Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ВНУТРИПОЛОСТНАЯ ГИПЕРТЕРМИЧЕСКАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

На правах рукописи

0 3 СЕН 2003

КИТАЕВ Александр Васильевич

ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ВНУТРИПОЛОСТНАЯ ГИПЕРТЕРМИЧЕСКАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЁННОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

14.00.14 - онкология 14.00.27 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 2009

003476006

Работа выполнена и 3-м Центральном Военном клиническом госпитале имени Л. А. Вишневского МО РФ.

Научные консультанты:

доктор медицинских паук, профессор

доктор медицинских паук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских паук, профессор

ФГУ ВОНЦ им II. II. Блохипа

доктор медицинских паук, профессор СПб ГУЗ «ГКОД»

доктор медицинских наук, профессор

ФГУ РНЦХ им В. В. Петровского

Ведущее учреждение: ФГУ «РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР Р Е НТГЕ Н О РА Д И О Л О ГИ И » РОСМЕДТЕХНОЛОГИЙ

Защита диссертации состоится 22 сентября 2009 года в_ часов

на заседании диссертационного совета Д2 08.047.01 при ФГУ Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П. А. Герцена (125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться о библиотеке ФГУ Московского научно-исследовательского онкологического института им. Г1. А. Герцена.

Автореферат разослан «___»__ 2009 г.

Вашакмадзе Леван Арчилович

Петров

Валентин Павлович

Горбунова Вера Андреевна

Ханевич

Михаил Дмитриевич Царьков

Пётр Владимирович

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор С. А. Седых

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рак толстой кишки занимает ведущие позиции в экономически разлитых странах мира, в том числе и России. За последние 20 лет в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации рак толстой кишки переместился 6-го на 4-е место у женщин и на 3-е место у мужчин, уступая лишь раку легкого, желудка и молочной железы (В. И. Чиссов с соавт., 2008). При этом большинство опухолей толстой кишки выявляется на поздних стадиях заболевания. Несмотря на широкое внедрение в практику современных методов диагностики, удельный вес запущенных форм заболевания среди вновь выявленных больных остаётся высоким. Доля пациентов, поступающих в стационар с III—IV стадией рака ободочной кишки, составляет 96,1%, а прямой кишки — 81,2% (Н. А. Яицкий с соавт., 2004). Результаты лечения рака толстой кишки до настоящего времени остаются малоудовлетворительными. Так, 5-летняя выживаемость после радикальных операций при раке прямой кишки I и II стадии составляют 70-80%, а при III стадии составляет 20-30% (Г. И. Воробьев с соавт., 2006).

Основными формами прогресснровання распространённых форм рака прямой и ободочной кишок после хирургического лечения являются рецидивы и канцероматоз брюшины.

Рецидивы заболевания наблюдаются в течение первого года после операции в среднем у 60-70% пациентов (В. И.Плотников, 1984; В.А.Чсрныи с соавт., 1989; В.В.Басов, 1996; Т. Sautncr et all., 1994). Местный рецидив является основным путем прогресснровання рака прямой кишки после хирургического и комбинированного лечения, приводящим неизбежно к фатальному результату. По данным разных авторов, частота местного рецидива может колебаться от 25 до 50%,что не считается необычным (В. И. Чиссов, с соавт., 2008). Одним из механизмов прогрессировать опухолевого процесса после операции является имплантация и дис-ссмипация опухолевых клеток по висцеральной и париетальной брюшине, что неизбежно приводит к канцероматозу брюшины.

Известно, что в смывах с брюшины у пациентов с площадью поражения серозной оболочки 10-20 см2, свободные раковые клетки обнаруживаются в 17,3% и 68,5% случаев соответственно (М. И Давыдов с соавт., 2001; Y. Yokoyama et.al., 1999).

Основными этиологическими факторами развития иптрапери-тонеального метастазирования являются:

— попадание свободных опухолевых эмболов в брюшную полость в результате инвазии опухоли в брюшину;

— расширенная лимфодиссекция и травматичное выделение органов, вовлечённых в патологический процесс во время хирургической операции;

— захват опухолевых клеток фибринным межуточным мат-риксом в зонах десерозировашгой поверхности и нарушения в микроциркуляториом звене (М. И.Давыдов с соавт., 2000; C.R. Rossi et.al., 2003).

Наличие плотного гематоперитонеального барьера препятствует проникновению противоопухолевых препаратов в брюшную полость при системной химиотерапии, что обуславливает неудовлетворительные результаты лечения (С. Н. Неред, 2002).

Не менее важным стимулом для опухолевого роста после радикального оперативного вмешательства является взаимодействие цитокинов (ИЛ6, ИЛ15, ФНО-а,) и CD95 рецепторно-лигандион системы, обеспечивающее защиту опухолевой клетки от цитоток-сичсского воздействия Т-лимфоцита (А. АЛиж, 2001; А. Ю. Барышников, 2003; C.Marchal, 2003).

Разработка комплексных мероприятий по интраоперациоп-ной антибластике в циторедукционной хирургии, направленных на снижение уровня обсемененности интраперитонеалыюго пространства опухолевыми агентами и уменьшение абсолютного числа митозов раковых клеток является ведущим условием для профилактики рецидивов колоректального рака (В. Ю. Сельчук с соавт., 2001; К. Tsugawa 1996).

В этой связи, в последние годы в мировой онкологической практике наблюдается активизация научных исследований по поиску методик сочетанпого применения цитостатической терапии, радикальных хирургических вмешательств и физических

методов лечения, одним из которых является локальная гипертермия (Л. О. Кабиева, 1988; Г. Я. Цейтлин, 1994; Ю. В Немы-тин, В. П Петров с соавт., 1998, 2005; P. Sugarbakcr et. all. 1995: S. R. Pestieau et. all., 1999; E. Nomura et all., 2001).

Патогенетический эффект локальной гипертермин основан на способности температурного фактора (выше 42°С) вызывать стойкую денатурацию белковых структур опухолевых клеток, инакти-вировать клеточные ферментные системы и синтез ДИК, изменять реологические свойства крови с нарушением микроциркулягорно-го кровотока в зоне опухоли, а также увеличивать проницаемость цитоплазматической мембраны за счет активизации перскисного окисления липидов, что приводит к пенстрации и депонированию цитотокснческош агента внутри самой раковой клетки. (Г. Н. Фролов, 1991; А. Е. Дубинов соавт. 1995; И. А. Королева, 1997; Г. М. Жа-рннов с соавт., 1997; В. Е. Войницкий, 1998; М. H.,ShiuJ. G., Fortncr, 1980; J. Chen et. al., 1994; P. Caprino et. al., 2001).

Таким образом, метод внутриполостной гипертермической химиотерапии обеспечивают высокий синергизм терапевтического воздействия на мшсрометастазы опухоли, потенцирует цитотокси-чсский аффект химиопрепаратов, способствует их равномерному распределению как в локальных зонах, так и в системе венозного оттока, а также обеспечивает в режиме реального времени постоянный мониторинг за параметрами жизнедеятельности больного, находящегося на операционном столе (М. И. Давыдов, М. Д. Тср-Ованесов с соавт., 2001; L. Leichman et. all, 1993; A Kurita et all., 1994; S. Fujimoto et all., 1999 ; K. Nakai et all.,2001).

Проведенными исследованиями установлено, что эффективность локальной гипертермии коррелирует с длительностью циркуляции препарата в полости брюшины, дозой и концентрацией цитостатика. Установлено, что высокомолекулярные соединения платины, за счет наличия ионизированных молекул, при перито-неальной перфузии в большей степени сохраняют высокую концентрацию в брюшной полости, по сравнению с традиционными методами введения (А. Г. Блюменберг, 1995; Г. К. Максимов, 2001; Н. Н. Малиновский, с соавт., 2002; S. Fujimoto, 1994; М. Hiratsuka ctall., 1997; .М. Sugarbaker, 1998).

Вместе с тем, несмотря на более чем 10-летний опыт использования данной методики, многие клинические аспекты применения локальной гипертермии в сочетании с химиотераиевтичес-кими адъювантами изучены недостаточно. Не оптимизированы режимы интраперитонеалыюй перфузии, включая методы введения, длительность процедуры и температурные градиенты. Нет достоверных данных о влиянии индуцированной гипертермии на клеточные компоненты опухолевой и здоровой ткани, на характер и формы послеоперационных осложнений. Отсутствует единое мнение о спектре цитостатических препаратов, пс изучены отдаленные последствия применения гипертермической химиотерапии. Неясен механизм местных и системных иммунологических реакций при использовании вышеуказанной методики. Кроме того, сроки безрецидивного периода, по данным различных авторов, существенно разнятся, что является определенным препятствием для широкого внедрения этого метода в клиническую практику.

Данные обстоятельства послужили основой для проведения научных исследований, определи цель и задачи настоящей диссертации.

Цель исследования:

Повышение эффективности хирургического лечения колорек-тальиого рака па основе использования интраоперационной впут-риполостной гинертермической химиотерапии (ВГХТ).

Задачи исследования:

1. Изучить степень влияния ВГХТ на параметры клеточного, гуморального и неспецифического иммунитета и оценить характер иммунологических изменений при различных видах оперативного вмешательства;

2. Исследовать характер структурных и морфологических изменений в тканевых биоптатах и мезотелиальиых клетках брюшины, пораженных опухолевым процессом, на основе гистохимического и электронно-микроскопического методов;

3. Изучить особенности динамики уровня молекулярио-био-логических маркеров РЭА, СА19-9, СА-125 и их прогностическую значимость при хирургическом лечении злокачественных новообразований брюшной полости;

4. Оценить степень влияния метода гипертермичсской химиотерапии на респираторные, метаболические, гемодинами-ческие и температурные параметры гомеостаза

5. Изучить частоту, удельный вес, характер локальных и системных осложнений ВГХТ в послеоперационном периоде, провести сравнительный анализ ближайших и отдаленных результатов лечения на основе расчетов показателей фактической и актуариальной выживаемости;

6. Изучить показатели «качества жизни» пациентов в отдаленный период при различных видах оперативного вмешательства. Провести сравнительный медико-экономический анализ эффективности различных методов хирургического лечения колоректального рака.

7. Разработать математические прогностические модели переносимости оперативных вмешательств с использованием ВГХТ и течения раковой болезни человека, определить показания и противопоказания к операции, оптимальные температурные режимы гипертермической перфузии и предложить спектр адекватных цитостати ков для метода ВГХТ. На основе анализа результатов разработать клипнко-дпагпостический алгоритм и методологию рационального использования метода.

Научная новизна

Выявлены изменения иммунологических показателей при проведении различного объёма оперативного вмешательства и доказано влияние ВГХТ на нормализацию функции иммунной антиопухолсвой защиты. Подтверждена диагностическая роль молекулярно-биологических маркеров о возможности выявления рецидивов опухоли на ранних этапах, показана прогностическая значимость щелочной фосфатазы в оценке уровня вторичного метастаз ирования.

Впервые получены новые данные о морфологической структуре опухолевых клеток, подверженных индуцированной гипертермии, структуре канцероматозного узла брюшины и угнетении биологической активности опухоли при сочстаниом воздействии локальной гипертермии и цитостатического препарата. Установлено отсутствие влияния ВГХТ на клетки здоровой ткани.

Проведено комплексное изучение метода гипертермической интраонерациопной интраперитонеальной химиотерапии, выявлены частота, удельный вес и характер локальных и системных осложнений, как в раннем, так и в позднем послеоперационных периодах. Доказано, что ВГХТ при соблюдении технологии проведения не влияет на температурные и гемо-дииамические параметры организма. Достоверно установлено увеличение выживаемости и безрецидивного периода при использовании ВГХТ.

Изучены показатели качества жизни пациентов ири проведении различных операций, установлено достоверное улучшение показателей КЖ при применении ВГХТ, разработан клинический алгоритм использования интраонерациопной внутриполостной гипертермической химиотерапии, включая температурные и временные режимы. Дано научное обоснование сочстаииого применения локальной гипертермии и ци-тостатической терапии для профилактики рецидивов колорек-тального рака.

Предложен механизм реализации метода на различных уровнях оказания специализированной хирургической и онкологической помощи.

Практическая ценность

Проведенные исследования свидетельствуют о необходимости активного внедрения метода интраонерациопной внутриполостной гипертермической химиотерапии в повседневную клиническую практику не только в специализированных стационарах, по и хирургических отделениях общего профиля.

Применение сочетаниой методики локальной гипертермии с одновременным депонированием цитостатичсских препаратов в иитрапернтонеалыюм пространстве способствует увеличению 5-летпей выживаемости в 2,5 раза, по сравнению с традиционными хирургическими методами лечения злокачественных новообразования органов брюшной полости и малого газа.

Данный метод обладает высокой эффективностью, малой токсичностью и не приводит к выраженным послеоперационным осложнениям, что ласт возможность рекомендовать его в качестве клинического стандарта при проведении радикальных онкохи-рургичсских вмешательствах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Циторедуктивные операции с удалением основной массы опухоли с внутрибрюшной гипертермической химиотерапией являются высокоэффективным методом, улучшающим результаты хирургического лечения и качество жизни, увеличивающим безрецидивный период и выживаемость больных в поздних стадиях колоректального рака.

2. Внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия не оказывает влияния па общее состояние больных и не приводит к развитию тяжелых осложнений.

3. Метод оказывает цнтотоксическое воздействие па раковые клетки карциноматозных очагов брюшины, особенно эффективен при выполнении циторедуктивных оперативных вмешательствах.

Апробация результатов исследования

Результаты исследования обсуждались па заседаниях Иауч-но-методического совета ЦВКГ им. А. А. Вишневского. О результатах исследования доложено: па Всероссийской конференции хирургов, посвященной 80-летнему юбилею профессора В. П. Петрова (г. Красногорск, 2004), на IX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2005), на Научно-нрактической конференции посвященной 40-летию ГНЦ колопроктологии

(г. Москва, 2005), на IV международной конференции «Высокие медицинские технологии». (Испания, Бенидорм, 2005), на Научной конференции Министерства здравоохранения Российской Федерации «Медицина — достижения и перспективы» (Москва, 2005), на V международной конференции «Высокие медицинские технологии в медицине» (Испания, Бенидорм, 2006), на X Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2006), на 11-м центрально-европейском конгрессе колопро-ктологов (Грац, Австрия,2006), на II съезде колопроктологов России (Уфа, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции (Санкт-Петербург,2007), па Всеармейской научно-практической конференции «Новое в колоироктологии» (Красногорск, 2007), на V республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение» (Минск 2008), на I международном конгрессе по онкохирургии (Краснодар, 2008), на Всероссийской и всеармейской научно-практической конференции хирургов и онкологов «Неотложная опкоколопроктология, организация помощи в многопрофильных лечебных центрах, проблемы и пути решения» (Санкт-Петербург, 2008).

Основные результаты исследования обсуждены ira заседании Научного совета Московского научно-исследовательского онкологического института им. П. А. Герцена.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 84 научных работы, получено 9 патентов на изобретение.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 328 страницах машинописного текста, включает 71 таблицу, 69 рисунков, и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 245 источников, из них 116 отечественных и 129 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы йсследования.

Клинический материал охватывает исследования, проведенные в Центре колопроктологии Центрального военного клинического госпиталя им. А.А.Вишневского МО РФ по поводу распространенного колоректалыюго рака.

Всего в исследование включено 239 больных, из них мужчины - 145 (60,7%), женщины - 94 (39,3%).

Все больные были объединены в группы по следующим признакам:

Первую основную группу (группа I) составили лица в количестве 42 человек (17,6%), которым были проведены радикальные операции с применением метода интраоперационной внут-рииолостпой гинертермической химиотерапии (ВГХТ); Вторую основную группу (группа II) составили 64 человек (26,8%), которым были проведены циторедуктивные оперативные вмешательства, также с использованием ВГХТ; Контрольную группу составили пациенты в количестве 133 человек, из них — 66 человек (27,6%), которым были проведены радикальные оперативные вмешательства без применения ВГХТ (группа III), а также лица, которым были выполнены циторедуктивные хирургические операции также без применения ВГХТ (группа IV) — 67 человек (28,0 %).

Степень распространенности опухолевого процесса 'оценивали но системе TNM (в редакции 1997 г.).

Рак прямой кишки диагностировался у 45,9% пациентов, рак слепой кишки — у 7,2%, рак сигмовидной кишки у 24,8%, рак слепой, восходящей ободочной, поперечной ободочной и нисходящей ободочной кишок наблюдался у 16,2%, 8,1%, 5,9%, 6,4% пациентов соответственно, рак аппендикса — у 1,8%. Местно-распространен-ный опухолевый процесс наблюдался в 49,5% случаев, первичная опухоль с канцероматозом брюшины диагностировалась у 50,5% больных.

Распределение пациентов по гисто-морфологической структуре опухолей (п=239)

Анализ гистологической структуры опухолей показал, что доля аденокарцином составила 89,2%, причем низкодифференци-рованпые, умеренно— и высокодифференцировапные адепокар-циномы встречались соответственно в 17,1%, 28,8% и 9,5%. Доля муцшюзной карциномы и недифференцированного рака составила 33,8% и 5,4% соответственно. Псрстневидноклеточпый рак выявлен у 2,7% больных (Рис.1).

Диагноз ставился на основании анамнеза, клинической картины и диагностических данных. Все диагностические методы, приборы и оборудование имели государственную регистрацию согласно ГОСТ и государственного реестра медицинских изделий МЗ РФ.

Параметры иммунитета определялись нами в соответствии с Методическим пособием «Оценка иммунного статуса организма в лечебных учреждениях Советской армии и Военно-морского флота» (под редакцией чл.-корр. РАМН, генерал-лейтенанта медицинской службы Е.В. Гембицкого, Москва, 1987). Определение количества активных Т-лимфоцитов осуществляли методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (Еа-РОК). Также определял и дм фференцировочные анти reí i ы Т-л имфо! и-п'он

с цслыо выявления количественного соотношения CD4+/CD8+. Определение субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов/супрсс-соров) проводили в реакции спонтанного розсткообразования в сочетании с теофиллипом. Изучение количества В-лимфоцитов осуществляли методом розеткообразования с эритроцитами, обра-боганиыми антителами и СЗ фракцией комплемента (ЕАС-РОК). Кроме того, осуществляли количественное определение сывороточных иммуноглобулинов методом радиальной иммунодиффу-зпи в геле и определяли циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в сыворотке крови. Проводили иммуно-гистохимичсскис и электронно-микроскопические исследования опухолевых и ме-зотелнальиых клеток пациентов. Определялись ближайшие и отдаленные последствия локальной индуцированной гипертермии. Функциональную активность лимфоцитов определяли методом К. Lenncrt (1990), морфологический анализ мезотслиоцитов большого сальника проводили по методу В.В.Куприянова, (1956), гистологическую структуру лимфоузлов и объемную плотность отдельных клеток изучали но методу Т.Г. Автандилова (1980).

Для получения ультратопких срезов использовали ультратом LKB-88I2A (Швеция). Ультратомию производили с помощью стеклянных ножей, толщина срезов колебалась от 20 до 70 нм. Указанные исследования выполнялись под непосредственным руководством д.м.н., профессора Ю.Е. Выренкова и к.м.н., доцента В. К.Шишло.

С целыо изучения гемодинамических сдвигов при проведении внутрибрюшной гипертермической химиотерапии мы определяли ряд показателей, характеризующих адекватность анестезиологической защиты пациента, таких, как ЧСС, артериальное давление, уровень парциального давления газов крови — р02 и рС02, а также показатели кислотно-щелочного равновесия.

Кроме того, проводилась эхо-кардиография и оценивались функциональные параметры локальной сократимости миокарда. Эхокардиография проводились на ультразвуковых системах Acusón 128 X PIO, Aspen и Sequoia 512 фирмы Siemens. Использовались биплановые и мультинлановые мультичастотные чресни-щеводные датчики с частотой от 3.5-7.0 МГц.

Интраоиерационная ультразвуковая сонография выполнялись на аппарате «Toshiba-220» с использованием датчиков с фиксированной частотой 7,5 Мгц и 3,5 Мгц.

Для лечения больных с запущенными формами колоректаль-ного рака использовали комплексную методику, включающую в себя циторсдуктипные операции и внутрибрюшную гипертермическую химиотерапию (ВГХТ).

Всего было оперировано 239 больных с колоректальным раком. Циторсдуктивиые операции выполнены 130 больным, в том числе с полной циторедукцией у 48 (36,9%) человек, и у 82 (63,1%) с неполной. Во всех случаях опухоли относились к IV стадии (Т1-4 N0-2 М0-1). Большинство новообразований располагались в прямой (53 человека — 47,3%) и в сигмовидной (32 человека — 28,6%) кишках. Стремление к удалению максимального объема опухолевой массы при циторедуктив-иых вмешательствах привело к тому, что па 1 больного II и IV групп приходится по 3 операции, тогда как в I и III группах у 1 пациента выполнялись 1,8 объема стандартных операций. Среди циторедуктивиых операций было 17 правосторонних и 27 левосторонних гемиколэктомий, 33 — резекции сигмовидной кишки, 53 — резекций и экстирпаций прямой кишки. Кроме того, 63 (56,3%) больным выполнена расширенная аор-топодвздошная лимфаденэктомия, 52 (46,4%) — перитонэкто-мия, 14 (12,5%) — резекция мочевого пузыря или мочеточника, 14 (12,5%) — надвлагалищная ампутация матки с придатками, 9 (8,0%) — иссечение передней брюшной стенки. При перито-нэктомии, это наиболее сложная часть сочетанных циторедуктивиых операций, учитывалась распространенность и глубина прорастания опухолевых клеток в здоровые ткани, что выражалось перитопеальным индексом рака (PCI). Этот показатель может служить определенным критерием возможности выполнения циторедуктивных операций с благоприятным исходом, если значение индекса не превышает 27.

За основу методики ВГХТ взята модель "Coliseum", разработанная в Вашингтонском противораковом институте P. Sugarbaker (1998).

Разработана собственная технология проведения этой процедуры с применением специального аппарата (гипертермонсрфу-затора), созданного совместно с сотрудниками НПО «Курчатовский Институт». Необходимыми условиями проведения перфузии брюшной полости является введение раствора с температурой не менее 44-46°С, время перфузии — 60-120 минут. Основными хи-миоирепаратами являются элоксатин, цисплатип (CDDP) и ми-томицин С (ММС), носителем химиоирепаратов используются растворы Риигер-Локка, глюкозы 5%.

Статистическая обработка материалов исследования проводилась в соответствии с правилами, предусмотренными авторами (Ермаков В.В, Миндалин Я.С.,1984; Преображенская В. С., 1991) и частично традиционным способом. В качестве прикладных средств использовались компьютерные программы EXCEL, MATCAD, STADIA на ПК "Pentium II" с уровнем надежности заключений 95%.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Проведенный иммуномониторииг позволил сделать вывод об эффективности метода ВГХТ, оказывающего непосредственное положительное влияние на иммунные процессы в организме и способствующий нормализации иммунных показателей, особенно в поздний послеоперационный период. Данный факт свидетельствует о стабилизации, а в ряде случаев — полной регрессии опухолевого процесса у лиц, которым применялась данная методика. Установлено, что циторедуктивная операция с сочетанным использованием ВГХТ способствует увеличению удельного веса пролиферирующих клеток, улучшению клеточного распределения кислорода, снижению количества резистентных клонов и активности Т-супрессоров. Уменьшение объема опухолевой массы снижает продукцию иммупосупрсссорных факторов, деблокирует иммунную систему и активирует иммунный ответ, особенно в части, касающейся Т-клеточного иммунитета (Таб. 1).

Таб.

Показатели гуморального иммунитета у исследуемого контингента после лечения

Группы Период EAC-POK (U-0.7 15 ЦИК 20 95 IgA (Г/Л) l„'i 2.5 lgM (Г/Л) 0.« 2,1 1«G (г/л) 9,19 11,95

M±m M±m Mim Mint M+iii

artc./% y. c. arte. auc.

1 группа 1 7 с. 0.5+0,(1:! 25.111.5 «0+12 1,110.05 0,N1 + 0.5 11.510,5

II-11c. u±o,oi 42t l(i 2,210,01 (1.8510,5 1 (¡,2+0,7

1 mcc. 0,5+0,01 25.5 + 1.1 20H0 1,910,01 1.!)5lO,5 15.010,9

.'! шт. 0,5+0.05 25.1+0,01 10+5 1.K+0.01 1,90+0.5 11.5-1.0

(i Mir. 0.110,9 2(l.(i+0.(l5 21+1) 1,9 + 0,(0 1,90+1,1 12,5+0,5

12 mcc. 0.5 L 1,1 25.5+0,05 20+2 1,0 Hl,01 1,91+0,5 11.5+0,9

II rpVHII.'l (11-1(1) 1 7 c. 0,5+0,1 25, :i + 1.(1 Wi.i. 10 1..'¡-10.05 1,(i()+-0,5 11,010,4

II He. 1,2+0,1 (¡0.110,1 (¡1112 2,510.0:i 1,9510.01 15,110,2

1 mcc. 0,9+0,1 15.111.1 25+5 1.710,0:1 1.»510.05 15,0±0,5

:s mcc. 0,7+0.01 ;i5.uo.o5 2л+10 1,9+0,01 1.95+0.05 11,7+0,(i

(i ясс. 0,5X0,5 25.1 + 1.0 2(K5 1.x 10,02 1.8()i 0.01 11,1+0.5

12 mcc. 0,5! 0..Ч 25.1+0,1 22 + 12 1.!) +(),()( 1,95 10.05 11,5 + 0.5

III rpvimn in-:«) 4 7 c. о.:шм)1 15.1+0,05 90! 15 №0,01 1,90.10,01 12.5! 0.1

II 11c. 0.5 to,Ol 25.2J.0.05 55+21 1,910,01 1.(¡010,(15 11.510.5

1 mcc. ()„■() (1.02 15,1 ±0.05 .■¡0±I5 1.5+0.01 0.95+0,05 12.5+0,2

.'I mcc. 0,2+0,01 I0,2±0,05 05+20 1,210,01 0,75+0,05 11,05+0,5

(J mcc. «„'¡10.01 15,1+0,05 110 45 1,1 <0,01 0.7541.01 12,1 KU

12 mcc. 0,2 -0.1 10.1+0.01 125.!-10 1.1 <0,01 0.55!.0,(H i :i,5 > o,:i

IV групп;* (п-:(5) 1 - 7 c. 0.1-0,2 20.2 • 0.1 100110 1.1 i 0,05 1.8010,05 1 •1.5(0.5

1 1 11c. (),:i±(),02 15.1 !.0.01 (¡0+15 2,710,0! 1,9510.05 11510.5

1 mcc. o,.vo,oi 15.02+0.5 25+10 2.5'(1.01 о.яо+о.ол Kl.25+0,5

. 4 mcc. ll,2±0.0l 10.1 ±0.01 1)0+22 l,2r(),05 0.75+0.05 11,1+0,5

(i MCC. 0.2 ±0,01 10.2r0.01 HO+20 I.Ii 0,05 0.7010.05 П.5-0.5

12 mcc. 0.2±0,0I KU+o.oi (.■¡5+10 1.010,01 <),(>()'0,01 12.0! 0,5

В ходе исследований, получены достоверные данные (р<0,05), свидетельствующие о наличии статистической зависимости между уровнем РЭЛ и объемом опухолевой массы на площади с заранее установленным контрольным значением. Динамика пара-метрои РЭА коррелировала со стадией патологического процесса, достоверность различий у пациентов всех изученных групп была выше 95%, что позволило нам не описывать подробно выявленную закономерность. (Рис. 2)

Рис.2

Динамика изменения РЭА у больных I и III групп

А

\ ^

, --■- ------- -;-«-;-<► III фута

Интегральный показатель уровня РЭА (Х„шг.) УЖ(-' через месяц после оперативного вмешательства уменьшился в б раз и составил 9,4±1,3 нг/мл, по сравнению с исходным уровнем: Zmar = 56,2±1,1 нг/мл. В дальнейшем тенденция к нормализации данного показателя продолжилась: через 3 месяца наблюдений уровень РЭА составил 5,0±1,3 нг/мл, а через б и 12 месяцев — 2,2±1,5 и 2,4±2,1 нг/мл соответственно.

Проведенное нами ранговое распределение маркеров по уровню диагностической значимости показало, что концентрация в крови углеводного антигена CA-19-9 по своим диагностическим возможностям стоит на втором месте по важности после РЭА.

Достоверно установлено, что у пациентов II группы после проведения циторедуктивной операции с применением метода ВГХТ уровень маркера составил 87,4±3,2 ед/мл. Аналогичный показатель в I группе был в 2,3 раза ниже и составил 38,6±1,5 ед/мл. У пациентов III группы уровень СА-19-9 составил 727,2± 12,5 ед/мл, у пациентов IV группы — 930,5±38,4 ед/мл. Замедление роста значений у пациентов этой группы мы объясняем большей клинической эффективностью самой циторедукции. (Рис. 3)

Динамика изменений показателя СА-19-9 в контрольные сроки наблюдений

В процессе нашей работы, при проведении стандартных биохимических исследований у пациентов исследуемых и контрольных групп, был обнаружен интересный феномен, связанный с изменением уровня щелочной фосфатазы, который коррелировал с формой и стадией основного патологического процесса и изменялся в зависимости от наличия или отсутствия метастатического поражения. (Рис. 4)

I группа

II группа

—— III группа

1У группа

Рис.4

Динамика изменений концентрации ЩФ

Нмоль/л

долечения 1 мес. Змее. бмес. 12мес.

Высокий уровень концентрации ЩФ в крови до начала лечения зафиксирован практически у всех пациентов и составил в сумме 207+8,1 нмоль/л. В дальнейшем наблюдалось снижение показателей практически у всех групп пациентов к 1 месяцу наблюдений. При этом темпы снижеиия у лиц II группы были выше, что составило в среднем 49,1+1,1 нмоль/л по сравнению с I группой — 61,4±3,3 нмоль/л. Показатели у пациентов III и IV группы приближались к верхней границе нормы. Через 3 месяца тенденция к снижению у лиц I и II группы продолжилась, в то время, как у пациентов III и IV групп отмечен резкий всплеск активности фермента, составивший 200,0±2,1 нмоль/л и 190±3,5 нмоль/л. Рост ферментативной активности у пациентов этих групп наблюдался и в следующие контрольные сроки измерений, достигнув апогея к 12 месяцам наблюдений: 225,0±2,5 нмоль/л и 211,3±1,1 нмоль/л соответственно.

Патогенетическая сущность данного феномена заключается, по нашему мнению, в развитии вторичного канцероматоза у лиц контрольной группы и специфической ферментативной реакции организма на опухолевый процесс.

При исследовании биопсийного материала без использования метода внутрибрюшиой гипертсрмической химиотерапии, соотношение Soth стромы, паренхимы и зоны некроза па 1 см2 площади составило соответственно 57,4±3,2%, 40,7±2,7% и 1,82+0,34%, а при использовании метода внутрибрюшиой гипертсрмической химиотерапии площадь паренхимы уменьшилась до 39,2±2,8%, а площадь стромы и некроза увеличилась соответственно до 58,3+2,1% и 2,8±0,3%.

Таким образом, при внутрибрюшиой гипертсрмической химиотерапии уменьшалась наиболее активная часть капцероматозпого узла, и она замещалась соединительной и некротической ткапыо. Внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия воздействовала также на митотическую активность опухолевой ткани. В группе без ипутрибрюшпой гипертермичсской химиотерапии она составляла 19,6±1,8%, а с внутрибрюшиой гипертермической химиотерапией уменьшилась до 10,9±0,8% (р<0,05) (Таб. 2).

Таб.2

Соотношение площади паренхимы, стромы, зоны некроза и митотической активности клеток канцероматозных узлов в зависимости от метода лечения (в %)

Метод лечения Кол-ио исследований паренхимы с ■^оти. стромы ч ^итп. некроза Мигот. актив.

М+1П М±ш м±™ М±ш М±ш

Цпторедуктпвпая операция*: ВГХТ 15 39,2+2,8 58,3±2,1 2,8±0,3 10,9±0,8

Цшоредуктнвпая операция без ВГХТ 13 57,4 ±3,20 40,7±2,7 1,82±0,34 19,6±1,8

Р<0,05

В ходе исследований установлено, что пшертермическое воздействие приводит к изменению клеточных органелл опухолевых клеток, вызывая явление апоптотической дегенерации: изменения в ядрах наблюдались в 39,6% случаев; изменения митохондрий отмечались в 20,1%; появление участков сокращения и иересо-кращення миофибрилл в 8,8%; изменения саркоилазматического ретикулюма в 13,6%; отек саркоплазмы отмечался у 2,5%. Установлено, что митотическая активность клеток опухоли полностью отсутствует на глубине 3 мм от поверхности. В клетках более глубоких слоев (до 10мм) после впутрибрюшиой гипертермической химиотерапии обнаружили снижение пролиферации почти в 2 раза (6,51 ±0,87).

До впутрибрюшиой гипертермической химиотерапии пролифе-ративная активность мезотелия в интактной зоне составляла 0,51 ± 0,03 абс.ед. в поле зрения, в пограничной с канцероматозным узлом зоне — 2,37 ± 0,14 абс. ед., в зоне опухоли — 11,71 ± 1,43 абс, ед. Индекс накопления ДНК в ядрах мезотелиоцитов интактной зоны не превышал 2,3-2,8 с (единица плоидности), в канцероматозных узлах колебался от 11,8 до 12,4 с.

После впутрибрюшиой гипертермической химиотерапии в зоне канцероматозных узлов опухолевые клетки проникали за

разрушенную базальиую мембрану мезотелия в соединительную и жировую ткань, изменяя ее структуру. Установлено, что объемная плотность лимфомикроциркуляторного русла в интакт-ной зоне брюшины до лечения составляла 43,31 ± 3,21 уел ед., а в зоне капцероматозпых узлов — 29,17 ± 2,63 усл. ед. После внутрибрюшной гипертсрмической химиотерапии в интактной зоне брюшины объемная плотность лимфомикроциркуляторного русла увеличилась до 51,33 ± 4,18 усл.ед., а в зоне опухоли до — 34,11±3,09 усл.ед., что свидетельствует о нарушении дренажной функции лимфангионов в результате воздействия терм и ч еского факто ра.

Стереометрическое исследование лимфатических синусов до проведения внутрибрюшной гипертсрмической химиотерапии показало их расширение, объемная плотность при этом составила 28,44± 1,87 усл. ед. После проведения внутрибрюшной гипертсрмической химиотерапии выявлена дилатация афферентных лимфатических сосудов и их маргинальных синусов, за счет чего увеличивалась объемная плотность лимфатических синусов всего лимфатического узла, которая составила 36,17 ±2,31 усл.ед.

С целью определения влияния внутрибрюшной гипертсрмической химиотерапии на гемодинамические параметры, нами изучен ряд показателей, таких, как число сердечных сокращений, средний уровень артериального давления, электрокардиографические данные, а также уровень парциального давления газов крови (измерения проводились неинвазивиым чрезкож-ным методом) и показатели кислотно-щелочного равновесия. У 89,6% пациентов состояние гемодинамики как в интра-, так и в послеоперационном периоде оставалось стабильным. У пациентов основных групп при температуре тсла39,0°С наблюдалось повышение уровня парциального давления С02 и ВЕ в смешанной венозной крови с незначительным сдвигом показателя рН в кислую сторону, что свидетельствовало о развитии ацидоза смешанного генсза. (Таб. 3)

Динамика изменения метаболических показателей (п=43)

. РН рсо2 (мм. рт. ст.) Ро2 (мм. рт. ст.) BE (усл.с.)

М±ш Mim М+ш М±т

1- ■ 1 - , i-.17..?1 1- 1- 1 -:s7.5" 1- 1 :17,Г)" .■¡5,5" 1 - t-.!7,Г>"

Операции о ВГХТ(п=24)

7..Ч ±0.1 7.2 +0,5 7.3 ±0,2 2(!,.Ч ±1.5 43,3 ±1,5 :м,2 +2,.4 187,7 ±12 ПШ.5 ±5,-1 17.5,5 ±3,2 2.3 +0,1 -(¡.3 +2,1 -2.1 ±1.5

Операции бе.ч ВГХТ (п-19)

7,3 i 0.2 - - 25,1 ±1,2 - - 180 ±4,2 - - 2,3 ±0,2 - -

В делом, показатели респираторного и метаболического ацидоза при проведении расширенных операций с использованием внутрибрюшной гипсртермической химиотерапии не выходили за пределы критических значений. Уровень показателя сердечного индекса (СИ) во всех группах не отклонялся за рамки нормальных значений, незначительные колебания показателя не имели признаков статистической достоверности.

При проведении гипертермии число сердечных сокращений адекватно повышалось соответственно повышению температуры в брюшной полости и пищеводе и ни у одного из пациентов не превысила субмаксимальпую величину показателя с учетом возраста и пола больного. Нарушений локальной сократимости левого желудочка нами не выявлено.

С целью профилактики интраонерационных и ранних послеоперационных осложнений, нами было проведено изучение температурных реакций и их влияние па температурный режим в разных точках тела.

Установлено, что у лиц III и IV группы в ходе операции отмечалась тенденция к снижению температуры тела в контрольных точках. В интервале времени от 60 до 180 минут температурный

режим в контрольных точках снизился на 4,5±2,2°С, наиболее отчетливо темпы снижения прослеживались в наружном слуховом проходе. Температура в.ротоглотке составила 30,1±0,5"С, в пищеводе 32,0±1,5"С, в желудке — 30,0±0,5"С, в прямой кишке — 32,0±0,01°С.

Во время сеанса гипертермической перфузии максимальные значения температуры тела составили: в наружном ухе — 38"С, в пищеводе — 39,4°С, в желудке — 40,5°С (при температуре иер-фузата 46°С).

К моменту окончания операции температура тела в пищеводе, как правило, находилась в пределах 37,5-38,0"С. У пациентов основных групп, которым проводилась гипертермическая перфузия, обострения дисциркуляторпых энцефалопатии не отмечено (Рис. 5)

Рис.5

Динамика изменения температуры тела при проведении операций с ВГХТ

МШ1

наружное ухо - --ротоглотка—*—пииэвод желудок—*—прямая кийка Норма

Анализ отдаленных результатов лечения показал, что рецидив колоректального рака в течение 3-х лет во всех группах диагностирован у 134 человек, в I группе рецидив развился у 17,5% пациентов в срок от 14 до 36 месяцев. Во II группе рецидив рака наблюдался у 55,3%, в III группе — у 84,7%, при этом рецидивы возникали в срок от 3 до 24 месяцев; в IV контрольной группе рецидив диагностирован у 89,3%.

Параметры продолжительности жизни распределялись следующим образом: 3 года жили: в I группе — 91,9%, во II группе — 71,8%, в III и IV группах — 27,4% и 10,6% соответственно; 5-летняя продолжительность жизни в I группе составила 66,5%, во II группе 21,9%. В III и IV группах данные показатели составили 9,7% и 9,1% соответственно. Фактические показатели 5-летней выживаемости при проведении радикальных оперативных вмешательств с использованием виутрибрюшпой гипертермической химиотерапии в 6,9 раза превышают показатели контрольной группы, а при проведении циторедуктивпых операций — в 2,4 раза. 5-летпяя актуариальпая выживаемость в I группе составила 55,0%, во группе II - 40,3%, в III и IV группах - 5,4% и 6,1% соответственно (Рис.6).

Рис.6

Динамика продолжительности жизни

1 год

2 года

3 года

4 года

5 лет

□ I группа ■ II группа

□ III группа

□ IY группа

Критерием целесообразности оперативных вмешательств при распространенном канцероматозе органов брюшной полости послужил проведенный нами анализ данных перитонеального индекса рака.

По нашему мнению, данный индекс может служить определенным критерием возможности выполнения циторедуктивных операций с благоприятным исходом, при этом, максимальное значение индекса должно составлять не более 27. С целью объективизации наших исследований, мы решили проверить данную гипотезу, ориентируясь на собственные результаты.

В качестве объекта исследования были взяты пациенты IV и II групп, для которых мы построили таблицы зависимости безрецидивного периода и продолжительности жизни от величины пе-ритонеальиого индекса рака, степени дифференцировки опухоли и полноты циторедукции.

Установлено, что перитонеальный индекс рака не оказывает существенного влияния на безрецидивный период и продолжительность жизни пациентов II группы. В большей степени данные показатели зависят от полноты циторедукции и степени клеточной дифференцировки опухоли: чем ниже дифференциация аде-нокарципомы и выраженней се способность к слизсобразоваиию, тем выше чувствительность опухоли к индуцированной гипертермии (Таб. 4).

Проведенные ультрасонографичсскис исследования позволили выявить определенную закономерность, заключающуюся в том, что глубина ненетрации опухолевых узлов зависит от уровня «этажности» брюшной полости, чем ниже «этаж», тем выше степень инвазии. Указанный вывод находится в прямой зависимости от перитоп сально го индекса рака (PCI), в основу которого положен аналогичный принцип «этажности» брюшной полости.

Таб.4

Уровень безрецидивного периода и продолжительности жизни в зависимости от индекса (PCI), степени дифференцировки опухоли и полноты циторедукции (И группа)

Группы I'Cl Псригоисаль-iibiii индекс рака Диффсрспцироика опухоли Полнота циторедукции СС

1-9 9-IS >15 Слиа. рак Выс. лиф. а/к. Умер, лиф. а/к. IIIM .лиф а/к. Н/д. рак 0 2

(имрсцилиимми IICpiKJ.l (MW.) 1Я..1 17.К I7.fi IX.H 16.0 22,5 21.(1 17.Г) 2:i.o 112 <;

С |КЖ ЖНИМИ (ми-.) 1K.fi 1К.2 .11,7 .4l,(i .«>.2 <1.1 < 27.il 12.fi 2fi,K

Послеоперационные осложнения наблюдались у 76 больных, в том числе в I и II группах при использовании внутрибрюшной гипертермической химиотерапии — у 31 (29,2%) из 106 пациентов и в III и IV группах без применения внутрибрюшной гипертермической химиотерапии — у 45 (33,8%) из 133 больных. При статистической обработке эти данные не имиот существенного различия (р>0,05). После радикальных операций с внутрибрюшной гипертермической химиотерапией (I группа) осложнения развились у 7 (16,7%) больных, без внутрибрюшной гипертермической химиотерапии (III группа) — у 21 (30,8%) оперированных. При выполнении циторедуктивных операций с внутрибрюшной гипертермической химиотерапией (II группа) — осложнения наблюдались в 24 (37,5%) случаях, без внутрибрюшной гипертермической химиотерапии (IV группа) — у 24 (36,4%) пациентов.

При анализе количества осложнений в зависимости от локализации первичной опухоли отмечено более частое развитие их при раке прямой кишки по сравнению с опухолью ободочной кишки: у 40,2 и 28,4%. В том числе в I группе — у 4,9 и 1,7%, во II группе - у 11,8 и 8,6%, в III группе - у 11,8 и 7,8%, в IV группе - у 11,8 и 10,3%. У 76 больных было 144 осложнения. Анализируя осложнения, возникшие у пациентов I и III групп после радикальных оперативных вмешательств, установлено, что в последней они отмечены в 1,8 раза чаще. В частности, при локализации первичной опухоли в прямой кишке в — 2,4 раза и в ободочной — в 4,6 раза чаще.

Наиболее частыми осложнениями были дисциркуляторные энцефалопатии — 24 случая, 16,7% от всех осложнений. 23 пациента были из III и IV групп, то есть там, где внутрибрюшную гипертермическую химиотерапию не проводили. Из числа хирургических осложнении следует отметить несостоятельность швов анастомозов у 18 больных (8,1%) от всех оперированных), в том числе в 5 случаях в I и II группах (5,7%) и у 13 больных III и IV группах (9,7%).

Ретроспективный анализ послеоперационной летальности позволил выявить следующие закономерности. Общая летальность исследуемого контингента составила 13,4% от общей выборки (31 человек), из них в I группе — 4,8% (2 человека), во II группе — 15,6% (10 человек), в III группе — 13,2% (9 человек) и в IV группе 15,2% (10 человек).( Рис.7).

Причины послеоперационной летальности

I группа

II группа

III фуппа

IY группа

□ ОССН

О Инфаркт миокарда

■ Кровотечение В Перитонит

■ Полиорганная недостаточность

МТЭЛА

О Ишэмический инсульт гол.мозга

□ Сепсис

□ Панкреонекроз

На основании проведенного Log rank test установлено, что данные фактической и актуариальной выживаемости при сравнении I и III групп являются достоверными (у2 = 11,416007, р< 0,001), при этом актуариальная 1-3-5-летняя выживаемость после внутрибрюшной гипертермической химиотерапии составила 94,9%, 88,5% и 55,0% соответственно. Аналогичные показатели для III группы составили 82,4%, 22,9 и 5,4% (Рис.8).

Рис.8

Сравнительная характеристика показателей 1-3-5-летней выживаемости у пациентов II и IV групп.

Расчет по Cutler-Ederer (1958)

.100

>N^-81,8 72,6 I

бэ!б\ !

Ч ^ \ i

Ч. 10,6 ( -L

40,3

- 64-Число наблюдений в rp I

- 66-Число наблкадений в rp. bJ

5 Годы

Проведенное изучение параметров «качества жизни» пациентов с колоректадьным раком после проведения радикальных и ци-торедуктивных оперативных вмешательств, позволило с высокой долей достоверности доказать, что применение метода ВГХТ при данных операциях способствует снижению уровня психо-эмоци-ональпой напряженности и увеличению основных показателей КЖ у этого контингента больных. Кроме того, установлено, что у пациентов, которым операции выполнялись с использованием ВГХТ, социально-адаптационные ресурсы значительно выше, что приводит к усилению положительных мотивациоппых установок в преодолении недуга и вызывает потребность в активизации повседневного образа жизни.

Нашими исследованиями установлено, что показатели КЖ коррелируют с выживаемостью, особенно но критериям «физическое функционирование», что имеет большую прогностическую значимость. Изучение КЖ онкологического больного до начала лечения и в процессе проводимой терапии, включая хирургический метод лечения, позволяет получить исключительно цепную многомерную информацию об индивидуальной реакции человека на болезнь и се развитее в динамике.

Для изучения самооценки в процессе исследования, верификации и объективизации полученных данных, мы использовали собственные оценочные критерии общего самочувствия больного по категориям «очень плохо» (балл 1), «плохо» (балл 2), «хорошо» (баллЗ), «очень хорошо» (балл 4) и «отлично» (балл 5), которые мы обозначили как «интегральный индекс качества жизни» (ИКЖ).

В исследовании приняли участие 140 пациентов, но 35 человек из каждой группы, мужчины составили 75 человек (53,5%), женщины — 65 человек (46,4%). Опрос производили в контрольные сроки до лечения и через 6 и 12 месяцев после оперативного вмешательства.

Достоверный субъективный эффект был получен у 135 человек (96,2%), принявших участие в исследовании (р<0,05). Данные опроса остальных участников исследования в количестве 5 человек (3,5%) были недостоверны, поскольку предложенные ими варианты ответов не были статистически сопоставимы с результатами общей выборки (Таб.5).

. W.5

Интегральные показатели I части Ноттингемского профиля здоровья (п= 135)

I группа (п=:и) М-ш II ipyiiua (n=3/t) Mira III группа Mim IV группа (п-:«> Mim

1) -mir. Mir. 12 mit. II mc(. (i Mir. 12 Mir. II Mir. Ii Ml'l". 12 Mir. II Mir. 1) mit. 12 Mir.

Физическая активность

l.iHII« .■¡.(¡:Ü)I 1Ш 2.o.>(i:i 2.(1!« 1 .1.0127 2.1)111 2.» III 2.022:1 2.<i:>o7 1.112 II II.0IM

Энергичность

()Л10.1 ii,!im:i ().!J1fili ll,Mo:i 11.КЯ1 II.KH7.'i (i.niin II.« 112 ll.K2l.~i o,«(o:i lljfil 11.1)277

Физические ощущения

0.1 2:12 4.11)91 0.177:1 0.1171! II. IKK) IUK77 0.1212 iui® 0,47!)« 0.11U!) 11..Ж1Л 0,.1:11:1

Эмоциональные реакции

(1,21« 11,!ш2 (>.!MII 11.712!) II,K!)7:I ii.km.1 II.IÜW7 ii..w!)7 11,л 1:12 11.712) Il.li1.i2 0,1217

Сон

1,12X7 i.:«mi 1,2!)!)!) 1.2ffix 1.2112 um 1.21.17 1.211)2 1.1.Ч77 1.2!llill 1.1172 l.:!.175

Социальная изоляция

о.:аик 1 Д>.'!7 l.:wii 1.21)11 1 ,."j011 1.:127"> l.2!)«!l l.i:i2:i 1ди1 1.2!«;,4 1,12!«

В ходе исследований отмечена положительная динамика в изменении показателей опросника ЕЛСТ-G у пациентов I и II групп. Так, в категории «физическое благополучие» численные значения для указанных групп составили 90,4 ед. и 85,2 ед. соответственно. У пациентов 111 и IV групп аналогичные показатели были достоверно снижены в среднем в 1,5 раза по сравнению с предыдущими группами. В категории «эмоциональное функционирование» значения показателей были распределены следующим образом: I группа — 99,1 ед., II группа — 96,9 ед., III группа — 87,0 ед. и IV группа — 64,0 ед. Высокие значения показателей в первых двух группах обусловлены отсутствием клинических проявлений патологического процесса, безрецидивным периодом. У больных наблюдается ясно выраженная мотивация к продолжению лечения, они верят в благополучный исход (Рис.9).

Динамика изменения показателей ЕАСТ-С через 12 мес. после оперативного вмешательства

=г

о физическое благополучие

■ социальной благополучие

О эмоциональное

функционирование □ благополучие в семейной жизни

1 фуппа 2 группа 3 группа 4 группа

К сожалению, у пациентов III и IV групп показатели данной шкалы заметно снижены. Больные напряжены, отмечаются выраженные депрессивные реакции, вера в успешность лечения ослаблена.

С целыо оценки экономической эффективности метода ВГХТ, нами проведены клннико-экопомические исследования но расчету общей стоимости хирургического лечения колоректалыюго рака у исследуемых и контрольных групп пациентов.

По нашим данным, усредненное значение койко-дня для пациентов I и II групп составило 29,5± 11,0 и 31,2± 12,5 суток соответственно. Аналогичный показатель у пациентов III и IV групп был несколько выше и составил 36,2±9,2 и 39,5±15,1 суток соответственно.

Уровень трудоемкости, независимо от использования ВГХТ в случаях с радикальными операциями достаточно высок, при этом, на стоимость лечения оказывают влияние дополнительные хирургические мероприятия, проводимые во время операций (например, резекция мочевого пузыря, гистерэктомия, расширенная лимфодиссекция и т.д.). В случае с циторедуктивнымн операциями прослеживается та же тенденция.

Следует отметить, что общая стоимость собственно ВГХТ, с учетом всех составляющих медико-диагностического процесса, составила в среднем 4752 руб.43 коп., при этом 2-часовая амортизация аппаратуры для проведения ВГХТ составляет в среднем 108 руб. 33 коп. (Таб. 6).

Таб.6

Усредненные значения стоимостно-эффективного анализа

Лпаченпл 1 группа II группа III группа IV групп;!

М±М1 М±ш .Mtni Mtui

Стоимость, руб \'Ш1,м±1ът Ш77.«Н7(>.1() 12277.50+92.00 :«)ü">8.K1 t289,:i()

ЦЛ1Л>д. Г).!)±1,.Ч 1.Ч±1,1 2.1 + 1.2 2,ltl.l

£.....сд. 12±0,()1 9+0.01 .4+0.2 2±0,()1

При сравнительно равной стоимости лечения различными методиками, интегральный показатель качества жизни больных в исследуемых и контрольных группах существенно различается. Так, при сравнении групп больных, которым выполнялись радикальные операции, интегральный показатель качества жизни в I группе в 2,5 раза превышал аналогичный показатель в III грун-пс: Хкж = 5,9±1,3 и 2,4±1,2 ед. соответственно. Сравнение групп циторедуктивных операций позволило установить увеличение Хкж во II группе в среднем в 2 раза по сравнению с IV группой.

Таким образом, в ходе проведения медико-экономического анализа по критерию «стоимость-полезность», па основе обобщенных данных качества жизни и стоимости оперативных вмешательств, как с использованием метода ВГХТ, так и без него, установлено, что уровень качества жизни при равных финансовых затратах у пациентов I и II групп существенно выше, чем в контрольных группах.

В процессе исследований нами был предложен метод прогнозирования переносимости операции на основании математического анализа различных показателей иммунитета, онкомаркёров и щелочной фосфатазы, как неспсцифического онкомаркёра. Формула прогнозирования оперативного вмешательства была разработана па основе технологии создания искусственного интеллекта и методов математического моделирования экспертных систем.

Для прогнозирования переносимости оперативного вмешательства нами предлагается следующая формула:

п h

b=JL b> + X опк<

i= 1 1= I

Показатель прогнозирования течения ракового процесса предлагается определять но формуле:

т

Ъ, = U «у

у=1

Формула расчета критического показателя была предложена на основе теории вероятностей и математической статистики. Был проведён анализ распространенности канцероматоза брюшины у 130 пациентов в опытной и контрольной группах на основе расчета распространенности канцероматоза но перитопеальиому индексу рака (PCI).

PCIcrir-m^idkx #»»,= -.£ *,= 20.54

П Г* г

Было выявлено среднее значение нсрптонсалыюго индекса рака по всем пациентам, а так же срсднсквадратичсское отклонение от среднего значения для умерших пациентов. Критическое значения показателя PCI было вычислено суммой полученного среднего значения и среднеквадратического отклонения по предложенной выше формуле.

На основании исследований различных объёмов циторедук-ции по значениям показателя при .различных степенях дифференциации злокачественных образований органов брюшной полости можно сделать вывод, что наиболее эффективно проводить цито-редуктивные оперативные вмешательства без применения метода ВГХТ в объёме полноты циторедукции СС-0; целесообразность выполнения циторедукции в объёме СС-1 вызывает сомнение, а проведение циторедуктивных вмешательств в объеме СС-2 и СС-3 неэффективно.

Полученные данные математического прогнозирования как для значений безрецидивного периода, так и для срока жизни корродируются с опытными данными, т.е вычисленные теоретические значения безрецидивного периода и срока жизни близки к достоверным (р<0,001).

В работе предложен метод прогнозирования переносимости операции, с учётом уровня онкомаркёров, щелочной фосфагазы, как неспецифического онкомаркёра, и показателей иммунитета. Формула была разработа! ia на основе технологии создания искусственного интеллекта и методов математического моделирования экспертных систем.

Предложенная формула прогнозирования переносимости оперативного вмешательства на основании математического анализа различных показателей иммунитета (Т-пммунитет, В-иммунитет, показателей неспсцифпческой резистентности, онкомаркёров (СЕА, СА-19-9), а так же щелочной фосфатазы), реализована в виде компьютерного приложения, написанного на языке программирования С# в среде программирования .NET, позволяет объективно оцепить компенсаторные возможности организма пациентов и переносимость циторедуктивных оперативных вмешательств. При разработке математической модели применялись статистический критерий Стыодепта, а так же направление развития искусственного интеллекта: нейронные сети.

Анализ полученных результатов послужил поводом для разработки комплексного, клинико-диагностического алгоритма по оказанию специализированной медицинской помощи больным колорсктальпым раком, с использованием метода ВГХТ, направленного на предупреждение развития рецидивов рака, капцерома-тоза брюшной полости, метастатических поражений.

В основе клинико-диагностического алгоритма лежат принятые нами положения о видах и формах медицинской помощи при колорекгальном раке, регламентированные нормативными документами Минздрава России, Главного военно-медицинского управления Минобороны РФ. Четкое следование инструкциям и приказам директивных органов является верным залогом успешности лечебных мероприятий (Рис.10).

ЭТАПЫ

ПРЕДОПЕРАЦИОННЫЙ

ОПЕРАЦИЯ

II (ЙЗЙ^-ШШП© Щ Л

шш<щ«ш

3

йШВД&Шз'

, а=)гШ5!;>

шиишкш

<а .»шшуге^гшшт 41 иьишшишт

С=>

О

О

и

бПЩШИШ

Щ .^¡шштт ада

- ^тю

V

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД

V

ПОЛИКЛИНИЧЕСКИЙ ПЕРИОД

ВЫВОДЫ:

1. Цнторедуктнвные операции с применением внутрилолостной пшертсрмической химиотерапии и ранней внутрибрюшной химиотерапией являются операциями выбора при распространённом и днссемипироваппом раке органов брюшной полости и позволяют существенно улучшить безрецидивную выживаемость и качество жизни больных.

2. Цнторедуктнвные операции с использованием ВГХТ способствуют увеличению удельного веса пролиферирующих имму-покомпетептпых клеток, улучшению клеточного распределения кислорода, снижению количества резистентных клонов и активности Т-суирсссоров. Уменьшение объёма опухолевой массы снижает продукцию иммупосупрессориых факторов, деблокирует иммунную систему и активирует иммунный ответ, особенно Т-клеточпос звено. Установлена зависимость между уровнем РЭА и объемом опухолевой массы (р< 0,05%). Показано уменьшение интегральный показателя уровня РЭЛ (Итаг) 15 среднем в 6 раз после проведения циторедуктнвных операций с применением метода ВГХТ. Доказана высокая прогностическая значимость щелочной фосфатазы и онкомаркера СА-19-9.

3. Внутрибрюшпая пшертермнческая химиотерапия приводит к значительным деструктивным изменениям в раковых клетках: уменьшается площадь паренхимы и увеличивается площадь стромы и некроза; снижается митотическая активность; появляются признаки апоптотической дегенерации в ядрах и митохондриях раковых клеток. Митотическая активность клеток опухоли полностью отсутствует на глубине до 3 мм. В более глубоких слоях клеток отмечено снижение пролиферативнон активности в 2 раза. Показано, что индуцированная гипертермия не оказывает деструктивного влияния на клеточные структуры здоровых тканей. Глубина пенетрации опухолевых узлов зависит от их локализации в брюшной полости.

4. При проведении расширенных операций с использованием внутрибрюшной пшертермической химиотерапии не выявлено

респираторных и метаболических нарушений. Установлено, что показатель сердечного индекса (СИ) во всех группах не отклонялся за рамки нормальных значений. Температурный режим во время гипертермической перфузии не превышал критических значений и не оказывал существенного влияния на гемодинамические показатели. Доказано, что ВГХТ не вызывает вторичных энцефалопатии и минимизирует риск возникновения побочных явлений. В целом частота осложнений после радикальных операций с ВГХТ более чем в 2 раза ниже но сравнению с контрольной группой.

5. 5-летняя выживаемость при проведении радикальных оперативных вмешательств в сочетании с ВГХТ в 6,9 раза превышает таковую в контрольной группе, а при проведении циторедук-тивпых операций — в 2,4 раза. Установлена зависимость между полнотой циторедукции, степенью клеточной дифференци-ровки опухоли и длительностью безрецидивиого периода.

6. Применение метода ВГХТ способствует снижению уровня иси-хо-эмоционалыюй напряженности и увеличению основных показателей качества жизни у больных с распространёнными опухолями органов брюшной полости. Интегральный показатель качества жизни в I группе в 2,5 раза превышал аналогичный показатель в III группе: £кж = 5,9±1,3 и 2,4±1,2 ед. соответственно. Сравнение групп но циторедуктивным операциям позволило установить увеличение £кж во II группе в среднем в 2 раза по сравнению с IV группой. После проведения циторедуктивпых и радикальных оперативных вмешательств с ВГХТ в среднем 94% больных через год после операции возвращаются к нормальной жизни, как в личностном, так и в общественном плане.

7. Анализ стоимостных характеристик различных видов лечения колоректалыюго рака показал, что применение ВГХТ приводит к достоверному снижению финансовых затрат, в том числе за счет уменьшения койко-дня в 1,5 раза. В результате медико-экономического анализа по критерию «стоимость-полезность» установлено, что уровень качества жизни у пациентов, с применением метода ВГХТ достоверно выше чем в контрольных группах (Р< 0,05).

8. На осмоле математического моделирования разработан метод прогнозирования переносимости операции с учетом показателей иммунитета, оикомаркёров и щелочной фосфатазы, предложена формула прогноза течения ракового патологического процесса, разработана компьютерная программа. По результатам исследования разработан комплексный, клинико-диагностический алгоритм по оказанию специализированной медицинской помощи больным колоректальным раком.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При определении показаний к выполнению оперативных вмешательств пацпептам с мсстно-раснрострапеииым и диссеми-иироваппым колоректальным раком необходимо проведение комплексного обследования, в том числе и диагностических интраоиерациоииых методик, которые способны с максимальной достоверностью оцепить распространенность опухолевого процесса.

2. Оперативные вмешательства у больных с местпо-расщюстра-нспным и дисссмипированиым колоректальным раком необходимо дополнять нптраоперацпонпой виутриполостпой ги-псртермической химиотерапией.

3. 11анболесэффективно проводин» циторедуктивные оперативные вмешательства без применения метода ВГХТ в объеме полноты циторедукции СС-0; целесообразность выполнения циторедук-ции в объеме СС-1 вызывает сомиспис, а проведение циторедук-тивпых вмешательств в объеме СС-2 и СС-3 неэффективно.

4. Принятие решения о целесообразности выполнения циторе-дуктнвного вмешательства с применением ВГХТ должно основываться на возможности выполнения редукции опухолевых очагов в объеме не менее СС-1, а для умеренно- и высоко-дифференцированных злокачественных опухолей допустима возможность выполнения циторедукции в объеме СС-2. Ограничивать объем циторедуктивных оперативных вмешательств с оставлением крупных раковых очагов бесперспективно.

5. Предельно допустимым уровнем распространенности каице-роматоза брюшины для проведения цигоредуктивпых оцера-тивиых вмешательств с ВГХТ является перитонеальпый индекс рака (ПИР) до 27 условных единиц.

6. При наличии отдаленных резектабельных метастазов рака и стабильном состоянии пациента допустимо проведение этапных циторедуктивных оперативных вмешательств.

7. В послеоперационном периоде мы считаем обязательным этапом лечения проведение системной химиотерапии. Проведение химиотерапии по схеме Мейо, так называемого "золотого стандарта", мы считаем недостаточным. У дайной категории пациентов обоснованным является применение химиопрепа-ратов нового поколения I и II линии химиотерапии (Элокса-тин, Кселода, Томудскс и др.).

8. Распространенность опухолевого поражения является основным критерием, позволяющим определить объём оперативного вмешательства, возможность проведения циторедуктивной операции или отказ от него в пользу проведения паллиативных резекций или симптоматических операций, направленных на улучшение качества жизни пациентов или профилактику возможных в последующем осложнений (кишечная непроходимость, кровотечение).

9. Интраоперационная внутриполостная гипертермическая химиотерапия является безопасным и высокоэффективным методом хирургического лечения, который должен применяться не только в специализированных онкологических учреждениях, но и в деятельности хирургических отделений общего профиля.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. В. Г1. Петров, Г. В. Лазарев, А. Г. Рожков, А. В. Китасв, В. В. Дидспко. Сфннктсросохраняющие операции при раке прямой кишки// Хирургия, 1996, № 1, с. 87-88

2. Ю. В. Немытин, В. П. Петров, А. В. Китаеп, А. К. Хабурзания. Новый подход к лечению рака органов брюшной полости// ВМЖ. 1998, т. 319, №5, стр. 69-70

3. А. В. Китаеп, А. К. Хабурзания, С. В. Леонов, Е. В. Михайлова. Лнм-фотропная химиотерапия при раке толстой кишки// ВМЖ. 1998, т. 319, №5, стр. 20

4. А. К. Хабурзания, В. П. Петров, А. В. Китаев, С. В. Леонов. Цито-редуктивные операции с внутрибрюшнои гппертермпческон хими-отсраписй в лечении распространенного рака толстой кишки. Сб. тр. «Актуальные проблемы колопроктологин». IV Всероссийская конференция с международным участием. Иркутск, 1999, с. 271-273.

5. А. В. Китаев, В. П. Петров, В. К. Зуев, Г. В. Лазарев, С. В. Леонов, А. К. Хабурзания. Опыт применения интраоперационной гипертер-мическои химиотерапии в лечении больных колоректальным и опа-риальпым раком. Доклад на московском онкологическом обществе, заседание №458 27.05.1999г. «Вестник Российского онкологического центра им. I I. II. Блохшга», Москва, 2002, № 3, стр. 64.

6. Ю. В. Немытин, В. П. Петров, А. В. Китаев, В. К. Зуев, Г. В.Лазарев, С. В.Леонов, А. К. Хабурзания. Использование новых технологии в лечении распространенного колоректалыюго и овариалышго рака. Доклад на 2506 заседании Хирургического общества Москвы и московской области 15.02.2001, Хирургия, 2001, № 10, с. 67-68

7. В. П. Петров, Г.В. Лазарев, А. Г. Рожков, А. В. Китаев, Н. И. Воронин, М. И. Царев, С. В. Леонов. Лечебная тактика при распространенном раке толстой кишки.Российский Онкологический журнал, 2003, №4, с. 7-9

8. А. V. Kitaev, V. P. Petrov, S. V. Leonov. The modern methods of combined treatment of disseminated colorectal cancer печатная "Diseases of the Colon & Rectum", 2004. V.47, № 6, p. 1027

9. А. V, Kitaev, S. V. Leonov. Applications of the displaced musclc grafts in treatment of vast gunshot damages of extraperitoneal part of rcctum печатная "Diseases of the Colon & Rcctum", 2004. V.47,№ 6, p. 1028

10. A. V. Kitaev, S. V. Leonov, S.G. Gilevsky. Features of treatment wounded with shotgun injuries of a colon "Diseases of the Colon & Rcctum", 2004. V.47, № 6, p. 1039-1040

11. A. II. Курицын, А. К. Ревской, A. H. Быков. А. В. Китаев, II. И. Талик, P. H. Нежнпои. Сравнительная оценка ручного и механического шва в хирургии органов брюшной полости. В кн. «Национальный медицинский каталог 2004». Москва, 2004 г. № 1(4), стр. 110-115

12. А. В. Китаев, С. В. Леонов, С. Гилевский, И. В. Косенко. Опыт применения томудекса при распространенном и метастатическом колорскталыюм раке. «Актуальные проблемы колопроктологии». Тезисы докладов на научно-практической конференции посвященной 40-летию ГНЦ колопроктологии. Москва, 2005, с. 237-238

13. А. В. Китаев, В. Г1. Петров, С. В. Леонов. Гипертермическая ингра-операционная химиотерапия при распространенном раке органов брюшной полости. «Актуальные проблемы колопроктологии». Тезисы докладов на научно-практической конференции посвященной 40-летию ГНЦ колопроктологии. Москва, 2005, с. 238 -239.

14. В. II. Петров, Г. В. Лазарев, А. В. Китаев, С. В. Леонов, М. И. Царев Современные подходы к хирургическому лечению колорскталыго-го рака. «Актуальные проблемы колопроктологии». Сб. тр. научно-практической конференции посвященной 40-летию ГНЦ колопроктологии. Москва, 2005, с. 271-273

15. V. Pctrov, A. Kitaev, S. Leonov. Cytoreductivc operations and intraperitoneal hypcrtcrmic chemoterapy in treatment colorectal cancer. 11-th Central European Congress of Coloproctology, Graz, 11-th-13-th may 2006

16*. V. Petrov, A. Kitaev, S. Leonov, Y. Vyrcnkov, V. Shishlo. Changes of a peritoneum at a carcinomatosis and the induced hyperthermia. 11 -th Central European Congress of Coloproctology, Graz, ll-th-13-th may 2006

17. IO. В. Немытин, В. П. Петров. А. В. Китаев, Г. В. Лазарев, С. В. Леонов, Х.Р. Абдулаев. Отдаленные результаты лечения распространенных форм колоректального рака с применением внутрибрюш-иой гипертермической химиотерапии. Сборник научных трудов ГНЦ Колопроктологии №19, М., 2007.

18. Гайдукевич И. В., Шарапов Г. Н., Китаев А. В., Быховец И. В. Им. муиомоииторинг у больных с поздними формами колорсктальиого рака в пред- и послеоперационный периоды с применением метода впутрибрюшной пшертермической химиотерапии. Сборник научных трудов ГНЦ Колопроктолопш № 19, М., 2007.

19. Гайдукевич И. В., Китаев А. В., Шарапов Г. II. Значение молеку-лярно-биологнческнх онкомаркеров в диагностике рецидивов колорсктальиого рака. Сборник научных трудов ГНЦ Колопроктолопш №19, М„ 2007.

20. С. В. Леонов, В. 11. Петров. А. В. Китаец, Г. В. Лазарев, X. Р. Абду-лаев. Результаты лечения рака среднеампулярного отдела прямо]! кишки. Сборник научных трудов ГНЦ Колопроктолопш № 19, М., 2007.

21. Албаров А. А., Китаев А. В., Павлов А. В. Некоторые изменения показателей гомеостаза при проведении впутрибрюшной пшертермической химиотерапии. Сборник научных трудов ГНЦ Колопроктолопш №19, М„ 2007.

22. A.B. Китаев, В. П. Петров, С. В. Леонов. Степень распространенности канцероматоза брюшины и показания к перитонэктомии при цигоредуктивных операциях по поводу колоректальпого рака. Сборник научных трудов ГНЦ Колопроктолопш №19, М., 2007.

23. X. Р. Абдулаев, В. П. Петров, А. В. Китаев, А. II. Курицын, С. В. Леонов, Н.П. Климов. Сравнительная оценка качества подготовки толстой кишки к исследованиям и оперативным вмешательствам. Сборник научных трудов ГНЦ Колопроктолопш №19, М„ 2007.

24. Ю. Е. Выреиков, В. II. Петров, А. В. Китаев, В. К.Шишло. Изменения брюшины при канцероматозе и индуцированной гипертермии. Сборник научных трудов ГНЦ Колопроктолопш №19, М., 2007.

25. Немытин Ю. В., Китаев А. В., Гайдукевич И. В., Шарапов Г. Н. Иммунный статус у больных с поздними формами колоректальпого рака. Сб. тр. — Испания, Бепидорм, 2007.

26. A.B. Китаев, Ю.В. Немытин, В. II. Петров, C.B. Леонов, А.П. Варна-чев. Отдаленные результаты лечения злокачественных новообразований органов брюшной полости после циторедуктивпых операций и впутрибрюшной гипертермической химиотерапии//IX Российский онкологический конгресс. Сб.тр,— М., 2005.— с. 178-179

27; А. В. Китаев, Ю. В. Немытин, В. П. Петров, С. В. Леонов, А. П. Варна -чев. Отдаленные результаты лечения злокачественных новообразований органов брюшной полости после циторедуктивных операций и впутрибрюшпой гипертермической химиотерапии// IX Российский онкологический концэесс. Сб.тр.— М„ 2005.— с. 178-179

28. В. К. Шишло, Ю. Е. Выренков, В. II. Петров, А. В. Китаев. Морфологические изменения брюшины при использовании метода впутрибрюшпой гипертермической химиотерапии (ВГХТ)// IX Российский онкологический конгресс. Сб. тр.— М., 2005,— с. 184.

29. С. В. Леонов, В. П, Петров, А. В. Китаев, Г. В. Лазарев. Особенности хирургической тактики при раке среднсампулярного отдела прямой кишки// IX Российский онкологический конгресс, Сб.тр.— М., 2005.-е. 190-191.

30. А. В. Китаев, Ю. В. Немытин, Ю. Е. Выренков, В. К. Шишло, И. В. Трунин. Гистоморфологические изменения брюшины после использования внутрибрюшной пшертермической химиотерапии// IV международная конференция «высокие медицинские технологии в медицине. Сб. тр. — Испания, Бенидорм, 2005 — с.37-38,77.

31. Ю.В. Немытин, В.П. Петров, А.В. Китаев, C.B. Леонов, А.П. Вар-начев. Цигоредуктивные операции и внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия в лечении злокачественных новообразований органов брюшной полости// IV международная конференция «высокие медицинские технологии в медицине. Сб. тр. — Испания, Бенилорм, 2005 - с. 38, 78.

32. Немытин Ю. В., Гайдукевич И. В., Китаев А. В., Шарапов Г. Н. Динамика изменений молекулярно-биологических опкомаркеров при рецидивах колоректального рака. Сб. тр. — V международная конференция «высокие медицинские технологии в медицине. Сб. тр. — Испания, Бенидорм, 2006.

33. Немытин Ю. В., Китаев А. В., Гайдукевич И. В., Шарапов Г. Н. Иммунный статус у больных с поздними формами колоректального рака. V международная конференция «высокие медицинские технологии в медицине. Сб. тр. — Испания, Бенидорм, 2006.

34. Ю. В. Немытин, В. П. Петров. А. В.Китасв, С. ВЛсопов, И. В. Гайдукевич, С.А. Рябец. Хирургическая тактика при раке среднсампулярного отдела прямой кишки.V международная конференция «высокие медицинские технологии в медицине. Сб. тр. — Испания, Бенидорм,2006.

35. Л. В. Кнтаев, Ю. В. Нсмытиа, В. П. Петров, С. В. Леонов, И. В. Гай-дукевнч, С. А. Рябец. Комплексное лечение колоректального рака. V международная конференция «высокие медицинские технологии в медицине. Сб. тр. — Испания, Беиидорм, 2006.

36. Ю. В. Пемытшт, В. П. Петров, А. В. Кнтаев, С. В. Леонов. Показания к псритонэктомин при колоректальпом раке. V международная конференция «иысокие медицинские технологии и медицине». Сб. тр. — Испания, Бенидорм, 2006.

37. С.В.Леонов, В. П. Петров, А. В. Кнтаев, Лазарев Г. В., Неживов Р. П., Швец П. В. Хирургическая тактика при раке средиеампулярного отдела прямой кишки. Сб. тр. II съезда колонроктологов России. Уфа, 2007. с.290-292.

38. Петров В. П., Китаеп А. В., Лазарев Г. В., Леонов С. В., Рябец С. А., Гилевский С. Г. Лечебная тактика у больных с местпораспростра-ненпымн формами рака прямой кишки. Сб. тр. II съезда колопроктологов России. Уфа, 2007. с.315-316.

39. Ситников Н. В., Китаеп А. В., Сидоров В. А., Леонов С. В., Муслимой М. И., Рябсц С.А. Симультанные реконструктивно-носстано-гштелытыс операции на толстой кишке и и мочевыводящих путях. Сб. тр. II съезда колонроктологов России. Уфа, 2007. с.510-511.

40. Кнтаев А. В., Лазарев Г. В., Протасевнч А. А., Леонов С. В., Гилевский С. Г., Рябец С. А., Муслимов М. И., Люцкий В. И. Применение резервуарных технологий при низких чрезбрюшных резекциях прямой кишки. Сб. тр. II съезда колопроктологов России. Уфа, 2007. с. 581-582.

41. Протасевнч А. А., Ходырев В. В., Китаев А. В. «Илеостома по Бруку» как основной компонент иивагинационного тонко-толстокп-шечного анастомоза. Сб. тр. II съезда колопроктологов России. Уфа, 2007. с. 617-619.

42. В. П. Петров, А. В. Китаев, А. II. Курицын, А. К. Хабурзания, X. Р. Аб-дулаев, М. И. Муслимов, С.А. Рябец. Резервуарные технологии при низких чрезбрюшных резекциях прямой кишки. Сб. тр. Всероссийской научно-практической конференции, С. Пб.. 2007, с. 45-47.

43. A.B. Китаев, В. П. Петров, А. Н.Курицын, Н. В. Ситников, В. А. Сидоров, М. И. Муслимов. Пластические операции при протяжённых стриктурах мочеточников. Сб. тр. Всероссийской научно-практической конференции, С. Пб.. 2007, с.118-121.

44. А. В. Китаев, В. II. Петров, В. А. Сидоров, А. Н. Курицын, Н. В. Ситников, М. И. Муелимов. Результаты пластических операций при протяжённых стриктурах мочеточников. Сб. тр. Всероссийской научно-практической конференции, С.-Пб. 2007, с. 121-123.

45. С. В. Леонов, В. П. Петров, Г. В. Лазарев, А. В. Китаев и др. Особенности хирургической тактики при лечении рака средиеампулярно-го отдела прямой кишки. Сб. тр. Всеармейской научио-практичес-кой конференции «Новое в колопроктологии», Красногорск, 2007, с. 57-59.

46. В. П. Петров, Н. В. Ситников, А. В. Китаев, В. А. Сидоров, А. А. Дмнтращенко, М. И. Муелимов. Модификация метода восстановления проходимости тазовых отделов мочеточников после расширенных операций на прямой кишке. Сб. тр. Всеармейской научно-практической конференции «Новое в колопроктологии», Красногорск, 2007, с. 80-81.

47. А. В. Павлов, А. А. Азбаров, А. В. Китаев, А. Л. Сухорукой, Т. Н. Брес-кипа, А.Н. Каргии. Повышение качества ипфузиоппой тсрашш при внутрибрюшной гипертермической химиотерапии. Сб. тр. Всеармейской научно-практической конференции «Новое и колопроктологии», Красногорск, 2007, с. 157-160.

48. А. В. Китаец, Лазарев Г. В., Протасевич А. А., Муелимов М. И. и др.. Одноиетлевой толстокишсчиый резервуар при низких чрезбрюш-пых резекциях прямой кишки. Мед. журнал Колопроктология, №1(23), М. 2008.

49. Петров В. П.; Китаев А. В.; Сидоров В. А; Муелимов В. И. «Рекопс-труктивно-восстановнтельные операции на мочевыводящих путях после операций на толстой кишке» Вестиик РВМА— 2008, С— Г1б., № 4(24), с. 173.

50. Петров В. II.; Китаев А. В.; Немытин Ю. В.; Лазарев Г. В. «Комплексное лечение колоректального рака» Вестиик РВМА— 2008, С- Пб„ № 4(24), с. 172.

51. Петров В. П.; Китаев А. В.; Турлай Д. М.; Лазарев Г. В. «Эффективность внутршголостной гнпертермической химиотерапии в операциях по поводу распространенного колоректального рака». Вест-пик РВМА- 2008, С- Пб„ № 4(24), с. 172.

52. Муслнмов М. И.; Кнтаев А. В.; Петров В. П.; Выренков Ю. Е.; Тур-лай Д. М.; «Эффективность индуцированной гипертермии при кан-цсроматозе брюшины»* Вестник РВМА- 2008, С- Пб„ № 4(24), с. 170.

53. Муслимов М. И.; Китаев А. В.; Курицын А. Н; Несов Г. В.; Тур-лай Д. М.; «Методика формирования толстокишечного резервуара при низких чрезбрюшпых резекциях прямой кишки». Вестник РВМА- 2008, С- Пб„ № 4(24), с. 169.

54. Китаев А. В.; Петров В. П.; Кобрин В. И.; Турлай Д. М.; «Роль 5-Е11 в профилактике и лечении спаечной болезни брюшины». Вестник РВМА- 2008, С- Пб„ № 4(24), с. 168.

55. Гайдукевнч И. В.; Ойноткинова О. Ш.; Китаев А. В.; Никулин А. И.; Турлай Д. М. «Щелочная фосфагаза — неспсцнфический маркер вторичного канцероматоза». Вестник РВМА— 2008, С-Пб„ №4(24), с. 165.

56. Гайдукевнч И. В.; Шарапов Г. П.; Китаев А. В.; Быховец И. В.; Турлай Д. М. «Информативность молекулярно-биологических онко-маркеров при рецидивах рака органов брюшной полости». Вестник РВМА- 2008, С- Пб„ № 4(24), с. 164.

57. Гайдукевнч И. В.; Китаев А. В; Быховец И. В.; Шарапов Г. II.; Турлай Д.М. «Показатели иммунитета при поздних стадиях раковой болезни» Вестник РВМА - 2008, С-Пб., № 4(24), с. 163.

58. Китаев А. В.; Пемытин 10. В.; Петров В. П.; Леонов С. В.; Гайдукевнч И. В. «Колоректальный рак, особенности комплексного лечения». Онкохирургия — 2008, № 1, с. 27-28.

59. Кнтаев А. В.; Петров В. П.; Курицын А. Н.; Ситников Н. В.; Сидоров В. А.; Леонов С. В.; Муслимов М. И.; «Пластические операции при протяженных стриктурах мочеточников». Материалы всероссийской научно-практической конференции. Санкт-Петербург — 2007. с.118-121.

60. Китаев А. В.; Петров В. П.; Сидоров В. А.; Курицын А. II.; Ситников Н. В.; Муслимов М. И.; «Результаты пластических операций при протяженных стриктурах мочеточников». Материалы всероссийской научно-практической конференции. Санкт-Петербург — 2007. с. 121—123.

61. Петров В. П.; Китаев А. В.; Курицып А. Н.; Хабурзаиия А. К.; Абдул-лаев X. Р.; Рябец С. А.; Муслимов М. И.; «Резервуарныетехиолоши при низких чрезбрюшных резекциях прямой кишки». Материалы всероссийской научно-практической конференции. Санкт-Петербург-2007. с. 45-47.

62. Турлай Д. М.; Кобрин В. П.; Китаев А. В.; « Влияние местного пролонгированного воздействия 5-фторурацила (5-FU) на реиа-ративные процессы брюшины». Сборник научных трудов V республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение». Минск 2008, с. 137-138.

63. Петров В. П.; Китаев А. В.; Айрапетян А. Т.; Немытип Ю. В.; Лазарев Г. В. «Место виутрииолостной гипертермической химиотерапии при цнторедуктивпых операциях по поводу распространенного колоректалыюго рака». Сборник научных трудов V республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение». Минск 2008, c.l 11 -112.

64. Петров В. П.; Китаев А. В.; Айрапетян А. Т.; Сидоров В. А.; Муслимов М. И.; «Симультанные реконструктивпо-восстановительпые операции на толстой кишке и мочевыиодящих путях». Сборник научных трудов V республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение». Минск 2008, с, 110-111.

65. Петров В. П.; Китаев А. В.; Айрапетян А. Т.; Немытин 10. В.; Лазарев Г. В. «Колоректальный рак, особенности комплексного лечения». Сборник научных трудов V республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение». Минск 2008, с.109-110

66. Муслимов М. И.; Китаев А. В.; Курицын А. Н.; Несов Г. В.; Тур-лай Д. М. «Толстокишечные резервуары при низких чрезбрюшных резекциях прямой кишки». Сборник научных трудов V республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение». Минск 2008, с. 105-106.

67. Китаев A.B. «Возможности комплексного лечения распространенного колоректалыюго рака». Доклад. X Российский онкологический конгресс., М. — 2006 г.

68. Турлай М. В., Впиофадов А. В., Китаев А. В., Волков С. М., Королев А. В., Войлопшиков А. А. «Современное состояние диагностики и лечения онкологических заболеваний в РФ; Перспективы совершенствования онкологической помощи в ЦВГ и Медицинском центре при Спецстрое России». Сборник материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии, применение в клинической практике», М. 2008г., с. 19-25.

69. Вихрев С. В., Китаев А. В., Айранегян А. Т., Куликов В. А «Причины изменений терморегуляции пациентов во время оперативных вмешательств в условиях общей анестезии и методы их коррекции» Сборник материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии, применение в клинической практике», М., 2008г., с.42-44.

70. Гайдукевич И. В., Захаров А. В., Китаев А. В., Никулин А. И. «Прогнозирование течения и развития злокачественного процесса организма человека методом математического моделирования» Сборник материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии, применение в клинической практике», М„ 2008 г., с.56-57.

71. Гайдукевич И. В., Ойноткинова О. III., Шарапов Г. Н., Китаев А. В. «Молекулярпо-биологические опкомаркеры в диагностике рецидивов колоректалъного рака» Сборник материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии, применение в клинической практике», М., 2008г., с. 57-59.

72. Гайдукевич И. В., Китаев А. В. .Ойноткинова О. Ш., Шарапов Г. П., Никулин А. И. «Влияние внутринолостиой гипертермической химиотерапии на показатели иммунитета у больных, оперированных но поводу распространенного колоректалъного рака» Сборник материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии, применение в клинической практике», М., 2008г., с. 59-60.

73. Китаев А. В., Петров В. П., Волков С. М. «Опыт внедрения новых технологий в абдоминальной онкохирургии» Сборник материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии, применение в клинической практике», М., 2008г., с. 80-82.

74. Китаев А. В., Петров В. П., Зуев В. К., Лазарев Г. В., Леонов С. В. «Опыт применения интраоперационной гипертермической хи-

миотерашт в лечении больных колорсктальным и овармальпым раком» Сборник материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии, применение в клинической практике», М., 2008 г., с. 82-83.

75. Кйтаев А. В!, Петров В. П., Немытин 10. В.; Леонов С. В. «Хирургическая тактика при раке среднеамнулярного отдела прямой кишки» Сборник материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии, применение в клинической практике», М„ 2008 г., с. 83-85.

76. Кйтаев А. В., Петров В. П., Немытин Ю. В. «Место впутриполостпой пшертермической химиотерапии при циторедуктииных операциях по поводу распространенного колорскталыюго рака» Сборник материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии, применение в клинической практике», М., 2008г., с. 85-86.

77. Кйтаев А. В., Муслимов М. И., Турлай Д. М. «Бргошпо-промежпо-стная экстирпация прямой кишки с формированием толстокпшеч-ного резервуара и созданием искусственного гладкомышечпого жома» Сборник материалов IV межрегионально!"! научно-практической конференции «Новые технологии, применение в клинической практике», М. 2008г., с.86-87.

78. Муслимов М. И., Вырепков Ю. Е., Кйтаев А. В., Кобрин В. И., Тур-лай Д. М. «Структурные изменения в опухолевых мезотелнальных клетках при канцероматозе брюшины под влиянием индуцированной гипертермии» Сборник материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии, применение в клинической практике», М., 2008 г., с. 99-100.

79. Муслимов М. И., Кйтаев А. В., Айрапетян А.Т., Голубев С. И., Турлай' Д. М. «Низкие чрезбрюшные резекции прямой кишки с формированием толстокишечнош резервуара» Сборник материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии, применение в клинической практике», М., 2008г., с. 100-101.

80. Кйтаев А. В., Петров В. П., Айрапетян А. Т., Вырепков Ю. Е„ Муслимов М. И., Турлай Д. М. «Влияние индуцированной гипертермии на канцероматозные очаги брюшины» Сборник научных трудов V республиканская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение» Минск-2008г., с. 67-68.

81. Китаев А. В., Петров В. II., Айрапетяи А. Т., Кобрин В. И., Tvp-лай Д. М. «Комплексный подход в лечении и профилактике спаечной болезни брюшины и ее осложнений» Сборник научных трудов V республиканская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение» Минск, 2008г., с. 66-67.

82. Гайдуксвич И. В., Шарапов Г. П., Китаев А. В., Быховец И. В., Тур-лай Д. М. «Значение молекулярно-биологических онкомаркеров при рецидивах рака органов брюшной полости» Сборник научных трудов V республиканская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение» Минск, 2008г., с. 46-47.

83. Гайдуксвич И. В., Ойвоткинова О. III., Китаев А. В., Быховец И. В., Турлай Д. М. «Щелочная фосфатаза — псспецнфичестшй маркер вторичного канцероматоза» Сборник научных трудов V республиканская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение» Минск, 2008г., с. 45-46.

84. Гайдуксвич И. В., Китаев А. В., Быховец И. В., Шарапов Г. Н., Тур-лай Д. М. «Особенности иммунного статуса пациентов при поздних стадиях раковой болезни» Сборник научных трудов V республиканская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение» Минск, 2008г., с. 44-45.

85. Патент РФ № 2307649 на изобретение с приоритетом от 16 марта 2006 года. Китаев А. В., Азбаров А. А. и др. «Способ анестезии при гипертермической интраоперационной интранеритонеальной химиотерапии распространенных злокачественных новообразований органов брюшной полости и малого таза».

86. Патент РФ № 2326603 на изобретение с приоритетом от 13 сентября 2006 года. Китаев А. В., Леонов C.B. и др. «Способ хирургического лечения канцероматозного асцита с диссеминацией опухолевого процесса по париетальной и висцеральной брюшине».

87. Патент РФ № 2322949 на изобретение с приоритетом от 26 декабря 2006 г. Китаев А. В., Петров В. П., Сидоров В. А. и др. «Способ хирургического лечения обширно поврежденной, облитерирован-ной или пораженной первичным или вторичным злокачественным процессом нижней трети мочеточника с наложением цистоурете-ронеоанастомоза»

88. Патент РФ № 2328986 на изобретение с приоритетом от 27 декабря

2006 г. Китаев A.B., Петров В.П., Сидоров В.А. и др. «Способ наложения цистостомы при сочетаииых, повторных или реконструк-тивно-восстановительных операциях на органах брюшной полости и мочевыводящих путях»

89. Патент РФ № 2354411 на изобретение с приоритетом от 26 июля

2007 г. Китаев A.B., Молчанов H.A., и др. «Устройство для гипертермической перфузии плевральной и брюшной полостей и полости таза человека».

90. Патент РФ № 2353307 на изобретение с приоритетом от 27 марта 2007г. Китаев A.B.. «Способ интраопсрационной внутриполостпой гипертермической химиотерапии при распространенных злокачественных новообразованиях органов плевральной полости человека». Решение о выдаче патента от 07.11.08г.

91. Патент РФ № на изобретение но заявке № 2008148246 с приоритетом от 27 марта 2007г. Китаев А. В. «Способ иптраопера-циоиной внутриполостпой гипертермической химиотерапии при распространенных злокачественных новообразованиях органов брюшной полости и полости таза человека»

92. Патент РФ № на изобретение по заявке № 2008148247 с приоритетом от 27 марта 2007г. Китаев А. В. «Способ интраопсрационной внутриполостной гипертермической химиотерапии при распространенных злокачественных новообразованиях органов полости таза человека»

93. Патент РФ № па изобретение по заявке № 2007148560 с приоритетом от 27 декабря 2007 г. Китаев А. В., Турлай Д. М. и др. «Способ профилактики образования влечения спаек висцеральной и париетальной брюшины». Решение о выдаче патента от 21.01.2009г.

Заказ №182 от 10.07.09 , объем 3 п.л., формат 60x90/16, тираж 150 экз. Отпечатано в ООО "Лето-принт", 109029, г. Москва, Сибирский проезд, дом 2/8Г, тел.(495) 787-66-35, www.leto-print.ru

Актуальность проблемы:

Рак толстой кишки занимает ведущие позиции в экономически развитых странах мира, в том числе и России. За последние 20 лет в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации рак толстой кишки переместился 6-го на 4-е место у женщин и на 3-е место у мужчин, уступая лишь раку лёгкого, желудка и молочной железы (В.И. Чиссов с соавт., 2008). При этом большинство опухолей толстой кишки выявляется на поздних стадиях заболевания. Несмотря на широкое внедрение в практику современных методов диагностики, удельный вес запущенных форм заболевания среди вновь выявленных больных остаётся высоким. Доля пациентов, поступающих в стационар с III-IV стадией рака ободочной кишки, составляет 96,1%, а прямой кишки - 81,2% (Н.А.Яицкий с соавт., 2004). Результаты лечения рака толстой кишки до настоящего времени остаются малоудовлетворительными. Так, 5-летняя выживаемость после радикальных операций при раке прямой кишки I и П стадии составляют 70-80%, а при 1П стадии составляет 20-30% (Г.И. Воробьев с соавт., 2006).

Основными формами прогрессирования распространённых форм рака прямой и ободочной кишок после хирургического лечения являются рецидивы и канцероматоз брюшины. Рецидивы заболевания наблюдаются в течение первого года после операции в среднем у 60-70% пациентов (В.И.Плотников, 1984; В.А.Черный с соавт., 1989; В.В.Басов, 1996; Т. Sautner et all., 1994). Местный рецидив является основным путём прогрессирования рака прямой кишки после хирургического и комбинированного лечения, приводящим неизбежно к фатальному результату. По данным разных авторов, частота местного рецидива может колебаться от 25 до 50%,что не считается необычным (В.И. Чиссов, с соавт., 2008). Одним из механизмов прогрессирования опухолевого процесса после операции является имплантация и диссеминация опухолевых клеток по висцеральной и париетальной брюшине, что неизбежно приводит к канцероматозу брюшины.

Известно, что в смывах с брюшины у пациентов с площадью поражения у серозной оболочки 10-20см", свободные раковые клетки обнаруживаются в 17,3% и 68,5% случаев соответственно (М.И.Давыдов с соавт., 2001; Y.Yokoyama et.al.,1999).

Основными этиологическими факторами развития интраперитонеального метастазирования являются:

- попадание свободных опухолевых эмболов в брюшную полость в результате инвазии опухоли в брюшину;

- расширенная лимфодиссекция и травматичное выделение органов, вовлечённых в патологический процесс во время хирургической операции;

- захват опухолевых клеток фибринным межуточным матриксом в зонах десерозированной поверхности и нарушения в микроциркуляторном звене (М.И.Давыдов с соавт., 2000; C.R. Rossi et.al., 2003).

Наличие плотного гематоперитонеального барьера препятствует проникновению противоопухолевых препаратов в брюшную полость при системной химиотерапии, что обуславливает неудовлетворительные результаты лечения (С.Н. Неред, 2002).

Не менее важным стимулом для опухолевого роста после радикального оперативного вмешательства является взаимодействие цитокинов (ИЛ6, ИЛ15, ФНО-а,) и CD95 рецепторно-лигандной системы, обеспечивающее защиту опухолевой клетки от цитотоксического воздействия Т-лимфоцита (А.А.Чиж, 2001; А.Ю.Барышников, 2003; C.Marchal, 2003).

Разработка комплексных мероприятий по интраоперационной антибластике в циторедукционной хирургии, направленных на снижение уровня обсемененности интраперитонеального пространства опухолевыми агентами и уменьшение абсолютного числа митозов раковых клеток является ведущим условием для профилактики рецидивов колоректального рака (В.Ю. Сельчук с соавт., 2001; К. Tsugawa 1996).

В этой связи, в последние годы в мировой онкологической практике наблюдается активизация научных исследований по поиску методик сочетанного применения цитостатической терапии, радикальных хирургических вмешательств и физических методов лечения, одним из которых является локальная гипертермия (А.О. Кабиева, 1988; Г.Я. Цейтлин, 1994; Ю.В Немытин, В.П Петров с соавт., 1998, 2005; P.Sugarbaker et.all.1995: S.R.,Pestieau et. all., 1999; E. Nomura et all., 2001).

Патогенетический эффект локальной гипертермии основан на способности температурного фактора (выше 42°С) вызывать стойкую денатурацию белковых структур опухолевых клеток, инактивировать клеточные ферментные системы и синтез ДНК, изменять реологические свойства крови с нарушением микроциркуляторного кровотока в зоне опухоли, а также увеличивать проницаемость цитоплазматической мембраны за счет активизации перекисного окисления липидов, что приводит к пенетрации и депонированию цитотоксического агента внутри самой раковой клетки. (Г.Н.Фролов, 1991; А.Е. Дубинов соавт. 1995; И.А. Королева, 1997; Г.М.Жаринов с соавт., 1997; В.Е. Войницкий, 1998; М.Н., Shiu J.G., Fortner, 1980; J. Chen et.al., 1994; P. Caprino et.al., 2001).

Таким образом, метод внутриполостной гипертермической химиотерапии обеспечивают высокий синергизм терапевтического воздействия на микрометастазы опухоли, потенцирует цитотоксический эффект химиопрепаратов, способствует их равномерному распределению как в локальных зонах, так и в системе венозного оттока, а также обеспечивает в режиме реального времени постоянный мониторинг за параметрами жизнедеятельности больного, находящегося на -операционном столе (М.И. Давыдов, М.Д. Тер-Ованесов с соавт., 2001; L.Leichman et.all., 1993; A Kurita et all., 1994; S.Fujimoto et all., 1999 ; K.Nakai et all.,2001).

Проведенными исследованиями установлено, что эффективность локальной гипертермии коррелирует с длительностью циркуляции препарата в полости брюшины, дозой и концентрацией цитостатика. Установлено, что высокомолекулярные соединения платины, за счет наличия ионизированных молекул, при перитонеальной перфузии в большей степени сохраняют высокую концентрацию в брюшной полости, по сравнению с традиционными методами введения (А.Г.Блюменберг, 1995; Г.К.Максимов, 2001; Н.Н.Малиновский, с соавт., 2002; S.,Fujimoto, 1994; M.Hiratsuka et.all., 1997; .М. Sugarbaker, 1998).

Вместе с тем, несмотря на более чем 10-летний опыт использования данной методики, многие клинические аспекты применения локальной гипертермии в сочетании с химиотерапевтическими адъювантами изучены недостаточно. Не оптимизированы режимы интраперитонеальной перфузии, включая методы введения, длительность процедуры и температурные градиенты. Нет достоверных данных о влиянии индуцированной гипертермии на клеточные компоненты опухолевой и здоровой ткани, на характер и формы послеоперационных осложнений. Отсутствует единое мнение о спектре цитостатических препаратов, не изучены отдаленные последствия применения гипертермической химиотерапии. Неясен механизм местных и системных иммунологических реакций при использовании вышеуказанной методики. Кроме того, сроки безрецидивного периода, по данным различных авторов, существенно разнятся, что является определенным препятствием для широкого внедрения этого метода в клиническую практику.

Данные обстоятельства послужили основой для проведения научных исследований, определи цель и задачи настоящей диссертации.

Цель исследования: повышение эффективности хирургического лечения колоректального рака на основе использования интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии (ВГХТ).

Задачи исследования:

1. Изучить степень влияния ВГХТ на параметры клеточного, гуморального и неспецифического иммунитета и оценить характер иммунологических изменений при различных видах оперативного вмешательства;

2. Исследовать характер структурных и морфологических изменений в тканевых биоптатах и мезотелиальных клетках брюшины, пораженных опухолевым процессом, на основе гистохимического и электронно-микроскопического методов;

3. Изучить особенности динамики уровня молекулярно-биологических маркеров РЭА, СА19-9, СА-125 и их прогностическую значимость при хирургическом лечении злокачественных новообразований брюшной полости;

4. Оценить степень влияния метода гипертермической химиотерапии на респираторные, метаболические, гемодинамические и температурные параметры гомеостаза

5. Изучить частоту, удельный вес, характер локальных и системных осложнений ВГХТ в послеоперационном периоде, провести сравнительный анализ ближайших и отдаленных результатов лечения на основе расчетов показателей фактической и актуариальной выживаемости;

6. Изучить показатели «качества жизни» пациентов в отдаленный период при различных видах оперативного вмешательства. Провести сравнительный медико-экономический анализ эффективности различных методов хирургического лечения колоректального рака.

7. Разработать математические прогностические модели переносимости оперативных вмешательств с использованием ВГХТ и течения раковой болезни человека, определить показания и противопоказания к операции, оптимальные температурные режимы гипертермической перфузии и предложить спектр адекватных цитостатиков для метода ВГХТ. На основе анализа результатов разработать клинико-диагностический алгоритм и методологию рационального использования метода.

Научная новизна

Выявлены изменения иммунологических показателей при проведении различного объёма оперативного вмешательства и доказано влияние ВГХТ на нормализацию функции иммунной антиопухолевой защиты. Подтверждена диагностическая роль молекулярно-биологических маркеров о возможности выявления рецидивов опухоли на ранних этапах, показана прогностическая значимость щелочной фосфатазы в оценке уровня вторичного метастазирования.

Впервые получены новые данные о морфологической структуре опухолевых клеток, подверженных индуцированной гипертермии, структуре канцероматозного узла брюшины и угнетении биологической активности опухоли при сочетанном воздействии локальной гипертермии и цитостатического препарата. Установлено отсутствие влияния ВГХТ на клетки здоровой ткани.

Проведено комплексное изучение метода гипертермической интраоперационной интраперитонеальной химиотерапии, выявлены частота, удельный вес и характер локальных и системных осложнений, как в раннем, так и в позднем послеоперационных периодах. Доказано, что ВГХТ при соблюдении технологии проведения не влияет на температурные и гемодинамические параметры организма. Достоверно установлено увеличение выживаемости и безрецидивного периода при использовании ВГХТ.

Изучены показатели качества жизни пациентов при проведении различных операций, установлено достоверное улучшение показателей КЖ при применении ВГХТ, разработан клинический алгоритм использования интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии, включая температурные и временные режимы. Дано научное обоснование сочетанного применения локальной гипертермии и цитостатической терапии для профилактики рецидивов колоректального рака.

Предложен механизм реализации метода на различных уровнях оказания специализированной хирургической и онкологической помощи.

Практическая ценность

Проведенные исследования свидетельствуют о необходимости активного внедрения метода интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии в повседневную клиническую практику не только в специализированных стационарах, но и хирургических отделениях общего профиля.

Применение сочетанной методики локальной гипертермии с одновременным депонированием цитостатических препаратов в интраперитонеальном пространстве способствует увеличению 5-летней выживаемости в 2,5 раза, по сравнению с традиционными хирургическими методами лечения злокачественных новообразования органов брюшной полости и малого таза.

Данный метод обладает высокой эффективностью, малой токсичностью и не приводит к выраженным послеоперационным осложнениям, что дает возможность рекомендовать его в качестве клинического стандарта при проведении радикальных онкохирургических вмешательствах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Циторедуктивные операции с удалением основной массы опухоли с внутрибрюшной гипертермической химиотерапией являются высокоэффективным методом, улучшающим результаты хирургического лечения и качество жизни, увеличивающим безрецидивный период и выживаемость больных в поздних стадиях колоректального рака.

2. Внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия не оказывает влияния на общее состояние больных и не приводит к развитию тяжелых осложнений.

3. Метод оказывает цитотоксическое воздействие на раковые клетки карциноматозных очагов брюшины, особенно эффективен при выполнении циторедуктивных оперативных вмешательствах.

Апробация результатов исследования

Результаты исследования обсуждались на заседаниях Научно-методического совета ЦВКГ им. А. А. Вишневского. О результатах исследования доложено: на Всероссийской конференции хирургов, посвященной 80-летнему юбилею профессора В. П. Петрова (г. Красногорск, 2004), на IX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2005), на Научно-практической конференции посвященной 40-летию ГНЦ колопроктологии (г. Москва, 2005), на IV международной конференции «Высокие медицинские технологии». (Испания, Бенидорм, 2005), на Научной конференции Министерства здравоохранения Российской Федерации «Медицина - достижения и перспективы» (Москва, 2005), на V международной конференции «Высокие медицинские технологии в медицине» (Испания, Бенидорм, 2006), на X Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2006), на 11-м центрально-европейском конгрессе колопроктологов (Грац, Австрия,2006), на II съезде колопроктологов России (Уфа, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции (Санкт-Петербург,2007), на Всеармейской научно-практической конференции «Новое в колопроктологии» (Красногорск, 2007), на V- республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение» (Минск 2008), на I -м международном конгрессе по онкохирургии (Краснодар, 2008), на Всероссийской и всеармейской научно-практической конференции хирургов и онкологов «Неотложная онкоколопроктология, организация помощи в многопрофильных лечебных центрах, проблемы и пути решения» (Санкт-Петербург, 2008).

Основные результаты исследования обсуждены на заседании Научного совета Московского научно-исследовательского онкологического института им. П. А. Герцена.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 84 научных работы, получено 9 патентов на изобретения.

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 328 страницах машинописного текста, включает 71 таблицу, 69 рисунков, и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 245 источников, из них 116 отечественных и 129 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ:

1. Циторедуктивные операции с применением внутриполостной гипертермической химиотерапии и ранней внутрибрюшной химиотерапией являются операциями выбора при распространённом и диссеминированном раке органов брюшной полости, позволяют существенно улучшить безрецидивную выживаемость и качество жизни больных.

2. Циторедуктивные операции с использованием ВГХТ способствуют увеличению удельного веса пролиферирующих иммунокомпетентных клеток, улучшению клеточного распределения кислорода, снижению количества резистентных клонов и активности Т-супрессоров. Уменьшение объёма опухолевой массы снижает продукцию иммуносупрессорных факторов, деблокирует иммунную систему и активирует иммунный ответ, особенно Т-клеточное звено. Установлена зависимость между уровнем РЭА и объемом опухолевой массы (р< 0,05%). Показано уменьшение интегральный показателя уровня РЭА (Xmar.) в среднем в 6 раз после проведения циторедуктивных операций с применением метода ВГХТ. Доказана высокая прогностическая значимость щелочной фосфатазы и онкомаркера СА-19-9.

3. Внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия приводит к значительным деструктивным изменениям в раковых клетках: уменьшается площадь паренхимы и увеличивается площадь стромы и некроза; снижается митотическая активность; появляются признаки апоптотической дегенерации в ядрах и митохондриях. Митотическая активность клеток опухоли полностью отсутствует на глубине до 3 мм. В более глубоких слоях клеток отмечено снижение пролиферативной активности в 2 раза. Показано, что индуцированная гипертермия не оказывает деструктивного влияния на клеточные структуры здоровых тканей. Глубина пенетрации опухолевых узлов зависит от их локализации в брюшной полости.

4. При проведении расширенных операций с использованием внутрибрюшной гипертермической химиотерапии не выявлено респираторных и метаболических нарушений. Установлено, что показатель сердечного индекса (СИ) во всех группах не отклонялся за рамки нормальных значений. Температурный режим во время гипертермической перфузии не превышал критических значений и не оказывал существенного влияния на гемодинамические показатели. Доказано, что ВГХТ не вызывает вторичных энцефалопатий и минимизирует риск возникновения побочных явлений. В целом частота осложнений после радикальных операций с ВГХТ более чем в 2 раза ниже по сравнению с контрольной группой.

5. 5-летняя выживаемость при проведении радикальных оперативных вмешательств в сочетании с ВГХТ в 6,9 раза превышает таковую в контрольной группе, а при проведении циторедуктивных операций - в 2,4 раза. Установлена зависимость между полнотой циторедукции, степенью клеточной дифференцировки опухоли и длительностью безрецидивного периода.

6. Применение метода ВГХТ способствует снижению уровня психоэмоциональной напряженности и увеличению основных показателей качества жизни у больных с распространёнными опухолями органов брюшной полости. Интегральный показатель качества жизни в группе радикальных операций с ВГХТ в 2,5 раза превышал аналогичный показатель в группе радикальных операций без ВГХТ: £кж = 5,9±1,3 и 2,4±1,2 ед. соответственно. Сравнение групп по циторедуктивным операциям позволило установить увеличение £кж в основной группе в среднем в 2 раза по сравнению с контрольной. После проведения циторедуктивных и радикальных оперативных вмешательств с ВГХТ в среднем 94% больных через год после операции возвращаются к нормальной жизни, как в личностном, так и в общественном плане.

7. Анализ стоимостных характеристик различных видов лечения колоректального рака показал, что применение ВГХТ приводит к достоверному снижению финансовых затрат, в том числе за счёт уменьшения койко-дня в 1,5 раза. В результате медико-экономического анализа по критерию «стоимость-полезность» установлено, что уровень качества жизни у пациентов, с применением метода ВГХТ достоверно выше чем в контрольных группах (Р< 0,05).

8. На основе математического моделирования разработан метод прогнозирования переносимости операции с учетом показателей иммунитета, онкомаркёров и щелочной фосфатазы, предложена формула прогноза течения ракового патологического процесса, разработана компьютерная программа. По результатам исследования разработан комплексный, клинико-диагностический алгоритм по оказанию специализированной медицинской помощи больным колоректальным раком.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При определении показаний к выполнению оперативных вмешательств пациентам с местно-распространенным и диссеминированным колоректальным раком необходимо проведение комплексного обследования, в том числе и диагностических интраоперационных методик, которые способны с максимальной достоверностью оценить распространенность опухолевого процесса.

2. Оперативные вмешательства у больных с местно-распространенным и диссеминированным колоректальным раком необходимо дополнять интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапией.

3. Наиболее эффективно проводить циторедуктивные оперативные вмешательства без применения метода ВГХТ в объёме полноты циторедукции СС-0; целесообразность выполнения циторедукции в объёме СС-1 вызывает сомнение, а проведение циторедуктивных вмешательств в объеме СС-2 и СС-3 неэффективно.

4. Принятие решения о целесообразности выполнения циторедуктивного вмешательства с применением ВГХТ должно основываться на возможности выполнения редукции опухолевых очагов в объеме не менее СС-1, а для умеренно- и высокодифференцированных злокачественных опухолей допустима возможность выполнения циторедукции в объеме СС-2.

Ограничивать объем циторедуктивных оперативных вмешательств с оставлением крупных раковых очагов бесперспективно.

5. Предельно допустимым уровнем распространенности канцероматоза брюшины для проведения циторедуктивных оперативных вмешательств с ВГХТ является перитонеальный индекс рака (ПИР) до 27 условных единиц.

6. При наличии отдалённых резектабельных метастазов рака и стабильном состоянии пациента допустимо проведение этапных циторедуктивных оперативных вмешательств.

7. В послеоперационном периоде мы считаем обязательным этапом лечения проведение системной химиотерапии. Проведение химиотерапии по схеме Мейо, так называемого "золотого стандарта", мы считаем недостаточным. У данной категории пациентов обоснованным является применение химиопрепаратов нового поколения I и II линии химиотерапии (Элоксатин, Кселода, Томудекс и др.).

8. Распространенность опухолевого поражения является основным критерием, позволяющим определить объём оперативного вмешательства, возможность проведения циторедуктивной операции или отказ от него в пользу проведения паллиативных резекций или симптоматических операций, направленных на улучшение качества жизни пациентов или профилактику возможных в последующем осложнений (кишечная непроходимость, кровотечение).

9. Интраоперационная внутриполостная гипертермическая химиотерапия является безопасным и высокоэффективным методом хирургического лечения, который должен применяться не только в специализированных онкологических учреждениях, но и в деятельности хирургических отделений общего профиля.