Половая диссимиляция эффектов психотропных средств

Манвелян, Элеонора Аслибековна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Половая диссимиляция эффектов психотропных средств

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Манвелян, Элеонора Аслибековна Пятигорск 2009 г.

Ученая степень: доктора фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Половая диссимиляция эффектов психотропных средств

На правах рукописи

□□3474736 МАНВЕЛЯН ЭЛЕОНОРА АСЛИБЕКОВНА

ПОЛОВАЯ ДИССИМИЛЯЦИЯ ЭФФЕКТОВ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Пятигорск - 2009

003474736

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ставропольский государственный университет Федерального агентства по образованию»

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор медицинских наук, профессор Батурин Владимир Александрович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор фармацевтических наук, профессор Бунятян Наталья Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор Тюренков Иван Николаевич

доктор биологических наук Сергиенко Аэлита Валерьевна

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова Федерального агентства го здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится « 27 » октября 2009 года в 9.00 часов на заседании Диссертационного совета Д. 208.069.01 при ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава».

Автореферат разослан« » Р 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор фармацевтических наук, профессор

Компанцева Е. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последнее время число психических заболеваний продолжает расти. В их происхождении большую роль играют тревожные расстройства, возникающие в ответ на стрессорные воздействия. Нарушения эмоциональной сферы лежат в основе многих психо-соматичес-ких заболеваний (Судаков К. В., 1981; Вальдман А. В., 1984; Арушанян Э. Б., 2003; Айрапетянц М. 1*1, 2005). Основными средствами фармакотерапии неврозоподобных состояний и психических заболеваний являются психотропные средства, прежде всего транквилизаторы бензодиазешшового ряда, антидепрессанты, нейролептики (Александровский Ю. А., 2004; Батурин В. А., 1992; Арушанян Э. Б., 2007; Воронина Т. А., 2008).

Значительное распространение психических заболеваний среди мужского и женского населения разных возрастных групп обусловливает актуальность поиска новых подходов к оптимизации не только диагностики, но и терапии больных с психической и неврологической патологией. Дифференцированный подход к выбору нейролептических, антидепрессивных, транквилизирующих препаратов обычно происходит с учетом клинического состояния больного. Вместе с тем известно влияние возраста, наследственных факторов, сопутствующих заболеваний на чувствительность организма к действию психотропных препаратов (Yamauchi К. et al.,1999; Mitwally М. F. et al., 2002; Sourander A. et al., 2002; Батурин В. А., Колодий-чук Е. В., 2003; Арушанян Э. Б., 2008). Особое внимание следует обратить на то, что половые различия оказывают влияние на фармакологическое действие названных групп препаратов (Батурин В. А., Колодийчук Е. В., 2003; Арушанян Э. Б.', 2007). Ряд заболеваний центральной нервной системы, такие как депрессивные и невротические расстройства, наиболее часто встречаются у женщин, в то время как у мужчин чаще наблюдаются пограничные личностные расстройства. Наряду с этим отмечено, что у женщин шизофрения возникает в более позднем возрасте и протекает легче, а мужчинам для получения ощутимых клинических результатов назначаются почти вдвое большие дозы нейролептиков. Однако с наступлением менопаузы половая разница в лекарственной чувствительности сглаживается (Riecher-Rossler А., Haraer Н., 2000; McEwen В. S., 2001; Heitmiller D. R., 2.004; Salokangas R. К., 2004; Kelly D.L., 2006; Грошев И. В., 2007; Арушанян Э. Б., 2008). Существует неопределенность при оценке различий между мужским и женским организмами в чувствительности к лекарственным средствам. Поэтому практически отсутствует индивидуальный подход к

фармакотерапии у женщин, в том числе при психических заболеваниях, с учетом течения овариально-менструального цикла (ОМЦ), возрастных изменений функции яичников, либо проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Известно, что флюктуации уровня половых гормонов, происходящие в женском Организме на протяжении всей жизни, влияют на активность нейроэндокринной системы, изменяют функцию вегетативной нервной системы, оказывают влияние на психо-эмоциональное состояние, воздействуют на секрецию стресс-гормонов (МсЕ\уеп В. Б., Акев 8. Е., 1999; Ва§а-Сагаа Е. й а1., 2000; 2003; Бабичев В. Н., 2005; Федотова Ю. О., Сапронов Н. С., 2007; Ахмадеев А. В., 2008). Естественно, это не может не отразиться на эффективности психотропных препаратов.

Диссимиляция фармакологического эффекта предопределена различиями в реактивности организма, обусловленными полом, возрастом, текущими изменениями в функциональном состоянии организма, развивающимися патологическимим процессами (Петков В., 1974). Предвидение и регуляция реакции организма на действие лекарственного средства возмож-нь1 при определении причины, детерминирующей сдвиги от типичного эффекта изучаемого фармакологического вещества. Возможность различий в чувствительности к лекарственным средствам у особей разного пола и возраста подчеркивается как в экспериментальных исследованиях, так и в клинико-фармакологических работах (Загсов В. В., 1978; Кукес В. Г., 1991; Колодийчук Е. В., 2004; Берегу Р. V. й а1., 2006).

Все это показывает, что половые различия в определенной степени оказывают влияние на чувствительность к психотропным препаратам.

Однако следует также подчеркнуть, что различия в действии лекарственных средств с учетом пола крайне слабо изучены как в клинических условиях, так и в экспериментах на лабораторных животных. Это в полной мере относится и к психотропным препаратам. Мало исследованы хронофар-макологические эффекты нейролептических, антидепрессивных, транквилизирующих средств в мужском и женском организме. Практически нет исследований фармакоэпидемиологических аспектов применения психотропных средств с учетом половой принадлежности.

Изучение влияния фармакологического действия психотропных лекарственных средств на организм человека в зависимости от пола позволит решить важнейшие проблемы лечения психических расстройств. К числу таких проблем относится назначение индивидуального лечения, которое поможет избежать в одних случаях чрезмерной дозировки, а в других слу-

чаях достичь терапевтического эффекта при минимальной дозировке для данного индивидуума.

В связи с этим представлялось целесообразным изучить фармакоэпи-демиологию психотропных средств; исследовать особенности фармакологического действия наиболее распространенных психотропных средств на мужской и женский организмы (у самцов и самок крыс), в том числе при сохранности и отсутствии функции яичников у женщин, а также у самок крыс в течение эстрального цикла (ЭЦ) и в разные периоды после овари-оэктомии с использованием статистических методов и экспериментальных методик вынужденного плавания, конфликтной ситуации, многопараметрического тестирования, «открытого поля», катайёпсий.

Поэтому исследование особенностей фармакологического действия психотропных средств разных фармакотерапевтических и химических групп у мужчин и женщин, а также у животных разного пола, изучение с помощью хронобиологического подхода роли половых гормонов в реализации специфической активности этих лекарственных препаратов является актуальной проблемой для медицины.

Целью исследования является фармакоэпидемиологическое и экспериментальное изучение детерминированной полом вариативности эффектов психотропных средств.

Задачи исследования.

А. Клинические исследования:

1. Провести фармакоэпидемиологическое исследование особенностей применения различных психотропных средств (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы) у мужчин и женщин с психической патологией (шизофрения, депрессивные и невротические расстройства) при стационарном лечении.

2. Выявить факторы, влияющие на применение психотропных препаратов различных групп у психически больных мужчин и женщин.

3. Выявить половые различия в чувствительности к психофармакотерапии у психически больных.

4. Выявить половые различия в развитии лекарственных осложнений при применении психотропных препаратов.

Б. Экспериментальные исследования.

1. Изучить поведенческие эффекты психотропных препаратов разных фармакологических и химических групп в условиях вынужденного плавания, многопараметрического тестирования, открытого поля, конфликтной ситуации, каталепсии у самцов и самок крыс.

2. Выявить изменения чувствительности к психотропным средствам на протяжении астрального цикла у самок крыс.

3. Оценить влияние лекарственных препаратов на поведение у оварио-экгомированных животных в разные периоды после овариоэктомии.

4. Изучить влияние заместительной терапии синестролом у овариоэк-томированных самок на эффекты психотропных средств.

Работа выполнена в рамках НИР ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (номер государственной регистрации 01200703760), тема исследования утверждена на заседании научно-координационного совета ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» (протокол № 3 от 23 ноября 2006 года).

Научная новизна работы. На основании экспериментальных исследований на животных в лабораторных условиях, а также в условиях клиники у мужчин и женщин с психическими заболеваниями выявлена половая диссимиляция эффектов психотропных средств.

Определена закономерность проявлений осложнений психофармакотерапии, их частоты и тяжести в зависимости от пола психически больных. Установлены половые различия в скорости развития фармакологических эффектов у пациентов. Это позволило показать необходимость применения различных дозировок лекарственных препаратов для мужчин и женщин. Показано, что терапевтический эффект наступает быстрее у мужчин, а осложнения наблюдаются чаще и протекают тяжелее у женщин.

Установлены различия в структуре применения психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии у женщин с сохранными и удаленными яичниками, больных психическими заболеваниями. Выявлено, что у пациенток без яичников чаще применяются сравнительно низкие дозы лекарственных препаратов.

Выявлена зависимость эффектов психотропных средств от функционального состояния яичников как в течение эстрального цикла, так и в разные периоды после овариоэктомии. Показано, что после кастрации часты «парадоксальные» реакции на традиционно применяемые психотропные препараты.

В экспериментах на животных показаны различия в направленности действия психотропных средств, чувствительности к препаратам, выраженности функциональных сдвигов. Выявлена вариативность развития эффектов психотропных средств при индивидуальной оценке.

Впервые установлено изменение в-эффектах психотропных средств после кастрации у самок крыс. В ранние сроки после овариоэктомии ни-

велировалась специфическая антиконфликтная активность диазепама в конфликтной ситуации (КС), «противотревожная» активность нейролептиков при многонараметрическом тестировании (МПТ), ослаблялся «седа-тивный» эффект нейролептиков в «открытом поле» (ОП), «седативное» действие клозапина при МПТ, каталептогенное влияние галоперидола, «антидепрессивное» действие амитриптилина в плавательном тесте (ПТ). Профиль действия амитриптилина при МПТ, в ОП приближался к спектру активности у самцов, но не повторял его. Появлялись «парадоксальные» реакции. В поздних сроках после кастрации частично восстанавливались эффекты ряда лекарственных препаратов, но не восстанавливался проти-вотревожный эффект галоперидола.

Показано, что изменения, вызванные овариоэктомией, частично ослаблялись при заместительном применении синэстрола. Синэстрол также частично восстанавливал ослабленные после овариоэктомии специфические эффекты и спектр активности психотропных средств.

Научно-практическая значимость. Изучение чувствительности мужского и женского организмов к влиянию психотропных средств в экспериментальных и клинических условиях позволило практически доказать вариативност ь реакций в зависимости от пола на действие лекарственных препаратов.

Вьивление роли полового фактора в действии психотропных лекарственных средств позволяет прогнозировать их фармакологическую эффективность, а также возможные осложнения при их применении, что позволяет врачу своевременно корректировать тактику психофармакотерапии.

Исследования, проведенные при выполнении работы, явились основой для клинических рекомендаций по применению психотропных средств в зависимости от половой принадлежности пациентов, с учетом овариаль-но-менструального цикла у больных женщин, а также по мере инволюции функции яичников, в том числе при их удалении, с хронофармакологичес-кой оценкой действия лекарственных препаратов.

Реализация результатов исследования. Работа выполнялась в рамках целевой Федеральной программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями на 2007-2011 годы», подпрограммы «Психические расстройств» (постановление Правительства РФ от 10.05.07 г., № 280). В соответствии с заключением лаборатории психофармакологии Учреждения РАМН НИИ фармакологии им. В.В. Закусова (г. Москва) от 24.06.2009 г: и Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области, НИИ фармакологии ВолГМУ от 18.06.2009 г. предложенный комплексный методологический подход расширил спектр фармакологической оценки

активности психотропных средств, что позволяет повысить эффективность прогноза фармакологических свойств новых лекарственных препаратов с психотропной активностью, в том числе на этапе скрининга. Полученные результаты научно-исследовательской работы позволят прогнозировать осложнения психофармакотерапии; оптимизировать лечение и улучшить качество жизни психически больных. На основании проведенных исследований разработаны методические рекомендации для врачей «Половые особенности использования психотропных препаратов в психиатрическом стационаре», внедренные в практику Ставропольской краевой клинической психиатрической больницы №1. Материалы, изложенные в диссертации, вошли в электронное учебное пособие «Фармакология в схемах и таблицах» (Зарегистрировано в ОФАП г. Москва. Свидетельство №9356 от 26.10.2007. Гос. регистрация: № 50200702358 от 16.11.2007), которое используется в учебном процессе на специальных кафедрах Ставропольской государственной медицинской академии; Пятигорской государственной фармацевтической академии; Ставропольского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Диссимиляция эффектов психотропных средств детерминирована полом и обусловлена наличием овариально-менструального (эстрального) цикла и циклическим характером изменения уровня эстрогенов в организме, различиями течения психопатологии и особенностями физиологии и патологии нервной системы, нарушениями психоэмоционального статуса.

2. Женщины с шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии, нежели мужчины. У больных определяются половые отличия в среднем количестве и структуре назначений психотропных средств. У мужчин чаще применяются сравнительно высокие дозы психотропных препаратов. Эффекты терапии быстрее и чаще развиваются у мужчин. Картина осложнений психофармакотерапии разнообразнее и тяжелее у женщин.

3. Эффективность психотропных средств у женщин с шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами зависит от сохранности яичников. Пациентки с удаленными яичниками чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии. У этих женщин чаще применяются сравнительно низкие дозы лекарственных препаратов. В зависимости от сохранности придатков матки выявляются различия в структуре применения психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии.

4. Исследование эффектов психотропных средств у экспериментальных животных подтвердило различия в действии лекарственных препаратов у

самцов и самок. В разные периода астрального цикла у самок крыс могут развиваться противоположные реакции на лекарственные средства.

5. После овариоэктомии в ранних сроках нивелируется или ослабляется специфическая активность,'изменяется спектр действия психотропных средств. 'В поздний сроках после кастраШи,'Ч^ттЙо восстанавливаются эффекты лекарственных препаратов. '" ' " '■'? '! "■>■■ ■■■

6. Эстрогены частично восстанавливают специфическую активность И профиль влияния психотропных препаратов. KöM пёйсйруйщие свойства синэстрола зависят от латентного периода после кастрации, конкретного лекарственного препарата, дозы вещества й времени суток.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены па IV и VIII Международных конференциях " Циклические процессы в природе и обществе" (Ставрополь, 2001,2006); Всероссийской конференции с международным участием «Нейроэндокринология - 2003» (Санкт-Петербург, 2003); XI Международном симпозиуме «Экологические проблемы адаптации» (Москва, 2003); I Международной научно-практической конференции «Биоэлементы» (0ренбург-2004); XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004); 60-й региональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2005); конференции «Последипломное образование — практическому здравоохранению» (Ставрополь, 2005); 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006); научно-практческой конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине» (Ростов-на-Дону, 2006); 2-й Российско-Китайской Международной конференции по фармакологии «Фундаментальная фармакология и фармация -клинической практике» (Пермь, 2006); научно-практической конференция «Фармакология и фармакотерапия: - достижения и перспективы» (Махачкала, 2006); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере» (Архангельск, 2006); научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальныхпроблем медицины» (Астрахань — Волгоград - Москва, 2006); Сателлитном симпозиуме «Экология и здоровье» XX Съезда физиологов России (Москва, 2007); Всероссийском симпозиуме с международным участием «Гормональные механизмы адаптации» (Санкт-Петербург, 2007); III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); научно-практической конференции

«Биомедицина и биомоделирование» (Москва, 2007); 5-й Всероссийской научно-практической конференции «Медико-биологические и психолого-педагогические аспекты адаптации и социализации человека» (Волгоград, 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Межрегиональной научной конференции «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2003,2008); научно-практической конференции «Университетская наука - региону» (Ставрополь, 1 999 -2008); заседаниях научно-методического семинара кафедры анатомии, физиологии и гигиены человека СГУ (Ставрополь, 1999-2009); заседаниях Ставропольского краевого общества фармакологов ( 1999-2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 53 работы, в том числе в 9 изданиях из перечня ВАК, издана монография.

Структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав собственных результатов исследований, обсуждения, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 163 отечественных и 215 иностранных источников. Диссертация изложена на 494 страницах текста, иллюстрирована 37 таблицами и 178 рисунками, \ схемой.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характер исследования — клинико-экспериментальный. Фармакоэпиде-миологические исследования проводились на базе краевой клинической психиатрической больницы № 1.

Характеристика групп больных

Для решения поставленных задач были проанализированы 378 историй болезни пациентов в возрасте 35-60 лет, которые составили следующие группы больных: / группа - больные шизофренией — 136 человек (77 мужчин и 59 женщин; II группа - больные с невротическими расстройствами - 89 человек (32 мужчины и 57 женщин); III группа - пациенты с депрессивными расстройствами - 108 человек (37 мужчин и 71 женщина); IV группа — женщины, больные шизофренией, невротическими или депрессивными расстройствами, которым была произведена операция удаления яичников - 45 человек.

С применением процедуры рандомизации осуществлялся выбор стационарных карт пациентов Ставропольской краевой клинической психиатрической больницы №1 с 2000 по 2007 гг.

Критерии включения'.'В исследование включали больных женщин и мужчин, находившихся на стационарном лечении, соответствующих следующим критериям включения (МКБ-10): шизофрения (Р20 - Р29); депрессивные (РЗО - Р34) и невротические расстройства (неврастения, ипохондрическое, истерическое, обсессивно-фобнческое расстройство) (Р40 - Р48).

Критерии исключения', возрастные ограничения -35-450 лет (верхний предел был продиктован целью уменьшения искажающего влияния на клиническую картину основного заболевания)'(Дмитриев А: С. и соавт., 2006); сопутствующие заболевания, которые могли существенно повлиять на фармакокйнётйку и фармакОдинамйку препаратов (тяжелые поражения печени и почек, холецистит); тяжелые соматические нарушения); эндокринные Заболевания (инсулинозависиМый сахарный диабет, заболевания щитовидной железы); зависимость от психоактивных веществ (алкоголизм, наркомания, токсикомания); инфекционные заболевания — СПИД, ВИЧ-инфекция, туберкулез, малярия; принудительное лечение; диагнозы шизофрении, шизоаффективного расстройства при выборе историй болезни пациентов с депрессивными или невротическими расстройствами.

Если стационарная карта пациента соответствовала критериям включения, то сведения из нее регистрировали в специально разработанной индивидуальной регистрационной карте: демографические данные пациентов, основной психиатрический диагноз, сопутствующие заболевания, проведенное лечение, его эффективность и осложнения. Полученные данные обрабатывали статистически с использованием пакета компьютерных программ. В последующем определяли: частоту назначений - удельный вес больных, получавших группы препаратов (нейролептики, антидепрессанга,' транквилизаторы, противопаркинсонические препараты и средства вспомогательной терапии) (%); среднее количество назначений -- нейролептиков, антидепрессантов, в том числе с учетом фармакотерапевтической классификации (Авруцкий Г. Я., Недува А. А, 1988), транквилизаторов, противопаркин-сонических препаратов и средств вспомогательной терапии в расчете на одного больного, получавшего терапию средствами анализируемой группы. Изучали структуру назначений — применение конкретных психотропных препаратов отдельно в пределах группы нейролептиков и антидепрессантов с расчетом доли каждого из них в (%). Оценивали также среднюю частоту (%) и быстроту развития эффектов (в койко-днях с момента поступления в стационар); частоту развития (%) и тяжесть (в баллах) нейролептического синдрома и других осложнений фармакотерапии.

Экспериментальные животные — 3770 половозрелых белых крыс самок и самцов линии \Vistar — содержались в условиях вивария при стандартной

температуре и естественном освещении. Кормление и уход осуществляли с 8 до 10 ч в привычном для животных режиме вивария. Вне экспериментального периода обеспечивался свободный доступ крыс к пище и воде. При работе с крысами полностью соблюдались международные принципы Хельсинкской декларации о гуманном обращении с животными.

Стадии эстрального цикла у самок крыс определяли с помощью исследования влагалищных мазков, не повреждая животное (Кабак Я. И., 1968). В последующем проводили сравнительный анализ в стадиях диэструс и проэструс / эструс (Колодийчук Е. В., 2004). Двусторонняя овариоэктомия проводилась под эфирным наркозом в соответствии с рекомендациями, изложенными в руководстве Я. М. Кабака (1968). Все запланированные эксперименты начинали спустя 2 недели после операции (в ранних сроках) и 6 месяцев (в позднем периоде).

В качестве стресс-реакции, выявляющей уровень депрессивности животных и позволяющей оценивать антидепрессивное действие веществ, использовался тест принудительного плавания (ПТ) с расчетом биоритмологического показателя — «индекса депрессивности» (ИД) (Батурин В. А. с соавт., 1989). Оценивали также поведение животных в тесте «открытое поле» (Hall С., 1936; Walsh R., Cummins R., 1976; Буреш Я. с соавт., 1991). По совокупности повышения латентности выхода из центра поля, снижения вертикальной и горизонтальной активности судили о «седативном» действии вещества (Воронина Т. А. и соавт., 2008), а при повышении исследовательской активности, снижении частоты груминга и числа фекальных болюсов (вегетативная представленность стресса) - «противотревожном» влиянии (Калуев А. В., 1998; Казакова С. Б. с соавт., 2007).

Для комплексной оценки тревожно-фобическо го статуса у крыс использовали мношпараметричесюе тестирование—Ml IT (Родина В. И. с соавт., 1993). С этой целью каждой крысе в специальной камере предъявляли в определенной последовательности 9 тестов: определение латентных периодов-. 1-спуска с высоты, 2 - прохождение через отверстие, 3 - выхода из темного «домика», 4 — выхода из центра «открытого поля»; реакцию на смену освещенности'. 5 — пячение-1; а также решали на руку экспериментатора: 6 — пячение-2, 7 -затаивание, 8 - вокализация, 9 - прижимание ушей. Ответ на каждый тест оценивали от 0 до 3 баллов: большая оценка в баллах соответствовала более выраженной ответной реакции у животного. Данные тестирования представляли с помощью векторограмм. По изменению суммарного показателя по тестам 1-4 судили о «седативном» (повышение показателей, снижение двигательной активности) или активирующем (снижение показателей, повышение двигательной активности) эффекте, а по изменению показателей по тестам 5-9

- о «противотревожном» (снижение показателей и снижение эмоциональной реактивности) или «анксиогенном» (повышение показателей и повышение эмоциональной реактивности) эффекте использованного вещества. Для характеристики тревожно-фобическош уровня у крысы в целом также использовался показатель суммы баллов по результатам полного обследования: интегральный показатель тревожности - ИПТ.

Кроме того, изучали поведение животных в условиях конфликтной ситуации - КС (Молодавкин Г. М., Воронина Т. А., 1995; Воронина Т. А., Середенин С. Б., 2000; Воронина Т. А. с соавт., 2008). Регистрировали следующие показатели: 1) латентность первого подхода к поилке (с); 2) количество «подходов — отходов» к поилке, не завершившиеся питьем; 3) величину общей двигательной активности (по показаниям счетчиков); 4) количество взятий воды с электроболевым раздражением (основной показатель в этой модели); 5) число вертикальных стоек; 6) количество актов обследований углов (исследовательская активность), 7) частоту груминга (очесываний); 8) число фекальных болюсов (вегетативный компонент стресс-реакции).

Оценивали также эффекты классического нейролептика галоперидола на модели каталепсии. Нарушение мышечного тонуса нейролептиками принимают за показатель блокады дофаминергичесюй передачи в структурах головного мозга, а снижение выраженности каталепсии - как свидетельство уменьшения количества функционирующих дофаминовых рецепторов стри-атума и снижение их аффинитета (Батурин В. А. с соавт, 1984; Отелпин В. А., Арушанян Э. Б., 1989; Арушанян Э. Б.,2008; Воронина Т. А. с соаяг., 2008). Выраженность галоперидоловой каталепсии оценивали, регистрируя длительность удержания крысы (сек) приданного вертикального положения на опоре («поза лектора»): 1-й и 2-й результаты (время, за которое крыса убирала, соответственно, одну и вторую лапу). За один эксперимент у каждой крысы проводили 10 определений.

На моделях МПТ и ОП оценивали свойства: 1) нейролептиков: галоперидола (0,05; 0,1 мг/кг), клозапина (0,25; 0,5 мг/кг); 2) транквилизаторов: диазепама (0,1; 0,5 мг/кг); гидазепама (0,4; 2,0 мг/кг); селенсодержащего аналога феназепама - Я0 (0,1 ;0,2;0,5; 1,0 мг/кг) (Синтезирован на кафедре органической и физической химии СГУ под руководством д-ра хим. наук, проф. А. В. Аксенова. Химическое название - 7-бром-5-(0-хлорфенил)-1,2-дигидро-3-Н-1,4-бензодиазепин-2-селенон; эпифизарного гормона мелато-нина (0,1; 1 мг/кг); 3) антидепрессантов: амшригпипиш (10; 25 мг/кг); флуок-сетина (5; 10 мг/кг). В КС оценивали анксиолитические свойства транквилизаторов: диазепама (0,1; 0,5 мг/кг), гидазепама (2; 4 мг/кг). В тесте вынужденного плавания оценивали свойства антидепрессантов: амшрипгилина (10; 25 мг/кг),

флуоксетина (5; 10 мг/кг). Каталепсию моделировали введением галопе-ридола (0,5 и 1,0 мг/кг) за час до опыта.

Контрольной в каждой серии экспериментов для каждой методики была группа животных, получавших растворитель. Антидепрессанты вводили хронически (14 дней), в день эксперимента - за 60 минут до начала тестирования. Транквилизаторы и нейролептики вводили за 30 минут до начала экспериментов, мелатонин - за 1 час. Эстрогенизацию осуществляли введением синэстрола 0,1 мг/кг в течение 14 дней. Второй контрольной для овариокто\шр9ванных:самок ,служила группа кастрированных особей, получавши^ один эстроген в тех же режимах, что и экспериментальные крысы. Все прецараты,инъецировались внутрибрюшинно. ......

При сравнении эффективности лекарственных веществ у самцов и самок использовали средние арифметические показатели по результатам полного тестирования. Для наилучшего выявления половых различий и учитывая неодинаковую циркадианную чувствительность к психотропным веществам, заметно меняющуюся в переходные фазы суток (Reiter et al.,1977; Lynch HJ., Deng M. IL, 1986; Манвелян Э. А., Батурин В. А.,1995; Бейер Э. В., 2001; Арушанян Э. Б., 2008), использовали хронобиологический подход: исследования проводили утром (8-10) и вечером (18-20) при изменении внешней освещенности с переходом от темноты к свету и наоборот.

При обработке результатов сопоставляли данные, полученные в опытных группах, с контрольными и исходными показателями. Результаты наблюдений над животными после овариоэктомии сравнивались с данными ложнооперированных крыс.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартных компьютерных программ и программы «BIOSTAT». Использовались как параметрические, так и непараметрические критерии: общепринятые t - критерий Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализ, критерий Фишера и ч2 для анализа таблиц сопряженности. Непараметрические показатели оценивались с применением критерия Вилкок-сона - Манна - Уитни (Реброва О. Ю., 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Фармакоэпцдемишюгическая оценка применения психотропных препаратов у больных с психическими заболеваниями

Оценка сложившейся практики применения психотропных средств у больных с шизофренией

Анализ применения препаратов по классам психотропных средств выявил половые различия. Согласно полученным результатам, нейролептики

принимали 97,8% исследованных больных (мужчин - 96,1%, женщин -100,0%). Количество назначений препаратов этой группы больным шизоф-рений мужчинам было несколько больше, чем женщинам. При этом мужчинам сравнительно чаще назначались и «атипичные», и традиционные препараты. Наряду с этим у мужчин несколько чаще применялись нейролептики с выраженным седативным действием, а у женщин предпочтение отдавалось препаратам со специфическим антипсихотическим эффектом.

Анализ структуры применения нейролептиков показал, что мужчинам сравнительно чаще назначали производные бутирофенонов, тиоксантенов, замещенных бензамидов, бензизоксазола, а женщинам - фенотиазины (в соответствии с рисунком 1).

Методика психофармакотерагши шизофрении, проявляющейся аффективными расстройствами, предусматривает комбинированное использование нейролептиков с андидепрессантами (Смулевич А. Б., Дробижев М. Ю., 2007). Антидепрессанты принимали 40,4% изученных больных. Мужчины получали антидепрессанты реже, чем женщины (пациенты — 41,6%; пациентки - 55,9%, р<0,01). При этом количество назначений препаратов этого класса психотропных средств больным женщинам было несколько больше, нежели мужчинам.

Б 3 2% Мужчины

Т 16%

Б3 1%

БА 2%

Б 24%

Женщины

ф 47%

Ф - фенотиазины, Т - тиоксантены, Б - бугирофеноны, БА - бензамиды, ДБ — дибензодиазегшны, БЗ - бензизоксазолы.

Рисунок 1 - Структура назначений нейролептиков разных химических групп больным шизофренией

Среди чаще всего назначаемых антвдепрессантов были трициклические (амитригггилин, азафен). Эта группа тимолептиков чаще назначалась женщинам. В то же время у мужчин чаще применялись селективные стимуляторы

обратного захвата серотонина (тианептин). У них использовался обратимый ингибитор моноаминооксидазы — МАО типа А — пиразидол ( в соответствии с рисунком 2).

ТА - трициклические антидепрессанты, ССОЗС - селективные стимуляторы обратного захвата серотонина, СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ОИ МАО — обратимые ингибиторы МАО.

Рисунок 2 - Структура назначений антидепрессантов больным шизофренией

Больные шизофренией одновременно с нейролептической и антидепрессивной терапией получали также транквилизаторы. Эти средства принимали 57,4% изученных пациентов (пациенты - 58,4%, пациентки - 55,9%). Среди чаще всего используемых анксиолитиков были производные бензо-диазепина — феназепам и диазепам. У мужчин предпочтение отдавалось диазепаму, феназепаму, нитразепаму, триазолобензодиазепину алпрозола-му. Женщинам в три раза чаще назначался хлордиазепоксид.

Параллельно с психотропными препаратами больным были назначены противопаркинсопичесние средства (обычно циклодол) для купирования экстрапирамидных расстройств. Препараты этого класса принимали 42,6% изученных больных. Женщинам указанные средства назначались достоверно чаще (мужчинам — 35,1%, женщинам — 52,5%, р<0,01).

Кроме указанных групп медикаментов больным назначали также средства для вспомогательной терапии (ноотропы, метаболические средства, витамины). Эти препараты принимали 52,2% изученных больных (40,2% пациентов, 67,8% пациенток, р<0,01). Однако при этом количество

назначений вспомогательных средств было большим в расчете на одного больного у мужчин.

Анализ использованных доз препаратов показал, что у мужчин чаще применялись более высокие разовые, суточные и курсовые дозы нейролептиков (преимущественно антипсихотических), антидепрессантов и транквилизаторов. Женщинам же чаще назначались более высокие дозы средств вспомогательной терапии.

На фоне нсихофармакотерапии у мужчин чаще и быстрее, нежели у женщин, редущфовапйсьпатологические продуктивные симптомы (бред, галлюцинации, двигательное и речевое возбуждение), чаще повышалась активность, развивались успокаивающее и снотворное действие препаратов, улучшались контакты с окружающими и повышалось настроение. У мужчин сравнительно реже развивались осложнения, они были менее разнообразными и выраженными по интенсивности. У женщин достоверно чаще отмечалась более тяжелая форма нейролептического синдрома, наблюдались слабость, снижение и повышение артериального давления, запоры.

Особенности использования психотропных препаратов у больных с депрессивными расстройствами

Определена различная структура назначений препаратов у мужчин и женщин (в соответствии с рисунком 3). Антидепрессанты принимали 74,1 % изученных больных (81,1% пациентов, 70,4% пациенток). Количество назначений антидепрессантов было больше у женщин. Нейролептики принимали 60,2% исследованных больных (пациентов — 62,2%, пациенток - 59,2%). Количество назначений этих препаратов больным женщинам было больше, нежели мужчинам. При этом у женщин несколько чаще применялись нейролептики с преимущественно седативным действием, а у мужчин — препараты со специфическим антипсихотическим эффектом. Транквилизаторы принимали 65,7% изученных пациентов (пациентов -73,0%, пациенток — 62,0%). Однако количество назначений анксиолитиков было больше женщинам. Таким образом, суммарное количество назначений психотропных средств было большим у женщин (р<0,05).

Противопаркинсонические лекарственные средства получали 3,7% изученных больных (5,4% мужчин, 2,8% женщин). При этом количество назначений противопаркинсонических препаратов не зависело от пола больных.

В % — доля назначений групп лекарственных препаратов. Н - нейролептики, А — антидепрессанты, Т - транквилизаторы, ПП - противопаркинсонические препараты, ВС - средства вспомогательной терапии.

Рисунок 3 — Структура назначений групп лекарственных препаратов больным депрессивными расстройствами

Средства вспомогательной терапии принимали 75,0% изученных больных (пациентов - 75,7%, пациенток - 74,6%). Эти препараты в большем количестве использовались у мужчин.

Оценка используемых доз показала, что у мужчин чаще, чем у женщин, применялись большие дозы некоторых антидепрессантов, нейролептиков, транквилизаторов, противопаркинсонических препаратов и средств вспомогательной терапии. На фоне психофармакотерапии у мужчин с депрессивными расстройствами достоверно быстрее, нежели у женщин, улучшалось настроение (р<0,01), повышалась активность (р<0,05), развивалось успокаивающее действие препаратов, нормализовался сон (р<0,05). Муж-чипы также чаще включались в трудотерапию (р<0,01) (таблица I). Вместе с тем у женщин чаще и быстрее улучшались контакты с окружающими.

Выявлено также, что у мужчин сравнительно реже наблюдались осложнения (у 39 % пациентов и у 61% пациенток), и они были менее разнообразными. У женщин, наряду с проявлениями нейролептического синдрома, головными болями, головокружением, снижением аппетита, наблюдаемыми у мужчин, отмечались также сонливость днем, повышенная утомляемость, слабость, снижение работоспособности, повышение и понижение артериального давления, непереносимость препаратов. Осложнения у женщин развивались раньше по срокам.

Характеристика практики применения психотропных средств у больных с невротическими расстройствами

Таблица 1 — Развитие эффектов фармакотерапии у больных с депрессивными расстройствами (20-й день лечения)

Эффекты лечения

Контингент Повышение Включение Успокаивающее Снотворное

активности в труд действие действие

Мужчины 12,26+1,69' 16,64+3,3 11,82+1,37 10,19+2,0

(N=37) п=27 п=11 п=28 п=32

Частота (%) 72,97* 29,73** 75,68* 86,49*

Женщины 12,91+1,33 18,5+1,5 11,29+1,25 10,82+1,2

(N=71) п=22 п=2 п=24 п=28

Частота (%) 30,99* 2,82** 33.8* 39,44*

Койко-дки жен. 105,3* 111,18 95,52 106,18

Койко-дни муж. (%)

Примечание - N - общее число больных, п - число больных, у которых наблюдались эффекты. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.

Оценка показала, что нейролептики принимали 53,9% исследованных больных (43,8% пациентов, 59,7% пациенток). Однако количество назначений нейролептиков мужчинам было больше. При этом в большем количестве применялись и нейролептики с преимущественно седативным действием, и препараты со специфическим антипсихотическим эффектом. Антидепрессанты принимали 71,9% исследованных больных (59,4% пациентов, 79,0% пациенток). Женщинам в полтора раза большем количестве назначались антидепрессанты (р<0,05). Транквилизаторы принимали 98,9% исследованных больных (мужчин - 100,0 %, женщин - 88,0%). При этом количество назначений анксиолитиков мужчинам было больше. Кроме того, женщинам назначалипротивопаркинсонические средства, тогда как у мужчин препараты этой группы не применялись. Средства вспомогательной терапии принимали 97,8% исследованных больных (мужчин -100,0%, женщин — 96,5%). Количество назначений вспомогательных препаратов было больше мужчинам. Суммарное количество назначений психотропных средств доминировало у женщин.

Установлено также, что у мужчин чаще применялись более высокие дозы антидепрессантов и средств вспомогательной терапии. У женщин чаще применялись более высокие дозы нейролептиков, преимущественно седативных, также использовалась примерно в два раза большая разовая доза феназепама для инъекций (р<0,05).

На фоне психофармакотерапии у мужчин достоверно быстрее и чаще улучшались контакты с окружающими, повышалась активность, нормализовался сон, чаще улучшалось настроение, развивалось успокаивающее действие. Они чаще включались в трудотерапию. У мужчин реже отмечались осложнения, и они были менее разнообразными. У женщин, наряду с сонливостью днем и повышенной утомляемостью, наблюдаемыми у мужчин, развивались также слабость, головные боли, головокружения, повышение артериального давления," снижение работоспособности, проявления нейролептического синдрома легкой и средней степени тяжести, непереносимость препаратов.

Особенности использования психотропных препаратов у женщин с удаленными яичниками и больных шизофренией, депрессивными

или невротическими расстройствами У женщин с психическими заболеваниями в зависимости от сохранности яичников выявлены различия в структуре назначений психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии.

Женщинам без яичников с шизофренией, по сравнению с пациентками с сохранными придатками матки, чаще назначаются транквилизаторы, реже протйвопаркинсонические препараты и средства вспомогательного лечения, не применяются антидепрессанты. Пациенткам с удаленными гонадами назначается меньшее количество нейролептиков, но больше транквилизаторов и вспомогательных препаратов. У них быстрее развиваются эффекты лечения и практически не отмечено осложнений фармакотерапии.

Пациентки с удаленными яичниками, больные депрессивными расстройствами, чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапиИ. Им назначается сравнительно меньшее количество психотропных средств и больше вспомогательных препаратов. У них медленнее развиваются эффекты лечения и меньше осложнений фармакотерапии.

Женщины с удаленными яичниками, больные невротическими расстройствами, чаще получают интенсивную психофармакотерапию. Этим пациенткам назначается большее количество психотропных и вспомогательных средств, нежели женщинам с сохранными яичниками. У них медленнее развиваются эффекты лечения и больше осложнений фармакотерапии. У пациенток без яичников чаще применяются сравнительно низкие дозы лекарственных препаратов.

2. Оценка особенностей фармакологических эффектов психотропных средств у экспериментальных животных

У животных проведено исследование трех основных групп лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых в терапии психически больных.

Влияние нейролептических лекарственных средств на поведенческие реакции крыс Зависимо от дозы и времени суток выявлены половые различия в спектре и выраженности эффектов нейролептиков. Так, каталептогенное действие галоперидола (0,5 мг/кг) было менее заметным у самок. В дозе 1 мг/ кг при первых определениях менее выраженным, а в последующем при продолжении эксперимента заметно более интенсивным у самок, чем у самцов. Это коррелирует с данными о большей частоте и тяжести нейролептического синдрома у пациенток, получающих «типичные» антипсихотические средства (Батурин В. А. и др., 2009; Манвелян Э. А.,2006; Мат'еНап Е. А., ВаШпп В. А., 2006). Кроме того, большая частота и тяжесть развивающихся осложнений психофармакотерапии нейролептиками у женщин объясняет более частое использование у них противопаркинсо-нических препаратов, выявленное нами.

В ходе исследования было установлено, что галоперидоловая каталепсия у самцов была выраженное утром, а у самок - вечером (в соответствии с рисунком 4).

А - галопервдол 0,5 мг/кг; Б - галоперидол I мг/кг. По оси абсцисс - определения; по оси ординат - в % - время вертикализации самок по сравнению с показателями самцов (первый и второй результаты). 100% —показатели самцов. * — при Р < 0,05; **- при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001. Рисунок 4 - Сравнение интенсивности галоперидоловой каталепсии у самок и самцов крыс утром (У) и вечером (У)

Наблюдались различия в спектре активности аягипсихошчесеких средств. При МПТ «седативное» и «противотревожное» действие галопервдола, «противотре-вожиое» клозапина было выраженнее у самок, а «седативное» влияние клозапи-на — у самцов. В ОП галоперидол, клозапин у самцов проявляли «седативное» действие, а клозапин в малой дозе и «анксиогенное» действие. На самок пшопе-рцдол оказывал «седативное», «прсггивотревожное» или «анксиогенное», а клозапин - дозозависимое «седативное» влияние. «Седативный» эффект препаратов в ОП был выраженнее у самцов. Таким образом, стабильность и большая выраженность «седативного» эффекта клозапина в двух поведенческих ситуациях предполагает большую чувствительность самцов к «седации», вызываемой конкретным веществом - клозапином. Галоперидол только у самок и при МПТ, и в ОП оказывал «прсггивотревожное» влияние, что предполагает большую чувствительность самок к этому действию нейролептика. С другой стороны, различия в выраженности «седативного» эффекта галопервдола при МПТ, в ОП у самцов й самок - это проявления половых особенностей действия нейролептика в экспериментальных ситуациях с разной сгрессогенностью.

Различия в'эффектах антипсихотических средств были выявлены и в зависимости от стадии ЭЦ у самок крыс. В проэструсе / эструсе самки были чувствительнее к каталептогенному действию галоперидола в дозе 1 мг/кг. Однако выраженность каталепсии при использовании малой дозы галоперидола (0,5 мг/кг) вечером была больше в диэструсе.

При МПТ галоперидол у самок в диэструсе оказывал «седативное», а в проэструсе / эструсе - «седативное» и «противотревожное» влияние. Клозапин в дозе 0,025 мг/кг при МПТ у самок в диэструсе оказывал «противотревожное», а в проэструсе / эструсе - «седативное» и «противотревожное» влияние. В большей дозе клозапин стабильно проявлял «седативное» и «противотревожное» влияние во всех стадиях ЭЦ.

При МПТ и в ОП «седативное» действие галоперидола, эффекты клозапина бьши отчетливее в проэструсе/эсгрусе, что говорит о стабильности действия веществ. Вместе с тем, в ОП в диэструсе нейролептики проявляли «анксиогенное» влияние. Таким образом, наблюдались различия в специфических и побочных эффектах нейролептиков, зависимые от флюктуаций уровня половых гормонов на протяжении ЭЦ, отражавшихся на психофармакологическом ответе.

В ранних сроках после овариоэктомии ослаблялись каталептогенное влияние галопервдола (в соответствии с рисунком 5), «седативный» эффект нейролептиков в ОП, «седативное» действие клозапина при МПТ, нивелировалась «противотревожная» активность нейролептиков при МПТ. Одновременно появлялись «парадоксальные» реакции: усиливался «седативный» эффект галоперидола при МПТ, в зависимости от дозы и времени суток проявлялось активирующее, «противотревожное» либо «анксиогенное» действие веществ в ОП.

В поздних сроках после кастрации частично восстанавливался спектр действия веществ. Од нако выраженность эффектов была меньше, нежели у интактных самок. Вместе с тем, в поздних сроках после овариоэкгомии «противотре-вожный» эффект галоперидола не проявлялся, но сохранялось, активирующее влияние нейролептика. По-видимому, собственные компенсаторные механизмы в определенной степени восполняли недостаток эстрогенов, вызванный кастрацией (Мануйлова И. А., 1980; Федотова Ю. О., Сапронов Н. С., 2007).

По оси абсцисс - определения; по оси ординат(в %) - время вертикализации овариоэктомированных самок по сравнению с показателями ингактных самок при введении галоперидола 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б) (первый и второй результаты). 100% - показатели интактных самок. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.

Рисунок 5 - Сравнение интенсивности галоперидоловой каталепсии у овариоэктомированных и интактных самок крыс

По оси абсцисс - определения; по оси ординат(в %) - время вертикализации эстро-генизированных ОЭ самок по сравнению с показателями ОЭ самок при введении галоперидола - 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б) (первый и второй результаты). 100% -показатели ОЭ самок, получавших галоперидол - 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б). ** — при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.

Рисунок б - Изменение интенсивности галоперидоловой каталепсии у овариоэктомированных самок, получавших хронически синэстрол в ранние сроки после кастрации

В ранних и поздних сроках кастрации компенсирующие свойства синэ-строла зависели от дозы вещества и времени суток. Так, в ранних сроках после овариоэктомии на фоне синэстрола частично восстанавливалось каталептогенное действие галоперидола, однако не доходило до уровня у интактных самок (в соответствии с рисунками 6,7).

По оси абсцисс - определения; по оси ординат(в %) - время вертикализации эстро-генизированных овариоэкгомированных самок по сравнению с показателями интактных самок при введении галоперидола - 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б) (первый и второй результаты). 100% - показатели интактных самок, получавших галоперйдол -0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б): * - при Р < 0,05;** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001. Рисунок 7 - Изменение интенсивности галоперидоловой каталепсии у ОЭ самок, получавших хронически синэсгрол в ранние сроки после

кастрации

Также частично восстанавливались эффекты нейролептиков при МПТ, ОП. В поздних сроках после овариоэктомии на фоне эстрогенизации ограничивалось «седативное» и каталептогенное действие, но проявлялось активирующее и «анксиогенное» влияние галоперидола.

Влияние антидепрессивных лекарственных средств на поведение крыс

В зависимости от пола определены неоднозначные реакции в ответ на введение антидепрессантов. Амитриптштан, флуоксетин оказывали более отчетливое «специфическое» антидепрессивное действие у самок, нежели у самцов, снижая биоритмологический показатель ИД в ПТ (в соответствии с рисунком 8).

Однако различия выявлялись не только в выраженности действия антидепрессантов, то также в различной чувствительности и даже направлен-

ности эффекта. При МПТ амитриптилин только у самцов проявлял активирующее действие. Самки были чувствительнее к «седативному» влиянию вещества. «Седативный» эффект препарата при МПТ был выражен-нее у самок, а «противотревожный» - у самцов.

А Б

У*

80 4-- I

у/ 38"

60 «ЙМ /Т

У ш 40Г |

% 40 | 25*"

20 ц % 20-К !

яр ! у } У"

.....

0 у

1 Ц сам цы 10м г/кг Щ [самцы 25 м г/кг 1 рсамки 10мг/кг дсамки 25мг/кг|

100 %—ИД самцов и самок, получавших физиологический раствор. ** - при Р <0,01; *** - при Р < 0,001.

Рисунок 8 - Действие амитриптилина на «индекс депрессивности» у самцов (А) и самок крыс (Б) в плавательном тесте

В ОП амитриптилин у самцов проявлял активирующее или «седатив-ное» и «противотревожное» действие, а у самок - «седативное», «проти-вотревожное» или «анксиогенное». Самцы были чувствительнее к «седативному» и «противотревожному» действию амитриптилина, эти эффекты были более отчетливы у самцов. Таким образом, большая чувствительность самцов к «противотревожному» действию амитриптилина стабильна в использованных экспериментальных моделях, а «седативное» влияние проявляется неодинаково в различных поведенческих сияуациях.

Аналогичным образом наблюдалась диссимиляция эффектов флуок-сетина. При МПТ препарат оказывал на самцов активирующее и «противотревожное», а у самок - «седативное» и «анксиогенное» влияние. В ОП флуоксетин проявлял «седативный», активирующий и «анксиогенный» эффекты у самок и самцов, но они были отчетливее у самцов.

Колебания выраженности психофармакологического эффекта антидепрессантов, различная чувствительность и направленность выявляются в разные стадии ЭЦ. Чувствительность к «антидепрессивному» влиянию препаратов была выше в проэструсе / эструсе, однако выраженность действия была отчетливее в диэструсе (в соответствии с рисунком 9).

80 60 40 20 О

40 20

22*

ШДИЭСтру; 10м г/кг ¡ипроэструс/эструс Юмг/кг □диэстру; 25мг/кг □ проэструс/эструс 25мг/кг

100 % - показатели ИД контрольных самок, получавших физиологический раствор в соответствующих фазах ЭЦ утром и вечером. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01.

Рисунок 9 - Влияние амитриптилина на «индекс депрессивности» у самок крыс в разных фазах эстрального цикла утром (I) и вечером (II)

Сходным образом при МПТ «седативныЙ» и «противотревожный» эффекты амитриптилина были отчетливы в проэструсе / эструсе, а активирующий - в диэструсе. В ОП амитриптилин, а также флуоксетин при МПТ и при оценке поведения в ОП проявляли активность преимущественно в проэструсе / эструсе.

Овариоэктомия вызывала значительные поведенческие сдвиги. В ранние сроки после кастрации у ОЭ самок повышался уровень «депрессивности», двигательная активность и эмоциональная реактивность. В поздние сроки по сравнению с ранними снижались уровень «депрессивности», эмоциональная реактивность, но показатели не восстанавливались до уровня у интактных самок.

Определены неоднозначные психофармакологические ответы у интактных и ОЭ самок. В ранние сроки после овариоэктомии «антидепрессивное» действие амитриптилина у самок ослаблялось в ПТ (в соответствии с рисунком 10). Профиль действия амитриптилина при МПТ, в ОП приближался к спектру активности у самцов, но не повторял его. «Седативное» действие препарата у ОЭ самок при МПТ было отчетливее, чем у самцов.

В ранние сроки после овариоэктомии на фоне хронической эстроге-низации ослаблялся специфический эффект антидепрессанта в ПТ, но частично восстанавливался спектр активности антидепрессанта до профиля действия у интактных самок при МПТ, в ОП и даже приближался к спектру действия у интактных самцов в ОП.

В позднем периоде после овариоэктомии антидепрессивное действие амитриптилина 10 мг/кг, ослабленное в ранние сроки, восстанавливалось и было близко к эффекту у интактных крыс в ПТ (в соответствии с рисунком 10). Амитриптилин 25мг/кг не был эффективен в позднем периоде овариоэк-

томии, действие вещества не восстанавливалось ни до уровня его в раннем периоде после кастрации, ни до уровня у интактных самок.

В поздних сроках после кастрации частично восстанавливался «седа-тивный» эффект амитриптилина при МГ1Т, а профиль его действия приближался к спектру активности препарата у интактных самцов, хотя полностью его и не повторял.

60 % 40

¡Щинтактные10мг/кг ШОЭранние1 Ом г/кг ;ПОЭпоздние1 Ом г/кг

По оси ординат в % - ИД ОЭ и интактных самок. 100 % - контрольные интакт-вые и ОЭ самки в ранних и поздних сроках после касграции. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001. Рисунок 10 - Действие амитриптилина на «индекс депрессивности» интактных и овариоэктомированных самок крыс в ранних и поздних сроках после кастрации в плавательном тесте

«Седативный» и «противотревожный» эффекты у ОЭ самок были выраженнее, чем у самцов. В ОП эффекты амитриптилина приближались к профилю активности препарата у интактных самцов и самок. «Противотревожный» эффект вещества даже выраженнее, чем у интактных крыс.

В поздние сроки после овариоэктомии на фоне хронической эстроге-низации частично восстанавливалась специфическая активность амитриптилина в ПТ, восстанавливалась эффективность антидепрессанта до уровня интактных самок при МПТ. В ОП профиль действия препарата частично приближался к профилю активности вещества у самцов.

Влияние транквилизирующих средств на поведенческие реакции крыс

В зависимости от дозы и времени суток выявлены различия в эффективности транквилизаторов у самцов и самок крыс. В КС самны были чувствительнее к антиконфликтному влиянию диазепама, при этом выраженность

эффекта также была больше у самцов. Наиболее заметные различия наблюдались вечером (в соответствии с рисунком 11).

Расхождения наблюдались в спектрах действия, выраженности эффектов препаратов и в чувствительности к бензодиазепинам. При МПТ диазе-пам, гидазепам у самцов оказывали «седативное» или активирующее и «противотревожное» действие, а у самок «седативное» и «противотревож-ное». «Противотревожный» эффект гидазепама был отчетливее у самок. Селенсодержащий аналог феназепама Я0 при МПТ оказывал активирующее и «противотревожное» действие у самцов, а у самок - «седативное» и «противотревожное» влияние.

ЛП ДА КП ВВ

Пдиэзепам О.Тмг/кг_т диазепам 0,5мг/кг

700 600 500 400 300 200 100 О

По оси' ординат - в %: ЛП - значения патентное™ первого подхода к поилке, ДА -двигательной активности, КП - количества подходов к поилке, ВВ - числа взятий воды. 100% - данные контрольных самцов и самок, получавших физиологический раствор. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01.

Рисунок 11 — Влияние диазепама на поведение у самцов(А) и самок крыс (Б) в конфликтной ситуации вечером

В ОП диазепам, гидазепам проявляли «анксиогенное» и «седативное» действие у самцов и самок. При этом «седативный» эффект диазепама был сильнее у самок, а выраженность подобного действия гидазепама варьировала от дозы вещества.

Таким образом, в обеих поведенческих ситуациях у самок и самцов стабильно проявлялся «седативный» эффект гидазепама и диазепама, а «противотревожное» действие различалось. Активирующее же влияние бензодиазепинов отмечалось только у самцов.

Различия в эффективности транквилизаторов зависели также от флюктуации уровня половых гормонов на протяжении ЭЦ. Диазепам проявлял антиконфликтное действие преимущественно в проэструсе / зструсе. При МПТ эффекты диазепама, гидазепама были отчетливее в проэструсе / эструсе.

Однако диазепам в диэструсе оказывал и активирующее действие. Таким образом, у самок в фазе физиологического покоя проявлялась активность вещества, свойственная самцам. «Седативный» эффект селенсодержаще-го аналога феназепама Л0 наиболее выражен был в диэструсе, а «проти-вотревожное» действие - в проэструсе / эструсе.

В ОП диазепам оказывал «седативное» и «анксиогенное» действие, преимущественно в диэструсе, и выраженность эффектов также была больше в диэструсе. Гидазепам в ОП зависимо от дозы, времени суток и стадии ЭЦ проявлял «седативное», «противотревожное» или «анксиогенное» действие. «Противотревожный» эффект отмечался в проэструсе / эструсе, когда наиболее высок уровень эндогенного эстрадиола и выше тревожность. А выраженность «седативного» действия варьировала от дозы вещества. Таким образом, сравнительно большие отличия эффектов наблюдались у гидазепама в разные фазы ЭЦ. При этом имели значения и условия поведенческого тестирования.

Овариоэктомия сопровождалась признаками дисрегуляции поведения. В ранние сроки после кастрации в КС у ОЭ крыс частота наказуемых приемов воды была выше, чем у интактных самок. В поздние сроки после овариоэктомии по сравнению с ранним периодом у самок стабильно снижалось число взятий воды. Хроническая эстрогенизация в ранние сроки восстанавливала число взятий воды у самок в КС практически до уровня у интактных самок вечером. В поздних сроках гормон оказывал антиконфликтное действие у ОЭ крыс и это определяло его потенцирующее влияние на эффекты диазепама в КС.

Определялись неоднозначные психофармакологические ответы у интактных и ОЭ самок. В ранние сроки после кастрации нивелировалась специфическая антиконфликтная активность диазепама в КС и появлялось анксиогенное действие (рис. 12). При МПТ стабильно ослаблялась «противо-тревожная» активность диазепама, проявлялось активирующее влияние, наблюдаемое у интактных самок только в диэструсе, а также «анксиогенное» действие. Кроме того, при МПТ после кастрации не наблюдалось «противотревожное» влияние гидазепама. В ОП выпадало «седативное» действие диазепама, гидазепама и проявлялся активирующий эффект. Вместе с тем у диазепама отмечался «противотревожный» эффект, в отличие от действия у интактных самок.

В поздние сроки после кастрации по сравнению с ранними восстанавливался антиконфликтный эффект и нивелировалось «анксиогенное» действие диазепама в КС (в соответствии с рисунком 12). Антиконфликтное влияние проявлялось уже при использовании препарата в дозе 0,1 мг/кг,

выраженность эффекта была больше, чем у интактных самок и приближалась к максимальному действию у самцов.

! щиитактные ^ОЭранкие

□ ОЭраннне+сннэстрол ООЭ поздние I нОЭпоздние+ синэстрол

А - диазепам 0,1 мг/кг; Б - диазепам 0,5 мг/кг. По оси абсцисс - столбцы: первый - интактные; второй - ОЭ и третий - эстрогенизированные ОЭ самки в ранних сроках кастрации; четвертый - ОЭ и пятый - эстрогенизированные ОЭ самки в поздних сроках кастрации. По оси ординат - в % изменения частоты взятий воды по сравнению с контрольными данными, соответственно, интактных и ОЭ самок, получавшими растворитель (100%). * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01. Рисунок 12 - Влияние диазепама на частоту взятий воды в конфликтной ситуации у интактных, овариоэктомированных и эстрогенизирован-ных овариоэктомированных самок крыс в ранних и поздних сроках

после кастрации

При МПТ ослаблялось «седативное» действие диазепама и усиливался «противотревожный» эффект. В ОП усиливалось «седативное» действие диазепама, повышалась чувствительность к «противотревожному» эффекту и не наблюдалось «анксиогенное» влияние. Таким образом, в обеих экспериментальных ситуациях отчетливо проявлялось «противотревожное» влияние препарата, но различался «седативный» эффект бензодиазепина в зависимости от стрессогенности модельной ситуации, от силы стресс-воздействия.

Эстрогенизацйя синэстролом в ранних сроках после овариоэктомии восстанавливала спектр действия диазепама в КС до уровня интактных самок в утренние часы. При МПТ на фоне гормона усиливалось «седативное» и «противотревожное» влияние диазепама, при этом выраженность эффектов была больше, чем у интактных крыс. Однако в ОП на фоне эстрогенйзации ослаблялось «противотревожное» и усиливалось активирую шее действие диазепама.

В поздних сроках после кастрации синэстрол усиливал антиконфликтное действие диазепама у самок в КС (в соответствий с рисунком 12). При МПТ синэстрол ослаблял активирующее действие диазепама и усиливал

«седативный» эффект. В ОП на фоне эстрогенизации ослаблялось активирующее и «анксиогенное» действие диазепама.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выполненное исследование выявило сходство в характере психофармакологических ответов у людей и животных. При этом обнаружены подобные отличия в специфическом действии психотропных средств у мужчин и женщин, у самцов и самок. Эти различия взаимосвязаны и они одинаковы для конкретных лекарственных препаратов. Так, данные о большей частоте и тяжести нейролептического синдрома у пациенток, получающих «типичные» антипсихотические средства и подтверждающие большую чувствительность женщин к побочным действиям нейролептиков, согласуются с экспериментальными наблюдениями о большей интенсивности галоперидоловой (1 мг/кг) каталепсии у самок крыс. Механизм различий в выраженности специфических и побочных эффектов нейролептиков в мужском и женском организмах, несомненно, связан с функцией яичников, прежде всего с действием эстрогенов. Это подтвердили экспериментальные данные о выпадении каталептогенного эффекта галоперидоЛа после овари-оэктомии у самок крыс и клинические наблюдения об отсутствии выраженных осложнений фармакотерапии у женщин с шизофренией, подвергнутых операции удаления яичников. Однако не только эстрогены влияют на психофармакологический эффект, но и циклический характер изменения их уровня в организме. Это подтвердилось большей чувствительностью самок в проэструсе / эструсе к каталептогенному эффекту галоперидола, «седатив-ному» и «противотревожному» действию при МПТ и в ОП, а также зависимостью компенсирующих свойств синэстрола от дозы вещества и времени суток в ранних и поздних сроках после кастрации самок.

фармакотерапии у женщин с депрессивными расстройствами, подвергнутых операции удаления яичников. Однако влияние эстрогенов на психофармакологический эффект антидепрессантов определялось и циклическим характером изменений их уровня в организме. Так, самки крыс в состоянии проэструса / эструса были более чувствительны к специфическому «антидепрессивному» влиянию в ПТ, «седативному» и противотревож-ному действию при МПТ и в ОП. С другой стороны, хроническая эстроге-низация лишь частично восстанавливала спектр активности амитриптилина.

Различия в скорости развития клинических эффектов транквилизаторов у мужчин и женщин были сходны с особенностями влияния этих веществ у самцов и самок. Так, по фармакоэпидемиологическим данным пациентам с невротическими расстройствами чаще назначались транквилизирующие препараты. Это коррелировало с экспериментальными наблюдениями о большей чувствительности самцов к антиконфликтному влиянию бензодиазепинов в КС, а также большей выраженности антикофликгного эффекта транквилизаторов у.самцов. Вовлеченность яичников, а прежде всего эстрогенов^ в реализацию эффектов анксиолитиков подтвердилась ослаблением у самок после кастрации «противотревожной» активности диазепама при МПТ, нивелированием специфической антиконфликтной активности диазепама в КС, противотревожного влияния гидазепама при МПТ, «седативного» действия диазепама, гидазепама в ОП. Это коррелировало с клиническими наблюдениями о более медленном развитии эффектов лечения у женщин с удаленными яичниками, больных невротическими расстройствами, несмотря на более интенсивную психофармакотерапию по сравнению с ,пациентками с сохранными придатками матки.

Влияние эстрогенов на эффективность анксиолитиков подтвердили опыты с комбинированным введением синэстрола и бензодиазепинов. Хроническая эстрогенизация в зависимости от сроков после овариоэкто-мии восстанавливала или усиливала специфическую активность диазепама. Наконец, циклический характер изменений уровня эстрогенов в организме влиял на эффекты транквилизаторов. Самки в состоянии проэструса / эструса были более чувствительны к специфическому антиконфликтному действию диазепама в КС, «седативному» и «противотревожному» эффектам диазепама, гидазепама при МПТ, «противотревожному» влиянию гидазепама в ОП. Вместе с тем в ОП у самок в диэструсе была выше чувствительность к «седативному» действию диазепама, при этом выраженность эффекта вещества также была больше.

Половая диссимиляция фармакологических эффектов проявлялась и различной выраженностью их действия, и разной направленностью влия-

ний лекарственных препаратов и / или вариативностью реакций. Действительно, у женщин психотропные средства чаще, чем у мужчин, вызывали развитие осложнений. Отсюда неслучайно выявлены различия между мужчинами и женщинами в применении психотропных препаратов. Предпочтение определенных групп лекарственных средств, формирующиеся в ходе длительного, регулярного их приема, определяется многими факторами. Однако основным является наличие ожидаемого эффекта, в частности, антипсихотического, противотревожного и антидепрессивного, либо отсутствие побочных действий препаратов у больных.

Очевидно, что фармакологический эффект определяется не только свойствами и способом применения лекарственного препарата, но и особенностями функционального состояния организма пациентов. Совокупность факторов, присущих именно женскому организму, приводит к тому, что действие препаратов у мужчин и женщин не идентично. Более того, изменения фармакологических эффектов прослеживаются у женщин с сохранными и отсутствующими яичниками. Выпадение функции яичников определяет изменение действия психотропных средств после хирургической менопаузы (схема 1).

Диссимиляция эффекта психотропных препаратов зависима от изменения продукции отдельных гормонов, особенно эстрогенов, сопряженного с психоэмоциональной нестабильностью и высокой депрессивностью.

Нельзя не считаться с тем, что фармакологический эффект может определяться характером развития и течения болезни, а также особенностями адаптации организма к патологическому процессу. Очевидно, что выявленные различия в структуре назначений психотропных препаратов, особенности их эффектов у мужчин и у женщин, различия в частоте и тяжести осложнений фармакотерапии, напрямую обусловлены различным психопатологическим статусом и вариативностью реакций на психотропные средства. Основанием для неодинаковой выраженности психофармакологического ответа у пациентов разного пола, несомненно, служат отличия в деятельности нейромедиаторных систем мозга, в свою очередь определяемые психотропными свойствами половых гормонов. Гормональный дисбаланс на протяжении ОМЦ, несомненно, сказывается на характере психофармакологической реакции и, в конечном итоге, на спектре применяемых лекарственных препаратов.

фармакокинетический фактор. Различия в активности ряда метаболизи-руюших ферментов печени в зависимости от пола, более интенсивная биотрансформация ксенобиотиков в мужском организме, несомненно, сказываются на фармакокинетике большинства используемых медикаментов, в том числе психотропных, у мужчин и женщин. Это объясняет сравнительно частое применение у мужчин более высоких доз лекарственных средств и более быстрое развитие у них специфических эффектов лечения. Более разнообразная картина и большая тяжесть осложнений психофармакотерапии у женщин могут быть связаны как с чувствительностью к конкретному препарату, так и с особенностями его фармакокинетики.

Опыты на экспериментальных животных подтвердили результаты клинических исследований, позволили оценить различия в действии широкого крута психотропных средств в зависимости от пола, выявить изменения фармакологических эффектов в разные фазы ЭЦ и после овариоэктомии.

Нарушения функции яичников приводят к поведенческим отклонениям, росту тревожности и депрессивности. В ранних сроках после кастрации у самок ослаблялась специфическая активность психотропных средств, появлялись «парадоксальные» реакции. В поздних сроках после овариоэк-томИй частично восстанавливались эффекты ряда препаратов, но не восстанавливался противотревожный эффект галоперидола. Изменения, вызванные кастрацией, частично ослаблялись заместительным примененем синэстрола. Также синэстрол частично восстанавливал ослабленные ова-риоэктомией специфические эффекты психотропных средств.

Необходимость дифференцированного подхода к выбору фармакотерапии у больных с психической патологией обусловлена диссимиляцией эффектов лекарственных средств у женщин и у мужчин. Выявленные детерминированные полом особенности фармакологической активности связаны с половыми отличиями в формировании и течении патологических процессов. Существующая разница психофизиологических статусов, нейрохимических процессов у мужчин и у женщин, влияет на формирование психофармакологического ответа. Удаление яичников меняет эффективность и направленность действия психотропных средств, приводит к увеличению числа парадоксальных ответов, приближает профиль активности веществ к спектру влияния у мужчин. Латентный период после кастрации также сказывается на характере изменений психофармакологического ответа, поскольку наиболее отчетливые сдвиги выявляются в ранних сроках после удаления яичников.

Схема 1 - Факторы, определяющие диссимиляцию эффекта психотропных средств в мужском

и женском организмах

Таким образом, психофармакологический ответ является результатом совокупного действия в организме различных факторов, приводящих, в конечном итоге, к вариативности эффектов в мужском и женском организмах. Вариантами различий являются «парадоксальные» реакции, отражающие иное состояние организма.

Наконец, результаты исследования наглядно подтверждают необходимость комплексных подходов для оценки психофармакологических ответов. Признавая половой диморфизм эффективности препаратов, должны быть пересмотрены методологические подходы доклинического и клинического исследования психотропных средств. При скрининге веществ необходимо не только выявление ожидаемых спектров психотропной активности, чувствительности и выраженности действия, но также оценка профилей влияния на мужской и на женский организм, выявление «парадоксальных» фармакологических ответов и диссимиляции эффектов.

Кроме того, при изучении особенностей действия психотропных лекарственных средств на женский организм как на этапе доклинических испытаний, так и при клинических исследованиях, должна учитываться также зависимость психофармакологических эффектов препаратов от фазы ОМЦ (ЭЦ), этапа инволюции яичников, в постменопаузальный период и при удалении яичников, а также в разные периоды после овариоэктомии.

ВЫВОДЫ

1. У мужчин и женщин с психическими расстройствами выявлены различия в применении психотропных средств. У больных определены половые отличия в частоте, среднем количестве, структуре назначений, дозировании психотропных средств, быстроте развития эффектов лечения, а также частоте и тяжести осложнений фармакотерапии. У мужчин чаще применяются более высокие дозы психотропных препаратов. Эффекты терапии быстрее и чаще развиваются у мужчин. Картина осложнений психофармакотерапии разнообразнее и тяжелее у женщин, чем у мужчин.

ты, а также средства вспомогательного лечения. Пациенткам с невротическими расстройствами в большем количестве назначаются седативные и ангидепрессивные средства, а пациентам - ангапсихотические, транквилизирующие препараты и средства вспомогательного лечения.

3. Женщины с психическими расстройствами, подвергнутые операции удаления яичников, чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии по сравнению с пациентками с сохранными придатками матки. В группах женщин, больных шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами, в зависимости от сохранности гонад выявлены различия в структуре применения психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии. У пациенток без яичников чаще применяются сравнительно низкие дозы лекарственных препаратов.

4. Экспериментальные исследования подтвердили различия в действии психотропных средств у самцов и самок. У самцов выраженнее «седатив-ное» влияние нейролептиков в ОП, «седативный» эффект клозапина при МПТ, у самок - «седативное» и «противотревожное» действие галопери-дола, «противотревожный» эффект клозапина при МПТ, каталептогенное влияние галоперидола. Отмечены различия в спектре действия нейролептиков: в ОП галоперидол, клозапин у самцов проявляли «седативное» действие, а клозапин и «анксиогенное» влияние. У самок галоперидол оказывал «седативное», «противотревожное» или «анксиогенное» действие, а клозапин - дозозависимое «седативное» влияние.

5. Отмечены различия в спектре действия и в эффективности антидепрессантов. У самцов выраженнее «седативное» действие амитриптилина и флуоксетина в ОП, активирующий эффект флуоксетина, «противотревожное» влияние амитриптилина, а у самок отчетливее «ангидепрессив-ное» действие амитриптилина и флуоксетина, «седативный» эффект амитриптилина при МПТ. Только у самцов наблюдалось активирующее влияние амитриптилина и флуоксетина, «противотревожный» эффект флуоксетина, только у самок проявлялось «седативное» влияние флуоксетина.

6. Установлены половые различия в действии транквилизаторов. Самцы чувствительнее к антиконфликгному влиянию бензодиазепинов; а у самок отчетливее «седативный» эффект диазепама в ОП, «противотревожное» действие гидазепама при МПТ. Различен спектр действия анксиоли-тиков: только у самцов наблюдалось активирующее влияние диазепама, гидазепама, селенсодержащего аналога феназепама, мелатонина при МПТ. Только у самок проявлялся «седативный» эффект селенсодержащего аналога феназепама.

7. В различные периоды ЭЦ зависимо от времени суток и дозы у самок крыс определено неоднозначное действие психотропных препаратов. В проэструсе / эструсе самки чувствительнее к каталептогенному действию галоперидола, «седативному» влиянию нейролептиков, «противотревож-ному» эффекту ююзапина при МПТ. В диэструсе отмечено «анксиоген-ное» влияние нейролептиков в ОП.

8. В проэструсе / эструсе выше чувствительность самок к «антидепрессивному» И «седативному» влиянию антидепрсссантов, «противотревожно-му» эффекту амитриптилина, активирующему действию флуоксетина. В диэструсе отчетливее активирующий эффект амитриптилина при МПТ.

9. В проэструсе / эструсе Преимущественно проявлялось антиконфликтное действие диазепама, выраженнее противотревожный эффект гид аз е-пама в ОП, «седативный» и противотревожный эффекты диазепама, гидазепама, «противотревожное» влияние селенсодержащего аналога феназе-пама, мелатонина при МПТ. В диэструсе выраженнее «седативное» действие диазепама в ОП, селенсодержащего аналога феназепама, мелатонина, отмечено активирующее влияние диазепама при МПТ.

10. Показано, что в ранних сроках после кастрации ослаблялось ката-лептогенное влияние галоперидола, «седативный» эффект нейролептиков в ОП, «седативное» действие клозапина при МПТ, нивелировалась проти-вотревожная активность нейролептиков при МПТ. Одновременно отмечены «парадоксальные» реакции: усиливался «седативный» эффект галоперидола при МПТ, зависимо от дозы и времени суток проявлялось активирующее, «противотревожное» либо «анксиогенное» действие веществ в ОП. В поздних сроках после кастрации частично восстанавливался спектр действия нейролептиков, не проявлялся «противотревожный» эффект галоперидола, но сохранялось активирующее влияние препарата.

11. Выявлено, что в ранних сроках после овариоэктомии ослаблялось «антидепрессивное» действие амитриптилина у самок в ПТ, а профиль действия лекарственного препарата при МПТ, в ОП приближался к спектру активности у самцов, но не повторял его. В позднем периоде после овариоэктомии частично восстанавливалось «антидепрессивное» влияние амитриптилина, «седативный» эффект амитриптилина при МПТ, профиль действия в ОП.

диазепама при МПТ. В поздние сроках после кастрации по сравнению ранними частично восстанавливался спектр действия и повышалась чувствительность к антиконфликтному действию диазепама в КС, «противо-тревожному» эффекту в ОП, при МПТ. ■

13. Отмечено, что компенсирующие свойства синэстрола зависят от латентного периода после кастрации, дозы препарата и времени суток. В ранних сроках после овариоэктомии на фоне синэстрола частично восстанавливались эффекты нейролептиков при МПТ, в ОП, каталептогенное действие галоперидола. В поздних сроках после кастрации на фоне эстро-генизации ограничивалось «седативное» и каталептогенное, но проявлялось активирующее и «анксиогеняое» влияние галоперидола.

14. Установлено, что в ранних сроках после овариоэктомии хроническая эстрогенизация ослабляет «антидепрессивный» эффект амитриптилина, но частично восстанавливает спектр активности антидепрессанта до действия у интактных самок при МПТ, в ОП. В поздних сроках после кастрации на фоне синэстрола частично восстанавливалась «антидепрессивная» активность амитриптилина, восстанавливалась эффективность антидепрессанта до уровня у интактных самок при МПТ, а в ОП профиль действия препарата частично приближался к спектру активности его у самцов. ,

15. Показано, что в ранних сроках после кастрации синэстрол восстанавливает спектр действия диазепама в КС, усиливает «седативное» и «про-тивотревожное» влияние препарата при МПТ, в зависимости от дозы и времени суток модулирует «седативный», активирующий и «противотре-вожный» эффекты диазепама в ОП. В поздних сроках после овариоэктомии синэстрол усиливает антиконфликгное действие диазепама, ослабляет активирующее влияние и усиливает «седативный» эффект при МПТ, ослабляет утром активирующее и «анксиогенное», а вечером - «седативное» и противотревожное действие препарата в ОП.

Практические рекомендации

1. Применение психотропных средств должно проводиться с учетом половой диссимиляции фармакологических эффектов.

2. Применение ЗГТ у пациенток с шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами рекомендуется при недостаточной эффективности психотропных средств.

3. При доклиническом и клиническом изучении лекарственных средств, в том числе вновь созданных, необходимо учитывать пол испытуемых, возможные изменения эффектов психотропных препаратов на протяжении овариально-менструальнош цикла и по мере инволюции функции яичников в женском организме, а также в разных периодах после удаления гонад. .

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации I. Монографии, статьи:

1. Половая диссимиляция эффектов психотропных средств. — Ставрополь: Изд-во СГУ, 2008. - 108 с.

2. Эпифиз и действие гИдазепама на уровень тревожности у крыс в условиях многопараметрического тестирования // Вестн. Ставропольск. гос. ун-та. - 2002. -№31.- С.73-76 (соавт. Батурин В. А.).

3. Действие селенсодержащего аналога фбйазепама на поведение животных при совместном введении с эпифизарнЫм гормоном мелатонином // Вести. Ставропольск. гос. ун-та. - 2005. - № 42. - С.158-162.

4. Зависимость от пола и времени суток интенсивности галоперидоло-вой каталепсии у крыс // Биомедицина. - 2006. - №4. - С.78-79 (соавт. Батурин В. А., Булгакова М. Д.).

5. О выраженности галоперидоловой каталепсии у животных, зависимой от дозы, времени суток и пола // Вестн. Ставропольск. гос. ун-та. -2006. - № 47. - С.219-222.

6. Зависимость интенсивности галоперидоловой каталепсии от времени суток у интактных и овариоэктомированных самок крыс // Экология человека. - 2006. - Прилож. 4/2. - С.385 (соавт. Батурин В. А.).

7. Противотревожная активность психотропных препаратов у самок и самцов крыс в разное время суток // Экология человека. - 2006. — Прилож. 4/2. - С.46-48(соавт. Батурин В. А.).

8. Влияние диазепама на конфликтное поведение интактных и овариоэктомированных самок крыс в утренние и вечерние часы // Психофармакология и биол. наркология. - 2007. - Т.7, ч.2. - С. 1848 (соавт Батурин В. А., Анисимова Н. А., Кущев А. С.).

9. Хронобиологические особенности галоперидоловой каталепсии у овариоэктомировнных самок крыс в ранние и поздние периоды после кастрации // Психофармакология и биол. наркология. - 2007. — Т.7, ч.2. — С. 1848-1849 (соавт. Батурин В. А., Булгакова М. Д.).

10. Сравнение интенсивности галоперидоловой каталепсии у интактных и овариоэктомированных самок крыс в разное время суток // Биомедицина. - 2008. - №1. - С.64-67 (соавт. Батурин В. А.).

11. Особенности действия амитрилтилина на плавательное поведение интакных и овариоэктомированных самок крыс в разное время суток // Биомедицина. - 2008. — №2. — С.59-62 (соавт. Батурин В. А.).

12. Хронобиологические особенности плавательного поведения интактных и овариоэктомированных крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова -2008. - Т.94, №11. - С. 1270-1276 (соавт. Батурин В. А.)

13. Половые и хронобиологические различия в активности диазепама у крыс в тесте конфликтной ситуации // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2008. - № 4. - С. 11-13 (соавт. Батурин В. А.)

14. Половые особенности потребления психотропных препаратов у больных с депрессивными расстройствами // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2008. - № 10. - С. 60-68 (соавт. Батурин В, А., Яровицкий В. Б.).

15.0собенности фармакотерапии психотропными препаратами в зависимости от половой принадлежности // Сиб. вест, психиатрии и наркологии- 2009. - Т.52, X« 1. - С. 119-120 (соавт. Батурин В. А., Яровицкий В. Б.).

16. Половые и хронобиологические различия в плавательном поведении крыс // ГОУ ВПО «Ставропольская гос. мед. академия». — Ставрополь, 2009. -18 е.: ил. - Деп. в ВИНИТИ РАН 05.052009, № 284-В2009 (соавт Батурин В. А.).

II. Публикации

1. Циркадианный ритм тревожности и анксиолитическое действие ме-латонина // Циклы природы и общества: материалы 8 Междунар. конф. 2530 сент. 2000г. - Ставрополь, 2000. - С.92-93.

2. Влияние мелатонина на тревожно-фобические характеристики поведения у овариэюомированных самок крыс // Экологические проблемы адаптации: материалы 11 Междунар. симп. 27-28 января. 2003г. - М.: РУДН, 2003. - С210.

3. Особенности анксиолшичесшло действия диазепама га поведение овари-эктомированных самок крыс // Нейроэндокринология -2003: материалы Всерос. конф. с междунар. участием. 23-25 сенг., 2003 г. - СПб., 2003. -С.113-114.

4. Влияние мелатонина на показатели поведения у самок крыс при многопараметрическом тестировании в утренние и вечерние часы // Физиологические проблемы адаптации: материалы науч. конф. 21-22 апр., 2003 г. - Ставрополь, 2003. - С. 183-184 (соавт. Бурлак О. В., Головинова О. Н., ЕлинаН. А.).

5. Синтез Бе-содержащего аналога феназепама как возможного проти-вотревожного средства // Биоэлементы: материалы 1 Междунар. науч,-праюг. конф, 17-19 июня, 2004 г. -Оренбург, 2004.-С210-211 (соавт. Аксенова И. В., Самсонова О. Е., Аксенов А. В.).

6. Влияние селенсодержащего аналога феназепама на тревожно-фоби-ческий статус самок крыс // Биоэлементы: материалы 1 Междунар. науч.-практ. конф. 17-19 июня, 2004 г. - Оренбург, 2004. - С.232-234.

7. Нейрофизиология влияния селенсодержащего аналога феназепама на тревожно-фобический статус самок и самцов крыс // От геномики к интег-ративной медицине): материалы 19 съезда физиол. об-ва им. И.П. Павлова. 4-8 октяб. 2004г. - Екатеринбург, 2004. - С.250.

8. Влияние комбинированного использования мелатонина и селенсодержа-щего аналога феназепама на поведение самок крыс при многопараметрическом тестировании // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2005. - Вып.60. - С. 380-381.

9. Действие диазепама на уровень тревожности самок и самцов крыс при многопараметрическом тестировании // Последипломное образование - практическому здравоохранению: сб. науч. работ. - Ставрополь: СГМА, 2005. - С.224-226.

10. The peculiarities of amitriptilin influence on rat- s males and females during different times of day and night in test of forced swimming // Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs (13-16 march, 2006; Moscow): abstr. Intern.Conf. - M., 2006. - P.92 (with Baturin V. A., Rodimuschkina M. N., Chuchleb L.V.).

11. Действие амитриптилина на поведение самок и самцов крыс в «открытом поле» // Естествознание и гуманизм: сб. науч. работ. - Томск: Изд-во Томск, гос. ун-та и Сиб. гос. мед. ун-та, 2006. - Т.З, №1. — С. 123. (соавт. Батурин В. А.).

12. Антиконфликтное действие диазепама у самок и самцов крыс в разное время суток // Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины: материалы науч.-практ. конф. с междунар. участ. 10-11 мая. 2006г. - Астрахань: АГМА, 2006. - С.277-278. (соавт. Батурин В. А., Анисимова Н. А., Булгакова М. Д., Каюмова С. С.).

13. Выраженность гапоперидоловой каталепсии у самок и самцов крыс в разное время суток // Фундаментальные исследования в биологии и медицине: сб. науч. тр. - Ставрополь: Изд-во СГУ 2006. - Вып. 1. - С.107-108 (соавт. Батурин В. А.).

14. Особенности влияния амитриптилина на поведение самок и самцов крыс при многопараметрическом тестировании // Естествознание и гуманизм: сб. науч. работ. - Томск: Изд-во Томск, гос. ун-та и Сиб. гос. мед. ун-та, 2006. - Т.З, №1. - С.123. (соавт. Батурин В.А.).

15. Зависимое от пола противотревожное действие флуоксетина в разное время суток // Фундаментальные исследования в биологии и медицине: сб. науч. тр. - Ставрополь: Изд-во СГУ, 2006. - Вып. 1. - С.97-98. (соавт. Батурин В. А., Чухлеб JL В.).

16. Выраженность гапоперидоловой каталепсии в разные фазы астрального цикла у самок крыс // Фундаментальные исследования в биологии и медицине: сб. науч. тр. - Ставрополь: Изд-во СГУ, 2006. - Вып.1. - С. 108 (соавт. Батурин В. А.).

17. About anxiolytic activyty of diazepam on rat- s, dependent from a floor, time of day. and stage of estruss cycle // Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice (25-27 Sept, 2006): materials of 2 Russian - Chinese Intern, scientific conference on pharmacology. — Perm: Perm state pharmacy. Acad. 2006. — P. 17. (with Baturin V.A., Anisimova N.A.). •

18. Dependent from time of day and stage of an estrus s cycle antidepressant action of amitriptylin on rat s females in the swimming test // Fundamental pharmacology and pharmacy — clinical practice (25-27 Sept., 2006): materials of 2 Russian - Chinese Intern, scientific conference on pharmacology.

- Perm: Perm state pharmacy. Acad. 2006. - P. 112. (with Baturin V.A.).

19. Dependence of intensity haloperidol s catalepsy from time of day and stage of an estrus cycle on rat s // Fundamental pharmacology and pharmacy

- clinical practice (25-27 Sept., 2006): materials of 2 Russian - Chinese Intern, scientific conference on pharmacology. - Perm: Perm state pharmacy. Acad.

2006.-P.l 13 (with Baturin V. A.).

20. Сравнение интенсивности галоперидоловой каталепсии у самок и самцов крыс // Фармакология и фармакотерапия: — достижения- и перспективы: тр. междунар. науч.-практ. конф. 28 сенг. 2006 г. — Махачкала, 2006. •

- С. 202-204. (соавт. Батурин В. А.).

21. Влияние амитриигилина на плавательное поведение крыс в зависимости от времени суток, пола и стадии эстрального цикла И Фармакология и фармакотерапия: — достижения и перспективы: тр. междунар. науч.-пракг. конф. 28 сент. 2006 г. - Махачкала, 2006. - С. 200-202. (соавт. Батурин В.А.).

22.0 выраженности галоперидоловой каталепсии у интактных, овари-оэктомированных и эстрогенизированяых самок крыс в утренние и вечерние часы // Циклы природы и общества: материалы 4 Междунар. конф. 15-17 нояб.2006 г. - Ставрополь, 2006. - С.74.

23. Изменение диазепамом поведения овариоэктомированных самок крыс в «открытом поле» в разное время суток // Циклы природы и общества: материалы 4 Междунар. конф. 15-17 нояб. 2006 г. - Ставрополь, 2006. - С.75—76.

24. Хронобиологические различия в поведении самок и самцов крыс в тесте принудительного плавания П Естествознание и гуманизм: сб. науч. работ. - Томск: Изд-во Томск, гос. ун-та и Сиб. гос. мед. ун-та, 2007. - Т. 4, № 1. -С.64. (соавт. Батурин В. А.).

25. Особенности плавательного поведения интактных и овариоэктоми-рованных самок крыс в разное время суток // Естествознание и гуманизм: сб. науч. работ. - Томск: Изд-во Томск, гос. ун-та и Сиб. гос. мед. ун-та,

2007. - Т. 4, № 1. - С.69 (соавт. Батурин В. А.).

26. Об интенсивности галоперидоловой каталепсии у овариоэктоми-рованных самок крыс в утренние и вечерние часы // Экология и здоровье: материалы Сателлита, симп. 20 Съезда физиологов России. 9 июня, 2007 г. -М., Изд.-во: РУДН, 2007. - С.9-12 (соавг. Батурин В.А.).

27. Хронобиологическая оценка влияния амитриптилина на плавательное поведение овариоэктомированных крыс П Экология и здоровье: материалы Сателлит, симп. 20 Съезда физиологов России. 9 июня, 2007г. - М., Изд.-во: РУДН, 2007. - С. 107-109 (соает. Батурин В. А.).

28. Особенности действия диазепама у овариоэктомированных самок крыс в «открытом поле // Гормональные механизмы адаптации: материалы Всерос. симп. с междунар. участ. 3-5 окг. 2007г. - СПб, 2007. - С.50-51. (соавт. Батурин В. А.).

29. Влияние сиюстрола на конфликтное поведение овариоэктомированных самок крыс в утренние и вечерние часы // Гормональные механизмы адаптации: материалы Всерос. симп. с междунар. участ. 3-5 окт. 2007г. — СПб, 2007. - С.51-52 (соавт. Батурин В. А.).

30. Фармакология в схемах и таблицах: электронное учеб. пособие / Зарегистрировано в ОФАП г. Москва. Свидетельство Федерального агентства по образованию ФГНУ «Государственный координационный центр информационных технологий» №9356 от 26.10.2007. Гос. регистрация: № 50200702358 от 16.11.2007.

31. Биоритмическая организация поведения овариоэктомированных самок крыс в тесте принудительного плавания // Медико-биологические и психолого-педагогические аспекты адаптации и социализации человека: материалы 5 Всерос. науч.-практ. конф. 18-21 февр. 2008г.: в. 2-х т. - Волгоград, 2008. -Т. 1.-С.138-141.

32. Зависимость от времени суток и стадии эстрального цикла плавательного поведения самок крыс // Медико-биологические и психолого-педагогические аспекты адаптации и социализации человека: материалы 5 Всерос. науч.-практ. конф. 18-21 февр. 2008 г.: в2-хт. —Волгоград, 2008. -Т.1. —С.141-143.

33. Половые особенности потребления психотропных препаратов у больных шизофренией и невротическими расстройствами // Человек и лекарство: материалы 15 Рос. нац. конгр. 14—18 апр. 2008 г. — М., 2008. — С.587 (соавт. Батурин В. А., Анисимова Н. А.).

34. Сравнительная оценка антидепрессивного действия флуоксетина на плавательное поведение крыс, зависимое от времени суток и пола П Человек и лекарство: материалы 15 Рос. нац. юнгр. 14-18 апр. 2008 г. - М., 2008. - С. 662 (соавт. Батурин В.А., Булгакова М.Д.).

35. Половые различия в эффективности транквилизаторов // Физиологические проблемы адаптации: сб. науч. статей. — Ставрополь: Изд-во СГУ, 2008.-С.11-13 (соавт. АнисимоваН. А., Батурин В. А.).

36. Половые различия в эффектах антипсихотических препаратов // Физиологические проблемы адаптации: сб. науч. статей. — Ставрополь: Изд-во СГУ, 2008. - С.48—50 (соавг. Булгакова М. Д., Батурин В. А.).

37. Половые особенности использования психотропных препаратов в психиатрическом стационаре: методические рекомендации. — Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2009. - с.7 (соавт. Батурин В. А.).

МАНВЕЛЯН ЭЛЕОНОРА АСЛИБЕКОВНА

ПОЛОВАЯ ДИССИМИЛЯЦИЯ ЭФФЕКТОВ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Подписано в печать 6.07.2009 Формат 60x84 1/16 Усл.печ.л. 2,67 Уч.-изд.л. 2,44

Бумага офсетная Тираж 100 экз. Заказ 221

Отпечатано в Издательско-полиграфическом комплексе Ставропольского государственного университета. 355009, Ставрополь, ул.Пушкина, I.

Оглавление диссертации Манвелян, Элеонора Аслибековна :: 2009 :: Пятигорск

Список сокращений.

Введение.

1. Диссимиляция эффектов фармакологических средств (обзор литературы).

1.1. Психофизиологические и нейрохимические различия мужского и женского организмов.

12. Половые различия в действии психотропных средств.

13.Психотропные эффекты эстрогенов в женском организме.

1.4. Роль функционального и патологического состояния женского организма в формировании психофармакологического эффекта.

2. Материал и методы исследования.

Фармакоэпидемиологичеекое исследование.

2.1. Характеристика групп больных. Критерии включения и исключения пациентов в исследование. Дизайн исследования.

2.2. Методы исследования, используемые в работе.

Экспериментальные исследования.

2.3.Исследование астрального цикла самок крыс.

2.4. Моделирование гормональной гипофункции.

2.5. Методы оценки адаптационно приспособительной реактивности и эмоционального статуса у крыс.

2.5.1. Поведение в «открытом поле».

2.5.2. Оценка принудительного плавания.

2.5.3. Многопараметрическое тестирование.

2.5.4. Моделирование конфликтной ситуации.

2.5.5. Галоперидоловая каталепсия.

2.6. Фармакологические средства.

2.7. Статистические и математические методы анализа результатов исследования.

3. Фармакоэнидемиологическая оценка частоты применения и эффективности психотропных средств у больных с психической патологией.

3.1. Оценка сложившейся практики применения психотропных средств у больных шизофренией.

3.2. Особенности использования психотропных препаратов у больных с депрессивными расстройствами.

3.3. Характеристика практики применения психотропных средств у боль ных с невротическими расстройствами.

3.4. Особенности использования психотропных препаратов у женщин с удаленными яичниками и больных шизофренией, невротическими или депрессивными расстройствами.

Половые особенности фармакологических эффектов психотропных средств у экспериментальных животных.

4. Влияние нейролептических лекарственных средств на поведенческие реакции крыс.

4.1. Оценка выраженности галоперидоловой каталепсии у крыс.

4.2. Действие нейролептических лекарственных средств на поведение крыс в «открытом поле».

4.3. Влияние нейролептических средств на поведение крыс при многопараметрическом тестировании.

5. Влияние антидепрессивных лекарственных средств на поведение крыс.

5.1. Изменчивость показателей плавательного поведения крыс под влиянием антидепрессивных средств.

5.2. Особенности действия антидепрессивных средств на поведение крыс в «открытом поле».

5.3. Действие антидепрессивных средств на поведение крыс при многопараметрическом тестировании.

6. Влияние транквилизирующих средств на поведенческие реакции крыс.

6.1. Особенности действия транквилизаторов на поведение крыс в конфликтной ситуации.

6.2. Влияние транквилизирующих средств на поведение крыс в «открытом поле».

6.3. Действие транквилизирующих средств на поведение крыс при многопараметрической оценке.

7. Обсумедение результатов.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Манвелян, Элеонора Аслибековна, автореферат

Актуальность проблемы. В последнее время число психических заболеваний продолжает расти. В их происхождении большую роль играют тревожные расстройства, возникающие в ответ на стрессорные воздействия. Нарушения эмоциональной сферы лежат в основе многих психосоматических заболеваний (Судаков К. В., 1981; Вальдман А. В., 1984; Ару-шанян Э. Б., 2003; Айрапетянц М. Г., 2005). Основными средствами фармакотерапии неврозоподобных состояний и психических заболеваний являются психотропные средства, прежде всего транквилизаторы бензодиазепинового ряда, антидепрессанты, нейролептики (Александровский Ю. А., 2004; Батурин В. А., 1992; Арушанян Э. Б., 2007; Воронина Т. А., 2008).

Значительное распространение психических заболеваний среди мужского и женского населения разных возрастных групп обусловливает актуальность поиска новых методологических подходов к оптимизации не только диагностики, но и терапии больных с психической и неврологической патологией. Дифференцированный подход к выбору нейролептических, антидепрессивных, транквилизирующих препаратов обычно происходит с учетом клинического состояния больного. Вместе с тем известно влияние возраста, наследственных факторов, сопутствующих заболеваний на чувствительность организма к действию психотропных препаратов (УатаисЫ К. е1 а1.,1999; МИмаЦу М. Е е1 а1., 2002; 8оигапс1ег А. ег а1., 2002; Батурин В. А., Колодийчук Е. В., 2003; Арушанян Э. Б., 2008). Особое внимание следует обратить на то, что половые различия оказывают влияние на фармакологическое действие названных групп препаратов (Батурин В. А., Колодийчук Е. В., 2003; Арушанян Э. Б., 2007). Ряд заболеваний центральной нервной системы, такие как депрессивные и невротические расстройства, наиболее часто встречаются у женщин, в то время как у мужчин чаще наблюдаются пограничные личностные расстройства. Наряду с этим отмечено, что у женщин шизофрения возникает в более позднем возрасте и протекает легче, а мужчинам для получения ощутимых клинических результатов назначаются почти вдвое большие дозы нейролептиков. Однако с наступлением менопаузы половая разница в лекарственной чувствительности сглаживается (Riecher-Rossler Ä., Haraer I I., 2000; McEwen В. S., 2001; Heitmiller D. R., 2004; Salokangas R. К., 2004; Kelly D.L., 2006; Грошев И. В., 2007; Арушанян Э. Б., 2008). Существует неопределенность при оценке различий между мужским и женским организмами в чувствительности к лекарственным, средствам. Поэтому практически отсутствует индивидуальный подход к фармакотерапии у женщин, в том числе при психических заболеваниях, с учетом течения овариально-менструального цикла (ОМЦ), возрастных изменений функции яичников, либо проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Известно, что флюктуации уровня половых гормонов, происходящие в женском организме на протяжении всей жизни, влияют на активность нейро-эндокринной системы, изменяют функцию вегетативной нервной системы, оказывают влияние на психо-эмоциональное состояние, воздействуют на секрецию стресс-гормонов (McEwen В. S., Alves S. Е., 1999; Baga-Carcia Е. et al., 2000; 2003; Бабичев В. П., 2005; Федотова Ю. О., Сапронов Н. С., 2007; Ахмадеев А. В., 2008). Естественно, это не может не отразиться на эффективности психо-, тропных препаратов.

Диссимиляция фармакологического эффекта предопределена различиями в реактивности-организма, обусловленными полом, возрастом, текущими изменениями в функциональном состоянии организма, развивающимися патологическимим процессами (Петков В., 1974). Предвидение и регуляция реакции организма на действие лекарственного средства возможны при определении причины, детерминирующей сдвиги от типичного эффекта изучаемого фармакологического вещества. Возможность различий в чувствительности к лекарственным средствам у особей разного пола и возраста подчеркивается как в экспериментальных исследованиях, так и в клинико-фармакологических работах (Закусов В. В., 1978; Кукес В. Г., 1991; Коло-дийчук Е. В., 2004; SeigeevP. V. et al.,2006).

Все это показывает, что половые различия в определенной степепи оказывают влияние на чувствительность к психотропным препаратам.

Однако, следует также подчеркнуть, что различия в действии лекарственных средств с учетом пола крайне слабо изучены как в клинических условиях, так и в экспериментах на лабораторных животных. Это в полной мере относится и к психотропным препаратам. Мало исследованы хронофар-макологические эффекты нейролептических, антидепрессивных, транквилизирующих средств в мужском и женском организме. Практически нет исследований фармакоэпидемиологических аспектов применения психотропных средств с учетом половой принадлежности.

Изучение влияния фармакологического действия психотропных лекарственных средств на организм человека в зависимости от пола позволит решить важнейшие проблемы лечения психических расстройств. К числу таких проблем относится назначение индивидуальноп) лечения, которое поможет избежать в одних случаях чрезмерной дозировки, а в других случаях достичь терапевтического эффекта при минимальной дозировке для данного индивидуума.

В связи с этим представлялось целесообразным изучить фармакоэпи-демиологию психотропных средств; исследовать особенности фармакологического действия наиболее распространенных психотропных средств на мужской и женский организмы (у самцов и самок крыс), в том числе1 при сохранности и отсутствии функции яичников у женщин, а также у самок крыс в течение эстрального цикла (ЭЦ) и в разные периоды после овариоэк-томии с использованием статистических методов и экспериментальных методик вынужденного плавания, конфликтной ситуации, многопараметрического тестирования, «открытого поля», каталепсии.

Поэтому исследование особенностей фармакологического действия психотропных средств разных фармакотерапевтических и химических групп у мужчин и женщин, а также у животных разного пола, изучение с помощью хронобиологического подхода роли половых гормонов в. реализации специфической активности этих лекарственных препаратов является актуальной проблемой для медицины.

Задачи исследования.

А. Клинические исследования:

3. Выявить половые различия в чувствительности к психофармакотерапии у психически больных.

4. Выявить половые различия в развитии лекарственных осложнений при применении психотропных препаратов.

Б. Экспериментальные исследования.

2. Выявить изменения чувствительности к психотропным средствам на протяжении астрального цикла у самок крыс.

3. Оценить влияние лекарственных препаратов на поведение у овариоэкгоми-рованных животных в разные периоды после овариоэктомии.

4. Изучить влияние заместительной терапии синестролом у овариоэкгомиро-ванных самок на эффекты психотропных средств.

Научная новизна работы. На основании экспериментальных исследований на животных в лабораторных условиях, а также в условиях клиники у муж-, чин и женщин с психическими заболеваниями выявлена1 половая ¡диссимиляция: эффектов психотропных средств.

Определена закономерность проявлений осложнений психофармакотерапии, их частоты и .тяжести в зависимости от пола психически больных. Установлены-; половые различия в скорости развития фармакологических эффектов у пациентов. Это позволило показать необходимость применения различных дозировок лекарственных препаратов; для мужчин и женщин. Показано, , что терапевтический эффект наступает быстрее у мужчин, а осложнения наблюдаются чаще и протекают тяжелее у женщин.

Установлены различия в структуре применения ¡психотропных средств,, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии у женщин с сохранными и удаленными яичниками, больных психическими заболеваниями. Выявлено, что у пациенток без яичников чаще применяются сравнительно низкие:дозы! лекарственных препаратов. ,

• Выявлена зависимость: эффектов психотропных средств от функционального состояния яичников как в течение эстральнош цикла, так и в разные периоды после овариоэктомии. Показано, что после кастрации; часты «парадоксальные» реакций на традиционно применяемые психотропные препараты.

• V . В экспериментах на животных показаны различия в направленности действия психотропных средств, чувствительности к препаратам, выраженности функциональных сдвигов. Выявлена вариативность развития эффектов психотропных средств при индивидуальной оценке. Впервые установлено изменение в эффектах психотропных средств после кастрации у самок крыс. В'ранние сроки после овариоэктомии нивелировалась специфическая антиконфликтная активность диазепама в конфликтной ситуации (КС), «противотревожная» активность нейролептиков при многопараметрическом тестировании (МПТ), ослаблялся «седативный» эффект нейролептиков в, «открытом поле» (ОП), «седативное» действие клозапина при

МПТ, каталептогенное влияние галоперидола, «антидепрессивное» действие амитриптилина в плавательном тесте (ПТ). Профиль действия амитриптилина при МПТ, в ОП приближался к спектру активности у самцов, но не повторял его. Появлялись «парадоксальные» реакции. В поздних сроках после кастрации частично восстанавливались эффекты ряда лекарственных препаратов, но не восстанавливался противотревожный эффект галоперидола.

Научно-практическая значимость. Изучение чувствительности мужского и женского организмов к влиянию психотропных средств в экспериментальных и клинических условиях позволило практически доказать вариативность реакций в зависимости от пола на действие лекарственных препаратов.

Выявление роли полового фактора в действии психотропных лекарственных средств позволяет прогнозировать их фармакологическую эффективность, а также возможные осложнения при их применении, что позволяет врачу своевременно корректировать тактику психофармакотерапии.

Исследования, проведенные при выполнении работы, явились основой для клинических рекомендаций по применению психотропных средств в зависимости от половой принадлежности пациентов, с учетом овариально-менструального цикла у больных женщин, а также по мере инволюции функции яичников, в том числе при их удалении, с хронофармакологической оценкой действия лекарственных препаратов.

НИИ фармакологии им. В.В: Закусова (г. Москва); Волгоградском научном центре РАМН и Администрации, Волгоградской« области, НИИ фармакологии ВолГМУ (акты,внедрения от 18.06.2009, 24.06:2009). На основании проведенных исследований разработаны методические рекомендации для: врачей «Половые особенности использования! психотропных препаратов в психиатрическом стационаре», внедренные в практику Ставропольской- краевой клинической' психиатрической- больницы, №1. Материалы,; изложенные в диссертации, вошли в электронное учебное пособие «Фармакологияш схемах и таблицах» (Зарегистрировано в ОФАП г. Москва. Свидетельство №9356 от 26.10.2007. Foc. регистрация: № 50200702358 от 16.11.2007.),. которое используется^ в учебном; процессе на специальных: кафедрах Ставропольской государственной медицинской академии, Пятигорской государственной фармацевтической академии, Ставропольского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Диссимиляция, эффектов психотропных средств детерминирована полом и? обусловлена наличием овариально-менструального (эстрального) цикла и циклическим характером изменения уровня эстрогенов в организме, различиями течения^ психопатологии и особенностями физиологии и патологии нервной системы, нарушениями психоэмоционального статуса.

2. Женщины с: шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии, нежели мужчины. У больных определяютсяшоловые отличия в, среднем количестве: и структуре назначений, психотропных средств: У мужчин чаще применяются сравнительно высокие дозы психотропных препаратов. Эффекты терапии быстрее и чаще развиваются у мужчин. Картина осложнений психофармакотерапии разнообразнее и тяжелее у женщин.

3. Эффективность психотропных средств у женщин с шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами.зависит от сохранности яичников. Пациентки с удаленными яичниками чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии. У этих женщин чаще применяются сравнительно низкие дозы лекарственных препаратов. В зависимости от сохранности придатков матки выявляются различия в структуре применения психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии.

4. Исследование эффектов психотропных средств у экспериментальных животных подтвердило различия в действии лекарственных препаратов у самцов и самок. В разные периоды эстрального цикла у самок крыс могут развиваться противоположные реакции на лекарственные средства.

5. После овариоэктомии в ранних сроках нивелируется или ослабляется специфическая активность, изменяется спектр действия психотропных средств. В поздних сроках после кастрации частично восстанавливаются эффекты лекарственных препаратов.

6. Эстрогены частично восстанавливают специфическую активность и профиль влияния психотропных препаратов. Компенсирующие свойства си-нэстрола зависят от латентного периода после кастрации, конкретного лекарственного препарата, дозы вещества и времени суток.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IV и VIII Международных конференциях "Циклические процессы в природе и обществе" (Ставрополь, 2001, 2006); Всероссийской конференции с международным участием «Нейроэндокринология — 2003» (Санкт-Петербург, 2003); XI Международном симпозиуме «Экологические проблемы адаптации» (Москва, 2003); I Международной научно-практической конференции «Биоэлементы» (Оренбург - 2004); XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004); 60-й региональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2005); конференции «Последипломное образование - практическому здравоохранению» (Ставрополь, 2005); 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006); научно-практической конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине» (Ростов-на-Дону, 2006); 2-й Российско-китайской Международной конференции по фармакологии

Фундаментальная фармакология и фармация - клинической практике» (Пермь, 2006); научно-практической конференция «Фармакология и фармакотерапия: - достижения и перспективы» (Махачкала, 2006); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере» (Архангельск, 2006); научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань - Волгоград — Москва, 2006); Сателлитном симпозиуме «Экология и здоровье» XX Съезда физиологов России (Москва, 2007); Всероссийском симпозиуме с международным участием «Гормональные механизмы адаптации» (Санкт-Петербург, 2007); III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Москва, 2007); 5-й Всероссийской научно-практической конференции «Медико-биологические и психолого-педагогические аспекты адаптации и социализации человека» (Волгоград, 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Межрегиональной научной конференции «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2003, 2008); научно-практической конференции «Университетская > наука — региону» (Ставрополь, 1999 - 2008); заседаниях научно-методического семинара кафедры анатомии, физиологии и гигиены человека СГУ (Ставрополь, 1999 — 2009); заседаниях Ставропольского краевого общества фармакологов (1999 -2009).

Заключение диссертационного исследования на тему "Половая диссимиляция эффектов психотропных средств"

выводы

2. Женщины с психическими заболеваниями чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии. Пациенткам, больным шизофренией, назначается большее количество антидепрессантов и нейролептиков с преимущественным антипсихотическим действием, а пациентам — нейролептиков с преимущественным седативным действием и препаратов вспомогательной терапии. Женщинам с депрессивными расстройствами наряду с антидепрессивными препаратами больше назначаются седативные и транквилизирующие средства, а мужчинам - антипсихотические препараты, а также средства вспомогательного лечения. Пациенткам с невротическими расстройствами в большем количестве назначаются седативные и антидепрессивные средства, а пациентам - антипсихотические, транквилизирующие препараты и средства вспомогательного лечения.

3. Женщины с психическими расстройствами, подвергнутые операции удаления яичников, чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии по сравнению с пациентками с сохранными придатками матки. В группах женщин, больных шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами, в зависимости от сохранности яичников выявлены различия в структуре применения психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии. У пациенток без яичников чаще применяются сравнительно низкие дозы лекарственных препаратов.

4. Экспериментальные исследования подтвердили различия в действии психотропных средств у самцов и самок. У самцов выраженнее «седативное» влияние нейролептиков в ОП, «седативный» эффект клозапина при МПТ, у самок - «седативное» и «противотревожное» действие галоперидола, «про-тивотревожный» эффект клозапина при МПТ, каталептогенное влияние галоперидола. Отмечены различия в спектре действия нейролептиков: в ОП галоперидол, клозапин у самцов проявляли «седативное» действие, а клоза-пин и «анксиогенное» влияние. У самок галоперидол оказывал «седативное», «противотревожное» или «анксиогенное» действие, а клозапин - дозозави-симое «седативное» влияние.

5. Отмечены различия в спектре действия и в эффективности антидепрессантов. У самцов выраженнее «седативное» действие амитриптилина и флуоксетина в ОП, активирующий' эффект флуоксетина, «противотревожное» влияние амитриптилина, а у самок отчетливее «антидепрессивное» действие амитриптилина и флуоксетина, «седативный» эффект амитриптилина при МПТ. Только у самцов наблюдалось активирующее влияние амитриптилина и- флуоксетина, «противотревожный» эффект флуоксетина, только у самок проявлялось «седативное» влияние флуоксетина.

6. Установлены половые различия в действии транквилизаторов. Самцы чувствительнее к антиконфликтному влиянию бензодиазепинов, а у са > мок отчетливее «седативный» эффект диазепама в ОП, «противотревожное», действие гидазепама при МПТ. Различен спектр действия анксиолитиков: только у самцов наблюдалось активирующее влияние диазепама, гидазепама, селенсодержащего аналога феназепама, мелатонина при МПТ. Только у самок проявлялся «седативный» эффект селенсодержащего аналога феназепама.

7. В различные периоды ЭЦ зависимо от времени суток и дозы у самок крыс определено неоднозначное действие психотропных препаратов. В про-эструсе/эструсе самки чувствительнее к каталептогенному действию галоперидола, «седативному» влиянию нейролептиков, «противотревожному» эффекту клозапина при МПТ. В диэструсе проявлялось «анксиогенное» влияние нейролептиков в ОП.

8. В проэструсе / эструсе выше чувствительность самок к «антидепрессивному» и «седативному» влиянию антидепрессантов, «противотревожному» эффекту амитриптилина, активирующему действию флуоксетина. В диэ-струсе отчетливее активирующий эффект амитриптилина при МПТ.

9. В проэструсе / эструсе преимущественно проявлялось антиконфликтное действие диазепама, выраженнее был противотревожный эффект гидазепама в ОП, «седативный» и противотревожный эффекты диазепама, гидазепама, «противотревожное» влияние селенсодержащего аналога фена-зепама, мелатонина при МПТ. В диэструсе выраженнее «седативное» действие диазепама в ОП, селенсодержащего аналога феназепама, мелатонина, отмечалось активирующее влияние диазепама при Ml IT.

10. Показано, что в ранних сроках после кастрации ослаблялось ката-лептогенное влияние галоперидола, «седативный» эффект нейролептиков в ОП, «седативное» действие клозапина при МПТ, нивелировалась противотре-вожная активность нейролептиков при МПТ. Одновременно отмечены «парадоксальные» реакции: усиливался «седативный» эффект галоперидола при ■ МПТ, зависимо от дозы и времени суток проявлялось активирующее, «противотревожное» либо «анксиогенное» действие веществ в ОП. В поздних сроках после кастрации частично восстанавливался спектр действия нейролептиков, не проявлялся «противотревожный» эффект галоперидола, но сохранялось активирующее влияние препарата.

12. Установлено, что в ранних сроках после кастрации нивелировалась антиконфликтная активность диазепама, «седативное» действие диазепама и гидазепама в ОП, противотревожное влияние гидазепама при МПТ, ослаблялась «противотревожная» активность диазепама при МПТ. Одновременно проявлялись «противотревожный» эффект диазепама в ОП, активирующее действие диазепама и гидазепама в ОП, активирующее влияние диазепама при МПТ. В поздние сроках после кастрации по сравнению ранними частично восстанавливался спектр действия и повышалась чувствительность к антиконфликтному действию диазепама в-КС, «противотревожному» эффекту в ОП, при МПТ.

13. Отмечено;,что компенсирующие свойства синэстрола зависят от латентного периода после кастрации, дозы вещества и времени суток. В ранних сроках после овариоэктомии на фоне синэстрола частично восстанавливались эффекты, нейролептиков при МПТ, в ОП, каталептогенное действие галопери-дола. В поздних сроках после:кастрации' на фоне эстрогенизации ограничивалось «седативное» и каталептогеннное действие,, но: проявляется активирующее и «анксиогенное» влияние галоперидола;,

14. Установлено,, что в ранних сроках после овариоэктомии хроническая эстрогенизация с ослабляет «антидепрессивный» эффект амитриптилина, но частично восстанавливает спектр активности'антидепрессанта до действия у интактных самок при МИ Г, в ОП. В поздних сроках после кастрации на фоне синэстрола частично восстанавливалась «антидепрессивная» активность амитриптилина; восстанавливалась эффективность антидепрессанта до уровня у интактных самок при МПТ,: а в О! I профиль действия/ препарата частично приближался к профилю активности-вещества у самцов. .

15. Показано, что в ранних сроках после кастрации синэстрол восста-. навливает спектр действия диазепама в КС, усиливает, «седативное» и «противотревожное» влияние препарата при МПТ, в зависимости от дозы и времени суток модулирует «седативный», активирующий и «противотревож-ный» эффекты диазепама в г ОП: В поздних сроках после овариоэктомии си-нэстрол усиливает антиконфликтное действие диазепама, ослабляет активирующее влияние и усиливает «седативный» эффект вещества при МПТ, ослабляет утром активирующее и «анксиогенное», а вечером — «седативное» и «противотревожноё» действие препарата в ОП.

Практические рекомендации ; 1. Применение психотропных средств должно проводиться с учетом половой диссимиляции фармакологических эффектов.

3. При доклиническом и клиническом изучении лекарственных средств, в том числе вновь созданных, необходимо учитывать пол испытуемых, возможные изменения эффектов психотропных препаратов на протяжении овариально-менструального цикла и по мере инволюции функции яичников в женском организме, а также в разных периодах после удаления гонад.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выполненное исследование выявило сходство в характере психофармакологических ответов у людей и животных. При этом обнаружены сходные различия в специфическом действии психотропных средств у мужчин и женщин, у самцов и самок. Эти различия коррелируют между собой и они одинаковы для конкретных препаратов. Так, данные о большей частоте и тяжести нейролептического синдрома у пациенток, получающих «типичные» антипсихотическне средства и подтверждающие большую чувствительность женщин к нейролептикам, коррелируют с экспериментальными наблюдениями о большей интенсивности галоперидоловой (1 мг/кг) каталепсии у самок крыс. Механизм различий в выраженности специфических и побочных эффектов нейролептиков в мужском и женском организмах, несомненно, связан с функцией яичников, прежде всего с действием эстрогенов. Это подтвердили экспериментальные данные о выпадении каталептогенного эффекта галоперидола после овариоэктомии у самок крыс и клинические наблюдения об отсутствии выраженных осложнений фармакотерапии у женщин с шизофренией, подвергнутых операции удаления яичников. Однако не только эстрогены влияют на психофармакологический эффект, но и циклический характер изменения их уровня в организме. Это подтвердилось большей чувствительностью самок в проэструсе / эструсе к каталеп-тогенному эффекту галоперидола, «седативному» и «противотревожному» действию при многопараметрическом тестировании и в «открытом поле», а также зависимостью компенсирующих свойств синэстрола от дозы вещества и времени суток в ранних и поздних сроках после кастрации самок.

Различия в специфических эффектах у мужчин и женщин, сходные с особенностями влияния у самцов и самок, были обнаружены также в действии антидепрессантов. Большая чувствительность женщин к антидепрессантам, проявляющаяся в том числе большей частотой осложнений, под тверждалась экспериментальными данными о более отчетливом специфическом «антидепрессивном» действии амитриптилина и флуоксетина у самок в плавательном тесте. Вовлеченность яичников, прежде всего эстрогенов, в реализацию эффектов антидепрессантов подтвердилась ослаблением у самок после кастрации «антидепрессивного» эффекта амитриптилина в плавательном тесте, приближением профиля действия« вещества при. многопараметрическом тестировании и в «открытом поле» к спектру активности у самцов. Данные коррелируют с клиническими наблюдениями о замедлении развития* эффектов лечения, уменьшении осложнений фармакотерапии у женщин с депрессивными расстройствами, подвергнутых операции удаления' яичников. Однако влияние эстрогенов на психофармакологический эффект антидепрессантов определялось и циклическим характером изменений их уровня в организме. Так, самки в состоянии проэструса / эструса. были более чувствительны к специфическому «антидепрессивному» влиянию в; плавательном тесте, «седативному» и противотревожному действию при многопараметрическом тестировании и в «открытом поле». С другой стороны, хроническая эсгрогенизация лишь частично восстанавливала спектр активности амитриптилина.

Различия в скорости развития клиническтгх эффектов транквилизаторов у мужчин и женщин были сходны; с особенностями влияния- этих веществ у самцов и самок. Так, по клиническим; данным пациентами с невротическими расстройствами чаще назначались транквилизирующие препараты. Это коррелировало с экспериментальными: наблюдениями; о большей чувствительности самцов к антиконфликтному влиянию бензодиазепинов в конфликтной ситуации; а также большей выраженности: антикофликтного эффекта транквилизаторов, у самцов. Вовлеченность, яичников, прежде; всего эстрогенов, в реализацию эффектов анксиолитиков подтвердилась ослаблением у самок после кастрации «противотревожной» активности диазепама при: многопараметрическом; тестировании, не проявлением специфической антиконфликтной активности диазепама в конфликтной ситуации, «противотревожного» влияния гидазепама при многопараметрической оценке, «седативного» действия диазепама, гидазепама в «открытом поле». Это коррелировало с клиническими наблюдениями о более медленном развитии эффектов лечения у. женщин с удаленными яичниками, больных невротическими расстройствами, несмотря на более интенсивную психофармакотерапию по сравнению с пациентками с сохранными придатками матки.

Влияние эстрогенов на эффективность анксиолитиков подтвердили опыты с комбинированным введением синэстрола и бензодиазепинов. Хроническая эстрогенизация в зависимости от латентного периода после овариоэктомии восстанавливала или усиливала специфическую активность диазепама. Наконец, циклический характер изменений уровня эстрогенов в организме влиял на психофармакологический эффект транквилизаторов. Самки в состоянии проэструса / эструса были более чувствительны к специфическому антиконфликтному действию диазепама в конфликтной ситуации, «седативному» и «противотревож-ному» эффектам диазепама, гидазепама при многопараметрическом тестировании, «противотревожному» влиянию гидазепама в «открытом поле». Вместе с тем в «открытом поле» у самок в диэструсе была выше чувствительность к «седативному» действию диазепама, при этом выраженность эффекта вещества также была больше.

Половая диссимиляция фармакологических эффектов проявлялась и различной выраженностью их действия, и разной направленностью влияний лекарственных препаратов и / или вариативностью реакций. Действительно, у женщин психотропные средства чаще, чем у мужчин, вызывали развитие осложнений. Отсюда неслучайно выявлены различия между мужчинами и женщинами в применении психотропных препаратов. Предпочтение определенных групп лекарственных средств, формирующиеся в ходе длительного, регулярного их приема, определяется многими факторами. Однако основным является наличие ожидаемого эффекта, в частности, антипсихотического, противотревожного и антидепрессивного, либо отсутствие побочных действий препаратов у больных.

Очевидно, что фармакологический эффект определяется не только свойствами и способом применения лекарственного препарата, но и особенностями функционального состояния организма пациентов. Совокупность факторов, присущих именно женскому организму, приводит к тому, что действие препаратов у мужчин и женщин не идентично. Более того, изменения фармакологических эффектов прослеживаются у женщин с сохраненными и отсутствующими яичниками. Выпадение функции яичников определяет изменение действия психотропных средств после хирургической менопаузы. ' .

Диссимиляция эффекта психотропных препаратов зависима от изменения продукции отдельных гормонов; особенно ; эстрогенов, сопряженного с психоэмоциональной нестабильностью и высокой депрессивностью;

Нельзя не считаться с тем. что фармакологический эффект может определяться характером развития и течения болезни, а также особенностями адаптации организма к патологическому процессу. Очевидно, что выявленные различия в структуре назначений психотропных препаратов, особенности, их эффектов у мужчин и у женщин, различия в частоте и тяжести осложнений фармакотерапии, напрямую обусловлены различным психофизиологическим: статусом: и вариативностью реакций на психотропные средства. Основанием- для неодинаковой выраженности психофармакологического ответа у пациентов, разного пола, несомненно, служат отличия в характере психики и деятельности ней-ромедиаторных систем 'мозга, в свою очередь определяемые психотропными свойствами, половых гормонов: Гормональный дисбаланс на протяжении ОМЦ, несомненно, сказывается на характере психофармакологической реакции п. в конечном итоге, на спектре применяемых лекарственных препаратов. ,. ^

Происхождение различий в чувствительности к психотропным средствам, выявленные в нашем исследовании, конечно, в первую очередь могут быть объяснены половыми особенностями фармакодинамики препаратов: Однако при оценке эффективности психотропных веществ следует учитывать и фармакоки-нетический фактор. Различия в активности ряда метаболизируюших ферментов печени в зависимости от пола, более интенсивная биотрансформация ксенобиотиков в, мужском организме, несомненно, сказываются на фармакокинетике большинства используемых медикаментов, в том числе психотропных, у мужчин и женщин. Это объясняет сравнительно частое применение у мужчин более высоких доз лекарственных средств и быстрое развитие у них специфических эффектов лечения. Более разнообразная картина и большая тяжесть осложнений психофармакотерапии у женщин могут быть связаны как с чувствительностью к конкретному препарату, так и особенностями его фармакокинетики, в частности с более узким диапазоном терапевтического действия.

Опыты на экспериментальных животных подтвердили результаты клинических исследований, позволили оценить различия в действии широкого круга психотропных средств в зависимости от пола, выявить изменения фармакологических эффектов в разные фазы эстрального цикла и после овариоэктомии.

Нарушения функции яичников приводят к поведенческим отклонениям, росту тревожности и депрессивности. В ранних сроках после кастрации у самок ослаблялась специфическая активность психотропных средств, появлялись «парадоксальные» реакции. В поздних сроках после овариоэктомии частично восстанавливались эффекты ряда препаратов, но не восстанавливался «противотре-вожный» эффект галоперидола. Изменения, вызванные кастрацией, частично ослаблялись заместительным примененем синэстрола. Также синэстрол частично восстанавливал ослабленные овариоэктомией специфические эффекты психотропных средств.

Необходимость дифференцированного подхода к выбору фармакотерапии у больных с психической патологией обусловлена диссимиляцией эффектов лекарственных средств у женщин и у мужчин. Выявленные детерминированные полом особенности фармакологических эффектов связаны с половыми отличиями в формировании и течении патологических процессов. Существующая разница психофизиологических статусов, нейрохимических процессов у мужчин и у женщин, влияет на формирование психофармакологического ответа. Удаление яичников меняет эффективность и направленность действия психотропных средств, приводит к увеличению числа парадоксальных ответов, приближает профиль активности веществ к спектру влияния у мужчин. Латентный период после кастрации также сказывается на характере изменений психофармакологического ответа, поскольку наиболее отчетливые сдвиги выявляются в ранних сроках после удаления яичников.

Таким образом, психофармакологический ответ является результатом совокупного действия в организме различных факторов, приводящих в конечном итоге к разным эффектам в мужском и женском организмах. Вариантами диссимиляции являются «парадоксальные» реакции, отражающие иное состояние организма.

Кроме того, при изучении особенностей действия психотропных лекарственных средств на женский организм как на этапе доклинических испытаний, так и при клинических исследованиях, должна учитываться также зависимость психофармакологических эффектов препаратов от фазы овариально-менструального (эстрального) цикла, этапа инволюции яичников, в постмено-паузальный период и при удалении яичников, а также в разные периоды после овариоэктомии.

Схема 1 - Факторы, определяющие диссимиляцию эффекта психотропных средств в мужском и женском организмах

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Манвелян, Элеонора Аслибековна

1. Авруцкий, Г. Я. Фармакотерапия психических заболеваний / Г. Я. Авруц-кий, И. Я. Гурович, В. В. Громова. - М.: Медицина, 1974. - 471с.

2. Авруцкий, Г. Я. Лечение психически больных: рук-во для врачей / Г. Я. Авруцкий, А. А. Недува. М.: Медицина, 1988. - 528 с.

3. Айрапетянц, М. Г. Механизмы патогенеза неврозов / М. Г. Айрапетянц // Журн. высш. нерв, деятельности им. Павлова. 2005. — Т.55, №6. — С.734—746.

4. Актуальные проблемы соматопсихиатрии и психосоматики / О. П. Верто-градова и др.; под. ред. H. М. Жарикова. М.: Минздрав СССР, 1990. - С.49-50.

5. Аладжалова, Н. А. Психофизиологические аспекты сверхмедленной ритмической активности головного мозга / Н. А. Аладжалова. М.: Наука, 1979.-215 с.

6. Александровский, Ю. А. Пограничные психические расстройства: учеб. пособие для слушателей системы последипломного образования / Ю. А. Александровский. 3-е изд., перераб., доп. -М.: Медицина, 2000. - 496 с.

7. Алиева, Г. Н. Сравнительная антидепрессантная активность азафёна, пак-сила и коаксила / Г. Н. Алиева, Т. А. Воронина, Г. Г. Молодавкин // Психофармакология и биол. наркология. — 2007. — Т.7, 4.1. — С. 1580.

8. Амасиаци, Амирдовлат. Лекарственные средства ненужное для неучей. ХУвек. Пер. с армянского. / Амирдовлат Амасиаци. - М.: Наука, 1990. — 880 с.

9. Анализ общественно опасных действий, совершаемых женщинами, больными шизофренией / К. Л. Иммерман и др. // Шизофрения (судебно-психиатрический аспект). М., 1983. - С.77-78.

10. Андреева, Ю. А. Изучение влияния 17Р-эстрадиола на эффекты галопери-дола у крыс линии Вистар / Ю. А. Андреева, В. С. Кудрин, К. С. Раевский // Экс-перим. и клинич. фармакология. 2002. - Т.65, №6. - С. 10-13.

11. Анксиолитические и антидепрессивные свойства препарата «Импаза» / Т. А. Воронина и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2008. - Т. 145, №6. — С.682-684.

12. Антидепрессантное действие аргинин-вазопрессина и аналога его Сконцевого фрагмента тетрапептида М-Ас-0-Ме1;-Рго-А1^-01у-МН / О. Г. Воскресенская и др. // Психофармакология и биол. наркология. — 2007. - Т.7, ч.1. — С. 1645-1646.

13. Арушанян, Э. Б. Хронофармакология / Э. Б. Арушанян. — Ставрополь, 2000. 424 с.

14. Арушанян, Э. Б. Анксиолитические средства / Э. Б. Арушанян. — Ставрополь, 2001.-238с.

15. Арушанян, Э. Б. Антидепрессанты / Э. Б. Арушанян. Ставрополь, 2002. -331с.

16. Арушанян, Э. Б. Половые различия в чувствительности к психотропным средствам / Э. Б. Арушанян // Эксперим. и клинич. фармакология. 2007. - Т.70, №1. - С. 63-71.

17. Арушанян, Э. Б. Происхождение антипсихотического эффекта нейролептиков: состояние проблемы вчера и сегодня / Э. Б. Арушанян // Эксперим. и клинич. фармакология. 2008. - Т.71, №5. - С. 52-57.

18. Арушанян, Э. Б. Психофармакология / Э. Б. Арушанян. — Ставрополь, 2008.-671с.

19. Арушанян, Э. Б. Основы хронофармакологии / Э. Б., Арушанян, В. А. Батурин. — Ставрополь, 1989. 84с.

20. Арушанян, Э. Б. Нейролептические средства / Э. Б., Арушанян, В. А. Батурин, Ю. А. Белозерцев. Чита, 1984. - 100с.

21. Арушанян, Э. Б. Минутные ритмы поведенческих реакций как показатель адаптивных возможностей мозга / Э. Б., Арушанян, В. А. Батурин А. В. Попов // Адаптивные и компенсаторные процессы в головном мозге. — М., 1986. — Вып. 15. — С.49- 50.

22. Арушанян, Э. Б., Хвостатое ядро и регуляция моторики / Э. Б., Арушанян, Ю. А. Белозерцев // Успехи физиол. наук. 1976. - Т.7, № 3. - С. 124 - 144.

23. Арушанян, Э. Б. Психотропные свойства эстрогенов яичников / Э. Б. Арушанян, Г. К. Боровкова // Проблемы эндокринологии. — 1988. Т.74, №4. — С.81-88.

24. Ахмадеев, А. В. Показатели модулирующего влияния половых стероидов на ультраструктурные характеристики нейронов дорсомедиального ядра миндалевидного комплекса мозга / А. В. Ахмадеев, Л. Б. Калимуллина // Цитология. -2006. -Т.48, №12. С.971-979.

25. Бабичев, В. Н. Нейроэндокринный эффект половых гормонов / В. Н. Бабичев // Успехи физиол.наук. — 2005. Т.36, №1. - С. 54-67.

26. Базян, А. С. Некоторые нейрохимические механизмы формирования и консолидации галоперидоловой каталепсии / А. С. Базян, В. Н Гецова, Н. В. Орлова // Журн. высш. нерв, деятельности им. Павлова. 1999. — Т.49, №6. — С.982—989.

27. Барденштейн, Л. М. Предменструальный синдром с преобладанием аффективных нарушений: от клинико-патогенетических особенностей к новым возможностям терапии / Л. М. Барденштейн, А. В. Ершова // Рос. психиатрич. журн. 2006. - №5. - С.79-84.

28. Батурин, В.А. Хронобиологические аспекты фармакодинамики антидепрессантов: автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.25 / Батурин Владимир Александрович. М., 1992. - 48 с.

29. Батурин, В. А. Половая диссимиляция эффектов кардиотропных средств / В. А. Батурин, Е. В. Колодийчук. Ставрополь, 2003. - 111с.

30. Батурин, В. А. Противотревожная активность психотропных препаратов у самок и самцов крыс в разное время суток / В. А. Батурин, Э. А. Манвелян // Экология человека. 2006. - № 4/2. - С.47-49.

31. Батурин^ В. А. Половые особенности фармакоэпидемиологии психотропных препаратов у психически больных / В. А. Батурин, Э. А. Манвелян, В: Б. Яровицкий // Сиб. вести, психиатрии и наркологии. 2009: — №1.--С. 119-120.

32. Батурин, В. А. Вариативность фармакологического эффекта, обусловленная этнической принадлежностью /.ВI А. Батурин, Hi В. Яковлева, А. А. Царукян //Психофармакологиядабиол; наркология:-2007.— Т.7,я: 1. — С. 1603:

33. Бейер Э: В. Фармакологическая регуляция? хронотропных свойств гиппо-кампа. автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14:00.25/БейерЭдуардВладимирович. -м.,2001.-С.44. ■ ' :

34. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «депрессивного» состояния / Е.В. ТЦетинин и др. // Журн. высш. нерв, деятельности им. Павлова. 1989. - №.5. - С.959-964.

35. Богина, А. В: Этические аспектышроведения?медицинских, исследований на женщинах репродуктивного возраста^/ А. В. Ботина, Т. Г. Медведева, Н. Г. Незванов // Качественная клйнйч.практика. 2002. — №3. — С.43-46.

36. Буреш, Я: Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения/Яг Буреш, О: Бурешова, Дж.П. Хьюстон.-М.:Высш. шк., 1991.- 398 с.

37. Бутовская; М. Л. Тайны пола. Мужчина и женщина в зеркале эволюции / М.'Л. Бутовская;-Фрязино, 2004.-368 с.

38. Вальдман; А. В. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса / А. В. Вальдман, М. М. Козловская,' О. С. Медведев. М.: Медицина, 1979.- 359с.

39. Влияние заместительной гормональной! терапии на артериальное давление и гемодинамику у больных с климактерическим синдромом / В; И; Сметник и др.:// Акушерство игинекология; - 19981 - №6: - С.57-60:

40. Влияние клатратообразования; на; активность фармакона в; комплексах с глицирризиновой кислотой / Т. Г. Толстикова и др. // Докл. АН РАН. — 2004. — Т.394, №5. С.707—709.

41. Влияние экстракта маакии амурской на л ипидный спектр и перекисное окисление липидов в мембранах эритроцитов после овариоэктомии.у крыс / Т. М. Плотникова и др.}// Эксперим. и клинич. фармакология. — 2008. —Т.71, №6. С.28-30.

42. Влияние эстрогенов на обучение крыс с хроническим холинэргическим дефицитом в мозге в водном лабиринте Морриса. Выделение компонента «пассивного плавания» / Т. В. Мухина и др. 7/ Журн. высш. нерв, деятельности им. Павлова.-2003.-Т.53, №2.-С. 208-214.

43. Вознесенская, Т. Г. Депрессия у женщин: особенности течения и терапия / Т. Г. Вознесенская // Депрессия в неврологии. 2002. - Т.6. - С.2-4.

44. Возрастные и половые различия в чувствительности к гепатотоксическому действию эстрагола у мышей / Е. Д. Васильева и др. // Рос. физиол. журн. им. Сеченова И.М. 2005. - Т.91, №9. - С. 1066-1070.

45. Вольф, Н. В. Половые различия функциональной организации процессов .полушарной обработки речевой информации / Вольф Н. В. — Ростов-н/Д, 2000.-238 с.

46. Вольф, Н.' В. Половые различия изменений мощности1 ЭЭГ при запоминании дихотически и монаурально предъявляемых словесных стимулов 7 Н.

47. B. Вольф, О. М. Разумникова, А. О.' Брызгалов // Журн. высш. нерв, деятельности! им. Павлова. 2003. - Т.53, №5. - С.552-559.

48. Вольф, Н. В. Различия латентного торможения у мужчин и женщин при использовании обратно-пространственной маскирующей, задачи / Н. В: Вольф, О: М. Разумникова, О. В. Васильев // Журн. высш. нерв, деятельности им. Павлова. -2001. -Т.51. №5.- С.558-562.

49. Воронина, Т.А. Руководство > по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин. -М.: Медпрактика: 2000. - С. 126-131.

50. Воронина, Т. А. Перспективы развития современных анксиолитиков / Т. А. Воронина^/ Психофармакология и биол. наркология. 2007. - Т.7, 4.1.1. C. 1645.

51. Выявление прямого регуляторного действия эстрогенов на гепатоциты, оцениваемого по изменению уровня особого эстроген связывающего белка в первичной структуре клеток / Т. Г. Вишнякова и др. // Биохимия. - 1989. - №4. - С.69-70.

52. Гаммерман, А. Ф. Дикорастущие лекарственные растения* СССР / А. Ф. Гаммерман, И: И. Гром. М1.: Медицина, 1976. - 228 с.

53. Геодакян, В. А. Теория дифференциации полов в проблемах человека / В. А. Геодакян // Человек в системе наук. — М.: Наука, 1989. — С.171—189.

54. Геодакян, В. А. Эволюция1 асимметрии, сексуальности и культуры: теоре-тико-информационныйподход / В'. А. Геодакян. Таганрог, 1998. — С.116—143.

55. Геодакян, В. А. Эволюционные хромосомы инволюционный, половой диморфизм / В.' А. Геодакяш// Изв. Акад: Наук. Сер. Биология. — 2000. — №2. -С. 133-148:

56. Говорухина; Е. М: Циклическая! эпилепсия у женщин / Е. М. Говорухина // Сов. медицина: 1989. - №9. - С.48:

57. Горобец, JI. Н: Нейроэндокринные дисфункции у больных с шизофренией /

58. JI. Н. Горобец // Социальная и клинич. психиатрия. 2005. — Т. 15, №1. — С.89-99.t

59. Горобец; JI: Н. Репродуктивные дисфункции! у женщин при терапии атипичными антипсихотиками / JI. Н. Горобец, А. В. Ермолаева, А. В: Литвинов // Журн. неврологиии.психиатрии. 2006. - Т. 106, №8. - С.35^41.

60. Горобец, JI: Н'. Роль лептина в (.формировании нейролептического ожирения у больных шизофренией при^антипсихотической терапии / Л; Н. Горобец«// Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2008: Т. 146-№9. - С.324—326:

61. Грошев, И. В. Специфика проявления, тендерных, половых и возрастных различий в .расстройствах психического развития! и поведения,-личности / И.В. Грошев // Рос. психиатрич. журн. 2007. - №2. - С.22-32.

62. Гурович, И. Я. Ресурсосберегающий' подход к оказанию психиатрической помощи: фармакоэкономическая'оценка: методические указания / И. Я. Гурович, А. Б. Шмуклер, Е. Б. Любов. М.: Медпрактика, 2002. - 21 с.

63. Гурович, И.' Я. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика в психиатрии / И. Я. Гурович, Е. Б. Любов, М.: Медпрактика, 2003. - 262с.

64. Густаффсон, Ж. Здоровье женщин и менопауза / Ж. Густаффсон, С. М. Нильссон: — М.: Медицина, 2004. С.157-160.

65. Дедов, И. И. Биоритмы,гормонов / И. И. Дедов, В.* И: Дедов. М.: Медицина, 1992.-256 с.

66. Депрессивный синдром в рамках неврозов и малопрогредиентной шизофрении (клинический и нейрохимический аспекты) / А. С. Дмитриев и др. // Рос. психиатрич. журн. — 2006. — №4. — С.53-57.

67. Изучение психотропных свойств импазы в экспериментальных моделях депрессии у крыс / Т.А. Воронина и др. // Человек и лекарство: материалы 15 Рос. нац. конгр. 14-18 апр. 2008г. -М., 2008. С.603.

68. Изучение психотропных свойств импазы в экспериментальных моделях тревоги у крыс / Т. А. Воронина и др. // Человек и лекарство: материалы 15 Рос. нац. конгр. 14-18 апр. 2008г. -М., 2008.-С.604.

69. Изучение эффектов феназепама при бипатическом введении / Эпштейн О. И. и др. // Человек и лекарство: материалы 15 Рос. нац. конгр. 14-18 апр. 2008г. М., 2008. — С.735.

70. Исследование феномена бипатии на примере галоперидола / Эпштейн О. И. и др. //Человек и лекарство: материалы 15 Рос. нац. конгр. 14-18 апр. 2008г. -М., 2008.- С.735.

71. Иммерман, К. Л. Аффективные расстройства у женщин в условиях внутрисемейной агрессии / К. Л. Иммерман, Т. Б. Дмитриева, М. А. Качаева // Аффективные и шизоаффективные психозы. — М., 1998. С.ЗФ-38.

72. Закусов, В. В. Клиническая фармакология / В. В. Закусов. — М.: Медицина. 1978.-608 с.

73. Затикян, Н. И. Влияние заместительной гормональной терапии на состояние сердечно-сосудистой системы у женщин в постменопаузе / Н. И. Затикян, Н. И. Клименченко, В. П. Сметник // Проблемы репродукции. 1996. — №3. - С.59-63.

74. Казакова, С. Б. Сравнительный анализ эффектов эстрогенов и тамоксифе-на на высшие функции мозга / С. Б. Казакова, Н. С. Сапронов // Эксперим. и кли-нич. фармакология. 2008. - Т.71, №6: - С.49-53.

75. Казакова, С. Б. Влияние тамоксифена на тревожность у интактных и ова-риоэктомированных самок крыс / С. Б. Казакова, Ю. О. Федотова, Н. С. Сапронов // Эксперим: и клинич. фармакология. 2007. - Т.70, №5. - С.3-8.

76. Кабак, Я. М. Практикум по эндокринологии. Основные методики экспериментально-эндокринологических исследований / Я.М. Кабак. — М.: Изд-во' Моск. ун-та, 1968. 276 с.

77. Калинин, В. В. Структуризация аффективной психопатологической симптоматики и половой диморфизм / В. В. Калинин, Д. А. Полянский // Аффективные и шизоаффективные расстройства. — М., 2003. С.48.

78. Калуев,А.В.Стресс,тревожностьиповедение/А.В! Калуев.— Киев, 1998.—272с.

79. Качаева, М. А. Психические расстройства у женщин, отбывающих наказание / М.А. Качаева, Н.А. Качнова // Научно-практич. конф. психиатров и наркологов Южного федерального округа (1, 2004; Ростов-н/Дону). — Ростов-н/Д., 2004. — С.250-251.

80. Кимура, Д. Половые различия в организации мозга / Д. Кимура // В мире науки. 1992. -№11-12. -С.73-80.

81. Козловский, В. Л. Влияние блокаторов кальциевых каналов на эффекты галоперидола и фенамина у мышей и крыс / В! Л. Козловский, И. В. Прахье, О. Г. Кенунен // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. - Т.59, № 3. - С. 1215.

82. Колодийчук, Е. В. Стресс-протективное действие пропранолола'у овариоэктомированных крыс // Е. В. Колодийчук, В. А. Батурин, С. Н. Басенко // Человек и1 »лекарство: материалы"9 Рос. нац. конгр. 8-12 апр. 2002г. -М!, 2002. С.632.

83. Колодийчук, Е. В. Фармакологические эффекты кардиотропных средств в женском организме (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.25 / Колодийчук Елена Владимировна. — Волгоград, 2004.-42с.

84. Комбинированное применение реминила (галантамин) с овестином (эстрадиол) для коррекции когнитивных расстройств у женщин с гипоэстрогенным синдромом / Н. С. Сапронов и др. //Эксперим. и клинич. фармакология. 2008. — Т.71, №3. - С.36-39.

85. Концевой, В. А. Использование психотропных средств при амбулаторном лечении пожилых больных с психическими расстройствами / В. А. Концевой, Т. П: Сафа- "" рова, А. Е. Огнев // Журн. неврологии и психиатрии. 2000. - Т.100, № 10. - С.39-43.

86. Коррекция побочных эффектов рисперидона при противорецидивной терапии фазно' протекающих эндогенных психозов / Л. Н. Горобец и др. // Новые достижения в терапии психических заболеваний: сб. науч. тр. М., 2002. — С. 180-188.

87. Криминальная агрессия у женщин с психическими расстройствами / Т. Б. Дмитриева и др.. М., 1998. - 272 с.

88. Крыжановский, Т. Н. Эмоционально-поведенческие расстройства у крыс при введении субсудорожных доз коразола / Г. Н. Крыжановский, В. И.

89. Родина, Н. А. Крупина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. -№2.-С. 123-126.

90. Кубынин, А. Н. Исследование хронобиологических параметров болевой чувствительности человека / А. Н. Кубынин // Науч. сессия ин-та фармакологииим. A.B. Вальдмана (4; 2001; Санкт-Петербург): материалы сессии. СПб., 2001. -С. 25-26.

91. Кубынин, А. Н. Исследование хронотропных эффектов амитриптилина при психической депрессии / А. Н. Кубынин, А. В. Быстряков // Психофармакология и биол. наркология. 2007. - Т.7, 4.1. — С. 1753-1754.

92. Кукес, В. Г. Клиническая фармакология / В. Г. Кукес. — М.: Изд-во Моск. мед. акад., 1991. 444 с.

93. Кукес, В. Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия / В. Г. Кукес, А. К. Стародубцев. -М.: Изд. Дом ГЭОТАР- МЕД, 2003. 679 с.

94. Лобачева, Л. С. Динамика распространенности депрессивных состояний в последнее десятилетие / Л. С. Лобачева // Съезд психиатров России (14; 2005; Москва): материалы съезда. М., 2005. - С. 132-133.

95. Манвелян, Э. А. Влияние мелатонина на поведение крыс в услових конфликтной ситуации / Э. А. Манвелян, В. А. Батурин //Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - №6. - С.17-18.

96. Манвелян, Э. А. Действие селенсодержащего аналога феназепама на пове- > дение животных при совместном введении с эпифизарным гормоном мелатони-ном / Э. А. Манвелян // Вестн. Ставропольск. гос. ун-та. — 2005. — №42. — С. 158163.

97. Манвелян, Э. А. О выраженности галоперидоловой каталепсии у животных, зависимой от дозы, времени суток и пола / Э. А. Манвелян // Вестн. Ставропольск. гос. ун-та. 2006. - №47. - С.219-222.

98. Мануйлова, И. А. Посткастрационный синдром / И. А. Мануйлова // Гинекологическая эндокринолоногия. М.: Медицина, 1980. - С. 436-458.

99. МКБ-10. Классификация психических и поведенческих расстройств: Исследовательские диагностические критерии. — Женева: ВОЗ, 1992. — 308 с.

100. Многопараметровый метод комплексной оценки тревожно-фобическихгсостояний у крыс / Родина В. И. и др. // Журн. высш. нерв, деятельности им. Павлова. 1993. - №5. - С. 1006-1017.

101. Молодавкин, Г. М. Зависимость силы анксиолитического эффекта транквилизаторов от уровня тревоги в конфликтной ситуации / Г. М. Молодавкин, Т. А. Воронина // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. — Т.58; №2. — С.54-56.

102. Новый высокочувствительный метод оценки двигательных нарушений, вызванный применением нейролептиков / С. Г. Дагаев и др. // Психофармакология и биол. наркология. 2007. — Т.7, ч. 1. - С. 1674.

103. Особенности клинического течения и эффективность фармакологической коррекции неспецифического язвенного колита у мужчин и женщин / П. С. Га-ляутдинов и др. // Человек и лекарство: материалы 15 Рос. нац. конгр. 14-18 -апр. 2008г. -М., 2008: С.78.

104. Погосова, Г. В. Депрессия — новый фактор риска ишемической болезни сердца и предиктор коронарной смерти / Г. В. Погосова // Кардиология. — 2002. — №4. С.86-89.

105. Петков, В. Лекарство, организм, фармакологический эффект / В. Петков. София : Медицина и физ-ра, 1974. - 350 с.

106. Петков, В. Современная фитотерапия / В1. Петков.- София: Медицина и физ-ра, 1988.-320 с.

107. Пивень, Б. Н. Экологическая психиатрия / Б. Н. Пивень. — Барнаул, 2001. -136с.

108. Пивень, Б. Н. Экзогенно-органические психические расстройства?у мужчин, иженщин: сравнительный;аспект / Б; Н. Пивень, И. И: Шереметьева// Рос. психиатрии. журн. 2007. —№3. - С.44-47. - 4

109. Психотропные средства, применяемые в психиатрическом г стационаре (фармакоэпидемиологические аспекты) / В: I I. Козырев и др.-// Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова:.— 2003: Т. 103, № 11. --С.25-32.

110. Разумникова, О. М. Функциональная? активация мозга при; вербальном? и образном креативном мышлении: роль фактора пола / О. М:.Разумникова, Н. В: Вольф, И. В; Тарасова // Съезд физиологов Gl 1Г (1; 2005; Сочи): сб. науч. тр; -Сочи, 2005. Т. 1. - С.28.

111. Ритмическая организация- принудительного плавания и еег связь с особенностями поведения крыс/ В. А. Батурин и др. //Журн. высш. нерв, деятельности им. Павлова. 1988. - №.2. - С.293-297.

112. Розанова, В. Д. Очерки по экспериментальной возрастной фармакологии / В. Д. Розанова. Л.: Медицина, 1968. - 167 с.

113. Розен. В: Б. Основы эндокринологии / В. Б. Розетт. — М: Изд-во МГУ,. 1994. -384 с."

114. Функциональное состояние гипофизарно-яичниковой и тиреоидной: систем в динамике менструального/цикла / М. Ш: Садыкова и др. // Акушерство и гинекология. 1991. -№5. - С.36-38.

115. Самохииа, А. Взгляд фитотерапевта на лечение депрессии / А. Самохина // Врач. -2008. №11. - С.75-77. .

116. Сапронов, Н. С. Половые гормоны и поведенческие реакции / Н. С. Сапронов, Ю. О. Федотова, Н. П. Гончаров // Вестн. РАМН. 2001. - №12. - С.29-34.

117. Семке, В. Я. Новые аспекты в фармакотерапии невротических расстройств: региональные аспекты / В. Я. Семке // Человек и лекарство: материалы 15 Рос. нац. конгр. 14-18 апр. 2008г. -М., 2008.-С.699.

118. Сергеев, П. В. Рецепторы / П. В. Сергеев, Н. Л. Шимановский. -М.: Медицина, 1987.-397 с.

119. Сергеев, П. В. Очерки биохимической фармакологии / П. В. Сергеев, П. А. Галенко-Ярошевский, Н. Л. Шимановский. М., 1996. - 384 с.

120. Сергеев, П. В. Рецепторы физиологически активных веществ / П. В. Сергеев, Н. Л. Шимановский, В. И. Петров. — Волгоград: Семь ветров, 1999. 640 с.

121. Смирнов, А. Н. Ядерные рецепторы: номенклатура, лиганды, механизмы влияния на эксперессию генов / А. Н. Смирнов // Биохимия. — 2002. — Т. 67, №9. С. 1157-1181.

122. Смулевич, А. Б. Психофармакотерапия шизофрении / А. Б. Смулевич, М. Ю. Дробижев // Врач. 2007. - № 1. - С.53-56.

123. Сметник, В. П. Менопауза и сердечно-сосудистая система / В. П. Сметник, И. Г. Шестакова // Терапевт, арх. 1999. - №10. - С.61-65.

124. Сметник, В. П. Неоперативная гинекология / В. П. Сметник. — М.: Наука, 2003.-С.461-474.

125. Судаков, К. В. Системные механизмы эмоционального стресса / К. В. Судаков. -М. : Медицина, 1981.-229 с.

126. Сравнение эффективности и переносимости антидепрессантов разных групп при легкой и умеренно выраженной депрессии / А. С. Аведисова и др. //Журн. неврол. и психиатр. 2006 . - Т. 106, №11. - С. 15-25.

127. Тарасова, И. В. Изменения мощности ЭЭГ при креативном мышлении у мужчин и женщин / И. В. Тарасова, Н. В. Вольф, О. М. Разумникова // Журн. высш. нерв, деятельности им. Павлова. 2005. - Т.55, №6. - С.762-767.

128. Тихонова, М. А. Чувствительность к антидепрессантам в норме и патологии: зависимость от генотипа / М. А. Тихонова, Е. А. Зубков, А. В. Куликова // Психофармаколология и биол. наркология. — 2007. — Т.7, ч.2. — С. 1979—1980.

129. Ткаченко, Н. М. Влияние половых гормонов на системные реакции мозга в различные возрастные периоды жизни женщины / Н. М. Ткаченко // Акушерство и гинекология. — 1995. №3. - С.31-35.

130. Федотова, Ю. О. Влияние введения агониста и антагониста Б2 — дофаминовых рецепторов на поведение интактных и овариоэктомированных ' крыс / Ю. О. Федотова // Журн. высш. нерв, деятельности им. Павлова. — 2006. — Т.56, №1. С.111-117.

131. Федотова, Ю. О. Влияние 8-ОН- БРАТ на депрессивное поведение и обмен моноаминов в гиппокампе овариоэктомированных крыс / Ю. О. Федотова //Эксперим. и клинич. фармакология. 2006. - Т. 69, №1. - С. 12-17.

132. Федотова, Ю. О. Эффекты эстрогенов в центральной нервной системе / Ю. О. Федотова, Н. С. Сапронов // Успехи физиологических наук. — 2007. — Т.38, №2. С.46-62.

133. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р. У. Хабриева. — М., 2005. — 512 с.

134. Цыганков, Б. Д. Психотерапевтическая коррекция психогенно-обусловленных нарушений у женщин в климактерическом периоде / Б. Д.

135. Цыганков, Ю. Т. Джангильдин, Т. А. Тарицина // Психическое здоровье и безопасность в обществе. — М., 2004. С.132-133.

136. Шайдукова, JL К. Психические расстройства при злоупотреблении психоактивными веществами'— гендерные отличия / JL К. Шайдукова // Рос. психиатрич. журн. 2006. - №3. - С.86-93.

137. Шайдукова JI. К. Нейрохимические и нейрофизиологические параметры опийной наркомании гендерные отличия / JL К. Шайдукова // Рос. психиатрич. журн. - 2007.- №1.- С.80-83.

138. Швец, О. Изменения течения депрессии как предвестники сердечно- сосудистых заболеваний / О. Швец //Кардиология.-1996. —Т.4, №12.-С. 12-15.

139. Шекунова, Е. В. Влияние эстрогена на развитие острой толерантности к анальгетическим эффектам морфина у. крыс / Е. В. Шекунова, А. Ю. Беспалов // Психофармакология и биол. наркология. 2007. - Т.7, ч.2. - С.2015.

140. Влияние флуоксетина и его комплексов с глицирризиновой кислотой на поведение крыс и уровень моноаминов в мозге / Г. Т. Шишкина и др. // Журн. высш. нерв, деятельности им. Павлова. — 2005. — Т.55, №.2. — С.207—212.

141. Шпорт, С. В. Гендерные особенности острой реакции на стресс (обзор литературы) / С. В. Шпорт // Рос. психиатрич. журн. 2007. - №2. - С.41-47.

142. Якимовский, А. Ф. Сравнение эффектов галоперидола при системном введении и инъекции в стриатум у крыс / А. Ф. Якимовский // Эксперим. и кли-нич. фармакология. 1993. -Т.56, № 1. - С. 11-13.

143. Acute myocardial infarction in women: survival analysis in first six months / P. Wilkinson et al. // Br. Med. J. 1994. -№309. - P.566-569.

144. AHA/ACC Scientific Sistement: Consensus Panel Statement: Guide to preventive cardiology in women / L. Mosca et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - №33. -P.1751-1755.

145. Ali, B.H. Sex differences and the effect of gonadectomy on morphine-induced antinociception and dependence in rats and mice / B.H. Ali, S.I. Sharif, A. Elkadi // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1995. - V.22, №5. - P. 342-344.

146. American Psychiatric Association (APA). Premenstrual disphoric disorder. Diagnostic and statistical manual of mantel disordera. 4 ed. - Washington: American Psychiatric Press, 1994. - P.714-718.

147. Amin, Z. Effect of Estrogen-serotonin interactions on mood and cognition / Z. Amin, C. N. Epperson// Behav. Cogn. Neurosci. Rev. 2005. - Vol.4. - P. 43-58.

148. An open label trial of quetiapine for antipsychotic induced sexual dysfunction / M. J. Byerly et al. // J. Sex Maritel Ther. 2004. - Vol.30, №5. - P.325-332.

149. An overlook connection: serotoninergic mediation of estrogen-related physiology and pathology / L. A. Rybaczyk et al. // BMC Womens Health. 2005. - Vol.5. -P.5-12.

150. Antioxidative neuroprotection by estrogen in mouse cortical cultures /Y. H. Bae et al. //1 Korean Med. Sci. 2000. - Vol.15. - P. 327-336.

151. A survey of drug utilization in psychiatric hospitals in Japan: the basis analysis of the current status of prescription patterns / K. Yamauchi et al. // Sei-shin Shinkeigaku Zasshi. 1998. - Vol. 100, №1.-P. 51-68.

152. Atmaca, M. A new atypical antipsychotic quetiapine-imduced sexual dysfunctions / M. Atmaca, M. Kuloglu, E. Tezcan // Int. J. Import. Res. 2005. - Vol. 17, №2. -P.201-203.

153. Backstrom, T. Symptoms related to the menopause and sex steroid treatments: a review / T. Backstrom // Ciba Foundation Symposium. 1995. - Vol. 191. - P. 171-186.

154. Baneijee, P. Ovarian steroids and modulation of morphine-induced analgesia and catalepsy in female rats / P. Banerjee, T. K. Chatteijee, J. J. Ghosh // Eur. J. Pharmacol. 1983. - Vol.96, №3-4. - P. 291-294.

155. Bartok, R. E. Sex differences in opioid antinociception / R. E. Bartok, R. M. Craft // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol. 282. - P.769-778.

156. Bazyan, A. S. Haloperidol catalepsy consolidation in the rat as a model of neuromodu-latory integration / A. S. Bazyan, V. M. Getsova, N. V. Qrlova // Neuroscience. 2000. - ' Vol.99, №2. - P.279-288.

157. Beneficial effect of oestrogen on exercise induced myocardial ischemia in women with coronary artery disease / G.M. Rosano et al. // Lancet. 1993. - №342. • -P.133-136.

158. Biegon, A. Modulation by estradiol of serotonin receptors in brain / A. Biegon, B. S. Mc. Ewen // J. Neurosci. 1982. - Vol.2. -P.199-205.

159. Calcium regulating during the estrous cycle of the rat / M. Cressent et al. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1983. - Vol.172, №2. -P. 158-162.

160. Cardiovascular protection by oestrogen a calcium antagonist effect? / P. Collins et al. // Lancet. - 1993. - № 341'. - P. 1264-1265.

161. Carlson, J. N. Cerebral internalization as a source of interindividual differencesin behavior / J. N. Carlson, S. D. Click // Experimental. 1989. - №45. - P.788-790.

162. Castration increases and androgens decrease nitric oxide synthase activity in the brain: Physiologic implications / R. Singh et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2000. №97. - P.3672-3677.

163. Colpaert, F. C. Drug discrimination : behavioral, pharmacological, and molecular mechanisms of discriminative drug effects / F. C. Colpaert // Behavioral analysis of drug dependence. -New York.: Acad. Press, 1984.-P. 161-193.

164. Comparative assessment of lamictal use in men and women with epilepsy / F. K. Rider et al. // Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs (1316 march, 2006; Moscow): abstr. 4 Intern. Conf. M., 2006. - P. 132.

165. Comparative kinetics to the response to the benzodiazepine agonists triazolam and Zolpidem: evaluation of sex-dependent differences / D. G. Greenblaatt et. al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol.293. - P.435^43.

166. Connolly, W.E. Estron sulfatase activity in rat brain and pituitary:effects of go-nadectomy and the estrous cycle / W. E. Connolly, J. A. Resko // J. Steroid Biochem. -1989. -№ 33. — P.1013-1018.

167. Copton, M. T. Antipsychotic imduced hyperprolactinemia and sexual dysfunc- : tion / M. T. Copton, A. H. Miller // Psychopharmcol. Bull. - 2002. - Vol.36, №1. -P. 143-164.

168. Ciyan, J. F. 5-HT4 receptors do not modulate the antidepressant-li ke behavioral effectsof fluoxetine in a modified forced swim test / J. F. Ciyan, I. Lucki // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol.409, №3. - P.295-299.

169. Cryan, J. F.Assessing antidepressant activity in rodents: Recent developments and future needs / J. F. Cryan, A. Markou, I. Lucki // Trends Pharmacol. Sci. K3., 2002. - Vol.23, №5. - P.238-245.

170. Cutler, A. J. Sexual dysfunction and antipsychotic treatment / A.J. Cutler // Psy-choneuroendocrinology. 2003. - Vol.28, №1. - P.69-82.

171. De-la-Cruz, F. Sex differences in the effects of haloperidol, morfine, and their combination on colonic temperature in rats / F. De-la-Cruz, S. M. Pellis, V. C. Pellis // Exp. Neurol. 1987. - Vol.96, №2. - P.376-386.

172. Di Paola, R. Forum: Herbal medicine is potent estrogen / R. Di Paola, M. Gallo // Edwiron Health Persp. 1999. -№ 107. -P.137-139.

173. Di Paolo, T. 17p-estradiol and a physiological dose acutely increases dopamine turnover in rar brain / T. Di Paolo, C. Rouillard, P. Bedard // Eur. J. Pharmacol. 1985. - Vol. 117. - P. 197-203.

174. Di Paolo, T. Modulation of brain dopamine transmission by sex steroids / T. Di Paolo // Rev. Neurosci. 1994. - Vol.5. - P.27-42.

175. Diverse actions of ovarian steroids in the serotonin neural system / C. L. Bethea et. al. // Front. Neuroendocrinol. 2002. - Vol.23. - P.41-100.

176. Dubai; D. B. Neuroprotective effects o£estradiol in middle-aged female rats / D. B. Dubai, P. M. Wise // Endocrinol. 2001. - Vol. 142. - P.43^18.

177. Dubrovsky, B. Electrophisiological studies of steroid action in the CNS. / B. Du-brovsky, A. Yoo, J. Harris // CNS Neurotransmitters and Neuromodulators: Neuroactive , , Steroids. New York: CRC, 1996. - P.89-102.i

178. Duff, S. A benefishial effect of estrogen on working memory in postmenopausal women taking hormone replacement therapy / S. Duff, F. Hampson // Horm. behav. -2000.» Vol.38. - P. 262-276.

179. Effect of adrenal1 and sex hormones» on opioid analgesia and opioid receptor regulation / J. Candido et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. - Vol.42, №4. -P. 685-692.

180. Effects of estradiol replacement in ovariectomized rats on conditioned avoidance responses and other behaviors / G. Diaz-Veliz et al. // Physiol. Behav. 1991. -Vol.50. - P.6V-65.

181. Effects of estrogen on potassium-stimulated acetylcholine release in the hippocampus and overlying cortex / R. B. Gibbs et al. // Brain Res. 1997. - Vol.749. -P. 143-146.

182. Effects of estrogen replacement therapy on response to tacrine in patients with Alzheimer's disease / L. S. Schneider et al. // Neurology. 1996. - Vol.46. - P. 15801584.

183. Effects of gonadal steroids in women with a history of postpartum depression / M. Bloch et al. // Am. J. Psychiatry. 2000. - Vol.157. - P.924-930.

184. Estradiol enhances leaning and memory in a spatial memory tusk and effects levels of monoaminergic neurotransmitters / V. N. Luine et al1. // Horm.Behav. -1998. Vol.34. -P.149-162.

185. Estradiol increases pre- and post-synaptic proteins in the CA1 region of the hippocampus in female rhesus macaques (Macaca mulatta) / J.M. Choi et al. // Endocrinol. 2003. - Vol.144. - P.4734-4738.

186. Estradiol up-regulateds Bkl- 2 expression in adult brain neurons / L.M. Garsia-Segura et al.. //Neuroreport. 1998.-Vol.9. -P.593-597.

187. Estrogen attenuate and corticosterone exacerbates excitoxicity, oxidative injury, and amyloid b peptide toxicity in hippocampal neurons / Y. Goodman et al. // J. Neurochem. - 1996. - Vol.320. - P. 134-139.

188. Estrogen can act via: estrogen receptor alpha and beta to protect hippocampal neurons against global ischemia-induced cell death1/N. R. Miller et al. // Endocrinol: 2005. - Vol. 146. - P.3070-3079.

189. Estrogen enhances performance of female rats during acquisition of a radial arm maze / J. M. Daniel et al. // Horm. Behav. 1997. - Vol.32. - P. 217-225.

190. Estrogen for Alzheimers disease in»women: randomized, double-blind, placebo-controlled study / V. W. Henderson et al. // Neurol. 2000. - Vol.54. -P.295-301.

191. Estrogen has rapid tissue-specific effects on rat bone / R. T. Turner et al. . // J. Appl. Physiol. 1999.-№86. - P. 1950-1958.

192. Estrogen rapidly induces the phosphoiylation of the c AMR response element binding in rat brain / Y. Zhou et al. //Endocrinol. 1996. - Vol.137.-P.2163-2166.

193. Estrogen receptor a, not (3, is a critical link in estradiol-mediated protection against brain injuri / D. B. Dubai et al. // Physiol. Behav. 2001. - Vol.98. - P. 19521957.

194. Estrogen receptor alpha repidly activates the IGF-1 receptor pathway / S. Kahlert et al. // J. Biol. Ghem. 2000. - № 275. - P. 18447-18453.

195. Estrogen receptor-dependent sexual differentiation of dopaminergic neurons in the preoptic region of the mouse / R. B. Simerly et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - №94. - P. 14077-14082.

196. Estrogen replacement therapy after coronary angioplasty in women / J. H. O'Keef et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - №29. - P. 1-5.

197. Estrogen replacement therapy for treatment of mild' to moderate Alzheimer s disease: a randomized controlled trial / R.A. Mulnard et al. // J. Amer. Med. Ass-2000. Vol.283, №8. - P. 1007-1015.

198. Farr, S. A. Estradiol potentiates acetylcholine and glutamine-mediated post-trial memory processing in the hippocampus / S. A. Farr, W. A. Banks, "J. E. Morley // Brain. Res. 2000. - Vol.864. - P. 263-269.

199. Freedman, R. R. Sex differences in peripheral vascular adrenergic receptors / R. R. Freedman, S. C. Sabharwal, N. Desai // Circulat. Res. 1987. -№6. -P.37-47.

200. Freedman, R. R. Effects of menstrual cycle and peripheral vascular alpha-adrenergic responsiveness / R. R. Freedman, R. Girgis // Hypertension. 2000. - №35. -P.795.

201. Gender differences in fobias: results of the ECA Community Survey / K. H. Bourdan et al. // J. Anxiety Disord. 1988. - №2. - P.227-241.

202. Gender differences in noninvasive evaluation and management of patients with suspected angina pectoris / L. J'. Shaw et al. // Ann. Intern. Med. 1994. — №120. -P.559-564.

203. Gender related clinical differences in older patients with schizophrenia / L.A. Lindamer et al. // J. Clin. Psychiat. 1999. - Vol.60. - P.61-67.

204. Genotype- and experience-dependent' susceptibility to depressive-like respon-ces in the forsed-swimming test / A. Alkaro et al. // Psychopharmakol. — 2002. -Vol.164, №2.-P. 138-143.

205. Gibbs, R. B. Effects of estrogen on basal forebrain cholinergic neurons vaiy as a function of dose and duration of treatment / R1. B. Gibbs // Brain Res. ->1997. -Vol.757.-P. 10-16.

206. Gollapudi, L. Estrogen and NGF synergistically protect terminally differentiated, ER a transfected PC 12 from apoptosis / L. Gollapudi, M. M. Oblinger // J. Neurosci. Res. - 1999.-Vol.56.-P.471-481.

207. Greenblaatt, D.G. Oxazepam kinetics effects of ege and sex / D. G. Greenblaatt, J. S. Harmatz, R. I. Shader / J. Pharmacol. Exp: Ther. 1980. - Vol.215. - P.86-91.

208. Greese, T. A. Selective estrogen receptor modulators (SERMS) / T. A. Greese, L. A. Dodge // J. Curr. Pharm. Des. 1998. - Vol.4, №1. -P.71-92.

209. Haaren, F. Van. Behavioral differences between male and female rats: effects of gonadal hormones on learning and memory / F. Van Haaren, A. Van Hest, P. P. W. Heinsbrock // Neurosci. Biobehav. Rev. 1990. - Vol.14. -P.23-25.

210. Halbreich, U. Psychoneuroendocrinology: the scientific basis of cl. pr. / U. Halbreich, S. Wamback. Wasington: London: Psychiatric Publishing Inc., 2003. -P.303-320.

211. Hall, C. S. Emotional behavior in the rat. III. The relationship between emotionality and ambulatoiyactivity/ C.S.Hall//J.Corp.Physiol.Psuchol.- 1936.-Vol.22.-P.345-352.

212. Hamilton, J. A. Special aspects of neuropsychiatric illness in women: focus on depression / J. A. Hamilton, U. Halbreich // Ann. Rev. Med. 1993. - Vol.44. - P.355-364.

213. Hammond, C. B. Confronting aging and disease: the role of HRT / G. B. Hammond // Symposium on cardiology. 17 may, 1999; Philadelphia: Pennsylvania, 1999.-P.28.

214. Harber, D. Estrogen receptors and effects of estrogen on membrane electrical properties of coronary vascular- smooth muscle / D. Harber, P. Coulson // J. Cell. Physiol. 1979. - Vol.100. -P.375-382.

215. Heitmiller, D. R. Changes in caudate volume after exposure to atypical neuroleptics in patients with schizophrenia may by sex-dependent / D. R. Heitmiller, P. C. Nopoulos, N. C. Andersen // Schizophr. Res. 2004. - Vol.66, №2-3. - P. 137-142.

216. Hormonal modulation of brain and behavior / U. Halbreich et al.. Washington: American Psychiatric Press, 1997. — 327p.

217. Hormone replacement and serum angiotensin-converting-enzyme activity in postmenopausal women / A. J. Proudler et al. // Lancet. -1995.,- №346. P.89-90.

218. Human prolactin: CDNA. Structural analysis and evolutioning comparison / N. E. Cooke et al. //J. Biol. Chem. 1981. -№ 256. -P.4007-4009.

219. Influence of ovarian hormones and estrous cycle on the behavioral response to cocaine in female rats / L. S. Stacy et al. // J. Pharmacol. Exper. Hier. 2000. - Vol.293, №3.-P.879-886.

220. Influence of ovarian hormones and estrous cycle on the behavioral response to cocaine in female rats / S. L. Sell et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol.293. - P.879-886.

221. Influeence of the estrous cycle and estradiol on the behavioral effects of amphetamine and apomorphine in rates / G. Diaz-Veliz et al. // Pharmacol. Biochem. Behav.- 1994.-Vol.49.-P.819-825.

222. Is the course of panic disorder the same in women and men? / K. A. Yonkers et al. // Am. J. Psychiatry. 1998. -№155. -P.596-602.

223. In vitro and in vivo interactions between nuclear receptors at estrogen response elements / A. Joyeux et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1996. - Vol.58, №56. —P.507-515.

224. Jensvold, M. F. Psychopharmacology and women: sex, gender, and hormones / M. F. Jensvold, U. Halbreich, J. A. Hamilton. Washington: American Psychiatric Press, 1996.-389p.

225. Kabakov, E. A. Mental disorders and a phenotype NAT2 / E. A. Kabakov et al. // Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs (13—16 march, 2006; Moscow): abstr. 4 Intern. Conf. -M., 2006. P. 109.

226. Karolewicz, B. Groop housing of mice increases immobility and antidepressant sensitivity in the forced swim and tail suspension tests / B. Karolewicz, I. A. Paul //Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol.415, № 2-3. - P. 197-201.

227. Kauffinan, R. F. Selective estrogen receptor modulators / R. F. Kauffman, H.U. Braun // Drug News Perspect. 1995. - №8. - P.531-539.

228. Kelly, D. L. Treatment consideration in women with schizophrenia / D. L. Kelly //J. Women's Health. 2006. - Vol.15, №10. - P. 1132-1140.

229. Kest, B. Sex differences in supraspinal morphine analgesia are dependent on genotype / B. Kest, S. Wilson, J. Mogil // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol.289. -P. 1370-1375.

230. Kline, J. The acute periventricular injury syndrome: a possible animal model for psychotic desease / J. Kline, K. H. Reid // Psychopharmacology. 1985. - Vol. 87. - P. 292 -297.

231. Klennan, G. L. The Mental Heals of Women / G. L. Klerman, M. M. Weissman. -New York, 1985. P. 57-89.

232. Kavaliers, N. Sex and day-night differences in opiate-induced responses of insular wild deer mice, peromyscus maniculatus triangularis / N. Kavaliers, D. G. Innes // Pharm. Biochem. Behav. 1987. - Vol. 27, № 3. - P.477-482.

233. Kavaliers, N. Sex differences in the effects of Tyr-MTF-1 on morphins- and stress-induced analgesia / N. Kavaliers, D. G. Innes // Peptides . — 1992. Vol.13, № 6. - P.1295-1297.

234. Kavaliers, N. Sex differences in the antinociceptione effects of the enkephalinase inhibitor, SCH 34826 / N. Kavaliers, D. G. Innes // Pharm. Biochem. Behav. 1993. -Vol. 46, №4. - P.777-780.

235. Kompoliti, K. Estrogen and movement disorders / K. Kompoliti // Clin. Neuro-pharmacol. 1998. - Vol.22, №.6. - P.318-326.

236. Kostowski, W. Depressive-like behavior in rats with neonatal 5-hydroxytryptamine depletion / W. Kostowski, P. Krzascik // Pol. J. Pharmacol. -2003. Vol.55, №5. -P.493.

237. Kulikov, A.V. Genetic models for mechanism of antidepressant drag action / A. V. Kulikov, N. K. Popova // Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs (13-16 march, 2006; Moscow): abstr. 4 Intern. Conf. -M., 2006. P. 118.

238. Kulkarni, S. K. Despair behavioure: a fool in experimental psychopharmacol-ogy. A review / S. K. Kulkami, M. P. Parale // Weth and Find. Exp. Clin. Pharmacol. -1986.-Vol.8.-P.741-744.

239. Lai, H. Behavioral analogues of anxiety. Animal models / H. Lai, M.W. Emmett Oglesby//Neuropharmacology. - 1983. - Vol.22. -P.1423-1441.

240. Lasanga, L. The optimal dose of morphine / L. Lasanga, H. K. Beecher // J. Amer. Med. Ass. 1954. - №156. - P.230-234.

241. Liao. J.-F. Anxiolitie-like effects of baicalein and baicalin in? the Vogel conflict test in mice: / Ji-R Lia; M-YV Hung; C.-F. Chen: // Eur:JL pharmacolt -.2003: -Voll464V№2--3:.-P.14L-146: '

242. Luine, V. N. Estradiol encreased acctyltransferase activity in spccific basalfbre-brainmuclei;andipr0j\ecti0n<areas'0lfemaies''ratsi7. V^N.'. Euihei// Exp. Neurosci. 1985. -Vol.89.-P. 1-7. .■;.'.■. : '"''■.■ ';"•■•■,

243. Masalova, O. O. Effects of serotonergic drugs on affective behavior of young and old male rats with experimental pathology of thyroid gland / O. O. Masalova // Biological

244. Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs (13-16 march, 2006; Moscow): abstr. 4 Intern. Conf. M., 2006. - P. 122.

245. Mazo, G. E. The choose of antidepressive therapy / G. E. Mazo // Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs (13-16 march, 2006; Moscow): abstr. 4 Intern. Conf. M., 2006. - P. 122.

246. McEwen, B. S. Glucocorticoid and estrogen effects on the nigrostrial and me-zolimbic dopaminergic system / B. S. McEwen, H. Chao, J. Angulo // Trophic Regulation of the Basal Ganglia. London: Pergamon Press, 1994. - P.67-88.

247. McEwen, B. S. Estrogen actions in the central nervous system / B. S. McEwen, S.E. Alves // Endocrine Rew. 1999. - Vol.20. - P. 279-307.

248. McEwen, B.S. Genome and hormones: gender differences in physiology. Invited review: estrogens effects on the brain: multiple sites and molecular mechanisms / B.S. McEwen //J. Appl. Physiol. 2001. - Vol.91. - P. 2785-2801.

249. McEwen, B. S. Tracking the estrogen receptor in neurons implications for estrogen induced synapse formation / B. S. McEwen // Proc. Nat.Acad.Sci. 2001. - Vol. 98. - P. 70937100.

250. McEwen, B. S. Estrogen actions throughout the brain / B. S. McEwen // Rec. Progress Hrm.Res. 2002. - Vol.57. - P. 357-384.

251. Melkersson, K J. Dose requirement and prolactin elevation of psychotics in male and female patients with schizophrenia or related psychoses / K. J. Melkersson, A. L., Hulling, A. Rane // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. - Vol.51, №4. - P.317-324.

252. Mora, S. Effects of o the estrous cycle and ovarian hormones on behavioral induced of anxiety in female rats / S. Mora, N. Dussaubat, G. Diaz-Veliz // Psychoneu-roendocrinol. 1996. - Vol. 21. - P. 609-620.

253. Mildessential hypertension in nono-bese premenopausal women is characterized by low rennin / G. Nordby et al. //Am. J. Hypertens. 1992. - Vol.5, №9. - P. 579-584.

254. Mitwally, M. F. Pharmacotherapy of premenstrual syndromes and premenstrual dysphoric disorder: current practices / M. F. Mitwally, L. S. Kahn, U. Halbreich // Expert. Opm. Pharmacother. 2002. - Vol.3. - P. 1577-1590.

255. Modulation of shot-term and long-term memoiy by steroid sexual hormones / F. Vazquez-Pereyra et al. // Life Sci. 1995. -Vol.56, №14. - P. 255-262.

256. Mortimer, A. M. Relationship between estrogen and schizophrenia / A. M. Mortimer // Exp. Rev. Neurother. 2007. - Vol.7, №1. - P. 45-55.

257. Mosselman, S. ER(3: identification and characterization of a novel human estrogen receptor / S. Mosselman, J. Polman, R. Dijkema // FEBS lett. 1996. — Vol.392.-P. 49-53.

258. Multiple actions of steroid hormones a focus on rapid, non-genomic effects / E. Falkenstein et al. //Pharmacol. Rew.-2000.-Vol.52.-P. 513-555.

259. Negus, S. S. Opioid antmociception in ovariectomized monkeys: comparison with antinociception in males and effects of estradiol replacement / S. S. Negus, N. K. Mello // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol.260. - P. 1132-1140.

260. Nemeroff, C. B. Are platelets the link between depression and ischemic heart disease? / C. B. Nemeroff, D. L. Musselman // Am. Heart J. 2000. - №140. - P. 5762.

261. Neuroprotection by a selective estrogen receptor beta agonist in a mouse model of global ischemia/H: V. O. Carswell et al. // Am. J. Physiol. 2004. - Vol.287. -P. 1501-1504.

262. Oestrogen binding in fresh human aortic tissue / D. Campisi et al. // Int. J. Tiss. Reac. 1987. - №5. - P. 393-398.

263. Oestrogen synthesis, oestrogen metabolism and functional oestrogen receptors in bovine aortic endothelial cells / F. Bayard et al. // Ciba Found Symp. 1995. -№191.-P. 122-132.

264. Ovarian hormones regulare a.— and p-adrenoreceptor interactions in female rat pin-ealocytes / R. Alonson et al.] // Neuro-Report. 1995. - Vol.6, № 2. - P. 345-348.

265. Ovarian steroid regulation of angiotensin H-induced water intake in the rat / L. R. Kisley et al. // Am. J. Ptysiol. 1999. - Vol.276, №1. - p. 90-96.

266. Ovaryectomy and 17beta estradiol modulate the levels of Alzheimers amyloid beta peptides in brain / S.S. Petanceska et al. // Exp. Gerontol. 2000. — Vol.35. - P. 1317-1325.

267. Parker M.G. Structure and function of estrogen receptors / M. G. Parker // Vi-tam. Horm. 1995№51.-P. 267-287.

268. Pich E. M. A two compartment exploratory model to study anxiolytic / anxiogenie effects of drugs in the rat / E. M. Pich, R. Samanin // Pharmacol. Res. 1989. — Vol. 21.-P. 595-602.

269. Pigott, T. A. Anxiety disorders in women / T. A. Pigott // Psychiatry Clin. North Am. 2003. - Vol.26. - P.621-672.

270. Porsolt, R. D. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments / R. D. Porsolt, M. Lc. Pichon, M. Jalfre // Nature. 1977. - Vol.266. -P.730-732.

271. Porsolt R.D. Pharmacological models of depression / R. D. Porsolt // Life Sci.Res.Rept. 1983. - Vol.26.-P. 313-333.

272. Postmenopausal estrogen replacement therapy and the risk of Alzheimer disease / S. Seshadri et al. // Arc. Neurol. 2001. - Vol.51. - P. 435-440.

273. Prevalens of Psychiatric Morbidity among Adults in Private Housholds, OPCS Survey of Psychiatric Morbidity in Great Britain, Reportl. / H. Meltzek et al.. -London: HMSO, 1995.-347p.

274. Pulincas L. A. Estrogen use and depressive symptoms in postmenopausal women / L. A. Pulincas, E. Barren-Connor // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol.80. -P. 30-36.

275. Regulation of striatal dopamine receptors by estrogen / C. H. Lammers et al. //Synapse. 1999. - Vol.34. - P. 222-227.

276. Reinberg, A. Advances in human chronopharmacology / A. Reinberg // Cliro-nobiologia. 1976. - №2. - P. 151-166.

277. Reiter, R. J. Prevention" by melatonin of short day induced' atrophy of the reproductive systems of male and female hamsters / R. J. Reiter, M. K. Vaughan, P. J. Waring // Acta Endocrinol. - 1977. - Vol. 84. - P. 410-418.

278. Riecher-Rossler, A. Gonadal function and its influence on psychopathology: a comparisonof schizophrenia and non- schizophrenic female impatients / A. Riecher-Rossler // Arch.of Women Mental Health. 1999. - Vol. 1. - P. 15-26.

279. Richardson, T. A. Menopause and depression: a review of psycholog function and sex steroid neurobiology during the menopause / T. A. Richardson; R. D. Robinson // Prin. Care Update Ob. Gyns. 2000. - Vol.7. - P.215-223.

280. Rogoz, Z. Effects of combined treatment with imipramine and metipapone in the forced swimming test in rats. Behavioral and farmacokinctic studies / Z. Rogoz // PoI.J. Farmacol. 2003. - Vol.55, №6. - P.993-999.

281. Role of estrogen replacement therapy in memory enhancemennt and the prevention of newronaLloss assosiatead Alzheimer,s deasese. (review) / J. W. Simpkins et ah. //Am. J. Medicine. 1997. - Vol.103. -P: 198-258.

282. Roles of gender, gonadectomy andestrous phase in the analgesic effects of in- • , tracerebroventricula morphine in rats / K. L. Kepler et al. // Pharm: Biochem. Behav.1989. Vol.34, №1. - P. 19-27.

283. Rosmarinic acid and caffeic acid produce antidepressive-like effect in the forced swimming test in mice / H. Takeda et all. // Eur. J. Pharmacol. — 2002. — Vol.449, №3.-P.261-267.

284. Rubinow, D. R. Psychoneuroendocrinology: the* scientific basis of cl. pr. / D. R. Rubinow, P. J. Schmidt; Wasington, London: Psychiatric Publishing Inc., 2003. -P. 245-272.

285. Salokangas R. K. Gender and" the use of neuroleptics in schizophrenia / R. K. Salokangas //Schizophren. Res. -2004. Voll66. —№1.— P. 41-49.

286. Sanberg, P. R., Neuroleptic-induced emotional defecation: effects of pimozige and apomorphine / P.R. Sanberg // Physiol. Behav. 1989. - Vol.46, №2. - P. 199202.

287. Sano, M. Understending the role of estrogen on cognition and dementia / M. Sano //J. Neural. Transm. Suppl. 2000. -№59. -P.223-229.

288. Schuster,-C. R. I. Abuse of Central Stimulants / C. R.I. Schuster, J. H. Woods, J. Severs / Stockholm: Edit, par Folke Sjoqvist and malcom tottie, 1969. - P.339-347.

289. Seasonal expression of androgen receptors, estrogen ¡receptors and aromatase in the canary brain in relation to circulating androgens and estrogens / L. Fusani et al. // J. Neurobiol. -2000. Vol.43, №3. -P.254.

290. Seeman, M. V. Gender differences in the prescribing of antipsychotic drugs / M. V. Seeman*// Am. J. Psychiatry. -2004. Vol. 161,№8. -P. 1324-1333.

291. Sex- and cycle-related differences in the effects of acute antipsycholeptic drug ' administration on neuroten-sin-contaning neurons in'the rat brain / B. Kinkead^et. al. //

292. J! Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 295, №1. - P.205-211.i

293. Sex and depression in the national comorbidity survey I. Lifetime prevalence, chronicity, and recurrence / R. C. Kessler et al. //J. Affect Dis. 1993. - Vol.29. -P.85-96.

294. Sherwin B. Estrogen and memory in women: how can we recogncile the findings? /B. Sherwin // Horm. Behave. 2005. - Vol.47. -P.371-375.

295. Short-term effects of high-dose 17beta-estradiol in post-menopausal PD patients: acrossover study / P. J. Blanchert et al. // Ibid. -2000. Vol.53. -P.91-95.i

296. Shughrue, P. J. Estrogen binding and estrogen receptor characterization (Eralpha and Erbeta) in the cholinergic neurons of the rat basal forebrain / P. J. Shughrue, P. J. Scrimo, I. Merchenthaler//Neuroscience. -2000. Vol.96, №1. - P. 41-49.

297. Simpson, K. B. Some effects of oestric cycle in the femal rat / K.B. Simpson, D. May // J. of the Institute of Animal Technicians. 1973. -№24. - P. 25-28.

298. Sogimoto, Y. The 5-HT2 receptor antagonist reduces immobility of mice treated with the atypical antidepressant Mianserin in the forced swimming test / Y. Sogimoto, S. Yamada, J. Yamada//Biol. And Pharm. Bull. -2002. Vol.25, №11. - P. 1479-1481.

299. Sourander, A. Psychopharmacological treatment of child and adolescent psychiatric in patients in Finland / A. Sourander // J. Child Adolesc Psychopharmacol. -2002.-Vol. 12, №2.-P. 147-155.

300. Specific association of estrogen beta with the cell cycle spidle assembly checkpoint potein MAD2 / G. Poelzl et al. // Proc. Natl.Acad.Sci. USA. 2000. - №10. -P. 1073.

301. Steiner, M. Intermittent fluoxetine dosing in the treatment of women with premenstrual dysphoria/M. Steiner // Psychopharmacol. Bull. 1997. — Vol.33. -P.771-774'.

302. Struse, H. Effects of ovariectomy upon performance of a maze leaning paradigm in the adult female rat / H. Struse //Arch. Italien. Biol. 1996. - Vol.134. - P. 197-201.

303. Sullivan, J. M. Treating women with previous acute myocardial infarction / J." -. M. Sullivan // Eur. Menopause J. 1996. - №3. - P. 112-118.

304. Takamori, K. Avaliability of learned helplessness test as a model of depression compared to a forsed swimming test in rars / K. Takamori, S. Yoshida, S. Okuyama // Pharmacol. -2001. Vol.63, №3. -P. 147-153.

305. The effect of estrogen replacement on early Parkinsons disease / R. Saunders-Pullmann et al. //Neurobiology. 1999. - Vol.52. -P.1417-1421.

306. The effects of cocaine on basal and human chorionic gonadotropin-stimulated ovarian steroid hormones in female rhesus monkeys /N. K. Mello et al. //J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - V.294. - P.I 137-1145.

307. The effects of drug treatment for hypertention on morbility and mortality from cardiovascular disease: a review of randomized controlled trials / S. W. Mac Mahon et al. //Prog. Cardiovasc. Dis. 1986.-№29.-P. 99-118.

308. The estrogen receptor (3-subtype: a novel mediator of estrogen action in neuroendocrine systems / G. G. J. M. Kuiper et al. // Front. Neuroendocrinol. -1998.-Vol. 19.-P. 253-286.

309. The orphan nuclear receptor SHP inhibits agonist-dependent transcribtional activity of estrogen receptors ER alpha and ER beta / L. Johansson et al. // J. Biol. Chem. 1999. -№274. -P.345-353.

310. The relationship between menstrual cycle phases and suicide attempts / E. Baga-Carcia et. al. //Psychosom. Med. -2000. Vol.62. -P.50-60.

311. The role of dopaminergic mechanisms on the brain in variouse models of anxious states / A. N. Talalaenko et al. //Neurosci.Behav.Physiol. — 1994. Vol.24, №3. - P.284—288.

312. Tompson, T. L.Estrogen priming modulates autoreceptor-mediated potentiation of dopamine uptake / T. L. Tompson, C. C. Moore, B. Smith // Eur. J. Pharmacol. 2000. -Vol.401.-P.357-363.

313. Toran-Allerand, O. D. Novel mechanisms of estrogen action in the brain: new players in an old story / C. D. Toran-Allerand, M. Sigh, G. J. Setalo // Front. Neuroendocrinol. 1999. - Vol.20. -P.97—121.

314. Touxefis, D. J. The effects of gonadal hormones and1 gender on anxiety and emoutinal leaning ID. J. Touxefis, K. Mi, M. Myers Davis // Horm.Behav. 2006. — Vol.50.-P.539-549.

315. Transdermal oestrogen for treatment of severe postnatal depression / A.J. Gregoire et al. // Lancet. -1996. Vol. 347. -P.930-933.

316. Trends in deliberate selfharm in Oxford, 1985-1995. Indications for clinical services and the prevention of suicid / K. Hawton et al. // Brit. J. Psychiatry. —1997. -Vol.171.-P.556-560.

317. Tseng, J. Y. Estrogen regulates galanin but not tyrosine hydroxylase gene expression in the rat locusscoemleus / J. Y. Tseng // Mol. Brain Res. — 1997. — Vol. 50. — P: 100-106.

318. Upregulation of estrogen receptor-(alpha) expression in rabbit cardiac allograft / H. Lou et al. // Circulation Research. 1998. -№83. -P.945-951.

319. Validation of open: cloused arm entries in an elevated plus maze as a measure of anxiety in the rat / S. Pellow et al. // J. Neurosci. Meth. - 1985. - Vol.14. -P. 149-167.

320. Variations of sinaptotagmin I, sinaptotagmin IV and sinaptophysin mR-NA levels in rat hippocampus during the estrous cycle / M. Crispino et al. // Experim. Neurol. 1999. - Vol.159. -P. 574-583.

321. Vogel, J. R. A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents / J. R., Vogel, B. Beer, D. E. Clody // Psychopharmacologia. — 1971. -Vol.21.-P. 1-7.

322. Volf, N. V. Gender differences in EEG coherence during verbal mernoiy task in normal adults / N. V. Volf, O. M. Razumnikova // Int. J. Psychophysiol. 1999. — Vol.34, №2.-P.l 13-122.

323. Walsh, R. N. The open fieald test: a critical review / R. N. Walsh, R. A. Cum-miss // Psychol. Bull. -1976. - Vol. 83. -P.482-504.

324. Warner, M. The estrogen receptor family / M. Warner, S. Nilsson, J. A. Gustafsson // Curr. Opm. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 11, №3. - P.249-254.

325. Weiland, N. G. Estradiol selectively regulates agonist binding sites on the N-methyl-D-aspartate receptor complex in the CA1 region of the hippocampus / N. G. Weiland //Endocrinol. 1992. - Vol.131. - P.662-668.

326. Weinstock, L. Psychoneuroendocrinology: the scientific basis of cl. pr. / L., Weinstock, I. Cohen. Wasington: London: Psychiatric Publishing Inc., 2003. -P.303—320.

327. Wersinger S. R., Dopamine activates masculine sexual behavior independent of the estrogen receptor aipha / S. R. Wersinger, E. F. Rissman // J. Neurosci. -2000. — №20. — P.4248-4254.

328. Widiger, T. A. Toward DSM-V and the classification of psychopathology / T. A. Widiger, L. A. Clark // Psychological Bulletin. 2000. - Vol. 126, N.6. - P. 946963.

329. Williams, J.K.Contrasting effects of conjugated es-trogens and tamoxifen on dilator responses of atherosclerotic epicardial coronary arteries in nonhuman primates / J. K., Williams, E. K. Honore, M. R. Adams // Circulation. -1997. -№96. -P. 1970-1975.

330. Willner, P. Dopamin and depression. A REVIER OF RECEPT EVIDENCE. IH.The effects of antidepressant treatments / P. Willner // Brain Res. Rev. -1983. -Vol.6.-P.237-246.

331. Wilson, M. E. Estradiol protects against injuri-induced cell death in cortical explant cultures: a role for estrogen receptors /M. E. Wilson, D. B. Dubai, P.M. Wise // Brain Res. 2000. - Vol.873. - P.235-242.

332. Wilson, M. E. Estradiol modulate? anti-apopiotie signalsin* cortical explant cultures /IvL E. Wilson, Lui Y., Wise P. M. II Soc. Neurosci. 2000. - Vol. 1. - P.345-346.

333. Wölk, S. I. Women and depression: an update. / S. I. Wölk, M. M. Weissman // Review of psychiatry. Washington: American Psychiatric Press, 1995. -№14. — P. 227-259.

334. Wolkowitz, O. M. Psychoneuroendocrinology / O. M. Wolkowitz, A. J. Rothschild. Washington, London: Psychyatric Publishing Inc., 2003. - 588 p.

335. Zethof, T. J. J. Anticipatory anxiety in mice, a new animal model for anxiety / T. J. J. Zethof, J. A.M. Heyden, B. van der Oliver // Psychopharmacol. -1990. Vol. 101, №1. —P. 64.

336. Zhelyazkova-Sanova, M. Effects of isoteoline in animal models predictive of antidepressant activity / M. Zhelyazkova-Sanova, S. Valcheva-Kuzmanova, D.K. Zhelyazkov // Scr. Sei. med. -2002. Vol.34. - P. 31-35.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Половая диссимиляция эффектов психотропных средств

Автореферат диссертации по медицине на тему Половая диссимиляция эффектов психотропных средств

Оглавление диссертации Манвелян, Элеонора Аслибековна :: 2009 :: Пятигорск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Манвелян, Элеонора Аслибековна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Половая диссимиляция эффектов психотропных средств"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Манвелян, Элеонора Аслибековна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций