Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Опыт применения гипертермической интраперитонеальной химиотерапии при раке желудка, псевдомиксоме и перитонеальной мезотелиоме

На правах рукописи

АБДУЛЛАЕВ АМИР ГУСЕЙНОВИЧ

Опыт применения гипертермической интраперитонеальной химиотерапии при раке желудка, псевдомиксоме и перитонеальной

мезотелиоме

(14.01.12 — онкология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 0 ^ 2010

Москва — 2010 г.

004605601

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов).

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Тер-Ованесов Михаил Дмитриевич

Доктор медицинских наук, профессор Горбунова Вера Андреевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор B.C. Мазурин Доктор медицинских наук И.С. Базин

Ведущее учреждение:

ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ и CP РФ

Защита диссертации состоится С? £ 2010г. в «_» часов на

заседании диссертационного совета (Д.001.017.01) Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина РАМН. Адрес: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

Автореферат разослан «с<^-fr> _ QV 2010г.

Учёный секретарь Диссертационного совета ЛЛ /¿^' Доктор медицинских наук, профессор , /-44//^ Ю.В. Шишкин

Общая характеристика диссертации Актуальность проблемы. В настоящее время продолжается поиск наиболее оптимальных вариантов лечения больных раком желудка. Применение адъювантной и неоадъювантной системной химиотерапии в сочетании с оперативным вмешательством у больных местнораспространенным раком желудка не привело к улучшению показателей выживаемости по сравнению с использованием только хирургического лечения (Ван де Велде К. 1999, Nakajima Т. 1999, Mari Е. 2000, Di Bartplomeo М. 2000). Наряду с этим частота интрапери-тонеального рецидива, являющегося одной из ведущих причин смерти данных пациентов, после оперативного вмешательства достигает 40-50% (Cunningham D. 2006, Cascinu S. 2007). Кроме того, существует достаточно большая группа больных раком желудка с интраперитонеальной диссеминацией, у которых определение тактики лечения затруднительно в связи с неудовлетворительными результатами системной химиотерапии и угрозой осложнений в течение опухолевого процесса (Yonemura Y. 1996, Sadeghi В. 2000, Elias D. 2001).

Другую достаточно неблагоприятную в прогностическом отношении группу составляют пациенты с редкими опухолями брюшной локализации — псевдомиксомой и мезотелиомой. И если течение болезни при псевдомиксоме является зачастую торпидным, то перитонеальная мезотелиома характеризуется быстрым прогрессирующим ростом. Медиана выживаемости больных мезотелиомой брюшины после паллиативного вмешательства и системной химиотерапии составляет по данным различных авторов от 9 до 15 месяцев (Antman К. 1998, Chailleux Е. 1988, Eltabbakh G.H. 1999, Markman М. 1992, Sridhar K.S. 1992, Sugarbaker P.H. 2006).

Возможной причиной неудовлетворительных результатов системной химиотерапии, используемой с целью профилактики и лечения канцероматоза, является плохое проникновение противоопухолевых препаратов в брюшную полость из-за наличия гематоперитонеального плазматического барьера (Y.Yonemura, 2001), представляющего собой комплекс барьеров для диффузии веществ, состоящих из эндотелия, мезотелия и интерстициальных тканей. С

3

другой стороны, гематоперитонеальный плазматический барьер ограничивает резорбцию цитостатиков из брюшной полости в кровь, позволяя увеличивать дозу цитостатика в сравнении с системной химиотерапией.

По данным литературы одним из возможных методов профилактики и лечения канцероматоза брюшины является гипертермическая интраперитоне-альная химиоперфузия (ГИХ) (Sugarbaker Р. 1998, Yonemura Y 2004, Hirono Y. 2005, YanT. 2007, SpiliotisJ. 2008).

Использование ГИХ опирается на известные сведения о том, что гипертермия способствует повышению цитотоксичности химиопрепаратов и усиливает их пенетрацию в ткани, так как нагревание снижает интерстициальное давление в опухоли (Barlogie В., Cony P.M., Drewinko В., 1987, Paul Н. Sugar-baker, 1998). Кроме того, одним из определяющих моментов эффективности интраперитонеального введения химиопрепаратов с высокой молекулярной массой является длительное нахождение препарата в полости брюшины.

Неудовлетворительные результаты лечения больных местнораспростра-ненным и диссеминированным раком желудка, а также редкими опухолями брюшной локализации определяют необходимость поиска методов лечения, способных улучшить показатели выживаемости. Комбинацию хирургического метода с последующей интраперитонеальной гипертермической химиоперфу-зией можно рассматривать как одно из направлений лечения данной категории больных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка и внедрение в клиническую практику методики гипертермической интраперитонеальной химиоперфузии при раке желудка, псевдомиксоме и перитонеапьной мезотелиоме.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать и апробировать методику ГИХ с учетом хирургических и анестезиологических особенностей проведения процедуры.

2. Разработать схему политермометрии и изучить состояние термобаланса при выполнении ГИХ.

3. Оценить непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения с применением ГИХ у больных раком желудка и редкими формами опухолей брюшной полости.

4. Выработать показания к проведению ГИХ у больных раком желудка с учетом результатов комбинированного лечения.

5. Изучить фармакокинетику цисплатина при ГИХ путем оценки концентрации препарата в перфузате и сыворотке крови в процессе проведения процедуры и раннем послеоперационном периоде.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России представлена модифицированная методика ГИХ, разработана оригинальная техника операции перитонэктомии при псевдомиксоме и перитонеальной мезотелиоме.

На основании анализа применения методики ГИХ у 44 пациентов определен характер возможных осложнений в послеоперационном периоде, выявлены специфические осложнения.

Выработан алгоритм ведения пациентов раком желудка с использованием

ГИХ.

Изучена клиническая фармакокинетика цисплатина при проведении

ГИХ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

■ Показана безопасность и целесообразность включения методики ГИХ в лечение больных раком желудка и редкими опухолями брюшной полости.

Определены показания к использованию ГИХ у некоторых подгрупп больных раком желудка и редкими опухолями брюшной полости.

Оценена возможность побочных эффектов ГИХ и выработаны способы их профилактики.

Результаты изучения клинической фармакокинетики цисплатина позволяют модифицировать дозы цитостатика при интраперитонеальном введении.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выводы, практические рекомендации, основные положения данного исследования внедрены и используются в торакальном отделении РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Апробация диссертации состоялась 19 марта 2010 г. на совместной научной конференции с участием отделений: хирургического торакального, химиотерапии, абдоминальной онкологии, клинической фармакологии и химиотерапии, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, изучения новых противоопухолевых лекарств, гинекологического отделения, отделения опухолей женской репродуктивной системы НИИ КО, лаборатории клеточного иммунитета, лаборатории комбинированной терапии опухолей НИИ ЭД и ТО и лаборатории молекулярно-биологических методов исследования НИИ канцерогенеза РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 130 страницах, состоит из введения, глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», трех глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы (6 работ отечественных и 156 зарубежных авторов), иллюстрирована 30 таблицами и 31 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу исследования положен анализ результатов лечения 44 пациентов: 30 больных местнораспространенным и диссеминированным раком желудка, 10 — псевдомиксомой брюшины и 4 — злокачественной перитонеальной мезотелиомой, которым проводилось лечение с применением ГИХ в торако-абдоминальном отделе РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН в период с 2003 по 2009 гг.

В зависимости от типа опухоли все пациенты были разделены на 2 группы:

1) больные местнораспространенным и диссеминированным раком желудка — 30 (68.2%).

2) больные редкими опухолями брюшной локализации — 14 (31.8%).

В свою очередь пациенты 1 группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от цели использования ГИХ: «профилактическая» подгруппа (№1) — 12 пациентов (27.3%) и «паллиативная» (№2) — 18 пациентов (40.9%).

Критерием разделения больных раком желудка на две дополнительные подгруппы явилось определение интраперитонеальной диссеминации при лапароскопии и по данным интраоперационной ревизии. В паллиативную группу также вошли пациенты, у которых в смывах с брюшины были определены свободные опухолевые клетки (Су «+»).

Рисунок 1. Характеристика больных раком желудка и объем проведенного лечения. (ИПС — предоперационная интраперитонеальная и системная химиотерапия, Су — свободные опухолевые клетки в смывах с брюшины, Р — степень канцероматоза брюшины (JGCA, 1998)).

Степень канцероматоза брюшины оценивалась по классификации Японской Ассоциации по изучению рака желудка (JGCA, 1998), согласио которой

наличие отсевов по брюшине (Р) имеет 3 градации в зависимости от количества и локализации метастазов (Р1— ограниченное поражение брюшины, Р2 — несколько отсевов, разделенных неизмененной брюшиной, РЗ — множественные поражение брюшины).

К профилактической группе были отнесены больные местнораспростра-ненным раком желудка без признаков интраперитонеальной диссеминации. Пе-ритонеальные смывы были отрицательными во всех наблюдениях и всем больным произведен сходный объем оперативных вмешательств — радикальные операции в объеме гастрэктомии у 11 больных и дистапьная субтотальная резекция желудка у одного.

В паллиативной группе объема лечения зависел от степени интраперитонеальной диссеминации. Свободные опухолевые клетки без канцероматоза выявлены у 5 пациентов, макроскопически определяемая диссеминация определена в 13 наблюдениях, из них 5 больным с РЗ диссеминацией проводилась комбинированная интраперитонеальная и системная химиотерапия (ИПС) с последующей оценкой эффекта, в остальных случаях (п=13), объем лечения подразумевал выполнение паллиативной гастрэктомии в комбинации с ГИХ.

Для оценки полноты циторедукции была использована классификация, предложенная P. Sugarbaker (1998) (СС — Completeness of Cytoreduction), включающая 4 степени:

СС-0 — очаги перитонеального канцероматоза после операции визуально не определяются;

СС-1 — определяются опухолевые очаги менее 2.5 мм в диаметре;

СС-2 — наличие остаточных опухолевых узлов от 2.5 мм до 2.5 см;

СС-3 — подразумевает наличие, после хирургического этапа, опухолевых очагов более 2.5 см в диаметре.

В таблице 1 представлены данные о степени интраперитонеальной диссеминации (Р) и резидуальной опухоли (R) в зависимости от полноты циторедукции (СС) в подгруппе больных паллиативного лечения, оперированных в объеме гастрэктомии (п=13).

Таблица 1

Характеристика больных паллиативной подгруппы по степени интраперито-неальной диссеминации, полноте циторедукции и резидуапьной опухоли

Степень интраперитонеальной диссеминации Су+ Р1 Р2 РЗ Число больных 5 7 1

Полнота циторедукции (ССО-З)ВСЕГО • СС-0 12

СС-1 1

СС-2 -

СС-3 -

Резидуальная опухоль (110-2) ИО

12

Я2 1

ВСЕГО 13

При макроскопически определяемой интраперитонеальной диссеминации (п=8), резекцию ИЛ удалось выполнить в 7 наблюдениях. У пациентов со свободными опухолевыми клетками в смывах (п=5, Су+) операции носили паллиативный характер с оставлением микроскопической резидуальной опухоли (Я1).

Пациенты редкими опухолями брюшной локализации

В эту группу вошло 10 больных псевдомиксомой и 4 мезотелиомой брюшины.

Источником псевдомиксомы у 4 пациентов являлись яичники, у 4 — аппендикс и у 2 — источник не был найден (табл. 2).

Объем лечения в этой группе пациентов подразумевал выполнение операции перитонэктомии в сочетании с ГИХ.

Таблица 2

Морфологические типы редких опухолей

Гистологический тип Число пациентов

Муцинозная цистаденома яичников 4

Муцинозная цистаденома червеобразного отростка 2

Слизеобразующая аденокарцинома, источник не определен 2

Аденокарцинома червеобразного отростка 2

Эпителиоклеточная мезотелиома 4

ВСЕГО 14

Техника операции перитонэктомии

За основу перитонэктомии был взят способ, предложенный Р. БизагЬакег в 1998 году. Операция включает в себя несколько этапов:

1) перитонэктомия в правом квадранте брюшной полости (резекция связочного аппарата печени, перитонэктомия правого купола диафрагмы, перитонэктомия правого латерального канала);

2) перитонэктомия в левом квадранте брюшной полости (перитонэктомия левого купола диафрагмы, перитонэктомия левого латерального канала);

3) бурсоментэктомия с удалением малого и большого сальников, брюшины сальниковой сумки с возможным удалением селезенки;

4) тазовая перитонэктомия.

В 93% случаев (п=13) перитонэктомия носила комбинированный характер и наиболее часто включала спленэктомию (п=10), холецистэктомию, резекцию поперечно-ободочной кишки (табл. 3).

Столь разный объем вмешательств объяснялся данными интраопераци-онной ревизии и стремлением к выполнению максимальной циторедукции. У 2 пациентов перитонэктомия сочеталась с пластикой передней брюшной стенки в связи с выявленными при первичном осмотре послеоперационными вентральными грыжами.

Таблица 3

Характер выполненных оперативных вмешательств в группе больных редкими

опухолями

Вид операции Число пациентов

Перитонэктомия 1

Комбинированные операции ПЕРИТОНЭКТОМИЯ + спленэктомия 3

правосторонняя гемиколэктомия 1

спленэктомия + аппендэктомия 1

спленэктомия + аппендэктомия + холецистэктомия

резекция брыжейки поперечно-ободочной кишки + холецистэктомия 1

спленэктомия + холецистэктомия + пластика передней брюшной стенки сеткой on-lay 1

пластика передней брюшной стенки по Mayo с укреплением сеткой on-lay 1

резекция тонкой кишки + спленэктомия 1

ВСЕГО 14

Полноту циторедукции у больных редкими опухолями брюшной локализации также оценивали по индексу, предложенному P. Sugarbaker (1998). СС-0 и СС-1 были достигнуты у 7 (50%) и у 7 пациентов (50%) соответственно.

Описание методики гипертермической интрапернтонеалыюй химиотерапии (ГИХ)

Гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия проводилась 44 пациентам. У 39 (88.6%) она следовала за хирургическим этапом, 5 больным химиоперфузия была проведена в плане предоперационной химиотерапии. Одному пациенту с мезотелиомой брюшины, ГИХ проводилась дважды с интервалом в 1 год.

За основу проведения ГИХ нами была взята модель, разработанная в Вашингтонском университете (Вашингтонский Противораковый Институт) под руководством P. Sugarbaker — методика 'Coliseum'. Ее основой является выполнение перфузии брюшной полости в открытом контуре с использованием экспандера.

После окончания лаважа в брюшную полость вводится четыре дренажа для притока и оттока жидкости. Один ирригатор устанавливается в зоне резецированной опухоли с целью повышения непосредственного воздействия хи-миопрепарата на зону наиболее вероятного возникновения рецидива заболевания. Брюшная полость герметизируется на экспандере с формированием резервуара. На коже передней брюшной стенки фиксируется полиэтиленовая изоляция с целью предотвращения выпаривания химиопрепаратов во время процедуры (рис. 2).

Матрац для охлаждения

/ Г ротоглотка

—х - Роликовый насос

прямая кишка

Рисунок 2. Схема гипертермической интраперитонеальной химиоперфузии Все элементы установки для осуществления ГИХ были выполнены на базе современных медицинских приборов и аппаратов производства передовых зарубежных и отечественных фирм. Отдельные элементы потребовали переработки, которая была выполнена на заводе производителе медицинского оборудования. Такой подход к созданию аппарата был продиктован требованиями безопасности больного и персонала при выполнении процедуры гипертермии.

Вся система работает в полуавтоматическом режиме, что позволяет выдерживать точное поддержание температуры и скорости перфузии.

Принцип работы аппарата для ГИХ заключается в повышении температуры перфузионной жидкости, которая циркулирует в стерильном контуре и поступает через брюшные дренажи для «притока». Это достигается путем прохождения «стерильного» контура через теплообменник, который нагревается за счет «нестерильного» контура, напрямую связанного с термостатом.

Существующую установку можно разделить на несколько блоков (выделены жирным шрифтом), которые схематично представлены на рисунке 3.

Схема установки для проведения гипертермической интраперитонеальной интраолерационной химиоперфузии применяемой в настоящее время а ГУ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН

Пациент

ЕгК-с^'

MC' I «J

i

К моимгору

LarypaJ

Медицинский монитор Отображение информации с термодатчиков

Рисунок 3. Схема установки для проведения ГИХ, применяемой в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН Рассмотрим работу установки на представленной схеме. Перфузионная жидкость, состоящая из физиологического раствора и химиопрепарата приготавливается в блоке сбора жидкости, который представлен в существующей

модели в виде емкости объемом 2 литра, уровень в ней контролируется визуально оператором и регулируется с помощью ручных зажимов.

Из блока сбора жидкости перфузат с помощью насоса, конструкция которого основана на перистальтическом принципе перекачки жидкости по трубке, подается через фильтр в блок термостатирования, где жидкость подогревается до температуры 43-44°С и поступает в брюшную полость больного. По мере наполнения брюшной полости происходит перелив избыточного перфуза-та в блок сбора жидкости с его последующей рециркуляцией и подогревом. На определенном этапе устанавливается стационарный ток жидкости, который при оптимальном режиме составляет 2-3 литра в минуту. Процесс температурной подготовки перфузата контролируется температурными датчиками, установленными на входных и выходных дренажах. Информация с этих температурных датчиков и с температурных датчиков на теле больного отображается на экране медицинского монитора, что позволяет оператору выводить аппарат на необходимый температурный режим. В связи с этим процесс ГИХ требует напряженного участия оператора.

С целью перфузии мы использовали изотонический 0.9% раствор ЫаС1 в объеме 5 л, что при скорости 2-3 л/мин позволяло снизить градиент температуры на входящей и исходящей магистралях до 1-1.5°С.

В 79.5% наблюдений (п=35) продолжительность перфузии составляла 90 мин., у остальных пациентов — 20.5% (п=9) в интервале от 60 до 80 мин. Лимитирующим фактором времени процедуры являлось снижение скорости перфузии ниже 500 мл/мин и увеличение градиента температуры на входной и выходной магистралях термостата в связи с нарушением оттока по дренажам.

Дозы цитостатиков, использовавшихся для интраперитонеального введения, рассчитывались по площади поверхности тела пациента и составляли для цисплатина и митомицина С 100 мг/м2 и 10 мг/м2 соответственно.

С 2007 г. нами начато использование «закрытой» методики, при которой после окончания хирургического этапа операции и установки дренажей для перфузии лапаротомная рана ушивается. При этом все параметры перфузии:

14

продолжительность, дозы цитостатиков, температуры раствора оставались прежними.

Состояние термобаланса во время процедуры исследовали при помощи температурных датчиков, установленных на входной и выходной магистралях термостата, а также у пациента полипозиционно (ротоглотка, прямая кишка, кожные покровы). Средние показатели температуры раствора для перфузии составили — 43.6 ±0.5С.

На рисунке 4 представлена динамика температуры с входной и выходной магистралей, ротоглотки и кожных покровов во время ГИХ (1-ое наблюдение). Динамика температуры во время химиоперфузии

Температура град. С 50 45 -

40 35 30 25 20

-Г рафик температуры

_ Т периферия Т ротоглотка Т вход, магистраль -Т вых. магистраль

1 7 13 19 25 31 37 43 49 55 61 67 73 79 85 91 97 Время минуты

Рисунок 4. 1-ое наблюдение В начале перфузии (1-7 мин.) разница между температурой жидкости во входящей и исходящей магистрали составляет 15-17°С и связана с поступлением изоосмолярного раствора в необходимом для процедуры объеме и теплопроводностью брюшины. В течение последующего времени происходит равномерное увеличение температуры со снижением градиента между этими показателями до 1.5-2 С. При абсорбции части изотонического раствора происходит уменьшение объема перфузата, что требует увеличения объема жидкости. При этом возникает уменьшение температуры на «входе» и «выходе» с увеличением градиента температур (75-85 мин.).

Анализ динамики показателей температуры у другого пациента представлен на рисунке 5, (2-ое наблюдение).

- График температуры Т ротогл Т периф Т исход -Т вход

15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92 99 Время минуть!

Рисунок 5. 2-ое наблюдение.

В начале перфузии (1-8 мин.) также определяется широкий интервал между температурами во входящей и исходящей магистралях, в дальнейшем (1590 мин) устанавливается устойчивый градиент температур в пределах 3-4°С при меньшей скорости перфузии, чем в первом случае. При уменьшении скорости перфузии по ходу процедуры в связи с уменьшением объема жидкости за счет абсорбции возможно продолжение ГИХ, однако при этом увеличивается разница температур во входящей и исходящей магистралях. Уровень температуры в ротоглотке в течение всей процедуры не превышал нормальных показателей.

Анализ динамики температуры во время ГИХ показал, что для поддержания необходимой интраперитонеапьной температуры в 43-44 градуса необходима высокая скорость перфузии — 2-3 л/мин, при снижении скорости перфузии ниже 1 л/мин возникает увеличение разницы между температурой жидкости, которая поступает в брюшную полость (входящая магистраль) и оттекает ' из нее (исходящая магистраль). В последнем случае, для поддержания необходимой температуры в брюшной полости требуется ее повышение в приводящей магистрали, либо завершение перфузии.

Изучение клинической фармакокинетмки цисплатина при проведении гипертермической интраоперациопной химиоперфузии (ГИХ)

ГИХ применяли стандартно по описанной ранее методике. Цисплатин («Bayer», Германия) вводили внутрибрюшинно путем 90-минутной инфузии в 5,0 л физиологического раствора (перфузат) с проведением адекватной внутривенной инфузии на фоне применения диуретических (почечных) доз допамина и лазикса. Затем в различные сроки (0 мин., 30 мин., I, 2, 3, 4, 5, 24, 48, 72, 96 и 120 часов) были взяты образцы проб крови и жидкости из брюшной полости (перфузат).

Разработка метода определения цисплатина в биоптатах брюшины пацнента после оперативного вмешательства и проведения ГИХ

Поскольку прямое определение содержания цисплатина в биоптатах невозможно, нами разработан метод, заключающийся в дериватизации производных платины диэтилдитиокарбаматом натрия (ДТИК). При этом образуется комплекс платины с 2 молекулами диэтилдитиокарбамата Р^ДТИК):, который очень хорошо поглощается в ультрафиолетовом диапазоне на длине волны 254 нм (коэффициент молярной экстинкции равен 45000). Последующее количественное определение этого комплекса проводится методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Хроматографический анализ. Осуществляли на хроматографе Gilson с ультрафиолетовым детектором на длине волны 254 нм. Хроматографическая колонка Partisil5-C8, 250x4,6 мм, чувствительность 0,05 AUFS, объем вводимой для анализа пробы 20 мкл, скорость потока 1 мл/мин, длительность анализа 30 мин. При отработке метода оценивали возможность использования в качестве внутреннего стандарта раствора NiCb (содержание никеля 2 мкг), имеющего коэффициент молярной экстинкции №(ДТИК)2, равный 43000, одинаковый с Р1(ДТИК)2. Время удерживания («Retention Time», RT) составляло 16-17 мин для Рг(ДТИК)2 и 18,5-19,8 мин для №(ДТИК)2. Предел обнаружения 10 нг.

Фармакокинетический анализ проведен с применением программы PCNONLIN.

Статистическая обработка материала

Для регистрации информации была создана универсальная электронная база данных с помощью программы Microsoft Excel 2000. Статистический анализ полученных результатов проводился по стандартным методикам с использованием программы Statistica 6 for Windows.

Результаты собственных исследований

Непосредственные результаты комбинированного лечения пациентов раком желудка и редкими опухолями брюшной локализации с гипертермической интраперитонеальной химпоперфузией

Анализ непосредственных результатов лечения больных раком желудка и редкими опухолями брюшной локализации показал, что частота хирургических осложнений составила 36% и 28.6% соответственно (табл. 4).

Таблица 4

Структура послеоперационных хирургических осложнений

Осложнение Рак желудка п=25 Редкие опухоли п=14

Поддиафрагмальный абсцесс 1

Внутрибрюшное кровотечение 1

Перфорация эпифренального дивертикула, диффузный перитонит, сепсис !*

Абсцесс печени 1

Панкреатит 4 3

Желудочно-кишечное кровотечение 1

Нагноение послеоперационной раны 1

ВСЕГО 9(36%) 4(28.6%)

* — осложнение, связанное с внутригоспитальной летальностью

Наиболее частым осложнением в обеих группах являлся послеоперационный панкреатит: 16% (п=4) — у пациентов раком желудка и 21.4% (п=3) — у больных редкими опухолями. Необходимо заметить, что диагноз послеоперационного панкреатита основывался на результатах лабораторно-инструментальных исследований и проявлялся нарастанием уровня амилазы в крови до 3-4-х суток с последующим снижением на фоне антисекреторной и

антибактериальной терапии. Внутригоспитальная летальность в первой группе пациентов составила 4% (п=1), во второй ее не было.

Частота легочных осложнений в 2 группах была равной 28% и 28.6%, однако их характер различался (табл. 5). В группе больных раком желудка пневмония в послеоперационном периоде диагностирована у 4 больных, и у 3 выявлен плеврит, в 2 случаях он сочетался с пневмонией. Необходимо заметить, что плевральный выпот у этих пациентов имел воспалительную природу и был связан с пневмонией в 2 случаях и с поддиафрагмальным абсцессом в 1 наблюдении. В отличие от этого, у 2 больных из группы пациентов с редкими опухолями было отмечено сочетание пневмоторакса и гидроторакса и еще у двух — только пневмоторакс или гидроторакс. Нами отмечено, что развитие легочных осложнений в этой группе было связано с вскрытием диафрагмы после выполнения перитонэктомии и диагностировалось в первые сутки послеоперационного периода.

Таблица 5

Структура послеоперационных легочных осложнений

Осложнение Рак желудка п=25 Редкие опухоли п=14

Пневмония 4

Плеврит 1

Сочетание плеврита и пневмонии 2

Пневмоторакс 1

Гидроторакс 1

Сочетание пневмо- и гидроторакса 2

ВСЕГО 7(28%) 4(28.6%)

Осложнения химиотерапии оценивались по шкале токсичности (критерии CTC-NCIC, Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada) и учитывались раздельно в обеих группах (табл. 6, 7) Третья степень токсичности у больных раком желудка была отмечена в одном наблюдении и проявлялась нарастанием креатинина в сыворотке крови до 665 мкмоль/л. Гематологической токсичности не было.

Таблица 6

Характеристика химиотерапевтических осложнений в группе больных раком желудка (п=30)

Токсичность Степень токсичности ВСЕГО

1 2 3 4

Гематологическая - - - - 0

Гастроинтестинальная - - - - 0

Нефротоксичность (по уровню креатинина) 2 1 1 - 4(13.3%)

Гепатотоксичность (по уровню АЛТ, ACT) 2 - - - 2 (6.7%)

ВСЕГО 4 1 1 - 6/30 (20%)

Во второй группе токсичность третьей или большей степени оказалась

выше — 14%, и в одном из наблюдений проявилась анемией, потребовавшей гемотрансфузии.

Таблица 7

Характеристика химиотерапевтических осложнений в группе больных редкими опухолями брюшной полости

Токсичность Степень токичности ВСЕГО

1 2 3 4

Гематологическая (по уровню гемоглобина) - - 1 - 1 (7%)

Гастроинтестинальная (диарея) - - 1 - 1 (7%)

Нефротоксичность (по уровню креатинина) 3 - - - 3 (21%)

Гепатотоксичность - - - - -

ВСЕГО 3 - 2 - 5/14 (35%)

Комбинация циторедуктивных вмешательств в сочетании с гипертерми-

ческой химиоперфузией в ряде случаев ассоциировалась со специфическими, на наш взгляд, осложнениями, которые невозможно было отнести к хирургическим, либо к химиотерапевтическим (табл. 8).

Таблица 8

Характеристика специфических осложнений комбинированного лечения

Осложнение Число больных

1 группа (п=25) 2 группа (п=14)

Интраоперационная тотальная гипертермия 4 (16%) -

Послеоперационная лихорадка неясного генеза 1 (4%) 2(14%)

Тромбоцитоз более 500x10 /л 9 (36%) 5 (35.7%)

Увеличение уровня трансаминаз, АЛТ, ACT - 7 (50%)

Интраоперационная тотальная гипертермия, повышение температуры тела более 38.5°С, отмечена у 4 (16%) пациентов из 1 группы и развивалась через 40-50 мин от начала перфузии при температуре перфузата 43.5-44°С, что потребовало общего охлаждения с применением гипотермического матраца. Развитие данного осложнения является достаточно редким наблюдением, и причина его возникновения остается не до конца понятной.

Послеоперационная лихорадка неясного генеза с подъемами температуры в течение дня до 38°С без ознобов продолжительностью более 3 дней наблюдалась у одного больного из 1 группы и у 2 пациентов из второй, и диагностировалась нами после исключения наличия какого-либо источника инфекции.

В подавляющем большинстве случаев тромбоцитоз ассоциировался со спленэктомией и выявлялся более чем у 30% пациентов каждой группы, однако тромбогеморрагических осложнений мы не наблюдали ни у одного больного.

Увеличение уровня трансаминаз носило избирательный характер, максимальные значения АЛТ и ACT определялись на 1-3 сутки с последующим снижением до нормальных показателей у больных после перитонэктомии в зоне печеночной сумки с удалением капсулы Глиссона и не требовало гепато-тропной терапии.

Отдаленные результаты комбинированного лечения рака желудка и редких опухолей брюшной локализации с применением ГИХ

Анализ отдаленных результатов комбинированного лечения с применением ГИХ проводился раздельно в обеих группах, кроме того, больные раком желудка анализировались в зависимости от подгруппы — профилактическая или паллиативная.

Показатели общей выживаемости в профилактической группе составили: 1-летняя — 90±9.4%, 3-летняя — 56±16.5%, 5-летняя — 56±16.5%. Медиана не достигнута (рис. 6).

1.0

0.9 08 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

0 10 20 30 40 50 60 70

Время, мес

Рисунок 6. Кривая выживаемости больных «профилактической подгруппы» Медиана безрецидивной выживаемости в профилактической подгруппе пациентов также не достигнута (см. рис. 7), показатели 1-летней, 3-летней и 5-летней выживаемости составили: 82±11.2%, 52±15.8% и 52±15.8% соответственно.

1.2 1.1 1.0

0.9

о.а

0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

О 10 20 30 40 50 60 70

Время, мес.

Рисунок 7. Кривая 6е>,рецидивной выживаемости больных «профилактической» подгруппы В расчет выживаемости в паллиативной подгруппе вошли больные, получившие комбинированное лечение в объеме гастрэктомии+ГИХ (п=12). Исключение составили пациенты, получившие лечение по программе ИПС (интрапе-

ритонеальная и системная химиотерапия, п=5). В анализ выживаемости также не был включен один случай внутригоспитальной летальности в связи с тем, что ее причиной явилась перфорация эпифренального дивертикула пищевода, который не был диагностирован на дооперационном этапе и, по сути, данное осложнение не могло быть связано с характером комбинированного лечения. Медиана общей выживаемости в этой подгруппе составила 7 месяцев. 1-

летняя выживаемость — 33.3±13.6 (рис. 8).

1.0 0,9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 -0.1

О 5 10 15 20 25

Время, мес.

Рисунок 8. Кривая выживаемости больных «паллиативной» подгруппы Комбинированное лечение — ИПС (интраперитонеальная и системная химиотерапия) получили 5 пациентов при РЗ степени диссеминации с индукционной целью. Суть терапии заключалась в лапароскопии с проведением ГИХ со стандартным параметрам продолжительности (90 мин.), средней температуры перфузата (43.5С) и доз цитостатиков для интраперитонеального введения (цисплатин 100 мг/м2, митомицин С 10 мг/м2) с последующим проведением системной химиотерапии по схеме ELF и интраперитонеальной нормотермической химиотерапии, через лапаропорт цисплатином в дозе 100 мг. Однако ни один из пациентов в дальнейшем не был оперирован в связи с прогрессированием на фоне проводимого лечения.

На рисунке 9 мы попытались отразить алгоритм ведения больных раком желудка с использованием ГИХ.

Рак желудка

Рисунок 9. Алгоритм ведения пациентов раком желудка с использованием ГИХ

Таким образом, по нашему мнению, использованием ГИХ при раке желудка целесообразно у больных местнораспространенным раком желудка, в том числе со свободными опухолевыми клетками, без забрюшинных лимфо-генных метастазов и у пациентов с локализованным канцероматозом (Р1 — диссеминация) при возможности удаления всей опухоли и отсевов. В последнем случае необходимо обсуждение вопроса о проведении послеоперационной системной химиотерапии.

Анализ отдаленных результатов у пациентов с псевдомиксомой брюшины показал, что общая 1-, 2-летняя выживаемость составила 100%, безрецидивная 1-летняя — 86±13.2%, 2-летняя — 86±13.2%, медиана не достигнута.

Изучение клинической фармакокннетики цисплатниа при проведении гипертермическон интраоперационной химиоперфузии (ГИХ)

Исследование проведено у 10 пациентов. В каждом наблюдении проводился анализ образцов крови и перфузата для изучения фармакокинетики цис-платина в возрастающих дозах. Цисплатин вводили в дозах 100, 150 и 200 мг внутрибрюшинно путем 1,5-часовой инфузии в 5 л физиологического раствора с предшествующей и последующей внутривенной гипергидратацией. Затем в различные сроки (0 мин., 30 мин., 1, 2, 3, 4, 5, 24, 48, 72, 96 и 120 часов) были взяты образцы проб крови и жидкости из брюшной полости.

На рисунках 10-12 и в таблице 9 представлены фармакокинетические параметры цисплатина в крови и перфузате при его использовании в возрастающих дозах 100 и 200 мг.

Таблица 9

Максимальная концентрация цисплатина в сыворотке крови и перфузате

Среда Доза цисплатина, Сшах (мкг/мл)

200 мг 100 мг

Перфузат 25.8 9.00

Сыворотка крови 0.72 0.15

Рисунок 10. Динамика содержания цисплатина в перфузате

Рисунок! 1. Динамика содержания цисплатина в сыворотке крови, Цисплатин 100 мг.

Рисунок 12. Динамика содержания цисппатина в сыворотке крови, Цисплатин 200 мг.

У пациентов, получивших цисплатин в отмеченных дозах, выявлены близкие фармакокинетические параметры препарата в крови и перфузате. Эти данные свидетельствуют о том, что в перфузате цисплатин удерживается в течение 1-1.5 часов в достаточно высокой концентрации. Затем препарат относительно быстро поступает в кровь, где определяется в чрезвычайно низкой концентрации. Таким образом, в кровь поступает на несколько порядков меньше цисплатина, чем его содержится в перфузате. Полученные данные подтверждают избирательное накопление цисплатина в брюшной полости при ГИХ и существенное снижение поступления его в кровь даже при применении относительно высоких терапевтических доз.

Это может явиться предпосылкой значительного усиления местного эффекта цисплатина в отношении метастазов в брюшной полости, а также позволяет рассматривать вопрос о модификации доз цитостатиков.

Выводы

1. Опыт использования гипертермической интраперитонеальной химиотерапии при лечении 44 пациентов раком желудка и редкими опухолями брюшной полости (псевдомиксома, мезотелиома брюшины) позволяет рас-

сматривать ГИХ как метод, не увеличивающий частоту интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений.

2. Общая частота хирургических осложнений у больных раком желудка и редкими опухолями брюшной локализации, получивших комбинированное лечение с ГИХ составляет 36,0% и 28,6% соответственно. Наиболее частым осложнением в обеих группах больных является послеоперационный панкреатит: 16% пациентов раком желудка и 21,4% больных редкими опухолями.

3. Проведение гипертермической интраперитонеальной химиоперфузии не сопровождается высокой частотой химиотерапевтических осложнений. Третья степень токсичности у пациентов раком желудка была отмечена в одном наблюдении (3.3%). В группе пациентов редкими опухолями токсичность третьей или большей степени составила 14,0%.

4. Комбинация циторедуктивных вмешательств в сочетании с гипергер-мической химиоперфузией ассоциируется со специфическими осложнениями: интраоперационная тотальная гипертермия — 10,0%, лихорадка неясного ге-неза в послеоперационном периоде — 7,7%, тромбоцитоз более 500x10% — 36% и увеличение уровня трансаминаз — 50,0% после перитонэктомии.

5. Показатели общей выживаемости в профилактической подгруппе больных раком желудка составили: 1-летняя — 90,0±9,4%, 3-летняя — 56,0±16,5%, 5-летняя — 56,0±16,5%. Медиана не достигнута.

Общая 1-летняя выживаемость в паллиативной подгруппе составила 33,3±13,6%. Медиана— 7 месяцев, 2-летней выживаемости нет.

6. Показанием к использованию ГИХ при раке желудка является местно-распространенный процесс (ТЗ, Т4), в том числе со свободными опухолевыми клетками, без забрюшинных лимфогенных метастазов. У больных с локализованным канцероматозом (Р1-диссеминация) проведение ГИХ целесообразно при возможности удаления всей опухоли и отсевов.

7. Разработанная методика политермометрии во время проведения ГИХ позволяет мониторировать состояние температурного баланса и регулировать

параметры ГИХ с использованием дополнительных методов охлаждения пациентов.

8. Изучение клинической фармакокинетики цисплатина при проведении гипертермической интраоперационной химиоперфузии демонстрирует избирательное накопление цисплатина в брюшной полости и существенное снижение поступления его в кровь даже при применении относительно высоких терапевтических доз.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Интраоперационная химиотерапия: оценка эффективности воздействия на интраперитонеальные местастазы / М.Д. Тер-Ованесов, Б.Е. Полоцкий, Ю.В. Буйденок, С.Н. Неред, С.П. Свиридова, А.Н. Губин, В.А. Мар-чук, А.Г. Абдуллаев // Вестн. Моск. Онкол. Общества. — 2006. — № 6-8-С.5.

2. Гипертермическая интраперитонеальная химиоперфузия (ГИИХ — HIPEC) в комбинированном лечении местнораспространенного и интра-перитонеально диссеминированного рака желудка и других форм опухолей / М.Д. Тер-Ованесов, Ю.В. Буйденок, Б.Е. Полоцкий, С.Н. Неред, Е.М. Трещалина, С.П. Свиридова, Ю.А. Лабутин, А.Н. Губин, О.В.Чистякова, Н.Н. Тупицин, А.Г. Абдуллаев // Материалы XI Российского онкологического конгресса. — М., 2007. — С.40-44.

3. The Hyperthermic Intraperitoneal Chemoperfusion (HIC) in the combined treatment of locally advanced and disseminated gastric cancer/M.D. Ter-Ovanesov, U.V. Buydenok, S.P. Sviridova, A.N. Gubin, V.A. Marchuk, E.M. Treschalina, A.G. Abduliaev. B.E. Polotsky, M.I. Davydov //, J. Brazil. Med. 7th International Gastric Cancer Congress Assoc. — 2007., Suppl.— P. 126.

4. The Hyperthermic Intraperitoneal Chemoperfusion (HIPEC) in the combined treatment of locally advanced and disseminated gastric cancer and other types of tumours/M.D. Ter-Ovanesov, U.V. Buydenok, S.P. Sviridova, E.M. Treschalina, A.G. Abduliaev. B.E. Polotsky, M.I. Davydov // 19lh International Congress on Anticancer Treatment. — Paris, 2008. — P.234.

5. Гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиопер-фузия (ГИИХ — HIPEC) в комбинированном лечении местнораспрост-раненных и диссеминированных опухолей — реальный шанс изменить неблагоприятный прогноз / М.Д. Тер-Ованесов, М.И. Давыдов, Ю.В. Буйденок, Е.М. Трещалина, А.Г. Абдуллаев, Э.Э. Леснидзе, Б.Е. Полоцкий// I Международный конгресс по торако-абдоминальной хирургии, посвященный 100-летию со дня рождения Б.В.Петровского — М., 2008. -С. 247.

6. Гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия при раке желудка: существует ли реальная возможность изменить прогноз?/ М.И. Давыдов, М.Д. Тер-Ованесов, Ю.В. Буйденок, Б.Е. Полоцкий, В.А. Горбунова, А.Г. Абдуллаев // Вести. РОНЦ им. Н.Н.Бло-хина РАМН. — 2010. — Т.21., № 1. — С. 11 -20.

Подписано в печать 18.05.10 Формат 60x84/16 Бумага офисная «Эу^оСору». Тираж 100 экз. Заказ № 463 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

В настоящее время продолжается поиск наиболее оптимальных режимов лечения больных раком желудка. Применение адъювантной и неоадъю-вантной системной химиотерапии в сочетании с оперативным вмешательством у больных местнораспространенным раком желудка не привело к улучшению показателей выживаемости по сравнению с только хирургическим лечением [1, 32, 57, 96]. Наряду с этим частота интраперитонеального рецидива, являющегося одной из ведущих причин смерти данных пациентов, после оперативного вмешательства достигает 40-50% [21, 27]. Кроме того, существует достаточно большая группа больных раком желудка с интрапери-тонеальной диссеминацией, у которых определение тактики лечения затруднительно в связи с неудовлетворительными результатами системной химиотерапии и угрозой осложнений опухолевого процесса [24, 33, 103, 116, 151, 153].

Другую достаточно неблагоприятную в прогностическом отношении группу составляют пациенты с редкими опухолями брюшной полости — псевдомиксома и мезотелиома. И если течение болезни при псевдомиксоме является зачастую торпидным, то перитонеальная мезотелиома характеризуется быстрым прогрессирующим ростом. Медиана выживаемости больных мезотелиомой брюшины после паллиативного вмешательства и системной химиотерапии составляет по данным различных авторов от 9 до 15 месяцев [10, 22,39, 85, 127, 139].

Возможной причиной неудовлетворительных результатов системной химиотерапии, используемой с целью профилактики и лечения канцеромато-за, является плохое проникновение противоопухолевых препаратов в брюшную полость из-за наличия гематоперитонеального плазматического барьера [155], представляющего собой комплекс барьеров для диффузии веществ, состоящих из эндотелия, мезотелия и интерстициальных тканей. С другой стороны гематоперитонеальный плазматический барьер ограничивает резорбцию цитостатиков из брюшной полости в кровь, позволяя увеличивать дозу цитостатика в сравнении с системной химиотерапией.

По данным литературы одним из возможных методов профилактики и лечения канцероматоза брюшины является гипертермическая интраперито-неальная химиоперфузия (ГИХ).

Использование ГИХ опирается на известные сведения о том, что гипертермия способствует повышению цитотоксичности химиопрепаратов и усиливает их пенетрацию в ткани, так как нагревание снижает интерстициальное давление в опухоли [133]. Кроме того, одним из определяющих моментов эффективности интраперитонеального введения химиопрепаратов с высокой молекулярной массой является длительное нахождение препарата в полости брюшины.

Неудовлетворительные результаты лечения больных местнораспрост-раненным и диссеминированным раком желудка, а также больных редкими опухолями брюшной локализации определяют необходимость поиска методов лечения, способных улучшить показатели выживаемости. Комбинацию хирургического метода с последующей интраперитонеальной гипертермической химиоперфузией можно рассматривать как одно из направлений лечения данных больных.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось разработка и внедрение в клиническую практику методики гипертермической интраперитонеальной химиоперфузии при раке желудка, псевдомиксоме и перитонеальной мезоте-лиоме.

Для достижения указанной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Разработать и апробировать методику ГИХ с учетом хирургических и анестезиологических особенностей проведения процедуры.

2. Разработать схему политермометрии и изучить состояние термобаланса при выполнении ГИХ.

3. Оценить непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения с применением ГИХ у больных раком желудка и редкими формами опухолей брюшной полости.

4. Выработать показания к проведению ГИХ у больных раком желудка с учетом результатов комбинированного лечения.

5. Изучить фармакокинетику цисплатина при ГИХ путем оценки концентрации препарата в перфузате и сыворотке крови в процессе проведения процедуры и раннем послеоперационном периоде.

Научная новизна

Впервые в России представлена модифицированная методика ГИХ, разработана оригинальная техника операции перитонэктомии при псевдо-миксоме и перитонеальной мезотелиоме.

На основании анализа применения методики ГИХ у 44 пациентов определен характер возможных осложнений в послеоперационном периоде, выявлены специфические осложнения.

Выработан алгоритм ведения пациентов раком желудка с использованием ГИХ.

Изучена клиническая фармакокинетика цисплатина при проведении

ГИХ.

Практическая значимость

Показана безопасность и целесообразность включения методики ГИХ в лечение больных раком желудка и редкими опухолями брюшной полости.

Определены показания к использованию ГИХ у некоторых подгрупп больных раком желудка и редкими опухолями брюшной полости.

Оценена возможность побочных эффектов ГИХ и выработаны способы их профилактики.

Результаты изучения клинической фармакокинетики цисплатина позволяют модифицировать дозы цитостатика при интраперитонеальном введении.

Выводы

1. Опыт использования гипертермической интраперитонеальной химиотерапии при лечении 44 пациентов раком желудка и редкими опухолями брюшной полости (псевдомиксома, мезотелиома брюшины) позволяет рассматривать ГИХ как метод, не увеличивающий частоту интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений.

2. Общая частота хирургических осложнений у больных раком желудка и редкими опухолями брюшной локализации, получивших комбинированное лечение с ГИХ составляет 36,0% и 28,6% соответственно. Наиболее частым осложнением в обеих группах больных является послеоперационный панкреатит: 16% пациентов раком желудка и 21,4% больных редкими опухолями.

3. Проведение гипертермической интраперитонеальной химиоперфу-зии не сопровождается высокой частотой химиотерапевтических осложнений. Третья степень токсичности у пациентов раком желудка была отмечена в одном наблюдении (3.3%). В группе пациентов редкими опухолями токсичность третьей или большей степени составила 14,0%.

4. Комбинация циторедуктивных вмешательств в сочетании с гипертермической химиоперфузией ассоциируется со специфическими осложнениями: интраоперационная тотальная гипертермия — 10,0%, лихорадка неясного генеза в послеоперационном периоде — 7,7%, тромбоцитоз более 500x109/л — 36% и увеличение уровня трансаминаз — 50,0% после перито-нэктомии.

5. Показатели общей выживаемости в профилактической подгруппе больных раком желудка составили: 1-летняя — 90,0±9,4%, 3-летняя — 56,0±16,5%, 5-летняя — 56,0±16,5%. Медиана не достигнута.

Общая 1-летняя выживаемость в паллиативной подгруппе составила 33,3±13,6%. Медиана — 7 месяцев, 2-летней выживаемости нет.

6. Показанием к использованию ГИХ при раке желудка является мест-нораспространенный процесс (ТЗ, Т4), в том числе со свободными опухолевыми клетками, без забрюшинных лимфогенных метастазов. У больных с локализованным канцероматозом (Р1-диссеминация) проведение ГИХ целесообразно при возможности удаления всей опухоли и отсевов.

7. Разработанная методика политермометрии во время проведения ГИХ позволяет мониторировать состояние температурного баланса и регулировать параметры ГИХ с использованием дополнительных методов охлаждения пациентов.

8. Изучение клинической фармакокинетики цисплатина при проведении гипертермической интраоперационной химиоперфузии демонстрирует избирательное накопление цисплатина в брюшной полости и существенное снижение поступления его в кровь даже при применении относительно высоких терапевтических доз.

Заключение

В настоящее время продолжается поиск наиболее эффективных методов профилактики канцероматоза брюшины при раке желудка, которые в основном дополняют хирургическое лечение. С другой стороны существует большое количество пациентов с интраперитонеальной диссеминацией, выявленной на этапе дооперационного обследования. Ведение таких пациентов представляется крайне сложным, а низкие показатели выживаемости после традиционного лечения ставят под сомнение их эффективность. Кроме того, существуют редкие заболевания, которые являются исходно распространенными и протекают по типу прогрессирующего канцероматоза — злокачественная перитонеальная мезотелиома и псевдомиксома брюшины. По данным литературы алгоритм ведения таких пациентов в первую очередь строится на профилактике развития осложнений (компрессия полых органов) и подразумевает частые хирургические вмешательства с неполным удалением опухоли.

В основу работы положен анализ 44 пациентов: 30 — с местнораспро-страненным и диссеминированным раком желудка, 10 — с псевдомиксомой брюшины и 4 — со злокачественной перитонеальной мезотелиомой, которым проводилось лечение с применением гипертермической интраперитонеальной химиотерапии (ГИХ).

Опыт использования ГИХ в мире насчитывает более 20 лет и опирается на сведения о синергетическом влиянии тепла и химиопрепарата. По мнению некоторых авторов [14, 43, 129, 130] интраперитонеальное введение цитоста-тиков позволяет повышать дозы по сравнению с внутривенным использованием в связи с существованием перитонеально-плазматического барьера. Однако до настоящего времени не существует стандартных температурных режимов и доз химиопрепаратов, применяемых в интраперитонеальных условиях. Взятые в нашей работе параметры ГИХ приближались к максимальным, описанным в мировой практике.

Наиболее сложную группу пациентов в плане определения тактики лечения составляли больные диссеминированным раком желудка, и здесь подход был дифференцированным. Комбинация хирургического вмешательства и ГИХ проводилась нами в случае возможности удаления всей опухоли при визуальном осмотре в момент операции, в остальных случаях выполнялась ГИХ в расчете на возможную регрессию, либо стабилизацию опухолевого процесса.

ГИХ у пациентов с редкими опухолями брюшной локализации проводилась после завершения хирургического этапа. За основу был взят способ, предложенный P. Sugarbaker в 1998 году [133].

Анализ непосредственных результатов лечения больных раком желудка и редкими опухолями брюшной локализации показал, что частота хирургических осложнений составила 36% и 28,6% соответственно. Наиболее частым осложнением в обеих группах больных являлся послеоперационный панкреатит: 16% (п=4) больных раком желудка и 21,4% (п=3) пациентов с редкими опухолями. Необходимо заметить, что послеоперационный панкреатит диагностировался по результатам лабораторно-инструментальных исследований и проявлялся нарастанием уровня амилазы в крови на 3-4-е сутки с последующим снижением на фоне антисекреторной и антибактериальной терапии. Внутригоспитальная летальность в первой группе пациентов составила 4% (п=1), во второй ее не было. Схожие показатели частоты послеоперационных осложнений и летальности приводит Spiliotis J. [125] — 42% и 8,2% соответственно. По нашему мнению, сравнение частоты послеоперационных осложнений в различных клиниках, использующих методику ГИХ и циторе-дуктивные вмешательства не совсем корректно. Это связано с тем, что, как уже отмечалось ранее, параметры ГИХ (температура, объем перфузата, концентрация цитостатика, время перфузии) и объем операции (полнота перито-нэктомии, количество дополнительно резецированных органов и др.) не стандартизованы. Оперативные вмешательства, особенно у пациентов со злокачественной мезотелиомой и псевдомиксомой брюшины, носят, как правило, индивидуальный характер. Кроме того, у каждой клиники существует своя, «хирургическая техника» оперирования. К примеру: формирование анастомозов может осуществляться «ручным» и «аппаратным» способами и, если предположить, что теплоемкость кольца анастомоза при «ручном» способе не изменяется при гипертермии, то при использовании металлических скрепок она должна возрастать, что может оказать влияние на надежность анастомоза. P. Sugarbaker в руководстве по интраперитонеальной химиотерапии и циторедуктивным вмешательствам [133] высказывает мнение о целесообразности формирования анастомозов после ГИХ с целью уменьшения частоты несостоятельности анастомозов. В том же руководстве автор указывает, что анастомозы формировались «аппаратным» способом, однако данные о частоте осложнений не приведены. Необходимо заметить, что формирование анастомозов нами выполнялось «ручным» способом и сразу после резекционного этапа, непосредственно перед проведением ГИХ и ни в одном наблюдении несостоятельности анастомоза не было.

Частота легочных осложнений в 2 группах была равной 28% и 28,6%, однако их характер различался. В группе больных раком желудка пневмония в послеоперационном периоде диагностирована у 4 больных, и у 3 выявлен плеврит, в 2 случаях он сочетался с пневмонией. Необходимо заметить, что плевральный выпот у этих пациентов имел воспалительную природу и был связан с пневмонией в 2 случаях и с поддиафрагмальным абсцессом в 1 наблюдении. В отличие от этого, у 2 больных из группы пациентов с редкими опухолями было отмечено сочетание пневмоторакса и гидроторакса и еще у двух — только пневмоторакс или гидроторакс. Нами отмечено, что развитие легочных осложнений в этой группе больных было связано с вскрытием диафрагмы после выполнения перитонэктомии и диагностировалось в первые сутки послеоперационного периода.

Тяжесть химиотерапевтических осложнений оценивалась по шкале токсичности (критерии CTC-NCIC, Clinical Trial Centre National Cancer Institute

1 Canada) w рассматривалась раздельно в. обеих группах больных. Третья сте г пень нефротоксичности у больных раком желудка была отмечена в одном наблюдении и проявлялась нарастанием креатинина до 665 мкмоль/л. Необходимо заметить, что у этого больного в предоперационном периоде было проведено 4 курса химиотерапии с препаратами платины. Гематологической токсичности не было. Во второй группе частота токсичности третьей или большей степени оказалась выше — 14%, в одном из наблюдений наблюдалась анемия, потребовавшая гемотрансфузии.

Учитывая небольшое количество наблюдений, проведенный анализ химиотерапевтических осложнений не позволяет сделать однозначный вывод о том, что после циторедуктивных операций с перитонэктомией возрастает их частота, однако мы считаем правильным разделение осложнений по виду вмешательства. В противоположность этому многие исследователи суммируют показатели осложнений всех больных, оперированных с применением методики ГИХ и, зачастую, отражают только гематологическую токсичность. В исследование Loggie В. [79] было включено 84 пациента (рак толстой кишки — 38, рак аппендикса — 22, рак желудка — 19 и 5 пациентов с опухолями другой локализации), которым выполнялись операции различного объема и ГИХ с последующей оценкой выживаемости и токсичности. По данным автора гематологическая токсичность 3 степени после лечения проявилась у 7%.

Ссылаясь HaDedrick R. [29], по данным которого интраперитонеальный путь введения обеспечивает длительную высокую концентрацию химиопре-парата в брюшной полости в связи с существованием перитонеально-плазматического барьера, можно предположить правильность данного утверждения при условии, что этот «барьер» цел. Действительно, изучение фармакокинетики цисплатина, проведенное в нашем исследовании, подтверждает избирательное накопление цисплатина в брюшной полости при ГИХ и незначительное поступление его в кровь даже при применении относительно высоких терапевтических доз. Однако следует отметить, что анализ проводился у пациентов после гастрэктомии без резекции париетальной брюшины.

В связи с этим, на наш взгляд, объем операции перитонэктомии требует более осторожного подхода к увеличению дозы цитостатиков при ГИХ и заведомо прогнозирует повышенный риск химиотерапевтических осложнений.

Комбинация циторедуктивных вмешательств с гипертермической хи-миоперфузией в ряде случаев ассоциировалась со специфическими, на наш взгляд, осложнениями, которые невозможно было отнести к хирургическим или химиотерапевтическим. К ним были отнесены: интраоперационная тотальная гипертермия, лихорадка неясного генеза в послеоперационном периоде, тромбоцитоз более 500x109/л и увеличение уровня трансаминаз. В подавляющем большинстве случаев тромбоцитоз ассоциировался со спленэктомией и выявлялся более чем у 30% пациентов каждой группы, однако тромбогеморрагических осложнений мы не наблюдали ни у одного больного. Возможно, это связано с тем, что пациенты тщательно обследовались на до-операционном этапе с определением сопутствующей патологии, в частности ИБС, венозной недостаточности и др., а также своевременным использованием антикоагулянтов и дезагрегантов в послеоперационном периоде. Увеличение уровня трансаминаз носило избирательный характер, максимальные значения AJ1T и ACT определялись на 1-3-и сутки у больных после перитонэктомии в зоне печеночной сумки и кармана Моррисона и, как правило, не требовали гепатотропной терапии.

Анализ динамики температуры во время ГИХ показал, что практически во время всей процедуры возникает устойчивый градиент температур во входящей и исходящей магистралях, который тем меньше, чем больше скорость перфузии. Иными словами, для поддержания необходимой интраперитонеальной температуры в 42-43 градуса необходима высокая скорость перфузии — 1,5—2 л/мин, при снижении скорости перфузии ниже 1 л/мин возникает увеличение разницы между температурой жидкости, которая поступает в брюшную полость (входящая магистраль) и оттекает из нее (исходящая магистраль). В последнем случае, для поддержания необходимой температуры в брюшной полости требуется ее повышение во входящей магистрали, либо завершение перфузии. Состояние термобаланса во время процедуры исследовалось при помощи температурных датчиков, установленных на входной и выходной магистралях термостата, а также на теле пациента полипозиционно (ротоглотка, прямая кишка, кожные покровы). Интраоперационная тотальная гипертермия, лихорадка более 38,5°С, отмечена у 4 (13,3%) пациентов из 1 группы и развивалась через 40-50 мин. от начала перфузии при температуре перфузата 43,5-44°С. Таким образом, развитие данного осложнения является достаточно редким наблюдением, и причина его возникновения остается не до конца понятной. Возможно, это связано с индивидуальной чувствительностью центра терморегуляции (гипоталамус) некоторых пациентов на воздействие эндогенных пирогенов, которые являются низкомолекулярными белками, вырабатывающимися моноцитами крови и макрофагами тканей печени, селезенки, брюшины в ответ на повреждение [3]. Работ по изучению патофизиологии лихорадки при ГИХ мы не встретили. Rankovic V. [108] отмечает, что важные гемодинамические параметры во время проведения ГИХ характеризуются повышенным сердечным индексом и уменьшением системного сосудистого сопротивления, что связанно с повышением температуры тела и уменьшением эффективного циркулирующего объема крови. Полученные данные диктуют необходимость тщательного мониторинга показателей больного во время ГИХ (контроль гемодинамики, диуреза и др.), а также применение гипотермических матрацев.

Анализ отдаленных результатов комбинированного лечения с применением ГИХ проводился раздельно в обеих группах, кроме того, больные раком желудка разделялись на 2 подгруппы — профилактическую и паллиативную.

Показатели общей выживаемости в профилактической подгруппе составили: 1-летняя — 90±9,4%, 3-летняя — 56±16,5%, 5-летняя — 56±1б,5%. Медиана не достигнута. Показатели 1-, 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости составили: 82±11,2%, 52±15,8% и 52±15,8% соответственно. Медиана также не достигнута.

В паллиативной подгруппе лечение получили 18 больных. Однако в расчет выживаемости не вошли больные, получившие лечение по программе ИПС (п=5) и 1 случай внутригоспитальной летальности. Медиана общей выживаемости в этой подгруппе составила 7 месяцев. 1-летняя выживаемость — 33,3±13,6%, 2-летней выживаемости нет.

Необходимо отметить, что в анализ выживаемости больных паллиативной подгруппы вошли и те пациенты (п=5), у которых канцероматоза не было, но определялись свободные опухолевые клетки. Сроки до прогресси-рования у них составили от 3 до 22,5 месяцев, в одном случае пациентка жива без признаков прогрессирования 16 месяцев. В то время как у пациентов с канцероматозом брюшины, получивших лечение в объеме гастрэкто-мии+ГИХ (п=7) сроки до прогрессирования были меньше ■—от 2 до 14 месяцев.

5 больным с распространенным канцероматозом (РЗ диссеминация) была проведена комбинация системной и интраперитонеальной гипертермической химиотерапии (ИПС), однако ни один из пациентов в дальнейшем не был оперирован в связи с прогрессированием на фоне проводимого лечения и все больные умерли в сроки от 3 до 6 месяцев.

Полученные результаты свидетельствуют о тенденции к улучшению показателей выживаемости у пациентов местнораспространенным раком желудка и у диссеминированных больных, которым возможно выполнение максимальной циторедукции. Однако, как отмечалось ранее, в анализ выживаемости больных паллиативной подгруппы вошли больные, у которых канцероматоза не было, но определялись свободные опухолевые клетки и именно у этой категории отдаленные результаты внутри подгруппы были выше.

В настоящее время большинство авторов также придерживается мнения о том, что при операциях по поводу интраперитонеально диссеминиро-ванного рака желудка, в случае планирования ГИХ, нужно стремиться к максимальному удалению опухоли. По мнению Sugarbaker Р. [133] для рака желудка необходимой эффективной степенью циторедукции (СС, Completeness of Cytoreduction) является СС-0. В исследовании, проведенном Scaringi S. и соавт. [117], также показано улучшение отдаленных результатов в случае отсутствия макроскопически определяемых отсевов после операции (R0).

Остается под вопросом возможность применения ГИХ у диссеминиро-ванных больных. В нашем исследовании у 7 из 12 пациентов паллиативной подгруппы прогрессирование включало отдаленные лимфогенные или гематогенные метастазы. Учитывая основную идею использования ГИХ — воздействие на имплантационный путь метастазирования — не до конца понятна роль комбинации оперативного вмешательства с ГИХ в улучшении показателей выживаемости у данной категории пациентов. Однако есть больные, которым, несмотря на распространенность болезни, оперативное вмешательство необходимо по витальным показаниям в связи с угрозой развития осложнений опухолевого процесса. В такой ситуации, при выявлении локальной (Р1) интраперитонеальной диссеминации, по нашему мнению, возможно проведение ГИХ после удаления всей опухоли и отсевов в комбинации с системной послеоперационной химиотерапией. Возможность сочетания системной и интраперитонеальной химиотерапии демонстрируют работы, в которых отмечено увеличение показателей выживаемости [100]. Помимо прочего существует еще один важный аспект: учитывая высокий потенциал лимфогенного метастазирования рака желудка, вызывает интерес возможное влияние ГИХ на показатели выживаемости при наличии забрюшинных метастазов. Работ по изучению лимфодинамики и выживаемости больных с за-брюшинными лимфогенными метастазами при ГИХ мы не встретили, и небольшое количество наших наблюдений не позволяет нам ответить на этот вопрос.

Таким образом, остается еще круг нерешенных вопросов, связанных с оптимизацией использования ГИХ. Однако, имея опыт применения данной методики у 44 больных, мы попытались отразить алгоритм ведения больных раком желудка с использованием ГИХ на рисунке 31.

Рисунок 31. Алгоритм ведения пациентов раком желудка с использованием ГИХ

Таким образом, по нашему мнению, использованием ГИХ при раке желудка целесообразно у пациентов с местнораспространенным раком желудка, в том числе со свободными опухолевыми клетками, без забрюшинных лим-фогенных метастазов и у больных с локализованным канцероматозом (Р1 — диссеминация) при возможности удаления всей опухоли и отсевов. В последнем случае необходимо обсуждение вопроса о проведении послеоперационной системной химиотерапии.

Анализ отдаленных результатов пациентов с псевдомиксомой брюшины показал, что общая 1-й 2-летняя выживаемость составила 100%, безрецидивная — 1-й 2-летняя — 86±13,2%, медиана не достигнута.

Из 4 пациентов с мезотелиомой брюшины прогрессирование болезни в виде интраперитонеального рецидива отмечено у двоих. Сроки до прогрессирования составили 9 и 10 месяцев. Оставшиеся 2 пациента живы без признаков прогрессирования 11 и 13 месяцев. Однако небольшое количество клинических наблюдений не позволило провести расчет выживаемости.

Все же отдаленные результаты в обеих группах больных можно рассматривать лишь как тенденцию к улучшению результатов лечения этих больных в связи с малым количеством наблюдений. Для достоверной оценки результатов комбинированного лечения с применением методики ГИХ необходимо проведение проспективного рандомизированного исследования.

В пятой главе была изучена клиническая фармакокинетика цисплатина при проведении гипертермической интраперитонеальной химиоперфузии. Исследование проводилось у 10 пациентов раком желудка, из которых у одного дополнительно были взяты биоптаты брюшины. В каждом наблюдении проводился анализ образцов крови и перфузата для изучения фармакокине-тики цисплатина в различных дозах. Цисплатин вводили в дозах 100, 150 и 200 мг внутрибрюшинно путем 1,5-часовой инфузии 5 л физиологического раствора с предшествующей и последующей внутривенной гипергидратацией. Затем в различные сроки (0 мин., 30 мин., 1, 2, 3, 4, 5, 24, 48, 72, 96 и 120 часов) были взяты образцы проб крови и жидкости из брюшной полости.

Полученные результаты продемонстрировали избирательное накопление цисплатина в брюшной полости при ГИХ и существенное снижение поступления его в кровь даже при применении относительно высоких терапевтических доз, что согласуется с данными, приведенными другими авторами [14, 43, 129, 130].