. В научном плане не установлены патогенетические и морфо-генетические связи этих проявлений с непосредственными причинами смерти больных, а в практическом - отсутствуют диагностические и прогностические критерии.

Цель работы: разработка секционных диагностических критериев вис-церопатологии, обусловленной длительным и бесконтрольным приемом нейролептических препаратов, и выявление её взаимосвязей с непосредственными причинами смерти больных.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ М&Л ПОТЕКА

Задачи работы:

1. Проанализировать непосредственные причины смерти больных, погибших при длительном и неконтролируемом применении психотропных препаратов;

2. Проанализировать патологию внутренних органов лиц, погибших при длительном и неконтролируемом применении психотропных препаратов;

3. Проанализировать патологию головного мозга на фоне длительного и неконтролируемого приема психотропных препаратов;

4. Разработать взаимосвязи патологии внутренних органов и головного мозга с непосредственными причинами смерти;

5. Разработать алгоритм диагностики висцеропатологии и непосредственных причин смерти лиц, погибших при длительном и неконтролируемом применении психотропных средств.

Научная новина: в работе впервые установлены взаимосвязи между патологией сердца, почек, печени и головного мозга при формировании непосредственной причины смерти.

Показано, что формирование висцеропатологии при длительном и неконтролируемом применении психотропных средств обусловлена предсу-ществующей патологией того или иного органа, а развитие патологии мозга связано с длительностью этого вида наркомании.

Использование в качестве наркотического средства или в качестве добавления к алкоголю или иным веществам психотропных средств приводит к значительному ускорению патологии внутренних органов.

Практическая значимость: на основании критериев полученных в работе секционная диагностика у лиц, имеющих соответствующий клинический анамнез, или не имеющих такового, может быть улучшена или уточнена. Использование полученных критериев, в качестве составляющих диагностического алгоритма, позволит последовательно определить, переходя от непосредственной причины смерти к висцеропатологии и патологии мозга, морфогенетическую сущность комплекса патологии внутренних органов.

Апробация работы: результаты исследования представлены на 2-ом съезде Международного Союза Ассоциаций Патологоанатомов (Москва 1999 г.), итоговой научной конференции Омской государственной медицинской академии (г. Омск, 1997 г.), доложены на совместных заседаниях кафедр психиатрии и наркологии и судебной медицины Омской государственной медицинской академии (2000 г.) и Омской государственной медицинской академии (2000 г.).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Основу морфогенеза патологии внутренних органов при длительном и неконтролируемом применении психотропных веществ составляет по-

вреждение стенок артериальных и венозных сосудов, с формированием тромбозов и эмболии, очаговых некрозов внутренних органов и мозга. 2. Диагностика и дифференциальная диагностика длительного и неконтролируемого применения психотропных средств с другими наркоманиями и токсикоманиями должна строится на выявлении патологии сосудов (фибриноидные некрозы) и поражениях печени, почек, кожи, которые в совокупности и составляют диагностический комплекс этой патологии.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах текста, иллюстрирована 6 таблицами, 27 рисунками. Содержит введение, обзор литературы, три главы собственных исследований, обсуждение результатов исследования, выводы, практические рекомендации. Указатель литературы содержит 94 источника на русском языке и 139 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы исследования. Нами изучен секционный материал Омской Областной психиатрической больницы с 1990 по 2003 г.

Из 597 произведенных патологоанатомических вскрытий в 97 были диагностированы лекарственные осложнения, развившиеся при применении антипсихотических средств (14,3%). Среди умерших преобладающую группу составили лица в возрасте от 30 до 60 лет. Чаще осложнения терапии нейролептиками были выявлены у женщин, страдавших различными формами шизофрении.

Патоморфологические методы.

Патологоанатомическое исследование трупов лиц, умерших от шизофрении, проводили в ранние сроки с момента констатации биологической смерти. Помимо взятия материала для морфологического исследования и электронной микроскопии.

Для световой микроскопии кусочки мозга, лимфатических узлов, селезенки и тимуса фиксировали в 10%-ном нейтральном буферном формалине Лилли, спирт-формалине, ацетоне. Криостатные и парафиновые срезы окрашивали паноптическими, нейрогистологическими и гистохимическими методами. Применяли окраски препаратов гематоксилин-эозином, пик-рофуксином по Ван-Гизону, азур-П-эозином, ШИК-методом, пиронином и метиловым зеленым по Браше, по Нисслю, по Мийагава-Александровской, по Шпильмейеру, по Бильшовскому-Гроссу, по Вейгерту на эластику, по Перлсу.

Морфометрические и статистические методы. С целью объективизации морфологического исследования нами применялись количественные, полуколичественные и качественные методы.

Оценка состояния отдельных структур нервной ткани, и внутренних органов проводилась с использованием как счетных, так и мерных признаков, характеризующих структурно-функциональные зоны этих органов, соглас-

но рекомендациям II Международного конгресса по морфометрии (1982).

Создание репрезентативных выборок и анализ полученных результатов проводились согласно рекомендациям Автандилова Г.Г. (1973-1993).

Вычислялись средние величины, проводился корреляционный анализ.

Методы статистического анализа. Для статистического анализа формировали электронную базу данных, в которую заносили качественные и количественные признаки. Анализ проводили с помощью программы Microsoft Access 2000, Biostatistic 4.03 (Glantz S.A., McGraw Hill, 1998), a статистическую обработку полученных результатов по методике, описанной в руководстве по медико-биологической статистике (Гланц С., 1999). Методы вариационной статистики включали определение средней арифметической измерений, средней квадратичной отклонений, стандартной ошибки средней арифметической и достоверности различии между средними и относительными величинами с применением коэффициента Стью-дента. Достоверными считали различия, если вероятность безошибочного признака составляла более 95% (то есть при р<0,05) (Леонов В.П., Ижевский П.В., 1997).

Нормальность распределения определяли с помощью эксцесса и асимметрии. Дня описания количественных данных с нормальным распределением использовали среднее и стандартное отклонение. В случаях, когда количественные признаки имели ненормальное распределение, сравнение в двух группах проводили по критерию Манна-Уитни. Сравнение долей осуществлялось с помощью критерия Z. Статистически значимыми считали различия при вероятности ошибочно отвергнуть нулевую гипотезу (ошибка первого рода, вероятность случайности различий) - р<0,05.

Вычислялись диагностические коэффициенты, при сравнении групп использовалась информационная мера Кульбака.

Результаты собственных исследований

Многие психотропные препараты, обладая выраженной липофиль-ностью, легко проникают в органы и ткани, проявляют высокое сродство к белкам плазмы, мембранам клетки, благодаря чему они накапливаются в тканях мозга, печени, почек, кишечника, причем концентрация препаратов в органах значительно более высокая, чем в плазме крови. Установлено, что нейролептики подвергаются лишь незначительным превращениям в организме и потому играют роль токсического или сенсибилизирующего фактора, либо действуют как антигенный комплекс, вызывая неспецифические аллергические реакции аутоимунной природы.

Нами было изучено 597 случаев смерти на фоне длительного и в большинстве случаев неконтролируемого приема психотропных препаратов, которые составили группу исследования, и 50 случаев смерти без указания на систематическое применение психотропных средств, у которых в крови определялись вещества фенотиазинового ряда - группа контроля.

Наиболее частые последствия от приема психотропных препаратов связаны с прогредиентным течением существующей висцеропатологии, с развитием и тяжелым течением осложнений (таблицы №№ 1, 2, 3). В ряде

случаев очерчивалась системность патологического процесса. Из специфических осложнений при бесконтрольном и длительном приеме психотропных средств следует отметить развитие кожных проявлений по типу синдрома Лайела.

Таблица 1. Нозологическая характеристика висцеропатологии улиц, длительно принимавших психотропные препараты, по данным амбулаторных и стационарных медицинских карт.

№ Нозологическая форма Код по МКБ-10 19901994 19951998 19992003 Всего

1 Хронический обструктивный бронхит 144.0 3 4 16 23

2 Бронхиальная астма 145.0 1 - - 1

3 Хроническая ншемическая болезнь сердца 125.0 3 8 11 22

4 Ожирение Е66.2 5 7 18

5 Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) Е05.0 1 - 1

6 ЖКБ (Хронический калькулёзный холецистит) К 80.1 1 6 7

7 Хронический панкреатит К 86.1 2 2

8 Хронический гепатит К 73.0 1 - 1

9 Хронический атрофический гастрит К 29.4 1 1 2

10 Аденома простаты N40 2 2

11 Хронический простатит N41 2 2

12 Хронический пиелонефрит N И 3 3

13 Нефролггиаз (камни почек) N20.9 1 1

14 Отдаленные последствия туберкулёза органов дыхания В 90.9 1 3 4

15 Аденома щитовидной железы 0 34 1 - 1

16 Лейомиома матки Э25 3 - 3

17 Брахицефалия (}75.8 1 1

18 Гипоплазия надпочечников 0 89.2 1 1

19 Ихтиоз (?80.8 1 - 1

20 ЗЧМТ 806 1 - 1

25 Итого 19 22 56 97

Остановимся подробнее на особенностях поражения органов и систем у лиц, длительно принимавших психотропные средства.

Патоморфология мозга у погибших на фоне длительного приема психотропных препаратов. Как мы уже указывали, органом-мишенью для большинства веществ является головной мозг. В литературе имеются отдельные сообщения о патоморфологии мозга в целом и отдельных зонах или ядрах. Безусловно, психотропное действие по локализации высших функций относится к корковым функциям. Однако с нашей точки зрения наибольшее тканевое взаимодействие следует ожидать в безбарьерных зонах мозга. На это указывают и отдельные сообщения о поражении ядер гипоталамуса при отдельных видах наркотической патологии. Именно это и обусловило наш набор материала для патогистологического исследования. В срезы включались черная субстанция, красные ядра, зубчатые ядра мозжечка. При исследовании головного мозга, которое производилось во всех секционных случаях, на первый план выступали циркуляторные расстройства. Твердая

Таблица 2 Нозологическая характеристика сопутствующих заболеваний в секционных наблюдениях лиц, длительно принимавших психотропные препараты.

Группа Всего в группе Пол Воз раст

м Ж 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-85

Болезни органов дыхания У 00 - Л 99) 24 13 и - 1 5 8 5 5

Болезни органов кровообращения 3 00-199) 22 8 14 - - 4 6 9 3

Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушение обмена веществ (Е00-Е90) 19 1 18 - - 5 7 6 1

Болезни органов пищеварения (К 00-К 99) 12 4 8 - - 4 6 1 1

Болезни мочеполовой системы (14 00-14 99) 8 3 5 - - 1 4 1 2

Некоторые инфекционные и паразитарные болезни (А 00-В 99) 4 3 1 - - 2 2 - -

Новообразования (С 00-О 48) 4 1 3 - 1 2 1 - -

Врожденные аномалии (ООО-0 99) 3 2 1 1 1 - 1 - -

Травмы и другие воздействия внешних причин (в 00 - Т 98) 1 1 - - - 1 - - -

Всего 97 36 61 1 3 24 35 22 12

мозговая оболочка была значительно напряжена, мягкие мозговые оболочки - полнокровны. Рельеф мозга имел резко уплощенный вид.

Мозг. У всех погибших наблюдались в различной степени выраженности проявления отека мозга. Микроскопическому исследованию подвергали кусочки материала из индикаторных зон (перивентрикулярная зона, мозжечок, ствол, аммонов рог, таламус, кора мозга). Исследование проводилось в соответствии с алгоритмом, в котором прежде всего подвергались исследованию сосуды различного типа, периваскулярная глия и нейроны различного типа.

Максимальные изменения наблюдались в сосудах ствола, субэпендимар-ных зон, ядер гипоталамуса. Сосуды этих зон были расширены, стенка их несколько утолщена, ШИК-позитивна, при окраске по Вейгерту выявлялась фибриноидная субстанция. В периваскулярных Робен-Вирховских пространствах наблюдается развитие нежной соединительной ткани. По периферии сосудов наблюдались гематогенные клетки, чаще всего в случаях, где имелись активные воспалительные изменения во внутренних органах. В части сосудов в периваскулярном пространстве наблюдались единичные эритро-

Таблица 3. Нозологическая характеристика важнейших осложнений висцеропатологии у лиц, длительно принимавших психотропные препараты

Код ПО МКБ- Год Пол и возраст

19901994 тв- 19992003 М ж 2130 3140 4150 5160 6170 7185

Заболевание 10 Всего

Бронхопневмония Л8 0 4 11 13 13 15 6 7 5 6 4 23

Долевая пневмония с абсцедированнем Л8Д 1 9 б 11 5 1 2 5 5 3 16

Экссудативный плеврит .190.0 1 1 2 4 1 1 , 1 4

Инфекционно-токсический шок А48.3 3 6 7 7 9 1 2 б 6 1 16

Кахексия Е44.0 8 16 18 27 15 3 7 10 13 6 3 42

Менингит 600.9 1 1 1 1

Язва с пенетрацией К27.1 1 2 3 1 1 1 3

Пернготгг К65 0 3 2 1 1 1 1 3

Уремия N180 2 1 1 1 1 2

Геморрагический шок 1 2 3 1 1 1 3

Геморрагический некроз надпочечников 2 2 2 2

Тромбоэмболия легочной артерии 2 1 3 2 1 3

Механическая асфиксия Т17/ \У79 2 4 I 3 4 3 1 3 7

Всего 21 55 54 75 55 6 22 36 37 17 12 130

циты, что свидетельствовало о высокой проницаемости сосудов. По периферии многочисленных сосудов различного калибра наблюдались глиаль-ные пролифераты различного вида и состава. Чаще всего встечались тучные протоплазматические астроциты, пролифераты микроглии, сложные глиальные комплексы. Околососудистые инфильтраты в виде муфт также находили в этих зонах, но они чаще были приурочены к случаям развития генерализованной инфекции

Нейроны подкорковых образований и коры подвергались набуханию, в отдельных из них встречались вакуоли. Наблюдалась фрагментация отростков. По периферии части нейронов наблюдались пролифераты глиальных клеток в виде сателлитоза. Вокруг отдельных нейронов наблюдались сложные глиальные комплексы. Отдельные нейроны подвергались гибели с формированием нейронофагических узелков. В отдельных зонах определялись участки глиальных пролифератов, сложные глиальные комплексы. Причем, такие участки встречались только в подкорковых образованиях в случаях, когда срок применения нейролептиков превышал 1,5 года. В белом веществе наблюдалась пролиферация леммоцитов.

Таким образом, исследование мозга умерших демонстрирует, прежде всего, прямую связь выраженности воспаления и длительности приема нейролептиков. В более поздних сроках изменения захватывают практически все двигательные и чувствительные зоны головного мозга. Морфологические изменения ткани мозга в зависимости от выраженности сосудистого компонента могут быть оценены как энцефалопатия токсического генеза либо, при значительном преобладании воспалительных изменений как энцефалит.

Патоморфология органов дыхания у погибших на фоне длительного приема психотропных препаратов. Бронхо-легочные поражения описывают как вторичные и обусловленные примесями в веществе, которые задерживаются в капиллярном фильтре малого круга кровообращения. Это и приводит к широкому спектру вторичных реакций в легочной ткани ведущих к различным склерозирующим процессам, воспалительным изменениям и развитию вторичной эмфиземы легких и формированию хронического воспаления в бронхиальном дереве.

В ходе вскрытий в легких выявлялись умеренные признаки эмфиземы, достаточно часто наблюдались явления деструктивного бронхита, в прикорневых отделах наблюдались цилиндрические и мешотчатые бронхоэк-тазы. Перибронхиальная ткань была значительно уплотненной. В зоне карины встречались кальцификаты.

Гистологически определяется деструкция межальвеолярных перегородок и скопление в альвеолах экссудата, содержащего сидерофаги. В случаях легочных нагноений наблюдалась альтерация легочной ткани с инфильтрацией этих зон сегментоядерными нейтрофилами. В крупных бронхах формировались воспалительные изменения стенок с развитием слущивания эпителиальной выстилки и появлением грануляционной ткани. Во всех слоях бронха или бронхоэктаза наблюдалось хроническое воспаление с выраженной полиморфноклеточной инфильтрацией и грубым склерозом стенки и перибронхиального пространства. Нарушения функций бронхиального дерева, обусловленные перечисленными факторами, способствуют инфицированию и хронизации воспалительного процесса. Фиброзно-склеротичес-кие изменения, развивающиеся при этом, усугубляют клапанный механизм бронхиальной обструкции. Эти поражения сопровождаются развитием легочного сердца, гиперкапнией, ацидозом. В дальнейшем они ведут к дыхательной недостаточности, являющейся специфической формой нарушений функции внешнего дыхания и механики дыхания.

По мере прогредиентного течения токсикомании комплекс воспалительно-дегенеративных изменений выходит на первое место и формирует дыхательную недостаточность бронхо-легочной, циркуляторной, гемичес-кой и тканевой природы. Патофизиологические изменения, возникающие при этом, формируют синдром гипертензии малого круга кровообращения.

Патоморфология сердечно-сосудистой системы у погибших на фоне длительного приема психотропных препаратов. Патоморфология сердечно-сосудистой системы касалась как размеров, объема камер сердца, массы, так и миокарда. Анализ всех секционных наблюдений позволил проанализировать все морфометрические показатели сердца.

В большинстве секционных наблюдений встречались малые размеры сер-

дца - капельное сердце. Данный признак был достаточно стабильным и четко наблюдался у астеников и лиц с резко пониженной упитанностью. Исследование сердца больных показало обычные анатомические структуры, с неравномерной гипертрофией и атрофией отдельных волокон сердечной мышцы. В околососудистых зонах развивалась рыхлая волокнистая соединительная ткань. Кардиомиоциты подвергались дистрофическим изменениям, встречались мелкоочаговые некрозы миокарда в зонах тромбиро-ванных мелких сосудов.

В миокарде во всех наблюдениях выявлялся диффузный и периваску-лярный кардиосклероз. Рыхлая соединительная ткань развивалась по периферии сосудов, в отдельных случаях в ней наблюдались гематогенные элементы в виде облаковидных реже плотных инфильтратов. Кардиомиоциты частично подвергались атрофии, причем среди них встречались гипертрофированные волокна. Ядра кардиомиоцитов были крупными, гиперхром-ными, распластанными в центре клетки. В цитоплазме наблюдались участки неравномерной фуксинофилии.

Фиброзные кольца клапанов сердца были дилатированы, при этом створки трикуспидального и митрального клапанов не смыкались, были немного утолщены, белесоватого цвета. При исследовании клапанов сердца и фиброзных колец отмечалась выраженная альцианофилия, что свидетельствовало о значительном уровне миксоматозной дегенерации соединительной ткани.

Клапанный и пристеночный эндокард сохранял обычную структуру, однако хорды и клапаны были несколько утолщены. Гистологически они подвергались гиалинозу. Изменения миокарда носили характер развития псевдогипертрофии. В частности, в миокарде выявлялись типичные эмболические абсцессы по ходу мелких ветвей коронарных артерий. В сосудах при этом определялись небольшие тромбы, включающие сегментоядерные ней-трофилы Стенки артерий подвергались плазматическому пропитыванию, ШИК-реакция была резко усилена с ослаблением альцианофилии. По периферии сосудистой стенки имелись скопления сегментоядерных нейтро-филов, лимфоцитов, гистиоцитарных клеток. Элементы миокарда подвергались резкой дистрофии. Ядра кардиомиоцитов выглядели бледными, цитоплазма их была равномерно розовой. В отдельных кардиомиоцитах ядра не определялись, а сами они подвергались фрагментации. В интерстиции миокарда отмечались скопления гистиоцитарных клеток и единичные лимфоциты.

Патоморфология органов пищеварения у погибших на фоне длительного приема психотропных препаратов. Паренхиматозно-некротический гепатит был отмечен в рамках генерализованной токсико-аллергической реакции, протекавшей с патологическими изменениями в других органах и системах (буллезные дерматиты, аллергические васкулиты, ангионекрозы в почках, сердце). Гистологически при этом выявлено, что количество некротических изменений в разных отделах печени варьирует от полного их отсутствия до обширных очагов некрозов печёночных клеток, причем изменения нарастали к центру долек, в некротических участках определялись единичные лейкоцитарные инфильтраты, в сохранившейся паренхиме встречались регенераты из многоядерных клеток; печёночные клетки находились

в различной стадии дистрофических изменений: вакуолизация цитоплазмы, жировая дистрофия, нечёткость контуров клеток, пикноз и лизис ядер; в строме отмечался межклеточный отёк, очаговая инфильтрация из моно-нуклеаров, лимфоцитов, эозинофилов в основном по ходу триад; стазы желчи отсутствовали.

Холестатические гепатиты:

а) малой степени активности встретились в 8 случаях, гистологически при этом отмечались стазы желчи в канальцах, в паренхиме и строме полное отсутствие или слабая воспалительная инфильтрация, представленная преимущественно моноцитами и эозинофилами, в гепатоцитах - признаки мелкокапельного ожирения.

б) умеренной степени активности в 16 случаях, при этом гистологически: рисунок строения печени сохранён, но отмечалась дискомлекса-ция в центральных отделах долек, с увеличением количества крупных печеночных клеток; в центре долек, в просветах желчных капилляров определялись желчные тромбы и были видны очаги милиарных некрозов с мелкими лимфоидными инфильтратами по периферии, в цитоплазме печёночных и купферовских клеток определялись глыбки желчных пигментов, в гепатоцитах - мелко и крупнокапельное ожирение, отмечался умеренный фиброз портальных трактов с небольшими инфильтратами из лимфоидных клеток, гистиоцитов, фибробластов, единичных нейтрофильных лейкоцитов.

Подострая дистрофия печени протекала с развитием выраженного гепа-то-ренального синдрома (клинически: олигурия, анурия, гиперазотемия) и возникла вследствие отравления нейролептиками, при суицидальной попытке.

Подострая дистрофия печени и холестатические гепатиты не сопровождались симптомами токсикоаллергического поражения других внутренних органов.

О лекарственном генезе гепатитов свидетельствовала связь их с длительным приемом нейролептиков (от нескольких недель до нескольких лет), отсутствие продромальных симптомов и контактов с больными инфекционным гепатитом, а также эпидимических вспышек в отделениях, где находились больные.

Желтуха при ЗНС отмечалась в единичных случаях, повышение транса-миназ варьировало: АлАт от 0,8-2,97 ед., АсАт от 0,28-2,21 ед.

Патоморфология органов мочевыделения у погибших на фоне длительного приема психотропных препаратов. Морфологические изменения почек при ЗНС на нашем материале были оценены как поражения почек с преимущественно канальцево-интерстициальной локализацией в 37 случаях, в том числе хронический пиелонефрит в 16 случаях (следствие восходящей уроинфекции при «нейрогенном мочевом пузыре»); и поражение почек с преимущественной локализацией в клубочках (интракапилляр-ный гломерулит) при генерализованных токсико-аллергических реакциях в 9 случаях.

Клинически отмечались: протеинурия (от 0,033 %о до 2,64 %о), олигурия, эритро-и-цилиндрурия.

Гистологически: при тубуло - интерстициальных поражениях в проксимальных извитых мочевых канальцах почек определялись вакуолизация и некроз эпителия, слущивание его в просвет канальца; интерстициальные и околоканальцевые инфильтраты с примесью плазматических клеток и эози-нофилов.

Поражение клубочков соответствовало интракапиллярному гломерулиту и характеризовалась очаговой пролиферацией эндотелия сосудистых петель и клеток мезангия, в целом с увеличением клеточных элементов клубочков, часть капиллярных петель подвергались фибриноидному некрозу и тромбозу, отмечалась утолщение базальной мембраны отдельных сосудистых петель и образование синехий между капиллярами. В мозговом веществе почек - мелкие артерии с фокусами фибриноидного некроза, набуханием и гомогенизацией медии, определялись очаговые васкулиты; просветы венул, посткапилляров, артериол были дилатированы с агрегацией эритроцитов, стенки их отечны; строма почек полнокровна, отечна, с очаговой лимфоги-стиоцитарной инфильтрацией.

Приведенные данные указывают на значительную роль поражения печени и почек в общей картине ЗНС, развивающегося в условиях массовой психофармакотерапии. Это обусловливает необходимость безотлагательного клинического исследования функций печени и почек при подобного рода состояниях.

Патоморфология органов иммуногенеза у погибших на фоне длительного приема психотропных препаратов. Учитывая важность структурной оценки морфологических эквивалентов иммунного ответа, у всех умерших проведено морфологическое исследование с гистопланиметрическим изучением центральных и периферических органов иммуногенеза. В связи с гетеротопностью лимфоидных органов, их функционально-зональной структурой и было проведено морфометрическое исследование.

В тимусе во всех секционных случаях были обнаружены различные виды трансформации ткани. Изменения, в тимусе, наблюдали на фоне возрастных процессов. Тимус состоял в основном из жировой ткани с единичными мелкими дольками паренхимы. Во внутреннем слое коры накапливались в значительном числе макрофагальные элементы. В мозговом веществе телец Гассаля было больше, чем обычно, причем они были крупными, часто неправильной формы с кистообразованием. У 4 умерших в сроках течения болезни с свыше двух лет наблюдался коллапс долек, инверсия слоев, деструктивные изменения. Таким образом, у умерших выявлялись изменения в тимусе типа акцидентальной трансформации ПЫУ степени, а параллельно с этим происходило развитие вторичного иммунодефицита, зарегистрированного в клинике.

В большинстве случаев орган представлял собой комплекс жировой ткани. В корковом слое его происходила гибель тимоцитов, встречались многочисленные макрофаги, ретикулоэпителиальные клетки подвергались дистрофическим изменениям. Тимические тельца выглядели несколько укрупненными. Вены мозгового вещества лежали свободно, часто без окружающих клеток. Цитоплазма макрофагов содержала ШИК-позитивные вещества. В отдельных клетках в цитоплазме содержались липиды.

Вероятно, инволюция тимуса способствовала генерализации септической инфекции с превалированием в зоне образования метастазов некротической реакции.

Значительно более полиморфные изменения обнаружены нами при изучении периферической лимфоидной ткани. Исследовались брыжеечные, бифуркационные, парааортальные лимфоузлы, дренирующие как зону входных ворот инфекции, так и септических метастазов. Морфологическая картина изменений лимфатических узлов в значительной мере коррелировала с продолжительностью лечения.

Патоморфология кожи у погибших на фоне длительного приема психотропных препаратов. Следствием токсико-аллергического воздействия психотропных препаратов нередко являются гематологические осложнения и поражения кожи. Относительно редкой формой патологии при побочном действии назначаемых психическим больным нейролептиков является синдром Лайелла в развернутой форме с летальным исходом. Изучен секционный материал, включающий 61 умершего (34 женщины и 27 мужчин) в возрасте от 18 до 83 лет, страдавших нейролептическим синдромом. Тромбо-геморрагические расстройства явились причиной смерти 34 больных, а кож-но-аллергические поражения - 9. При приеме нейролептиков буллезный дерматит (синдром Лайелла) развился у трех больных.

Непосредственные причины смерти в случаях длительного и неконтролируемого применения психотропных средств (таблица 4). Токсические и токсико-аллергические нарушения (37 случаев), в том числе; токси-ко-аллергический миокардит, буллезный дерматит (синдром Лайелла), нейролептический злокачественный синдром, токсическая энцефалопатия и гепато-ренальный синдром.

На нашем материале ЗНС был отмечен у 46 больных с приступообразным течением шизофрении. При этом был сделан акцент на патоморфологичес-кие изменения в печени и почках с использованием комплекса гистологических и иммуногистохимических методик.

Токсико-аллергические реакции во всех случаях протекали в развернутой форме с летальным исходом и возникли при тяжелых фоновых заболеваниях с психическими расстройствами (шизофрения, атеросклеротическое слабоумие, болезнь Альцгеймера) и тяжелой соматической патологии (кахексия, язвенная болезнь, атеросклероз). При гистологическом исследовании отмечались деструктивно-продуктивные микроваскулиты, микротромбы, дистрофические изменения в дерме, миокарде, печени, кишечнике, головном мозге; очаговые кортикальные некрозы в почках.

Тромбогеморрагические расстройства (49 случаев), в том числе: тромбоз ветвей легочной артерии с микроинфарктами и геморрагиями в легких, тромбоз ветвей брыжеечной артерии, селезеночной артерии, флеботромбоз глубоких вен голени, гемоциркуляторные расстройства и микронекрозы в подкорковых узлах и стволе головного мозга (клинически - акинето-ригид-ный синдром), пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке, толстой кишке (клинически дискинетичский колит), печени (центролобулярные некрозы), сердце, почках (некронефроз).

В танатогенезе у лиц с нейролептическим синдромом важную роль зани-

мали пневмонии, присоединившиеся в финале развития синдрома, которые были преимущественно гнойно-абседирующими и развивались у больных с тяжелыми психическими расстройствами и кахексией.

Выйти на диагностику синдромов, являющихся ведущими в танатогенезе мы считаем возможно лишь на основе анализа данных клиники (длительность применения нейролептиков, фармакологическая характеристика препаратов, манифестация процесса) и детального патоморфологического исследования (степень и характер поражения органов и систем).

В совокупности, выявленные синдромы, осложняющие применение психотропных средств, являются своеобразной формой ятрогенной патологии, которая не должна возводиться в ранг нозологии. Ее следует трактовать как синдром, осложняющий лекарственную терапию - лечение нейролептиками.

Таблица 4. Непосредственные причины смерти лиц погибших от хронической наркомании

Непосредственная причина смерти Число случаев

1. Синдром диссеминированного внутрисосуднстого свертывания 54

2. Тромбоэболия и тромбозы ветвей легочной артерии 23

3. Буллезный дерматит или синдром Лайела 19

4. Интоксикация 16

5. Острая печёночная недостаточность 2

6. Острая почечная недостаточность 1

7. Полиорганная недостаточность 1

8. Гемотампонада желудочков мозга 2

9. Геморрагический шок 2

Ю.Шок, коллапс 1

11.0тек головного мозга 3

На следующем этапе работы мы провели сравнительный анализ при помощи критерия Кульбака выявленных особенностей среди лиц, принимавших психотропные препараты, с соответствующими показателями у лиц из группы контроля (таблица 5).

Таким образом, максимальные изменения при длительном и неконтролируемом применении психотропных средств выявляются в печени, где имеется полный комплекс морфологических изменений связанных с повреждением паренхимы и стромы органа, воспалительными дистрофическими изменениями и развитием вторичной патологии, связанной с перестройкой органа по цирротическому типу. Этому можно дать только одно объяснение - пероральный прием нейролептиков, поддержание максимальной концентрации препаратов в печени и, вероятно, частичный или полный метаболизм их в этом органе.

На втором месте определяется патология мозга и почек, которая связана прежде всего с фибриноидными некрозами стенок артерий и развитием на их месте очагов некроза предобразованной ткани. Патология остальных органов так же связана исключительно с патологией сосудистой системы.

Вероятнее всего фибриноидные изменения или некрозы стенок сосудов

Таблица 5. Информативность морфологических признаков у лиц, на фоне длительного и бесконтрольного приема психотропных препаратов.

№ Морфологические признаки Критерий Кульбака (I)

1. Буллезный дерматит 1,20

2. Аллергические васкулиты кожи 1,10

3. Сосудистые некрозы почек 1,50

4. Сосудистые некрозы миокарда 0,60

5. Холестатический гепатит 1,20

6. Белковый и жировой гепатоз 0,90

7. Центролобулярные некрозы печени 1,30

8. Милиарные некрозы печеночных долек 1,80

9. Фиброз портальных трактов 0,70

10. Интерстициальные инфильтраты почек с примесью плазматических клеток и эозинофилов 2,40

11. Фибриноидные некрозы капилляров клубочков почек 2,10

12. Тромбо-геморрагический синдром 0,80

13. Фибриноидные некрозы мелких артерий мозга 1,90

14. Сосудистые некрозы в подкорковых зонах мозга 1,90

15. Геморрагический некроз надпочечников 2,50

16. Вторичная пневмония 1,10

17. Геморрагические микроинфаркты лёгких 1,70

ведут к развитию тромбозов и эмболии, которые реализуются в мелкоочаговых некрозах внутренних органов. Именно это и является специфическим диагностическим маркером, который отличает данную патологию от других видов наркомании и токсикомании.

ВЫВОДЫ

1. При длительном и неконтролируемом применении психотропных средств непосредственные причины смерти связаны с патологией печени (острая печеночная недостаточность), патологией почек (острая почечная недостаточность, развитием тромбозов и эмболии в различных системах кровообращения и патологией с ними взаимосвязанной, развитием синдрома внутрисосудистого свертывания крови с внутренними или наружными кровотечениями. В части случаев в танатогенезе определяющим является отек головного мозга Синдром общей интоксикации связан как с гнойными осложнениями преимущественно в системе органов дыхания, так и с непосредственным действием собственно психотропных средств.

2. Выявленные в работе патологические процессы внутренних органов, такие как сосудистые некрозы миокарда, почек, центролобулярные некрозы печени, милиарные некрозы печеночных долек, геморрагические некрозы надпочечников, интерстициальные нефриты, аллергические поражения кожи, включая синдром Лайела встречаются во всех случаях длительного и неконтролируемого применения психотропных средств. Важным морфогенетическим компонентом этой патологии

являются фибриноидные некрозы сосудистой стенки универсальной локализации, они и определяют развитие энцефалопатии сосудистого генеза. Тромбогеморрагический синдром, выявленный у части больных связан как с патологией сосудистой стенки, так и с изменениями в свертывающей системе крови.

3. Патология головного мозга при длительном и неконтролируемом применении психотропных средств связана с фибриноидными некрозами сосудистых стенок артерий головного мозга и мозговых оболочек, развитием тромбозов этих сосудов и соответственно вторичных изменений нейроэктодермальных элементов вплоть до сосудистых некрозов ткани мозга. Длительность такой патологии ведет к появлению кист, рубцов и соответствующей клинической мозговой патологии общемозгового типа с отдельными очаговыми симптомами.

4. Развитие непосредственной причины смерти связано с патологией мозга и внутренних органов. Важно подчеркнуть, что танатогенез связан с развитием тех или иных процессов во внутренних органах и головном мозге и обусловлен, как правило, предсуществующей фоновой патологией имевшейся у больного. Именно эта патология и определяет дальнейшее развитие патологических процессов, формирующих непосредственную причину смерти.

5. Алгоритм диагностики длительного и неконтролируемого применения психотропных средств базируется на выявлении висцеропатологии, обусловленной повреждениями сосудов и, соответственно, сосудистыми некрозами с учетом спектра непосредственных причин смерти, связанных с этой патологией. Верификация непосредственной причины смерти по общепринятым методам в таких случаях является обязательной. Важной является патология кожи как достаточно специфический признак для этого вида наркопатологии. Желательным во всех случаях является полное химическое исследование трупа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наличии данных о длительном применении психотропных препаратов необходимо проведение полного химического исследования трупного материала для выявления всех групп психотропных веществ. Для этой цели необходимо исследование крови, мочи, стенки мочевого пузыря, ткани почек, печени, мозга на уровне подкорковых структур. При наличии положительного качественного исследования рекомендуется в качестве основной причины смерти учесть применение психотропных веществ с немедицинскими целями.

2. Если в секционном наблюдении фиксируется спектр непосредственных причин смерти, связанных исключительно с патологией внутренних органов: связанный исключительно с патологией свертывания крови, тромбозами и связанной с ними патологией, а так же токсические причины смерти или синдром Лайела, то следует проводить химическое исследование материала из трупа по тому же алгоритму. При отсутствии психотропного вещества в крови и органах следует устанавливать в качестве основной причины смерти патологию, связанную с выявленной непосредственной причиной смерти.

3. Исследование трупа в случаях длительного и неконтролируемого применения психотропных веществ требует верификации непосредственной причины смерти. Это связано с тем, что при данной форме наркомании возможно выявление в тех или иных субстратах организма алкоголя, опиатов или других наркотических веществ. В случаях смерти от острой дыхательной недостаточности необходимым является тщательное исследование в трупе наркотических веществ или их метаболитов. При наличии другой причины смерти необходимо тщательное исследование внутренних органов по соответствующему алгоритму. При условии непосредственной причины смерти от острой дыхательной недостаточности даже при наличии следовых количеств наркотика в органах патогенетически оправдана постановка диагноза отравления наркотическим веществом. В остальных случаях в качестве основного заболевания следует выставлять внутреннюю патологию в соответствии с непосредственной причиной смерти.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Богачева Н.М. Случай токсико-аллергического миокардита, возникшего при лечении шизофрении нейролептиками / Н.М.Богачева, И.А.Зиновьева // Актуальные вопросы патологической анатомии. - Омск, 1998. -С.14-16.

2. Зиновьева ИА. Синдром Лайелла, как форма ятрогении при лечении больных нейролептиками. / И.А.Зиновьева, Н.М.Богачева // Актуальные вопросы патологической анатомии. - Омск, 1998. - С.69-70.

3. Богачева Н.М. Смертельные осложнения нейролептической терапии в практике психиатрического стационара / Н.М.Богачева, И.А.Зиновьева // Санкт-Петербург, 1999.

4. Богачева Н.М. Клинико-морфологические особенности острой дизентерии у больных, леченных психотропными препаратами / Н.М.Богачева, И.А.Зиновьева // Тезисы II съезда Международного Союза Ассоциаций Патологоанатомов. - М., 1999. - С. 115-116.

5. Богачева Н.М. Патология печени и почек при злокачественном нейролептическом синдроме / Н.М.Богачева, И.А.Зиновьева // Актуальные вопросы патологической анатомии. Материалы V межрегиональной научно-практической конференции патологоанатомов Урала и Западной Сибири. - Челябинск, 2001. - С.60-64.

6. Богачева Н.М. Органопатология при длительном и неконтролируемом применении нейролептических препаратов / Н.М. Богачева, В.П. Конев // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы и перспективы развития семейной медицины в сибирском федеральном округе». - Омск, 2004. - С.223-226.

7. Богачева Н.М. Патология печени и почек при длительном применении нейролептических препаратов / Н.М. Богачева, В.К. Конев // Актуальные вопросы судебной медицины и экспертной практики / под ред. В.В. Новоселова, Б. А. Саркисяна, В.Э. Янковского. - Новосибирск: Межрегиональная ассоциация «Судебные медики Сибири», 2004. - Вып. 9. -С. 112-115.

На правах рукописи

БОГАЧЕВА Надежда Михайловна

ОРГАНОПАТОЛОГИЯ И ПРИЧИНЫ СМЕРТИ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ И НЕКОНТРОЛИРУЕМОМ ПРИМЕНЕНИИ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

14.00.15- патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск - 2004

Лицензия ЛР№ 020845

Подписано в печать 04.11.04 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.Л.-1.0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644099 г. Омск, ул. Ленина,12 тел: 23-05-98

*268* ¿

Оглавление диссертации Богачева, Надежда Михайловна :: 2004 :: Омск

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Наркомания и токсикомания в аспекте общей патологии человека

1.2Современные представления о патогенетических основах соматической патологии при длительном и неконтролируемом применении психотропных препаратов

3.1 Структура висцеропатологии у лиц при длительном и неконтролируемом приеме психотропных препаратов

3.2 Патоморфология мозга у погибших на фоне длительного приема психотропных препаратов.

3.3 Патоморфология органов дыхания у погибших на фоне длительного приема психотропных препаратов.

3.4 Патоморфология сердечно-сосудистой системы у погибших на фоне длительного приема психотропных препаратов.

3.5 Патоморфология органов пищеварения у погибших на фоне длительного приема психотропных препаратов.

3.6 Патоморфология органов мочевыделения у погибших на фоне длительного приема психотропных препаратов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.3 Морфометрические и статистические методы

2.4 Методы статистического анализа

Глава 3. ОРГАНОПАТОЛОГИЯ ДЛИТЕЛЬНОГО И НЕКОНТРОЛИРУМОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ.

3.7 Патоморфология органов иммуногенеза у погибших на фоне длительного приема психотропных препаратов.

3.8 Патоморфология кожи у погибших на фоне длительного приема психотропных препаратов.

3.9 Анализ диагностической ценности патоморфологических признаков у умерших лиц на фоне длительного и неконтролируемого приема психотропных препаратов.

Глава 4. ТАНАТОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА И ВОПРОСЫ ФОРМУЛИРОВАНИЯ ПАТОЛОГО-АНАТОМИЧЕСКОГО ДИАГНОЗА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ И НЕКОНТРОЛИРУЕМОМ

ПРИМЕНЕНИИ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ.

4.1 Непосредственные причины смерти лиц длительно и неконтролируемо принимавших психотропные препараты.

4.2 Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

4.3 Тромбозы и тромбоэмболии ветвей легочной артерии.

4.4 Интоксикация, полиорганная недостаточность.

4.5 Острая печеночная недостаточность.

4.6 Острая почечная недостаточность.

4.7 Геморрагический шок

4.8 Острая сердечно-сосудистая недостаточность

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Богачева, Надежда Михайловна, автореферат

Многие психотропные препараты обладают выраженной липофильностыо, легко проникают в органы и ткани, проявляют высокое сродство к белкам плазмы, мембранам клетки, благодаря чему они накапливаются в тканях мозга, печени, почек, кишечника, причем концентрация препаратов в органах значительно более высокая, чем в плазме крови. Установлено, что нейролептики подвергаются лишь незначительным превращениям в организме и потому играют роль токсического или сенсибилизирующего фактора, либо действуют как антигенный комплекс, вызывая неспецифическне аллергические реакции и реакции аутоиммунной природы.

Такой полиморфизм действия медикаментов на внутренние органы при длительном и тем более бесконтрольном применении приводит к определенному каскаду осложнений. Характеристика и диагностические критерии осложнений лежат в плоскости клиники, проработка их в сфере общей патологии практически не проводилась. Разработка критериев морфологической верификации органопатологии, обусловленной длительным и бесконтрольным приемом психотропных препаратов, составляет одну из важных проблем. В научном плане не установлены патогенетические и морфогенетические связи этих проявлений с непосредственными причинами смерти больных, а в практическом - отсутствуют диагностические и прогностические критерии.

Цель работы: разработка секционных диагностических критериев висце-ропатологии, обусловленной длительным и бесконтрольным приемом нейролептических препаратов, и выявление её взаимосвязей с непосредственными причинами смерти больных.

Задачи работы:

1. Проанализировать непосредственные причины смерти больных погибших при длительном и неконтролируемом применении психотропных препаратов;

2. Проанализировать патологию внутренних органов лиц погибших при длительном и неконтролируемом применении психотропных препаратов;

Научная новизна: в работе впервые установлены взаимосвязи между патологией сердца, почек, печени и головного мозга при формировании непосредственной причины смерти.

Показано, что формирование висцеропатологии при длительном и неконтролируемом применении психотропных средств обусловлена предсущест-вующей патологией того или иного органа, а развитие патологии мозга связано с длительностью этого вида наркомании.

Практическая значимость: на основании критериев полученных в работе, секционная диагностика у лиц, имеющих соответствующий клинический анамнез, или не имеющих такового, может быть улучшена или уточнена. Использование полученных критериев, в качестве составляющих диагностического алгоритма, позволит последовательно определить, переходя от непосредственной причины смерти к висцеропатологии и патологии мозга, морфогене-тическую сущность комплекса патологии внутренних органов.

Апробация работы: результаты исследования представлены на 2-ом съезде Международного Союза Ассоциаций Патологоанатомов (Москва, 1999 г.), итоговой научной конференции Омской государственной медицинской академии (Омск, 1997 г.), доложены на совместных заседаниях кафедр психиатрии и наркологии и судебной медицины Омской государственной медицинской академии (2000 г.) и Омской государственной медицинской академии (2000 г.).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Основу морфогенеза патологии внутренних органов при длительном и неконтролируемом применении психотропных веществ составляет повреждение стенок артериальных и венозных сосудов, с формированием тромбозов и эмболии, очаговых некрозов внутренних органов и мозга.

2. Диагностика и дифференциальная диагностика длительного и неконтролируемого применения психотропных средств с другими наркоманиями и токсикоманиями должна строится на выявлении патологии сосудов (фибрино-идные некрозы) и поражениях печени, почек, кожи, которые в совокупности и составляют диагностический комплекс этой патологии.

Заключение диссертационного исследования на тему "Органопатология и причины смерти при длительном и неконтролируемом применении психотропных средств"

ВЫВОДЫ

1) При длительном и неконтролируемом применении психотропных средств непосредственные причины смерти связаны с патологией печени (острая печеночная недостаточность), патологией почек (острая почечная недостаточность, развитием тромбозов и эмболий в различных системах кровообращения и патологией с ними взаимосвязанной, развитием синдрома внутрисосудн-стого свертывания крови с внутренними или наружными кровотечениями. В части случаев в танатогенезе определяющим является отек головного мозга. Синдром общей интоксикации связан как с гнойными осложнениями преимущественно в системе органов дыхания, так и с непосредственным действием собственно психотропных средств.

2) Выявленные в работе патологические процессы внутренних органов, такие как сосудистые некрозы миокарда, почек, центролобулярные некрозы печени, милиарные некрозы печеночных долек, геморрагические некрозы надпочечников, интерстнциапьные нефриты, аллергические поражения кожи, включая синдром Лансла встречаются во всех случаях длительного и неконтролируемого применения психотропных средств. Важным морфогсиетическим компонентом этой патологии являются фибриноидные некрозы сосудистой стенки универсальной локализации, они и определяют развитие энцефалопатии сосудистого гснеза. Тромбогеморрагическнн синдром, выявленный у части больных связан как с патологией сосудистой стенки так и с изменениями в свертывающей системе крови.

3) Патология головного мозга при длительном и неконтролируемом применении психотропных средств связана с фибриноидными некрозами сосудистых стенок артерий головного мозга и мозговых оболочек, развитием тромбозов этих сосудов и соответственно вторичных изменений нейроэктодермаль-ных элементов вплоть до сосудистых некрозов ткани мозга. Длительность такой патологии ведет к появлению кист, рубцов и соответствующей клинической мозговой патологии общемозгового типа с отдельными очаговыми симптомами.

4) Развитие непосредственной причины смерти связано с патологией мозга и внутренних органов. Важно подчеркнуть, что танатогенез связан с развитием тех или иных процессов во внутренних органах и головном мозге и обусловлен, как правило, предсуществующей фоновой патологией, имевшейся у больного. Именно эта патология и определяет дальнейшее развитие патологических процессов, формирующих непосредственную причину смерти.

5) Алгоритм диагностики длительного и неконтролируемого применения психотропных средств базируется на выявлении висцеропатологии, обусловленной повреждениями сосудов и, соответственно, сосудистыми некрозами с учетом спектра непосредственных причин смерти, связанных с этой патологией. Верификация непосредственной причины смерти по общепринятым методам в таких случаях является обязательной. Важной является патология кожи как достаточно специфический признак для этого вида наркопатологии. Желательным во всех случаях является полное химическое исследование трупа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Исследование трупа в случаях длительного и неконтролируемого применения психотропных веществ требует верификации непосредственной причины смерти. Это связано с тем, что при данной форме наркомании возможно выявление в тех или иных субстрэтах организма алкоголя, опиатов или других наркотических веществ.В случаях смерти от острой дыхательной недостаточности необходимым является тщательное исследование в трупе наркотических веществ или их метаболитов. При наличии другой причины смерти необходимо тщательное исследование внутренних органов по соответствующему алгоритму. При условии непосредственной причины смерти от острой дыхательной недостаточности даже при наличии следовых количеств наркотика в органах патогенетически оправдана постановка диагноза отравления наркотическим веществом. В остальных случаях в качестве основного заболевания еледует выставлять внутреннюю патологию в соответствии с непосредственной причиной смерти.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Богачева, Надежда Михайловна

1. Абдрашитов Ш.Г. Ранние проявления аллергических дерматозов, вызванных контактом с аминазином у медицинских работников / Ш.Г. Абдрашитов, Б.А. Сомов // Вестник дерматологии и венерологии. 1982. -№2.-С. 61.

2. Авруцкий Г.Я. Клинические закономерности действия психотропных средств при лечении шизофрении: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Г.Я. Авруцкий. М., 1968.

3. Авруцкий Г.Я. Трифтазин в лечении психических заболеваний / Г.Я. Авруцкий, И.Я. Гурович. М.: Медицина, 1970.

4. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию / Г.Г. Автаидилов. М.: Медицина, 1980. - 213 с.

5. Адо А.Д. О механизмах лекарственной аллергии / А.Д. Адо // Побочное действие лекарств. М., 1968. - С. 11-13.

6. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание / З.Г. Апросина. М.: Медицина, 1981. - 248 с.

7. Архангельская Е.И. Диагностика и лечение синдрома Лайелла / Е.И. Архангельская, Г.Н. Бурыкина, Т.В. Грибанова // 8-й Всесоюзный съезд дерматовенерологов: тезисы докладов. М., 1985. - Ч. 1. - С. 17-18.

8. Астахова А.В. Побочные реакции и осложнения, вызываемые метрони-дазолом (обзор литературы) / А.В. Астахова // Побочное действие лекарственных веществ: Экспресс-информатор. М., 1983. - №2. - С. 6.

9. Банщиков В.М. Оценка действия психотропных средств в клинической практике / В.М. Банщиков // Современные психотропные средства. М., 1967.-С. 5-7.

10. Беспрозванный Б.К. Морфогенез изменений печени при хроническом активном гепатите / Б.К. Беспрозванный // Тер. арх. 1976. - №9. - С. 2535.

11. Блюгер А.Ф. Клинические проблемы хронического гепатита / А.Ф. Блю-гер // Клин, медицина. 1980. - №8. - С.16-23.

12. Бондарь З.А. Лекарственные холестатические гепатиты / З.А. Бондарь, С.Д. Подымова // Побочное действие лекарств. М., 1968. - С. 43-44.

13. Бориневич В.В. Наркомании и их лечение. Методическое письмо / В.В.Бориневич, А.Г. Гофман, И.Ф. Рамхен. М., 1968.

14. Бориневич В.В. Наркомания / В.В. Бориневич. М., 1962.

15. Гаджиев Р.Г. Дерматологические формы медикаментозных осложнений / Р.Г. Гаджиев, М.М. Даватдарова // Научные труды юбилейной научной конференции, посвященной 40-летию образования Азербайджанского мед. института. Баку, 1981. - С. 259-267.

16. Гербер Э.Л. Случай некротического нефроза при аминазинотерапии / Э.Л. Гербер // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -1966.-№12.-С. 1864-1869.

17. Глезер Г.И. Случай индивидуальной непереносимости аминазина / Г.И. Глезер, П.М. Баско // Сов. медицина. 1960. -№7. - С. 131-132.

18. Гофман Д.Я. Отдаленный катамнез больных "ядерной" формой шизофрении, леченных аминазином / Д.Я. Гофман // Вопросы психофармакологии: Сб. науч. тр. М., 1967 - С.103-114.

19. Гречуха Р.Г. Влияние аминазина и диамифена на процесс свертывания крови: Дис. . канд. мед. наук / Р.Г. Гречуха. Львов, 1968.

20. Гурович И. Я. Побочные и отрицательные виды действия нейролептических лекарственных средств (профилактика и лечение). Методическое письмо / И.Я. Гурович, В.А. Райский, АЛО. Магалиф. 1970.

21. Гурович И.Я. К общей характеристике и дифференциации побочных неврологических и психических эффектов нейролептических препаратов / И.Я. Гурович, В.В. Аршавский // Вопросы психофармакологии. М., 1967.-С. 61-75.

22. Гурович И.Я. Клиника и терапия аллергических реакций, обусловленных психотропными средствами / И.Я. Гурович, В.А. Райский И Иммунология нервных и психических заболеваний. М., 1979. - С. 220-222.

23. Гурович И.Я. О некоторых осложнениях при лечении психотропными средствами / И.Я. Гурович, Э.Г. Кельмишкейт // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1964. -№10. - С. 1564-1572.

24. Гурович И.Я. Паренхиматозно-некротические гепатиты как осложнение нейролептической терапии / И.Я. Гурович, В.А. Райский, В.Н. Кузнецова // Клин, медицина. 1971. - №5. - С. 83-87.

25. Гурович И.Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии больных шизофренией: Дис. . д-ра мед. наук / И.Я. Гурович. -М., 1971.

26. Гурович И.Я. Различные виды побочных эффектов и осложнений при применении психотропных средств / И.Я. Гурович // 2-ой Всесоюзный съезд невропатологов и психиатров. М., - 1967. - С. 496-498.

27. Даватдарова М.М. Лечение больных различными клиническими формами лекарственной токсидермии гемодезом в сочетании с десенсибилизирующими средствами / М.М. Даватдарова // Азербайджанский мед. журн. 1983. -№12. - С. 36-42.

28. Демидова А.П. Соматические изменения у психически больных при лечении аминазином / А.П. Демидова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1956. - Т. 56. - №2. - С.172-179.

29. Демидова Л.П. Контактные профессиональные аминазиновые дерматиты / Л.П. Демидова//Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -1956.-№4.-С.311-314.

30. Довжанский С.И. Лекарственные токсико-аллергические дерматиты / С.И. Довжанский, Н.А. Слесаренко, Г.В. Кулачкова // Вестник дерматологии и венерологии. 1987. - №5. - С. 48-50.

31. Домянов Б.Д. Активное агрессивное коллагенообразование в печени и его роль в процессе хронизации болезней печени / Б.Д. Домянов // Успехи гепатологии. Рига, 1982. -№10. - С. 128-141.

32. Дрозд Т.Н. Кпинико-морфологическая характеристика неспецифического гепатита / Т.Н. Дрозд, М.Т. Левадная // Арх. пат. 1983. - №5. - С. 7882.

33. Зербино Д.Д. Патологическая анатомия тяжелых осложнений лекарстве-ного лечения / Д.Д. Зербино // Врачебное дело. 1973. - № 4. - С. 120.

34. Золотницкий Р.Н. О результатах лечения и осложнениях при применении галоперидола у больных с длительным течением шизофрении / Р.Н. Золотницкий, Б.М. Куценок, М.Д. Гастев // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1969. - № 5. - С. 750-754.

35. Капамкарьян А.А. Буллезные аминазиновые дерматиты / А.А. Калам-карьян //Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1960. -№5. - С. 593-594.

36. Каламкарьян А.А. Дерматиты от аминазина / А.А. Каламкарьян, Б.Г. Стоянов // Сов. медицина. 1957. - №8. - С. 126-128.

37. Карташова О.Я. Функциональная морфология печени / О.Я. Карташова, JT.A. Максимова. Рига: Зинатне, 1979. - 118 с.

38. Кекелидзе З.И. Цереброгенный шок/З.И. Кекелидзе, В.М. Морковкин // Проблемы невропатологии, психиатрии и наркологии: материалы III Республиканского съезда невропатологов, психиатров и наркологов Грузии. Тбилиси, 1987. - С. 719-723.

39. Клинико-морфологические сопоставления токсико-аллергических гепатитов лекарственного генеза и эпидемическиого гепатита / М.Е. Семен-дяева, Л.Б. Розанова, Г.В. Лапкина, Б.К. Безпрозванный // Побочное действие лекарств. М., 1968. - С. 35-36.

40. Коган Г.Х. Дерматиты от аминазина / Г.Х. Коган // Сб. научи, работ Днепропетровской обл. клинич. б-цы. Днепропетровск, 1958. - С. 373374.

41. Корнилов А.А. О сердечно-сосудистых осложнениях и динамических нарушениях мозгового кровообращения при лечении больных аминазином и тизерцином / А.А. Корнилов, Э.С. Вишневская // Актуальные вопросы психофармакологии. Кемерово, 1970. - С. 371-375.

42. Кузнецов В.Н. Патолого-анатомический анализ токсико-аллергических реакций в связи с психофармакотерапией / В.Н. Кузнецов, Л.В. Динер-штейн // Актуальные проблемы клиники, лечения и социальной реабилитации психически больных. М., 1982. - С. 136-139.

43. Логинов А.С. Возможности и ограничения морфологической диагностики заболеваний печени / А.С. Логинов, Л.И. Аруин // Тер. арх,- 1980. -№2. С. 3-8.

44. Логинов А.С. Вторичный билиарный цирроз печени / А.С. Логинов, A.M. Ярцева // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. М., 1970. - № 3.-С. 220-225.

45. Логинов А.С. Международная классификация хронических диффузных заболеваний печени / А.С. Логинов // Актуальные вопросы гастроэнтерологии.-М., 1977.-Т. 1. -№ 10.-С. 3-24.

46. Маждраков Г. Лекарственная болезнь / Г. Маждраков, П. Попхристов. -София.: Медицина и физкультура, 1976.

47. Мансуров Х.Х. Отдаленные наблюдения при хронических гепатитах по данным клинико-лабораторных и повторных прижизенных гистологических исследований / Х.Х. Мансуров, Г.К. Мироджов // Тер. арх. 1977. -№9.-С. 77-83.

48. Машковский М.Д. Фармакологические свойства аминазина и других препаратов фенотиазинового ряда / М.Д. Машковский // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1956. -№2. - С. 81-93.

49. Маянский Д.Н. Клетки Купфера и система мононуклеарных фагоцитов / Д.Н. Маянский. Новосибирск: Наука, 1981. - 168 с.

50. Мироджов Г.К. Сравнительная морфология и морфогенез алкогольных и вирусных поражений печени: Автореф. . д-ра мед. наук / Г.К. Мироджов. -М., 1980.

51. Митрошина А.В. Лекарственная болезнь / А.В. Митрошина // Клин, медицина. 1976. - № 1. - С. 130-132.J

52. Морковин В. М. Тяжёлые осложнения при лечении психотропными средствами / В.М. Морковин, Т.Х. Ромель, А.С. Губерман // Актуальные вопросы психиатрии. Таллинн, 1984. -Т. 2. - С. 90-92.

53. Мутина Е.С. Синдром Лайелла как тяжелейшая аллергическая реакция на финлепсин (карбамазепин) / Е.С. Мутина, Н.Н. Храмцова // Клин, медицина. 1976. - №6. - С. 124-126.

54. Невзорова Т.А. О расстройствах дыхания при лечении аминазином / Т.А. Невзорова, Л.Г. Урсова // Советская медицина. 1957. - №5. - С. 104-107.

55. Нечаев А.К. О некоторых факторах, влияющих на прогноз лекарственых осложнений, сопровождающихся буллезным дерматитом / А.К. Нечаев // Актуальные проблемы клиники, лечения и социальной реабилитации психически больных. М., 1982. - С. 196-198.

56. Никифоров Г.Н. К вопросу о токсикоаллергических осложнениях, возникающих при лечении нейролептиками / Г.Н. Никифоров // Жури, неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1971. - Т. 71. - № 5. - С. 757761.

57. Нисс А.И. О некоторых редко встречающихся побочных эффектах и осложнениях фармакотерапии / А.И. Нисс, М.Я. Трубковнч // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1984. - С. 750-756.

58. Опасные для жизни осложнения, наблюдающиеся у больных шизофренией при лечении нейролептическими препаратами / И.Г. Равкин, Р.Г. Голодец, Н.Ф. Самтер, А.П. Соколова // Вопросы психофармакологии. -М., 1967.-С. 47-59.

59. Особенности течения пищевой токсидермии у больных с поражением почек / A.M. Бухаревич, Г.В. Квятковская, Л.Н. Старшинова, В.Ф. Ста-щук // Вестник дерматологии и венерологии. 1988. - №1. - С. 38.

60. Плохинский Н.А. Биометрия / Н.А. Плохинский. 2-е изд. - Изд. Моск. Университета, 1970.

61. Подымова С.Д. Хронический гепатит / С.Д. Подымова. М.: Медицина, 1975.-279 с.

62. Починко А.Е. Токсико-аллергические реакции при лечении нейролептическими средствами больных, их предупреждение и борьба с ними / А.Е. Починко // Вопросы клиники и современ. терапии психич. заболеваний. -М., 1968, С.100-103.

63. Пятницкая И.Н. Клиника полинаркоманий и сравнительный анализ с некоторыми формами мононаркомании: Дне. . д-ра мед. наук / И.Н. Пятницкая. М., 1969.

64. Райский В.А. Злокачественный нейролептический синдром: варианты, терапия и терапевтическая тактика / В.А. Райский // Проблемы неотложной психитарии. М., 1985. - С. 123-125.

65. Райский В.А. О некоторых вегетативных нарушениях при терапии нейролептическими средствами фенотиазинового ряда / В.В. Райский, Ю.Д. Романов // Вопросы клиники и современной терпапии психических заболеваний. М., 1968. - С. 105-107.

66. Рубинштейн АЛО. О развитии лейкопении и агранулоцитоза при лечении препаратами фенотиазинового ряда / АЛО. Рубинштейн // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1966. - №10. С. 15481549.

67. Руденко Г.М. Психотропные средства и возникновение эндокринных нарушений при шизофрении / Г.М. Руденко // Актуальные вопросы психофармакологии. Кемерово, 1970. - С. 402-405.

68. Ружанский М.И. Побочные явления, возникающие в процессе лечения мажептилом, их лечение и профилактика /М.И. Ружанский // Вопросы клиники, патогенеза и лечения шизофрении. М., 1964. - №1. - С. 121122.

69. Саадава JT.А. Фибропластические реакции в печени при вирусном гепатите / Л.А. Саадава // Вирусные гепатиты. Рига, 1981. - С. 121-124.

70. Савичева Т.С. Об острых гепатитах, возникающих в процессе лечения нейролептиками / Т.С. Савичева, Д.Л. Хмелевский // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1969. - Т. 69. - № 6. - С. 917-922.

71. Смага М.Ф. К вопросу об острой дистрофии печени после аминазиноте-рапии / М.Ф. Смага //Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1964. - №4. - С. 625-626.

72. Смулевич А.Б. О токсикоаллергических реакциях, связанных с применением аминазина / А.Б. Смулевич // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1960. - № 5. - С. 585-592.

73. Смулевич А.Б. О явлениях аллергии с буллезно-некротическими изменениями кожных органов, связанных с применением аминазина / А.Б. Смулевич// Труды Московского НИИ психиатрии МЗ РСФСР. 1961. -Т. 27.-С. 196-200.

74. Соколова-Левкович А.П. Морфологические изменения при буллезно-некротической форме аминазиновой токсикодермии / А.П. Соколова-Левкович//Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1960. -№4.-С. 595-601.

75. Соколова-Левкович А.П. Морфологические изменения при применении аминазина по секционным данным / А.П. Соколова -Левкович, А.П. Ав-цын //Тр. 4-го съезда невропат, и психиатрии. 1965. - С. 197-207.

76. Счененович Е.Д. Сравнительное изучение гипертоксических и токсикоаллергических состояниий со смертельным исходом у больных шизофрении / Е.Д. Счененович // Актуальные проблемы психиатрии. М., 1981.-С. 249-251.

77. Тарасов Т.К. О нейролептическом синдроме / Г.К. Тарасов // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1958. - № 2. - С. 234-237.

78. Тимофеев И.В. Патология лечения / И.В. Тимофеев. Санкт-Петербург: Северо-запад, 1997. - 603 с.

79. Тюльманков В.Н. Сосудистые осложнения при лечении психически больных аминазином / В.Н. Тюльманков, Б.К. Луговский // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1968. - №1. С. 111-115.

80. Урбах М.Я. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / М.Я. Урбах. М.: Медицина, 1975. - 295 с.

81. Успенская В.М. О лекарственных токсикоаллергнческих реакциях при лечении психических заболеваний /Успенская В.М. // Клиника и механизмы патоморфоза соматогенных психических заболеваний. Свердловск, 1978.-С. 100-103.

82. Успенский Б.А. Об одной из причин смертельных исходов в процессе терапии психических заболеваний / Б.А. Успенский, В.М. Южанов // Клиника и механизмы патоморфоза соматогенных психических заболеваний. Свердловск, 1978. - С. 103-107.

83. Флейс Э.П. Практические вопросы дифференциальной диагностики двигательных нарушений в клинике нейролептического синдрома / Э.П. Флейс // Вопросы клиники и современной терапии психических заболеваний. 1968.-С. 133-135.

84. Хронический лобулярный гепатит / А.Ф. Блюгер, Э.З. Крупникова, Г.И. и др. // Успехи гепатологии. Рига, - 1981. - № 9. - С. 113-125.

85. Цыганков Б.Д. Влияние злокачественного нейролептического синдрома на течение приступов шизофрении / Б.Д. Цыганков // Проблемы неотложной психиатрии. М., 1975. - С. 167-170.

86. Цыганков Б.Д. К вопросу о ранней диагностике тяжелых аллергических реакций, возникающих при фармакотерапии больных эндогенными психозами / Б.Д. Цыганков, А.К. Нечаев // Вопросы ранней диагностики психических заболеваний. М., 1982. - С. 113-114.

87. Цыганков Б.Д. Предупреждение летальных исходов у больных шизофренией с ургентными состояниями / Б.Д. Цыганков, И.Д. Еникеев // Труды V всероссийского съезда невропатологов и психиатров. Иркутск, 1985.-Т. 3.-С. 364-366.

88. Шехтер А.Б. Склеротические процессы / А.Б. Шехтер // Общая патология человека. М., 1982. - С. 329-353.

89. Штернберг Э.Я. Особенности побочных действий психотропных средств в позднем возрасте / Э.Я. Штернберг // 2-й Всесоюзный съезд невропатологов и психиатров. М., 1967. - С. 552-553.

90. Addonizio G, Susman VL. ЕСТ as a treatment alternative for patients with symptoms of neuroleptic malignant syndrome. Journal Of Clinical Psychiatry 1987;48:102-5.

91. Alderman CP, Fraser CD. Use of risperidone with a patient sensitive to conventional neuroleptic drugs (letter). American Journal Of Psychiatry 1995; 152:1234-5.

92. Alexander PJ, Thomas RM, Das A. Is risk of neuroleptic malignant syndrome increased in the postpartum period? (letter). Journal Of Clinical Psychiatry 1998;59:254-5.

93. Allsop P, Twigiey AJ. The neuroleptic malignant syndrome. Case report with a review of the literature. Anaesthesia 1987; 42:49-53.

94. Amore M, Zazzeri N, Berardi D. Atypical neuroleptic malignant syndrome associated with clozapine treatment. Neuropsychobiology 1997; 35:197-9.

95. Amore M, Zazzeri N. Neuroleptic malignant syndrome after neuroleptic discontinuation. Progress In Neuro-psychopharmacology And Biological Psychiatry 1995; 19:1323-34.

96. Araki M, Takagi A, Higuchi I, Sugita H. Neuroleptic malignant syndrome: caffeine contracture of single muscle fibers and muscle pathology. Neurology 1988; 38:297-301.

97. Bajjoka I, Patel T, O'Sullivan T. Risperidone-induced neuroleptic malignant syndrome. Health care providers should be aware of the risk of risperidone-induced NMS. Annals Of Emergency Medicine 1997; 30:698-700.

98. Bakheit A, Behan WM. Pathology of neuroleptic malignant syndrome (letter: comment). Journal Of Neurology, Neurosurgery And Psychiatry 1990; 53:271.

99. Ballard C, Grace J, McKeith I, Holmes C. Neuroleptic sensitivity in dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease (letter). Lancet 1988; 351:1032-3.

100. Balzan MV. The neuroleptic malignant syndrome: a logical approach to the patient with temperature and rigidity. Postgraduate Medical Journal 1988; 74:72-6.

101. Baubet T, Peronne E. L-e syndrome serotoninergique: revue critique de la Litterature. (Serotonin syndrome: critical review of the literature). Revue DeMedecine Interne 1997; 18:380-7.

102. Bechter K. MNS Folge einer individuell relativ zu hohen Dosierung hochpotenter Neuroleptika? Nervenarzt 1997; 68:601.

103. Bed E, Perrotin D, Lanotte R, Ginies G. Traitement du delirium tremens par le tiapride et syndrome matin des neuroleptiques. Presse Medicale 1986; 15:1047-8.

104. Benaissa ML, Bekka R, Baud FJ. Acute cardiac failure in a case of rapidly lethal neuroleptic malignant syndrome (letter). Intensive С are Medicine 1998; 24:86.

105. Benan WM, Bakheit AM, Belian PO, More IA. The muscle findings in the neuroleptic malignant syndrome associated with lysergic acid diethylamide. Journal Of Neurology, Neurosurgery And Psychiatry 1991; 54:741-3.

106. Bertorini ТЕ. Myoglobinuria, malignant hyperthermia, neuroleptic malignant syndrome and seratonin syndrome. Neurologic Clinics 1997; 15:64971.

107. Bickal T. A protocol for the diagnosis and treatment of extrapyramidal symptoms of neuroleptic drugs. Nurse Practitioner 1987; 12:25,29,32.

108. Boyd RD. Neuroleptic malignant syndrome and mental retardation: review and analysis of 29 cases (published erratum appears in Am J Ment Retard 1993 Nov, 98:359). American Journal Of Mental Retardation 1993; 1:143-55.

109. Brazelton T, Blanc PD, Olson КR. Toxic effects of nefazodone (letter). Annals Of Emergency Medicine 1997; 30:550-1.

110. Bristow MF, Kohen D. Neuroleptic malignant syndrome. British Journal Of Hospital Medicine 1996; 55:517-20.

111. Bryois C, Bondolfi G. Le syndrome malin des neuroleptiques. (Neuroleptic malignant syndrome). Revue Medicale De La Suisse Romande 1996; 116:713-7.

112. But HD, Clianey RH. Transient hepatitis due to low dose neuroleptic medication (letter). American Journal Of Gastroenterology 1989; 84:578-9.

113. Caley CF. Extra pyramidal reactions and the selective serotonin-reuptake inhibitars. Annals Of Pharmacotherapy 1997; 31:1481-9.

114. Carroll ВТ, Taylor RE. The nondichotoiny between lethal catatonia and neuroleptic malignant syndrome (letter). Journal Of Clinical Psychopharma-cology 1997; 17:235-8.

115. Catterson ML, Martin RL. Anticholinergic toxicity masquerading as neuroleptic malignant syndrome: a case report and review. Annals Of Clinical Psychiatry 1994; 6:267-9.

116. Chan ТС, Evans SD, Clark RF. Drug-induced hyperthermia. Critical Care Clinics 1997; 13:785-808.

117. Charbanneau M, Denis JF. Urgences inedicales secondaires a la therapie neuroleptique. Union Medicale Du Canada 1986; 115:648-51,666.

118. Dalim JB, Trenckmann U. Malignes neuroleptisches Syndrom. Mediz-inische Klinik 1991; 86:601-4.

119. Dalkilic A, Grosch WN. Neuroleptic malignant syndrome following initiation of clozapine therapy (letter). American Journal Of Psychiatry 1997; 154:881-2.

120. Dallman JH. Neuroleptic malignant syndrome: a review. Military Medicine 1984; 149:471-3.

121. Dammers S, Zeit T, Leonhardt M, Schaer V, Agelink MW. Malignes neuroleptisches Syndrom. Deutsche Medizinische Wochenschrift 1995; 120:1739-42.

122. Dekleva KB, Husain MM. Sporadic encephalitis lethargica: a case treated successfully with ЕСТ. Journal Of Neuropsychiatry And Clinical Neu-rosciences 1995; 7;237-9.

123. Delerue O, Destee A. Syndrome malin des neuroleptiques prolonge et a rechutes. Revue Neurologique 1990; 146:515-7.

124. Demirkiran M, Jankovic J, Dean JH. Ecstasy intoxication an overlap between serotonin syndrome and neuroleptic malignant syndrome. Clinical Neuropharmacology 1996; 19:157-64.

125. Dickey W. The neuroleptic malignant syndrome. Progress In Neurobiology 1991;36:425-36.

126. Dilsaver SC. Antipsychotic agents: a review. American Family Physician 1993;47:199-204.

127. Downey RJ, Downey JA, Nevvhouse E, Weissman C. Fatal hyperthermia in a quadriplegic man. Possible evidence for a peripheral action of haloperidol in neuroleptic malignant syndrome. Chest 1992; 101:1728-30.

128. Dykstra TJ, Mcnolasino MJ. Neuroleptic malignant syndrome: case report and review. Journal Of The American Osteopathic Association 1997; 6,355-7.

129. Ebadi M, Pfeiffer RF, Murrin LC. Pathogenesis and treatment of neuroleptic malignant syndrome. General Pharmacology 1990; 21:367-86.

130. Ebadi M, Srinivasan SK. Pathogenesis, prevention, and treatment of neu-roleptic-induced movement disorders. Pharmacological Reviews 1995; 47:575-604

131. Faitg R, Coulaud JM, Rezgui N, Sultan S, Lissac J. Syndrome malin des neuroleptiques et tiapride. Journal De Toxicologic Clinique Et Experimentale 1989; 9:333-5.

132. Fitzgerald B, Middleton JK, Cooper SA. Adverse effects of summer amongst people with learning disabilities: neuroleptic malignant syndrome. Journal Of IntellectuaL Disability Research 1997; 41:273-7.

133. Folkerts II. Elektrokrampftherapie bei neurologischen Krankheiten. Ner-venarzt 1995;66:241-51.

134. Frances A, Susman VL. Managing an acutely manic 17-year-old girl with neuroleptic malignant syndrome. Hospital And Community Psychiatry 1986; 37:771-2,788.

135. Freedman MD. Neuroleptic malignant syndrome and acute myocardial infarction: case report and review. Maryland Medical Journal 1997; 46:357-9.

136. Gabcllini AS, Pezzoli A, De Massis P, Casadei G, Grillo A, Sacquegna T. Neuroleptic malignant syndrome in an AIDS patient: clinical and pathological findings. Italian Journal Of Neurological Sciences 1994; 15:293-5.

137. Gaitini L, Fradis M, Vaida S, Krimerman S, Beny A. Plasmapheresis in neuroleptic malignant syndrome. Anaesthesia 1997; 52:165-8.

138. Garrido SM, Chauncey TR. Neuroleptic malignant syndrome following autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone M arrow Transplantation 1988; 21:427-8.

139. Gensert KG. A nonrcsponsive 58-year-old man with muscular rigidity, hyperthermia, hypotension, and dilated unreactive pupils. Journal Of Emergency Nursing 1997;23:14-6.

140. Gertz IIJ, Schmidt LG. Low melanin content of substantia nigra in a case of neuroleptic malignant syndrome. Pharmacopsychiatry 1991; 24:93-5.

141. Gleason PP, Conigliaro RL. Neuroleptic malignant syndrome with risperidone. Pharmacotherapy 1997; 17:617-21.

142. Greenberg LB, Gujavarty K. The neuroleptic malignant syndrome: review and report of three cases. Comprehensive Psychiatry 1985: 26:63-70

143. Gurrera RJ, Chang SS. Thermoregulatory dysfunction in neuroleptic malignant syndrome. Biological Psychiatry 1996; 39:207-12.

144. Gurrera RJ. Diaphoresis and dehydration during neuroleptic malignant syndrome: preliminary findings. Psychiatry Research 1996; 64:137-45.

145. Hansen ТЕ, Casey OE, Hoffman WF. Neuroleptic intolerance. Schizophrenia Bulletin 1997; 23:567-82.

146. Harris M, Nora L, Tanner CM. Neuroleptic malignant syndrome responsive to carbidopa/levodopa: support for a dopaminergic pathogenesis. Clinical Neuropharmacology 1987; 10:186-9.

147. Heinemann F, Assion HJ, Hermes G, Ehrlich M. Paroxetin-induziertes malignes neuroleptisches Syndrom. Nervenarzt 1997; 68:664-6.

148. Henderson VW, Wooten GF. Neuroleptic malignant syndrome: a path-genetic role for dopamine receptor blockade? Neurology 1981; 31:132-7.

149. Hernandez JL, Palacios-Araus L, Echevarria S, Herran A, Campo JF, Ri-ancho JA. Neuroleptic malignant syndrome in the acquired immunodeficiency syndrome. Postgraduate Medical Journal 1997; 73:779-84.

150. Hilpert F, Cohen A, Auzepy P. Le syndrome malin des neuroleptiques. Revue DuPraticien 1984; 34:633-9.

151. Horn E, Lach B, Lapierre V. Hypothalamic pathology in the neuroleptic malignant syndrome. American Journal Of Psychiatry 1988; 145:617-20.

152. Itoh M, Nakano E, Ieshima A, Takeshita K. Neuroleptic malignant syndrome in striatonigral degeneration. Pediatric Neurology 1995; 13:255-6.

153. Jauss M, Krack P, Franz M, Klett R, Bauer R, Galihofer B, Dorndorf W. Imaging of dopamine receptors with (1231)iodobenzamide single-photon emission-computed tomography in neuroleptic malignant syndrome. Movement Disorders 1996; 11:726-8.

154. Jones EM, Dawson A. Neuroleptic malignant syndrome: a case report with post-mortem brain and muscle pathology. Journal Of Neurology, Neurosurgery And Psychiatry 1989; 52:1006-9.

155. Kish SJ, Kleinert R, Minauf M, Gilbert J, Walter GF, Slimovitch C, Maurer E, Rezvani Y, Myers R. Brain neurotransmitter changes in three patients who had a fatal hyperthermia syndrome. American Journal Of Psychiatry 1990; 147:1358-63.

156. Koberstein B, Balzer K, Eikmeier G, Hager W, Goebell H. Malignes neuraleptisches Syndrom. Deutsche Medizinische Wochenschrift 1989; 114:718-21.

157. Koberstein B, Balzer K, Eikmeier G, Hager W, Goebell H. Malignes neuraleptisches Syndrom bei katatoner Schizophrenic mit respiratorischer In-suffizienz ein interdisziplinaeres Problem. Medizinische Klinik 1990; 85:129-32.

158. Konagaya M, Goto Y, Matsuoka Y, Konishi T, Konagaya Y Neuroleptic malignant syndrome-like condition in multiple system atrophy (letter). Journal Of Neurology, Neurosurgery And Psychiatry 1997; 63:120-1.

159. Kraelicnbuehl S, Raisin J, Herren T. (Malignant neuroleptic syndrome under metoclopramide and neurolep-tics in anuria). Schweizerische Mediz-inische Wochenschrift. Journal Suisse De Medecine 1993; 123:1359-62.

160. Kuno S, Mizuta E, Yamasaki S. Neuroleptic malignant syndrome in parkinsonian patients: risk factors. European Neurology 1997; 38:56-9.

161. Lanczik M, Fritze J. Malignes neuroleptisches Syndrom ein kasu-istischer Beitrag. Psychiatrische praxis 1992; 19:84-6.

162. Lannas PA, Pacnar JV A fatal case of neuroleptic malignant syndrome. Medicine, Science And The Law 1993; 33:86-8.

163. Lavie CJ, Olmsted TR, Ventura HO, Lepler BJ. Neuroleptic malignant syndrome. An underdiagnosed reaction to neuroleptic agents? Postgraduate Medicine 1986; 80:171-8.

164. Lazarus A, Rosenberg H. Treatment of rehospitalized NMS patients (letter: comment). Journal Of Clinical Psychiatry 1990; 51:84.

165. Lee JW. Comment on Neuroleptic malignant syndrome and clozapine manotherapy (letter, comment). Australian And New Zealand Journal Of Psychiatry 1997;31:435-6.

166. Lee-Chiong TL Jr, Stitt JT. Disorders of temperature regulation. Comprehensive T herapy 1995; 21:697-704.

167. Lev R, Clark RF. Neuroleptic malignant syndrome presenting without fever: case report and review of the literature. Journal Of Emergency Medicine 1994; 12:49-55.

168. Levenson JL, Fisher JG. Long-term outcome after neuroleptic malignant syndrome. Journal Of Clinical Psychiatry 1988; 49:154-6.

169. Lowe JW. The obscure autopsy and neuroleptic malignant syndrome. Medicine, Science And The Law 1997; 37:79-81.

170. Ludin HP. latrogene extrapyramidale Stoerungen. Schweizerische Medizinische Wochenschrift. Journal Suisse De Medecine 1990; 120:855-8.

171. Ludin HP. Unerwuenschte Arzneimittelwirkungen im Bereich des Ner-vensystems. Therapeutische Umschau 1993; 50:23-7.

172. Maier U, Aigner JM, Klein HE. Hypothermic durch Neuroleptika. Zwei kasuistische Darstellungen und Literaturuebersicht. (Hypothermia caused by neuroleptics. 2 case reports and review of the literature). Nervenarzt 1994; 65:488-91.

173. Maling TJ, MacDonald AD, Davis M, Hawkins T. Neuroleptic malignant syndrome: a review of the Wellington experience. New Zealand Medical Journal 1988; 101:193-5.

174. Martin DT, Swash M. Muscle pathology in the neuroleptic malignant syndrome. Journal OF Neurology 1987; 235:120-1.

175. McHugh TP. Neuroleptic malignant syndrome. South Carolina Medical Association 1992; 88:303-6.

176. McKinney P, Kellner C. Multiple ЕСТ late in the course of neuroleptic malignant syndrome. Convulsive Therapy 1997; 13:269-73.

177. Meterissian GB. Risperidone-induced neuroleptic malignant syndrome: a case report and review. Canadian Journal Of Psychiatry. Revue Canadienne De Psychiatrie 1996; 41:52-4.

178. Mignot G. Le syndrome malin des neuroleptiques. Therapie 1986; 41:637.

179. Millnamow GA. Neuroleptic malignant syndrome: a clinical conundrum. Oklahoma State Medical Association 1995; 88:256-8.

180. Mills КС. Serotonin syndrome. American Family Physician 1995; 52:1475-82.

181. Mitterscliiffthaler G, Hackl JM, Neumann R. Malignes Neurolept Syndrom und maligne Hyperthermic. Anaesthesist 1989; 38:210-3.

182. Miyaoka H, Kamijima К Encephalopathy during amitriptyline therapy: are neuroleptic malignant syndrome and serotonin syndrome spectrum disorders? International Clinical Psychopharmacology 1995; 10:265-7.

183. Miyaoka H, Shishikura K, Otsubo T, Muramatsu D, Kamijima K. Diaze-pam-responsive neuroleptic malignant syndrome: a diagnostic subtype? (letter). American Journal Of Psychiatiy 1997; 154:882.

184. Montgomery JN, Ironside JW. Neuroleptic malignant syndrome in the intensive therapy unit. Anaesthesia 1990; 45:311-3.

185. Mueller PS. Neuroleptic malignant syndrome. Psychosomatics 1985; 26:654-62.

186. Mueller T, Becker T, Fritze J. Malignes neuroleptisches Syndrom. Deutsche Meduinische Wochenschrift 1989; 114:442-3.

187. Murray JB. Neuroleptic malignant syndrome. Journal Of General Psychology 1987; 114:39-46.

188. Naramoto A, Koizumi N, Itch N, Shigematsu H. An autopsy case of cerebellar degeneration following lithium intoxication with neuroleptic malignant syndrome. Acta Pathologica Japonica 1993; 43:55-8.

189. Newman M, Adityanjee, Jampala C. Atypical neuroleptic malignant syndrome associated with risperidone treatment (letter). American Journal Of Psychiatry 1997; 154:1475.

190. Nisijima K, Ishiguro T. Cerebrospinal fluid levels of monoamine metabolites and gamma-aminobutyric acid in neuroleptic malignant syndrome. Journal Of Psychiatric Research 1995; 29:233-44.

191. Nisijima K, Oyafuso K, Shimada T, Hosino H, Ishiguro T. Cerebrospinal fluid monoamine metabolism in a case of neuroleptic malignant syndrome improved by electroconvulsive therapy (letter). Biological Psychiatry 1996; 39:383-4.

192. Osman AA, Khurasani MH. Lethal catatonia and neuroleptic malignant syndrome. A dopamine receptor shut-down hypothesis. British Journal Of Psychiatry 1994; 165:548-50.

193. Parini M, Archambeaud-Mouveroux F, Vincent D, Papapietro P, Dallet A. Association d'une crise aigue thyrotoxique et d'un syndrome malin des neuroleptiques. Efficacite de la bromocnptine. Presse Medicale 1984; 13:1902.

194. Pearlman CA. Neuroleptic malignant syndrome: a review of the literature. Journal Of Clinical Psychopharmacology 1986; 6:257-73.

195. Perez Y, De Lacharriere G, Valcke JC, Benit C, Moreau L. Syndrome malin des neuroleptiques du au tiapride et complications neurologiques. Presse Medicale 1989; 18:585.

196. Petzinger GM, Bressman SB. A case of tetrabenazine-induced neuroleptic malignant syndrome after prolonged treatment. Movement Disorders 1997; 12:246-8.

197. Pietzcker A. Das maligne neuroleptische Syndrom. Nervenarzt 1988; 59:691-700.

198. Pilo L. Neuroleptic malignant syndrome in organic brain disease and physical illness. Singapore Medical Journal 1990; 31:311-3.

199. Raitasuo V, Vataja R, Elomaa E. Risperidane-induced neuroleptic malignant syndrome in young patient (letter, comment). Lancet 1994; 344:1705.

200. Raja M, Altavista MC, Cavallari S, Lubich L. Neuroleptic malignant syndrome and catatonia. A report of three cases. European Archives Of Psychiatry And Clinical Neuroscience 1994; 243:299-303.

201. Reddi K. Treatment with neuroleptic drugs (letter). I Practitioner 1987; 231:14.

202. Rosebush P, Stewart T. A prospective analysis of 24 episodes of neuroleptic malignant. American Journal Of Psychiatry 1989; 146:717-25.

203. Rosenberg MR, Green M. Neuroleptic malignant syndrome. Review of response to therapy. Archives Of Internal Medicine 1989; 149:1927-31.

204. Sachdev P, Kruk J, Kneebone M, Kissane D. Clozapine-induced neuroleptic malignant syndrome: review and report of new cases (see comments). Journal Of Clinical Psychopharmacology 1995; 15:365-71.

205. Schibuk M, Schachter O. A role for catecholamines in the pathogenesis of neuroleptic malignant syndrome. Canadian Journal Of Psychiatry. Revue Canadienne De Psychiatric 1986: 31:66-9.

206. Sewell DD, Jeste DV. Neuroleptic malignant syndrome: a review. Ya-kubutsu, Seishin, Kodo. Japanese Journal О f Psychopharmacology, 1989; 9:3.

207. Shintani S, Shiigai T, Tsuchiya K, Kikuchi M. Hyper-ventilation alternating with apnea in neuroleptic ma-lignant syndrome associated with meto-clopramide and cisapride (letter). Journal Of The Neurological Sciences 1995; 128:232-3.

208. Shuster J. Risperidone and neuroleptic malignant syndrome. Recognizing a potentially fatal condition. Nursing 1997; 27:68.

209. Simon HB. Hyperthermia and heatstroke. Hospital Practice (office edition) 1994; 29:65-8,73,78,80.

210. Spiess-Kiefer C, Grohmann R, Schmidt LG, Ruether E. Severe and life-threatening adverse reactions to psychotropic drugs. Pharmacopsychiatry 1988,21:290-2.

211. Sternberg DE. Neuroleptic malignant syndrome: the pendulum swings (editorial). American Journal Of Psychiatry 1986; 143:1273-5.

212. Tamion F, Petit J, Massari P, Leroy J, Biga N, Oksenhendler G. Syndrome malin des neuroleptiques au cours d'un traitement par le tiapride. Journal De Toxicologic Clinique Et Experimentale 1990; 10:461-7.

213. Totten VY, Hirsclienstein E, Hew P. Neuroleptic malignant syndrome presenting without initial fever: a case report. Journal Of Emergency Medicine 1994; 12:43-7.

214. Trayer JS, Fidler DC. Neuroleptic malignant syndrome related to use of clozapine. Journal Of The American Osteopathic Association 1998; 98:168-9.

215. Truong DD, Sczesni B, Fahn S, Gross J, Donovan K, Van Bakel A, Wiley MK. Das neuroleptische maligne Syndrom (dopaminabhaengige ma-ligne Hyperthermic). Vier differente Facile. Nervenarzt 1988; 59:103-9.

216. Turk J, Lask B. Neuroleptic malignant syndrome. Archives О f Disease I n Childhood 1991;66:91-2.

217. Uson RN. Iatrogenic complications of depo antipsycotics given to unfamiliar patients. Journal Of The RHE Society Of MF 1998; 91:38-40.

218. Vallone DC, Stephanas MJ. Nursing the mind. Minimizing adverse drug reactions. RN 1990; 53:36-43.

219. Vane Lie JM. Clozapine: traitement exclusif? Encephale 1992; 18:441-5.

220. Vetter P, Proppe D, Hoppe-Seyler S. Neuroleptisches malignes Syndrom (NMS) unter Clozapinmonotherapie und benigne Hyperthermic bei abklingendem NMS unter Clozapin. Zwei Kasuistiken. Nervenarzt 1991; 62:55-7.

221. Ward MR, Carbett JA. Neuroleptic malignant syndrome with hypomania and mental retardation. Journal Of Mental Deficiency Research 1989; 33 :339-42.

222. Watanabe K, Izumi T, Inomata T, Miyakita Y, Masani F, Shibata A. Clustered lipid droplets in the endomyocardial biopsies from a patient with neuroleptic malignant syndrome. Clinical Cardiology 1994; 17:623-6.

223. Weller M, Kornhuber J. Clozapine and neuroleptic malignant syndrome; a never-ending story (letter,comment). Journal Of Clinical Psychopharmacol-ogy 1997; 17:233-4.

224. Weller M, Kornhuber J. Pathophysiologic und Therapie des malignen neuroleptischen Syndroms. Nervenarzt 1992; 63:645-55.

225. Wells AJ, Sommi RW, Crismon ML. Neuroleptic rechallenge after neuroleptic malignant syndrome: case report and literature review. Drug Intelligence And Clinical Pharmacy 1988; 22:475-80.

226. Wergowske GL, Carmody TJ. Neuroleptic malignant syndrome. Ohio Medicine 1987; 83;347,350,353.

227. Wetii CV, Mash D, Karch SB. Cocaine-associated agitated delirium and the neuroleptic malignant syndrome. American Journal Of Emergency Medicine 1996; 14:425-8.

228. Wolf MA, Villeneuve A. Les effets indesirables des neuroleptiques. Encephale 1990; 16:111-24.

229. Yamazaki M, Igarashi H, Hamamoto M, Miyazaki T, Nonaka I. A case of mitochondrial encephalomyopathy with schizophrenic psychosis, dementia and neuroleptic malignant syndrome. Rinsho Shinkeigaku. Clinical Neurology 1991;31:1219-23.

230. Yoshikawa H, Oda Y, Sakajiri K, Takamori M, Nakanishi I, Makifuchi T, Y, Matsubara S, Mizushima N. Pure akinesia manifested neuroleptic malignant syndrome: a clinical variant of progressive supranuclear palsy. Acta Neuropathologica 1997; 93:306-9.

231. Ziehm SR. Intravenous haloperidol for tranquilization in critical care patients: a review and critique. Aacn Clinical Issues In Critical Care Nursing 1991;2:765-77.