Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Циторедуктивные операции и гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия в комплексном лечении распространенных форм интраабдоминального рака

На правах рукописи

БЕЛЯЕВ Алексей Михайлович

ЦИТОРЕДУКТИВНЫЕ ОПЕРАЦИИ И ГИНЕРТЕРМИЧЕСКАЯ ВНУТРИБРЮШИННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ ИНТРААБДОМИНАЛЬНОГО РАКА

14.00.27 - хирургия 14.00.14 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. С.М.

Кирова

Научный консулы ант:

доктор медицинских наук профессор РУХЛЯДА Николай Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор КУРЫГИН Анатолий Алексеевич

доктор медицинских наук профессор МИРОШНИКОВ Борис Иванович

доктор медицинских наук профессор МАРТЫНЮК Владимир Васильевич

Ведущее учреждение: ГОУ ДНО Санкт-Петербургская

медицинская академия последипломного образования.

Защита состоится "_" июня 2004 г. в 14 часов на

заседании диссертационного совета Д 215.002.10 при Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6).

Автореферат разослан "_" апреля 2004 г.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени

С.М.Кирова.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Дулаев Александр Кайсинович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Проблема карциноматоза брюшины остается актуальной при лечении дигестивного и овариального рака. Наличие перитонеального карциноматоза является неблагоприятным фактором прогноза выживаемости больных (Chu D.Z. et al., 1989; Eltabbakh G.H. et al., 1998; Blair S.L. et al., 2001). При первичной операции у 10-20% больных с дигестивным раком обнаруживают диссеминацию опухоли по брюшине (Sugarbaker P.H., 2000). Попытки выполнить резекционные операции у этих больных неизбежно ведут к рецидиву опухоли на брюшине, не улучшают выживаемости и качества жизни этих больных (Симонов Н.Н. с соавт.,1998,2001; Kakeji Y. et al.,1998; Ouchi K. et al., 1998).

Системная химиотерапия и самостоятельная регионарная внутрибрюшинная химиотерапия для профилактики и лечения перитонеального карциноматоза неэффективна, а применение больших доз цитостатиков неизбежно ведет к серьезным осложнениям, связанным системной токсичностью препаратов (Чиссов В.И.,1999; Переводчикова Н.И., 2001; Clark J.W., 1997; Mari E. et al., 2000; Bree E.et al., 2001).

В то же время, в публикациях последних лет предлагается рассматривать перитонеальный карциноматоз как регионарное распространение опухоли, сопоставимое с метастазами в лимфатические узлы. В соответствии с этим рекомендуется изменить подходы к лечению карциноматоза брюшины и применить комбинированные и комплексные локорегионарные способы лечения (Давыдов М.И. с соавт., 2000, 2002; Jahne J. und Piso P., 1998; Hayes N. et al, 1999; Sugarbaker P.H. 1989,1998,2000; Yonemura Y. et al., 1991,1999,2001).

Появление сообщений о возможности выполнения регионарной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии как способа лечения карциноматоза брюшины (Shiu М.Н. et al.. 1980; Spr^fl J S ТЗЯП) и начало

Ä»°Ä8fLarbaker

клинических испытаний нового

СП О»

Р.Н., 1989; Fujimoto S. et al., 1989; Yonemura Y. et al., 1991) совпало с первыми исследованиями эффективности циторедуктивных операций на основе современных цитостатиков (Vong R., De Cosse J., 1990; Sugarbaker P.H., 1989, 1995; Yonemura Y. et al., 1991; Hunter W.R. et al., 1992; Baker N.R. et al., 1994; Dauplat J. et al., 1997; Kristensen G.B.,1997).

Внутрибрюшинная химиотерапия позволяет создать значительную разницу концентрации цитостатика в брюшной полости и в плазме крови и тем самым увеличить эффективность химиотерапии и снизить системную токсичность цитостатиков (Dedrick R.L., 1985; Jacquet P., 1996, 1998). (Markman M., 1991; Sugarbaker P.H., 1996). Температурная модуляция чувствительности опухолевых клеток повышает цитотоксичность химиопрепаратов на опухолевые клетки в десятки раз и увеличивает проницаемость опухолевой ткани для цитостатиков (Hahn С, 1979; Waller К. et al., 1987; Storm К., 1989; Elias D. et al., 2002). С появлением возможности эффективнее повлиять на остаточную опухолевую ткань на брюшине при помощи новой методики изменило подход к лечению перитонеального карциноматоза.

Первые клинические результаты комплексного лечения с применением циторедуктивных операций и ГВБХТ дают обнадеживающие результаты при карциноматозе брюшины от рака желудка (Yonemura Y. et al.,1996; Yu W. et al., 1998; Hirose R. et al.,1999; Fujimoto S. et al.,1999), колоректального рака (Huang et al., 1996; Schneebeum S.et al.,1996), овариального рака (Koga S. et al., 1988; Storm F.K. et al., 1989), а также при злокачественной мезотелиоме и псевдомиксоме брюшины (Mangero L.B.et al., 1999; Sugarbaker P.H. et al.1996,2000; Jivan S. et al.,2002).

Доказана эффективность температурной модуляции цитостатиков при ВБХТ и температурно-временная зависимость цитотоксичности химиопрепаратов (Zim S. et al., 1987; Watanabe M. et al., 1992; Rietroek R.C., 1996; de Lima Vazquez V. et al., 2003), однако остаются нерешенными вопросы температурно-временных параметров методики, особенно

касающихся «жестких» температурных режимов. Остаются неизученными изменения в тканях и органах живота и переносимость гипертермии при «жестких» температурных режимах гипертермической внутрибрюшинной перфузии. Недостаточны сведения об осложнениях метода и совсем не описаны они при «жестких» температурных режимах.

И хотя вопросы фармакодинамики некоторых цитостатиков при ВБХТ изучены достаточно подробно (Detrick R.L., 1985; Jacquet P. et al., 1998; Rossi C.R. et al., 2003; Van Ruth S. et al., 2004), остаются неоднозначными подходы к выбору препаратов, их комбинации и дозировкам, используемых для адъювантной внутрибрюшинной химиогипертермии.

Увеличение объема и совершенствование технологии циторедуктивных операций, интраоперационное применение агрессивных методик внутрибрюшинной химиотерапии расширило показания к комплексному лечению и повысило требования к отбору пациентов для данного комбинированного лечения (Yonemura Y. et al. 1991,1999; Sadeghi В. et al., 2000; Sugarbaker P.H., 1995, 2000). Однако в настоящее время отсутствуют четкие клинико-инструментальные критерии отбора пациентов на этот вид лечения.

У третей части больных после визуально радикальных операций возникает диссеминация опухоли по брюшине через 3-18 месяцев (Sadeghi В. et al., 2000; Jayne D. G. et. al.,. 2002). В настоящее время нет эффективных способов: профилактики метахронного карциноматоза брюшины.

Цель исследования. Научно обосновать и разработать для практического внедрения различные варианты комплексного лечения распространенных форм злокачественных опухолей брюшной полости, включающие циторедуктивные операции и гипертермическую внутрибрюшинную химиотерапию в «жестком» температурном режиме.

Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих задач:

1. В экспериментальных условиях изучить влияние внутрибрюшинной гипертермии перфузионным способом в «жестком» температурном режиме на морфофункциональное состояние органов живота, заживление дигестивных анастомозов и изменение функции жизненно важных органов и систем организма.

2. Научно обосновать и разработать методику внутрибрюшинной гипертермической перфузии в «жестком» температурном режиме, отработать оптимальные параметры ее проведения в эксперименте и в клинике.

3. Провести анализ результатов диагностики и лечения больных с перитонеальным карциноматозом в условиях общехирургического стационара.

4. Оценить эффективность комплексного лечения больных с карциноматозом брюшины, включающего циторедуктивные операции и адыовантную интраоперационную гипертермическую внутрибрюшинную химиотерапию в «жестком» температурном режиме.

5. Изучить профилактическую значимость гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии у больных с высоким потенциальным риском возникновения карциноматоза брюшины.

6. Выработать критерии отбора больных для комплексного лечения с применением циторедуктивной хирургии и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии.

7. Оценить эффективность комбинированного лечения больных с карциноматозом брюшины дигестивного происхождения с использованием адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии в раннем послеоперационном периоде.

8. Исследовать эффективность внутрибрюшинной химиотерапии на течение изнуряющего асцита при карциноматозе брюшины.

Научная новизна.

Показана переносимость внутрибрюшинной гипертермии перфузионным способом в «жестком» температурном режиме тканями живота, дигестивными анастомозами и в целом организмом животного.

Доказана эффективность новой методики для лечения и профилактики перитонеального карциноматоза.

Предложен новый метод комплексного лечения больных с карциноматозом брюшины циторедуктивными операциями в сочетании с адъювантной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией в «жестком» температурном режиме. Оформлена заявка на изобретение нового способа лечения карциноматоза брюшины.

Обоснована и разработана в эксперименте, внедрена в клинику методика внутрибрюшинной гипертермической перфузии в «жестком» температурном режиме.

Разработаны оптимальные технические параметры для интраоперационной гипертермической перфузионной химиотерапии и новые режимы для комбинированного лечения больных с карциноматозом брюшины.

Создано соответствующее техническое оснащение для проведения интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии перфузионным способом в «жестком» температурном режиме с системой температурного мониторинга и мониторинга жизнедеятельности пациента. Получен патент на изобретение нового технического оснащения методики внутрибрюшинной гипертермии.

Разработаны критерии отбора больных с запущенными опухолями органов живота к комплексному лечению с применением циторедуктивных операций и адъювантной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Карциноматоз брюшины - это грозный признак неблагоприятного прогноза течения заболевания, в основе которого лежит регионарное распространение опухоли на серозный покров органа с последующей поэтапной диссеминацией по брюшине. Для его лечения приемлемы регионарные способы воздействия — циторедуктивные операции и внутрибрюшинная химиотерапия. Интраоперационная гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия является наиболее эффективным способом адъювантного воздействия на остаточную опухоль на брюшине после циторедуктивной операции.

2. Больные с карциноматозом брюшины, находящиеся на лечении в общехирургических стационарах, не получают должного адекватного и дифференцированного лечения. Результаты лечения этих больных могут быть улучшены за счет применения у части из них циторедуктивных операций в комбинации с внутрибрюшинной химиотерапией, либо использования внутрибрюшинной химиотерапии с симптоматической целью.

3. Локорегионарная гипертермия брюшной полости животного в эксперименте при «жестком» температурном режиме вполне переносима. Внутрибрюшинная гипертермическая перфузия не вызывает необратимых изменений в тканях живота, не нарушает заживления дигестивных анастомозов, не приводит к существенным расстройствам жизненноважных функций.

4. Циторедуктивные операции с оптимальной циторедукцией опухоли и адъювантная гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия в «жестком» температурном режиме являются эффективным способом лечения карциноматоза брюшины. Осложнения при данном способе лечения связаны, главным образом, с объемом оперативного

вмешательства, а расстройства от адъювантного воздействия обратимы и носят временный характер.

5. Основным условием эффективности комплексного лечения у больных с карциноматозом брюшины дигестивного и овариального рака является выполнение оптимальной циторедукции опухоли. Поэтому размер и распространенность перитонеального карциноматоза, а также резектабельность первичной опухоли являются самыми важными прогностическими факторами и основными параметрами, влияющими на отбор больных для комплексного лечения.

6. Интраоперационная гипертермическая; внутрибрюшинная: химиотерапия является эффективным способом профилактики диссеминации опухоли по брюшине у лиц с высоким риском возникновения карциноматоза брюшины. Перитонеальный диагностический лаваж с цитологическим исследованием у больных без карциноматоза брюшины выявляет микродиссеминацию опухоли по брюшине и определяет показания к проведению гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии с профилактической целью.

7. Применение комбинированного лечения в виде циторедуктивных операций и внутрибрюшинной, химиотерапии в раннем послеоперационном периоде при карциноматозе брюшины желудочного и толстокишечного происхождения улучшает результаты лечения, и этот способ должен применяться у этих больных после циторедуктивных операций при невозможности выполнить интраоперационную внутрибрюшинную химиотерапию в гипертермическом режиме.

8. Внутрибрюшинная химиотерапия является эффективным способом симптоматической терапии при напряженном асците злокачественного происхождения.

Практическая значимость работы.

1. Определен круг обязательных исследований и разработан оптимальный алгоритм предоперационной и интраоперационной диагностики для решения вопроса показаний и противопоказаний к комплексному лечению больных с перитонеальным карциноматозом.

2. Обосновано и создано техническое оснащение для проведения интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии в «жестком» температурном режиме открытым и закрытым способами.

3. Разработаны и внедрены параметры гипертермической внутрибрюшинной перфузии и комбинации цитостатиков при адъювантной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии.

4. Выработаны рекомендации по диагностике запушенных опухолей органов живота с карциноматозом брюшины, по объему циторедуктивных операций у больных с запущенным раком желудка, колоректальным раком и раком яичников, по проведению интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии, по профилактике осложнений и ведению больных данной категории в послеоперационном периоде.

Практическая значимость полученных результатов выражается в снижении числа диагностических ошибок у больных с запущенными опухолями органов живота и карциноматозом брюшины, выработке лечебной тактики и улучшении качества и продолжительности жизни этих больных.

Апробация результатов исследования.

Основные положения диссертации доложены на конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2000), «Новые хирургические технологии и избранные вопросы клинической хирургии» (Петрозаводск, 2001), «Актуальные вопросы диагностики и

лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2001).

Сделаны доклады по теме диссертации на онкологическом обществе Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2001), на Хирургическом обществе Москвы и московской области (Москва, 2003), на Хирургическом обществе Пирогова (Санкт-Петербург, 2000,2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 научных работ, получен патент на изобретение устройства и получена приоритетная справка на изобретение способа лечения. Внедрено 17 рационализаторских предложений.

Реализация. Результаты исследования внедрены в практику работы клиники военно-морской и общей хирургии ВМедА, клиники неотложной онкологии СПб НИИ СП им. И.И.Джанелидзе, клиники торакальной хирургии СПб МАПО, отделения торако-абдоминальной хирургии и 1 хирургического отделения городской больницы 26, хирургического отделения 1 Военно-морского клинического госпиталя.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 349 страницах машинописи, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений- Текст иллюстрирован 59 рисунками и 82 таблицами. В указателе литературы приведены 308 работ цитируемых авторов, в том числе 51 отечественных и 257 иностранных.

Статистический анализ исследования проводили с помощью стандартного пакета программ SPSS 10,0 for Windows и Statistica 6,0. Для оценки результатов лечения использовали моментальный метод построения таблиц дожития Kaplan-Meier. Использовали также непараметрический критерий хи-квадрат (х2 - метод). Достоверным считали различия с вероятностью не менее 95% (р <0,05).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Обшая характеристика клинических наблюдении и методов исследования.

Экспериментальную часть работы выполнили на 12 беспородных собаках и на 14 разнополых трупах. В эксперименте на животных создали модель для изучения гипертермической внутрибрюшинной перфузии (ГВБП). Изучали функциональные изменения в организме во время локорегионарной гипертермии и морфологические изменения в тканях и органах живота животного ГВБП. Оценили заживление анастомозов после применения локорегионарной внутрибрюшинной гипертермии. В эксперименте на трупах исследовали вместимость брюшной полости, распределение перфузата в ней во время ГВБП.

Клиническая часть работы основана на материале клиники военно-морской и общей хирургии и ее клинических баз: хирургического отделения 1-го Военно-морского госпиталя, отделения неотложной онкологии НИИ СП им.И.И.Джанелидзе, отделения торако-абдоминальной хирургии городской больницы № 26 и хирургического отделения городской больницы № 17.

Объектом исследования были 372 пациента с запущенными формами овариального и гастроинтестинального рака, осложненного

карциноматозом брюшины, получавшие лечение в течение 1997-2003 годов. Средний возраст больных (193 мужчин и 179 женщин) составил 57,3±3,2 лет. Согласно задачам исследования больные были разделены на четыре клинических группы (в табл.1).

I. Больные с карциноматозом брюшины, которым оказывалась помощь в общехирургических стационарах в объеме симптоматических и паллиативных операций и симптоматической терапии (225 больных). У 125 пациентов из них были выполнены эксплоративные и лечебные

лапаротомии, у 31 больного были сделаны диагностические лапароскопии, остальные 82 пациента получали лишь симптоматическую терапию.

II. Пациенты с карциноматозом брюшины, которые получили комплексное лечение - циторедуктивные операции- и адъювантную интраоперационную гипертермическую внутрибрюшинную

химиотерапию (103 больных).

Табл. 1.

Характеристика клинического материала.

«£ С С ХАРАКТЕРЛЕЧЕНИЯ Рак желудка 2 к «В V 51 с» ~ С. о Ч о и Рак яичников Рак поджслуд. железы Псевдомнксома брюшины Прочее Итого

I Анализ результатов лечения больных с карциноматозом брюшины в общсхирургическом стационаре 84 53 51 9 2 26 225

п Комплексное лечение с применением циторедуктивных операций и интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии 34. 32 25 2 5 5 103

in Комбинированное лечение: циторедуктивная операция с внутрибрюшинной химиотерапией в раннем послеоперационном периоде 9 18 - - - - 27

IV Внутрибрюшинная химиотерапия без операции у больных с карциноматозом брюшины и напряженным асцитом 5 4 8 - - - 17

ВСЕГО 132 107 84 11 7 31 372

III. Больные с карциноматозом брюшины желудочного и толстокишечного происхождения, которым проводили комбинированное лечение с применением циторедуктивных операций и адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии (в нормотермическом режиме) в раннем послеоперационном периоде (27 больных).

J*

IV. Группа больных с карциноматозом брюшины в сочетании с изнуряющим злокачественным асцитом, которым проводили симптоматическую внутрибрюшинную химиотерапию (17 больных).

Качество жизни оценивали по статуса жизнедеятельности с использованием шкалы Карновского (Karnofsky performance status - KPS) и переводом в шкалу ВОЗ (ECOG), также применяли специальный опросник для онкологических больных EORTC QLQ - С30 (версия-3) Европейской организации по исследованию и лечению рака (Quality of Life Question nary-Core 30 of European Organization for Research and Treatment Cancer). При помощи этого опросника оценивали физическую, ролевую, когнитивную деятельность, эмоциональное благополучие, а также общий статус и в целом качество жизни самим пациентом. Ответы по заполненным опросникам качества жизни были проанализированы в программе обработки данных QLQ-C30, интерактивно предоставленной центром EORTC в г. Брюссель (Бельгия) по пользовательскому соглашению (www.eortc.be/home/gol/downloads/agreement.asp).

Диагностический лаваж брюшной полости для цитологического исследования выполняли при серозоинвазивном росте опухоли и отсутствии макроскопических признаков карциноматоза брюшины. Обнаружение атипичных клеток расценивали как диссемированную по брюшине форму рака и проводили комплексное лечение. Это исследование было выполнено у 69 больных.

Распределение температуры органов и в целом организма при ВБГП в «жестком» температурном режиме исследовано в клинике во время проведения интраоперационной гипертермической ВБХТ и в эксперименте на собаках. Изучили взаимосвязь температурных параметров со скоростью перфузии брюшной полости, рассчитали оптимальное соотношение скорости перфузии и температуры перфузирующей жидкости, изучили распределение температуры в

брюшной полости при различных условиях гипертермической ВБХТ: объемной скорости перфузии, внешнего вмешательства при открытом способе ВБХТ, вариантов постановки приводящих и отводящих зондов.

Гипертермическую внутрибрюшинную химиотерапию проводили интраоперационно - в операционной сразу после выполнения циторедуктивной операции. Было выполнено 112 сеансов, из них 104 открытым и 8 закрытым способом. Принципиальная схема интраоперационного гипертермического перитониального лаважа представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема интраоперационного гипертермического перитонеального

лаважа.

При проведении гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии создавали замкнутый контур циркулирующего нагретого раствора с цитостатиками, при этом брюшная полость являлась элементом этого контура.

При открытом способе ИО ГВБХТ в лапаротомную рану передней брюшной стенки герметично вшивали расширитель брюшной полости (эспандер), что позволяло увеличить объем живота, и повышало эффективность методики.

Постоянную циркуляцию перфузата в двух контурах - в основном и вспомогательном (в теплообменнике) обеспечивали роликовыми насосами. Автоматический нагрев перфузата и поддержание его

температуры на определенном уровне выполняли при помощи водяной бани с термостатом. Использовали теплообменники как собственной конструкции, так и теплообменники фирмы Baxter. В качестве носителей цитостатиков и тепла при выполнении ГВБ XT использовали изотонический раствор натрия хлорида или 1,5% раствор декстрана. У части больных применили стандартный раствор для перитонеального диализа в одноразовых контейнерах фирмы Baxter. Получен патент на приоритет применения технического оснащения ИО ГВБХТ открытым способом (патент № 36623 от 05.12.2003 года).

Термомониторинг организма во время ИО ГВБХТ включал: термометрию в пищеводе, в полости рта, в прямой кишке, а также перфузата в брюшной полости, в приводящей и отводящей магистралях основного контура, в термостате и в резервуаре перфузата.

Получена приоритетная справка на изобретение способа лечения карциноматоза брюшины в «жестком» температурном режиме (№ 2003135560 от 05.12.2003 года).

ВБХТ в ранний послеоперационной период начинали через 8-10 часов после операции. Цитостатики вводили в брюшную полость ежедневно в течение трех суток через дренажи, оставленные во время операции.

Симптоматическую внутрибрюшинную химиотерапию при злокачественном асците выполняли либо в нормо-, либо гипертермическом режиме. Нормотермическую ВБХТ проводили в течение трех суток в виде ежедневных одномоментных внутрибрюшинных инфузий комбинации цитостатиков. При гипертермическом режиме ВБХТ производили однократный сеанс перфузии в течение 90 минут при температуре 43°-45°С.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Ретроспективный анализ лечения больных с карциноматозом брюшины в общехирургическом стационаре.

Выполнен анализ диагностики и лечения 225 больных с карциноматозом брюшины дигестивного и овариального происхождения в общехирургических стационарах. Средний возраст этих больных составил 64,3±3,2 года. Причиной карциноматоза брюшины были карциномы желудка (84), толстой кишки (53), яичников (51), поджелудочной железы (9), матки (3), псевдомиксома брюшины (2) и у 23 больных локализация первичной опухоли осталась неизвестной.

Выявленный карциноматоз брюшины у 158 больных (70,2%) носил синхронный и у 67 (29,8%) метахронный характер. Время. появления метахронного карциноматоза брюшины после первичной операции составило в среднем 12,1 ± 3,4 месяцев. Основная часть больных (более / 80%) поступали в общехирургические- стационары по неотложным показаниям с клиникой ОКН, с напряженным асцитом или с кровотечением из распадающейся опухоли.

Диагностика первичной опухоли, как правило, затруднений не вызвала. Тем не менее, у 23 больных первичная локализация опухоли не была выявлена. Наибольшую сложность при диагностике представляла верификация и стратификация карциноматоза брюшины. Такие методы, как УЗИ и КТ брюшной полости, не достаточно информативны и позволяли увидеть опухолевые имплантанты на брюшине лишь при их размере более 2-4 см.

Диагностическая лапароскопия позволила отвергнуть неотложность состояния при дифференциальной диагностике у 12 больных, отказаться от радикальной или вообще от лапаротомной операции у 14 пациентов, выявить неотложную патологию и перейти на лапаротомию у 6 больных.

У 5 больных из-за, адгезивных процессов на брюшине при лапароскопическая операция не позволила выполнить стратификацию леритонеального карциноматоза.

Были сделаны 131 лапаротомные операции. Из них симптоматические операции были произведены у 97 пациентов (74,0%) и эксплоративные - у 34 больных (26,0%). Послеоперационные осложнения после лапаротомных операций возникли у 38 больных (34,5%). Умерли в послеоперационном периоде от лапаротомных операций 28 больных (летальность 21,4%).

Эта категория больных неоднородная по своей структуре. Локальное распространение карциноматоза брюшины имели 20,4% больных. 77,1% не имели отдаленных метастазов, их статус жизнедеятельности (индекс KPS) был более 65%.

Асцит, был обнаружен у 95 пациентов (42,2%). Напряженный асцит, потребовавший лечебного лапароцентеза для эвакуации жидкости из брюшной-, полости, был у 57 (25,3%) больных. У 46 пациентов это вмешательство потребовалось неоднократно. Всего было проведено 194 лечебных лапароцентеза, на каждого больного с асцитом пришлось в среднем 3,4±0,8 лапароцентеза. При каждой эксфузии удаляли в среднем 4,8±1,4 литра асцитической жидкости. Наряду с улучшением субъективного состояния у больных после эксфузии асцитической жидкости в результате повторных лапароцентезов нарастала гипопротеинемия, электролитные расстройства и слабость. Должной заместительной терапии для восполнения потерь электролитов и белка эти больные в условиях общехирургического стационара, как правило, не получали. Повторные госпитализации больных с рецидивным напряженным асцитом злокачественного происхождения происходили в среднем через 1,1±0,3 месяц. Большую часть оставшейся жизни пациенты из-за рецидивирующего характера асцита проводят в хирургическом стационаре, качество жизни этих больных снижено из-за изнуряющего асцита и повторных лапароцентезов.

Обшая продолжительность жизни составила 6,4±2,3 месяца, при напряженном асците - 5,1±1,4 месяцев.

Таким образом, больные с карциноматозом брюшины госпитализируются в общехирургические стационары чаще всего по неотложным показаниям. Прослеживалась тенденция быстрой выписки этих больных из стационара после ликвидации неотложного состояния. Лечение ограничено, как правило, симптоматической терапией и симптоматическими операциями. Имеются больные, с ограниченным перитонеальным карциноматозом и без отдаленных метастазов, которым можно выполнить ЦО с ВБХТ, но получающие лишь симптоматическую терапию. Больным с напряженным злокачественным асцитом симптоматическая ВБХТ, способная улучшить качество их жизни не применяется.

Клинико-экспериментальное обоснование гипертермической внутрибрюшинной перфузии в «жестком» температурном режиме.

На экспериментальной модели внутрибрюшинной гипертермии методом проточной перфузии исследовали влияние внутрибрюшинной гипертермии в «жестком» температурном режиме на изменение органов и тканей живота. Гипертермическую внутрибрюшинную перфузию (ГВБП) животному проводили при температуре 46°- 48°С в течение 90 минут со объемной скоростью перфузии 500 см3/мин.

В наибольшей степени подвергаются нагреву тонкая и толстая кишка, селезенка соответственно).

Брюшина нагревалась до температуры перфузата. Температура в полости рта и в аорте возросла до

Наибольшие морфологические изменения от гипертермической внутрибрюшинной перфузии обнаружили в брюшине, селезенке и в печени. Эти изменения были обратимыми и носили воспалительный характер. Отклонения биохимических параметров крови, отражающих функцию

печени, носили обратимый характер и возвращались к исходному уровню в течение 5-7 дней. Высокая температура в условиях эксперимента не ухудшала заживления анастомозов.

Функциональные расстройства в организме животного, в том числе тахикардия, снижение АД, одышка, нарушение функции органов живота, связанные с гипертермией, носили временный характер и возвращались к норме на 2 сутки.

Во время проведения гипертермической интраперитонеальной перфузии больному проводили температурный мониторинг в течение всего сеанса в полости рта, в пишеводе, в прямой кишке и в перитонеальном перфузате, показатели температуры составили

42,60±1,8 И 45,60±1,60С, соответственно. От нагретого перфузата во время ГВБП в большей мере нагревались брюшина, предбрюшинная клетчатка, полые органы, и селезенка, в меньшей - поджелудочная железа, почки, печень (рис.2). Системная температура больных во время ИО ГВБЛ, как правило, не превышала 40°С, в среднем была 38,9°С±1,6°С и искусственного охлаждения тела пациента не делали. Изменения жизненноважных функций больного и функциональные расстройства органов больного под влиянием ГВБП носили обратимый характер.

30 35 40 45

Температура °С

Рис. 2. Распределение температуры при гипертермической перитонеальной

перфузии.

Клинико-анатомические исследования показали, что резервная объемная вместимость брюшной полости при сохраненной целостности ее стенок составляет 1500-2000 см3. Эффективность внутрибрюшинной перфузии по критерию досягаемости перфузатом всей поверхности париетальной и висцеральной брюшины зависит от фактора активного вмешательства в распределение перфузата в животе и поэтому должна выполняться открытым способом при активном мануальном вмешательстве ассистента. В связи с чем предложили и применяли эспандер брюшной полости специальной конструкции, позволяющий увеличить объем живота и иметь постоянный мануальный доступ в живот во время ГВБП.

Изучение в клинике параметров внутрибрюшинной гипертермической перфузии при «жестком» температурном режиме показали, что градиент температуры жидкости в животе как фактор эффективности и безопасности методики не должен превышать 3°С и он зависит, главным образом, от объемной скорости перфузии. Последний показатель во время ГВБП должен быть не менее 1000 см3 в минуту.

Поэтапно использовали три типа теплообменников, в том числе два из которых нашей собственной конструкции. Наиболее совершенным и безопасным в работе оказался теплообменник с дополнительным контуром циркуляции. Для эффективной перфузии живота отводящие зонды устанавливали в относительно «свободных» пространствах брюшной полости — в полости малого таза, в боковых карманах. Приводящие зонды располагали в местах наиболее вероятного рецидива опухоли.

Температуру перфузата контролировали на всех этапах перфузионного цикла: в водяной бане, в приводящей и отводящей магистралях, в термообменнике и в брюшной полости.

Таким образом, морфофункциональные расстройства в организме животного при гипертермической перфузии брюшной полости в «жестком»

температурном режиме носили временный и обратимый характер, заживление анастомозов не нарушалось.

Клинико-анатомические исследования показали, что гипертермическая перфузия живота в целях ее эффективности и безопасности должна проводится открытым способом с соблюдением определенного режима. Совершенствование технического оснащения ГВБП дает возможность увеличить безопасность методики и упрощает организацию ее выполнения. Особенно это важно при проведении ГВБП в «жестком» температурном режиме.

Комплексное лечение больных с карциноматозом брюшины с применением циторедуктивных операций и адъювантной интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии.

Комплексное лечение было проведено у 103 пациентов (63 женщины и 40 мужчин) со средним возрастом 58,5 ± 2,5 лет. Характер первичной патологии и клиническая характеристика больных этой группы представлены в табл.2. Карциноматоз брюшины был у 82 больных (79,6%), а у остальных 21 пациента (20,4%) имелись микроскопические признаки диссеминации опухоли - наличие атипичных клеток в смывах с брюшины. Асцит имели 34 пациента (33%), отдаленные метастазы - 17 больных (16,5%).

Ранее были выполнены операции по поводу основного заболевания у 33 больных (32,0%). У 25 больных первичная опухоль была удалена, этим пациентам были выполнены радикальные, условно-радикальные и паллиативные операции. Восемь больных (7,8%) перенесли симптоматические и эксплоративные операции.

Табл. 2.

Клиническая характеристика больных основной группы (п=103).

ПРИЗНАКИ к * X Р Я л с* с; о * е 3 3 § ж £ с. и. о о а Рак ямчннкоп в о ? о Ч -г 56 3 § * с X СЗ с. Рак матки Псевломнксома брюшины а ? -5 о й ¡1 Г о- 2 Саркоматоз брюшины ИТОГО

Карцнноматоз брюшины есть 23 22 25 2 1 5 2 2 82

нет П 10 - - - - - 21

Асцит есть - 6 7 10 2 1 5 2 1 34

нет 28 25 15 - - - 1 69

Метастазы есть 5 4 2 2 1 2 - 1 17

нет 29 28 23 0 3 2 1 86

Полнота циторедукции М 11 10 0 0 - - - 21

1*2 23 22 25 ' 2 1 5 2 2 82

Отбор больных на комплексное лечение (ИО ГВБ XT) включал оценку общего состояния больного, запущенность опухоли и, особенно важно, распространенность диссеминации рака по брюшине. Используя современные методы инструментальной диагностики (УЗ И, лучевую диагностику, эндоскопию, лапароскопию) не всегда могли справиться с этой задачей. Наличие метастазов опухоли размером менее 2 см в диаметре в печени, забрюшинном пространстве, в брыжейке тонкой кишки и на брюшине методом УЗИ верифицировать удавалось лишь в 45,5%, 23,8%, 17,4% и 8,4%, соответственно. При КТ соответствующие показатели были выше и составили: 72,7%, 54,8%, 43,5% и 25,4%, соответственно. Совместное применение УЗИ и КТ повышает чувствительность исследования до 87% для печени и до 73% при локализации их в забрюшинном пространстве. Совместное применение УЗИ и КТ с лапароскопической диагностикой позволяет повысить чувствительность до

95% при диагностике метастазов в печени и до 82% при выявлении метастазов в корне брыжейки тонкой кишки. Неинвазивные методики не дают возможности верифицировать и стратифицировать перитонеальный карциноматоз и не могут быть определяющими при отборе больных на комплексное лечение. Лапароскопическая диагностика дает более точную информацию о наличии КБ, размере опухолевых очагов на брюшине и в большинстве случаев о распространенности перитонеального карциноматоза по регионам живота. Кроме того, применяя лапароскопию можно верифицировать метастазы в корне брыжейки тонкой кишки (чувствительность 85,7%), в печени (чувствительность 80%), оценивать прорастание опухоли в соседние структуры.

Диагностический лаваж был выполнен у 32 больных с карциномой желудка и 37 больных с колоректальным раком с серозоинвазивным вариантом опухоли. Был получен позитивный результат (cytol +) у 11 (29 %) и 10 (27%) пациентов, соответственно. Этим 21 пациентам также было проведено комплексное лечение с профилактической целью.

Циторедуктивная операция (ЦО) - первый этап комплексного лечения, позволяет максимально уменьшить опухолевую массу в брюшной полости и создать предпосылки для эффективного действия адъювантной локорегионарной химиогипертермии. Объем ЦО включал удаление первичной опухоли, регионарных метатстазов, метастазов из забрюшинного пространства, печени и карциноматозноизмененной брюшины (перитонэктомия). При поражении висцеральной брюшины производили резекцию или удаление органа (тонкая или толстая кишка, селезенка, желудок, желчный пузырь и т.д.). Полнота циторедукции опухоли на брюшине при дигестивном и овариальном раке представлена в табл.3. Оставлены метастазы в печени у 7, в забрюшинном пространстве у 6 больных.

При редких формах перитонеального карциноматоза (псевдомиксома, мезотелиома и саркоматоз брюшины) объем ЦО включал удаление

первичного очага (при его наличии) и удаление или деструкцию имплантантов опухоли на брюшине, включая висцеральную и париетальную перитонэктомию.

Табл.3.

Полнота циторедукции опухоли на брюшине при дигестивном и овариальном раке

Резидуальная Рак Рак Рак Итого

опухоль желудка толстой кишки яичников

суЦ>1 (+) 11 10 - 21

Я2а (до 5 мм) 9 7 - 16

Я2Ь(5-10мм) 8 7 7 22

Я2сС> 10 мм) 6 8 18 32

Всего 34 32 25 91

Интраоперационную ГВБХТ выполняли сразу после оперативного этапа. В «жестком» температурном режиме (45°-47°С) выполнено 89 сеансов ГВБХТ, остальные сеансы при температуре 43°-45°С. Продолжительность сеанса ИО ГБВ XT у 105 больных составила 90 минут, у остальных пациентов время процедуры было уменьшено до 60 минут в связи с развившейся нестабильной гемодинамикой. При раке желудка, толстой кишки и псевдомиксоме брюшины использовали ММС и цисплатин, при раке яичников и мезотелиоме брюшины - цисплатин и доксорубицин, при саркоматозе брюшины - цисплатин.

Осложнения в послеоперационном периоде были типичными для обширных оперативных вмешательств. При этом гнойные осложнения были у 2 больных, кровотечение у 5, несостоятельность анастомозов у 2 и перфорация полого органа у 3 пациентов. Специфическими для использованного способа лечения были угнетение гемопоэза тяжелой степени (п=2) и острая почечная недостаточность тяжелой степени (п=1).

Побочные эффекты - невыраженные расстройства функций организма вследствие комплексного лечения, которые самостоятельно купировались:

лейкопения (п=15), тромбоцитопения (п=11), нарушение функции почек (п=13), нарушение функции печени (п=18), гипопротеинемия (п=45), парез ЖКТ (п=24), тошнота и рвота (п=27), затяжной болевой абдоминальный синдром (п=33), диарея (п=9). Они создавали характерную клиническую картину у больных при комплексном лечении и, в определенной степени, влияли на качество их жизни в раннем послеоперационном периоде.

Умерло в послеоперационном периоде 12 больных (12%), получавших комплексное лечение. Причиной летальных исходов явились: ТЭЛА (п=1), острый инфаркт миокарда (п=2), острая сердечно-сосудистая недостаточность (п=1), кровотечение из брюшной полости (п=1), ОПН тяжелой ст. (п=1), полиорганная недостаточность (п=2), свищ тонкой кишки (п=1), панкреонекроз (п=1), перфорация толстой кишки, перитонит (п=1), пневмония (п=1). Восемь из 12 умерших больных перенесли сложные комбинированные и расширенные операции. Причин смерти, непосредственно связанных с методикой комплексного лечения, не было.

Наибольшая эффективность методики по результатам выживаемости была при раке яичников. Продолжительность жизни больных с карциноматозом овариального происхождения составила 22,4 1,2 месяца при одногодичной выживаемости 77,2%. Аналогичные показатели при раке желудка и колоректальном раке составили 12,8 1,3, 14,6 1,5 месяцев и 60%, 72,4%, соответственно. Существенными прогностическими факторами при комплексном лечении оказались распространенность опухоли по брюшине и полнота ее циторедукции. Наилучшие показатели выживаемости при лечении карциноматоза желудочного и толстокишечного происхождения были получены при размере резидульной опухоли до 0,5 см 15,8 ±2,1 (р<0,05) и 80,0%, 18,4 ±1,9 и 83,3% (р<0,05), соответственно) и неэффективным при размере более 0,5 см - при раке желудка (10,7 1,1 и 42,9%) и более 1,0 см - при раке толстой кишки (8,5 1,2 и 14,3%).

Комплексное лечение привело к исчезновению асцита у 17 больных (74%), в остальных случаях - выраженность асцита уменьшалась. Индекс жизнедеятельности (КР8) больных при полной циторедукции на 30 сутки после операции практически восстановился (с 67±2% до 56±2%), а к 90 суткам этот показатель превышал исходный уровень. Наблюдали аналогичную динамику качества жизни больных, оцененную по онкологическому опроснику ЕОКГС рЬрС - 30 (версия 3). При неполной циторедукции опухоли по брюшине не получили положительной динамики качества жизни больных.

Больные с дигестивным раком без перитонеального карциноматоза, но с положительным цитологическим исследованием смывов с брюшины наблюдались от 6,5 до 32 месяцев после проведенного комплексного лечения. Все больные живы, на момент окончания исследования прожили. 19,4 ±2,3 и 18,8±1,8 месяцев при раке желудка и толстой кишки, соответственно. В одном случае комплексного лечения по поводу рака желудка с еуЮ (+) смыва с брюшины имел место рецидив опухоли по брюшине через 13 месяца.

Комплексное лечение при редких формах перитонеального карциноматоза (псевдомиксома, мезотелиома и саркоматоз брюшины) является единственно возможным способом лечения и позволило значительно улучшить качество жизни этих больных. Важными факторами прогноза эффективности лечения являются прорастание опухоли в дигестивные органы и возможность выполнения ЦО.

Таким образом, адъювантная гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия в «жестком» температурном режиме после выполнения циторедуктивных операций, у больных с карциноматозом брюшины дигестивного и овариального происхождения является эффективным лечебным способом при условии оптимальной циторедукции опухоли. Отбор больных на комплексное лечение основывается на прогнозировании

полноты циторедукции опухоли по брюшине, резектабельности основной опухоли и оценке общего статуса больного. Летальность и осложнения, возникающие у больных при проведении комплексного лечения, зависят, прежде всего, от объема оперативного вмешательства. Адъювантная гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия после удаления серозоинвазивного дигестивного рака снижает частоту метахронного карциноматоза брюшины.

Комбинированное лечение с применением циторедуктивных операций и внутрибрюшинной химиотерапии в раннем послеоперационном периоде.

Комбинированное лечение больных с карциноматозом брюшины желудочного (9 больных) и толстокишечного (18 больных) происхождения состояло в выполнении циторедуктивной операции и внутрибрюшинной химиотерапии в нормотермическом режиме в раннем послеоперационном периоде. Адъювантную ВБХТ начинали через 8-10 часов после операции и проводили в течение 3 суток. Все больные имели карциноматоз брюшины: 4 пациента ограниченный (Р1) и 23 - распространенный карциноматоз брюшины (Р2-РЗ), 22 больных синхронный и 5 - метахронный. Восемь больных (29,6%) имели асцит.

Всем больным были выполнены резекционные операции. В результате операции была удалена первичная опухоль (п=22) или рецидивная опухолевая ткань (п=5), резецированы рядом расположенные, вовлеченные в опухоль структуры (п=16), удалены метастазы из забрюшинного пространства (п=2) и иссечены метастазы печени (п=3), была сделана частичная перитонэктомия (п=7). У всех больных после ЦО оставалась резидуальная опухоль по брюшине различной степени распространенности. Полнота циторедукции опухоли по брюшине составила: И2а - у 4 больных,

R2b — у II и R2c у 12 пациентов. Оставлены метастазы в печени у 3 больных, в забрюшинных лимфатических узлах - у 4.

При раке желудка применили комбинацию цитостатиков из ММС (10 мг/м2 - первый день) и цисплатина (50 мг/м2 - первый-третий дни). При колоректальном раке использовали комбинацию цитостатиков из ММС (10 мг/м2 - первый день) и 5-фторурацила (750 мг/м2 - первый-третий дни.).

Дозу цитостатиков уменьшали на 33 % в случае интенсивной» предшествующей химиотерапии, при возрасте больных старше 60 лет, после обширной интраоперационной травмы и предшествующей лучевой» терапии.

Умерли в послеоперационном периоде двое больных от ТЭЛА и острого инфаркта миокарда.

Осложнения в послеоперационном периоде возникли у 7 больных (26%). Кровотечение из острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки возникло (п=1), осложнения, связанные с угнетением гемопоэза III и IV степени (п=3), упорная диарея (п=2) и нагноение послеоперационной раны (п=1). Побочные эффекты были связаны с системной токсичностью химиотерапии и временно ухудшали качество жизни больных в послеоперационном периоде. Умеренная лейкопения (п=7) и тромбоцитопения (п=5) к моменту выписке из стационара (18-21 сутки) практически отсутствовали. При исследовании крови больных через месяц лейкопения и тромбоцитопения I степени была выявлена лишь у 3 больных. Тошнота и рвота были выражены у 9 больных (33%), диарея легкой степени у 5 больных (19%). Парез ЖКТ, который сохранялся 3-5 суток, имел место у 5 больных. Лабораторные признаки нарушения функции почек и печени проявились у 3 больных и сохранялись в течение 6-7 дней после окончания ВБХТ.

При изучении отдаленных результатов комбинированного лечения было получено, что средняя продолжительность жизни больных после комбинированного лечения в целом равнялась 9,1 ±1,1(п=27) месяца, при

одногодичной выживаемости 30%. Аналогичные показатели при - раке желудка и колоректальном раке составили 8,3 1,3 (п=9), 9,4 1,7 (п=18) месяцев, 22% и 33%, соответственно.

Существенными факторами, определяющими продолжительность жизни при комбинированном лечении, были распространенность опухоли по брюшине и полнота циторедукции опухоли по брюшине. При распространенном карциноматозе продолжительность жизни и одногодичная выживаемость были 6,9 ±1,1 месяца и 10%, в то время как при ограниченном увеличивалась до 10,8 1,7 и 47% (р<0,05).

Комбинированное лечение привело к исчезновению асцита у 5, уменьшению выраженности асцита у 2 больных. У одного больного существенного изменения в картине асцита не произошло.

Показатель КР8 на 10 сутки после операции снижался с 66*±3% до 43 5% (р<0,05). Качество жизни больных было низким из-за тяжести операции и побочных эффектов системной токсичности цитостатиков. Через месяц после этот показатель был 63 ±4%, а через 3 месяца превышал исходный уровень.

Таким образом, применение адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии в раннем послеоперационном периоде у больных с карциноматозом брюшины после выполнения ЦО увеличивает продолжительность жизни больных и улучшает качество их жизни. Основным прогностическим фактором, влияющим на этот показатель, является полнота циторедукции. Осложнения этого комбинированного лечения связаны, прежде всего, с циторедуктивными операциями.

Симптоматическое лечение напряженного злокачественного асцита с применением ВБХТ

Проведено лечение внутрибрюшинной химиотерапией (ВБХТ) 17 больных (5 мужчин и 12 женщин) с напряженным асцитом злокачественного происхождения. Лечение носило симптоматический

характер и было направлено в первую очередь на уменьшение жалоб и дискомфорта от напряженного асцита. Циторедуктивные операции этим больным не были показаны в виду запущенности опухолевого процесса. Четырнадцать больных ранее перенесли операции по поводу основного заболевания, а двое из них дважды. У 8 пациентов основная опухоль была удалена в результате паллиативных и радикальных операций 11,8 1,5 месяцев назад. Остальные пациенты перенесли симптоматические и эксплоративные операции. Все больные имели распространенный (РЗ) карциноматоз брюшины с напряженным асцитом. Отдаленные метастазы имели 8 пациентов.

Больные поступали в стационар по неотложным показаниям по поводу напряженного асцита злокачественного происхождения. Жалобы больных на существенный дискомфорт и боли в животе, рвоту, одышку, задержку стула и газов выступали на первый план и требовали лечебной коррекции. Большинству из них (п=9) ранее уже выполняли эксфузии асцитической жидкости, а у 4 больных - более двух раз.

Внутрибрюшинная химиотерапия была проведена у 5 больных в гипертермическом и у 12 в нормотермическом режимах.

Гипертермическую ВБХТ применяли в виде однократного сеанса. Использовали комбинацию цитостатиков: при раке желудка и толстой кишки цисплатин и ММС, при раке яичников цисплатин и доксорубицин. При нормотермическом режиме ВБХТ использовали трехдневный курс внутрибрюшинного введения цитотатиков: при раке желудка - ММС и цисплатин, при колоректальном раке ММС и 5-фторурацил, при раке яичников доксорубицин и цисплатин.

Летальных исходов, связанных с применением внутрибрюшинной химиотерапии у пациентов с карциноматозным асцитом не было. Осложнения имели место у 5 (29%) больных: асцит - перитонит (п=1), парез ЖКТ (п=1), угнетение гемопоэза Ш-1У ст. (п=2), упорная диарея (п=1). Побочные эффекты симптоматической внутрибрюшинной

химиотерапии проявились в повышении активности ферментов печени (п=3), появлении лабораторных признаков расстройства функции почек легкой степени (п=3), выраженным эметогенным действием цитостатиков (п=10), угнетенем гемопоэза легкой степени (п=4) Осложнения и побочные эффекты были более выраженными при гормотермическом режиме ВБХТ. Гипертермическая ВБХТ, вероятнее всего, из-за однократности сеанса имеет менее выраженное системное токсическое действие цитостатиков.

В результате проведенного лечения клиника асцита существенно изменилась. По результатам УЗИ на 30 сутки после лечения у 7 пациентов (41,2%) жидкость в животе отсутствовала, у 5 больных (29,4%) имелась в незначительном количестве асцитическая жидкость в животе. Асцит без улучшения имелся лишь у 2 больных (11,8%). Статус жизнедеятельности с 49 3% (до лечения) улучшился на 30 сутки после лечения до 65 4% (р<0,05).

Динамика некоторых показателей качества жизни больных с напряженным асцитом злокачественного происхождения

(симптоматических шкал опросника EORTC ОЬОС - 30) при лечении ВБХТ представлена в табл 4.

Табл 4.

Динамика показателей качества жизни больных с напряженным асцитом при применении ВБХТ (по опроснику EORTC QLQC — 30).

СРОКИ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ Симптоматические шкалы ЕСЖТС (ЗЬСЮ - 30**

ИА РА ЫУ ОУ БЬ АР СО

До лечения 68±3 55±7 64±4 90±3 67±4 69±5 77±6 18±3 25±6

Через 10 дней 49±6 45±5 52±8 32±6* 70±3 42±6» 22±9* 28±4 38±7

Через 30 дней 54±8 54±6 63±б 48±7* 76±7 53±3* 48±8* 15±3 52±9*

Через 90 суток 65±И 60±6 74±7 78±12 88±И 66±12 67±13 20±6 28±8

**слабость (РА), боль (РА), тошнота (КУ), одышка (БУ), бессонница (БЬ), потеря аппетита (АР), запор (СО), понос (Б!) и общий статус здоровья (ОЬ) * р<0,05.

Как видно из этой таблицы, проведенное лечение вызывало существенное улучшение самочувствия больных (показатель уменьшался) по таким жалобам как одышка, запоры, улучшился аппетит и общий статус здоровья. Продолжительность жизни больных с напряженным асцитом при ВБХТ составила 6,3 ±1,5 (п=17) месяцев.

Итак, внутрибрюшинная химиотерапия при изнурительном злокачественном асците уменьшает симптоматику заболевания и сокращает частоту госпитализаций в стационар, тем самым улучшается качество жизни и увеличивается внестационарная продолжительность жизни этих пациентов. Применение этой методики сокращает расходы на их лечение за счет уменьшения время нахождения больного в стационаре.

ВЫВОДЫ.

1. Более 20% больных с карциноматозом брюшины, находящихся на лечении в общехирургических стационарах, получают лишь симптоматическую помощь по неотложным показаниям, имеют локальную диссеминацию опухоли по брюшине, и Около 75% из них не имеют отдаленных метастазов. Этим больным показано комплексное лечение в виде циторедуктивных операций с интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией для увеличения продолжительности жизни. Более 25% пациентов, имеющих карциноматоз брюшины, многократно поступают в общехирургические стационары с напряженным асцитом и значительную часть оставшейся жизни проводят в этих лечебных учреждениях, где им выполняют лишь повторные лапароцентезы для эвакуации жидкости из брюшной полости. Этой категории больных показана внутрибрюшинная химиотерапия для улучшения качества жизни и увеличения времени пребывания вне хирургического стационара.

2. Экспериментальные исследования на животных доказали переносимость тканями органов брюшной полости гипертермии в

«жестком» температурном режиме. Гипертермическая перфузия брюшной полости животного при температуре перфузата 45°-47°С в течение 90 минут вызывает неодинаковое повышение температуры различных органов живота и различную переносимость ими гипертермии. Морфологические изменения при внутрибрюшинной гипертермии наиболее выражены в брюшине, селезенке и печени, наименее - в поджелудочной железе, почках, желудке, толстой и тонкой кишке. Эти изменения представлены воспалительной реакцией и носят обратимый характер. Отсутствует отрицательное влияние гипертермии на заживление анастомозов. Функциональные расстройства жизненноважных систем животного носят временный и компенсированный характер.

3. Внутрибрюшинная гилертермическая химиотерапия в «жестком» температурном режиме - эффективный и безопасный способ адьювантного лечения больных с карциноматозом брюшины при условии соблюдения режимов и параметров проведения методики, а также должного ее технического оснащения.

4. Комплексное лечение в виде циторедуктивных операций и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии в «жестком» температурном режиме является эффективным способом лечения больных с карциноматозом брюшины дигестивного и овариального происхождения. При этом лечении продолжительность жизни пациентов с карциноматозом брюшины желудочного, толстокишечного и овариального происхождения увеличивается с 6,2± 1,4,7,1 ± 1,5 и 9,4 ±2,8 месяцев до 12,8±1,3, 14,6± 1,5 и 22,4±1,2 месяцев (р<0,05), а при условии выполнения оптимальной циторедукции опухоли на брюшине до 15,8 ± 2,1,18,4 ±1,9 и 25,3 ±2,3 месяцев (р<0,05), соответственно. Статус жизнедеятельности (КР8) возрастает 67 ±2% до 73 ±4%. Летальность и осложнения, возникшие у больных при проведении комплексного лечения, зависят от объема оперативного вмешательства и практически

не зависят от температурного воздействия и системной токсичности цитостатиков.

5. Главным прогностическим фактором эффективности комплексного лечения больных с карциноматозом брюшины дигестивного и овариального происхождения выступает полнота циторедукции опухоли на брюшине.

6. Циторедуктивные операции в комплексе с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией - эффективное средство лечения больных с псевдомиксомой, мезотелиомой и саркоматозом брюшины. Комплексный метод лечения увеличивает выживаемость этих пациентов, улучшает качество их жизни и удлиняет интервалы между повторными операциями.

7. Пациенты с серозоинвазивными злокачественными опухолями желудка и толстой кишки при отсутствии макроскопически определяемого карциноматоза брюшины, должны быть отнесены к группе риска возникновения перитонеального карциноматоза. У этой категории больных в 29% случаев при раке желудка и 27% при раке толстой кишки при диагностическом лаваже брюшной полости выявляются опухолевые клетки, что является признаком диссеминации опухоли по брюшине. Этим больным показана адъювантная гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия с целью профилактики метахронного карциноматоза брюшины. Такая лечебно-диагностическая тактика при серозоинвазивном дигестивном раке снижает частоту рецидива опухоли по брюшине почти в 10 раз.

8. В основе отбора больных для комплексного лечения лежит прогнозирование полноты циторедукции опухоли по брюшине, резектабельности первичной опухоли и оценка общесоматического состояния пациента. Обследование больных с карциноматозом брюшины в общехирургических стационарах должно быть сосредоточено на

оценке распространенности

'«ЧИЖ

СПясН^г 09 П» ш

Ы1АЯ

9. Комбинированное лечение в виде циторедуктивных операций и внутрибрюшинной химиотерапии в раннем послеоперационном периоде при карциноматозе брюшины желудочного и толстокишечного происхождения увеличивает продолжительность жизни больных с 6,4 ±2,3 до 9,1 ±1,1 месяца, а при оптимальной циторедукции опухоли по брюшине до 11,7 1,1 месяцев (р<0,05), уменьшает выраженность асцита и улучшает качество жизни. Этот резервный способ адъювантной внутрибрюшинной. химиотерапии может быть рекомендован после циторедуктивной операции при незначительной резидуальной опухоли и невозможности выполнить интраоперационную внутрибрюшинную химиотерапию в гипертермическом режиме.

10. Внутрибрюшинная химиотерапия является эффективным способом симптоматического лечения больных с напряженным асцитом злокачественного происхождения от дигестивного или овариального рака. Ее применение приводит к исчезновению признаков асцита у 41,2% больных и уменьшает выраженность асцита у 29,4%. В целом, сокращается число госпитализаций и повторных лапароцентезов у больных с напряженным асцитом более чем в 2 раза, и в оставшийся период жизни больного в 2 раза увеличивается время жизни вне стационара с улучшенным ее качеством. Индекс жизнедеятельности (КР8) возрастал с 49±3% до 65 ±4%(р<0,05).

11. Комплексный метод лечения целесообразно проводить в клинических центрах, имеющих опыт лечения больных с распространенными опухолями живота. Хирурги этих центров должны иметь опыт выполнения больших нестандартных операций. Необходимо иметь специальное техническое оснащение для проведения интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии и специалистов, владеющих навыками работы с этой аппаратурой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для дооперационного отбора больных на комплексное лечение необходимо применять все методы инструментальной диагностики, в том числе малоинвазивные лапароскопические, позволяющие установить резектабельность опухоли и возможность выполнения оптимальной циторедукции на брюшине. Совместное применение УЗИ и КТ в отличие от изолированного их использования повышает чувствительность исследования в 1,5-2,5 раза. Применение лапароскопической диагностики позволяет в 92% стратифицировать карциноматоз брюшины (размеры опухолевых узлов и их распространение) и сделать заключение о возможности выполнения оптимальной циторедукции.

2. При прогнозировании переносимости больными комплексного лечения необходимо исследовать их общесоматическое состояние. Целесообразно оценить индекс жизнедеятельности больного и при показателях последнего ниже 50% (по шкале КР8) и выше 4,0 (по шкале ЕСОО) комплексное лечение проводить не рекомендуется. В дооперационном, послеоперационном периодах, а также при динамическом наблюдении за пациентами, получившими комплексное лечение, следует применять опросник для онкологических больных ЕОКГС ОЬр - СЗО, который дает возможность количественно оценить субъективный статус больного, качество его жизни и эффективность проводимого лечения.

3. Размер резидуальных опухолевых имплантантов на брюшине при выполнении циторедуктивной операции у больных с карциноматозом брюшины для эффективности адъювантной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии не должен превышать при раке желудка 3-5 мм в диаметре, при толстокишечном и овариальном раке 5-7 и 10-15 мм, соответственно.

4. Для безопасности и эффективности гипертермической внутрибрюшинной перфузии при комплексном лечении необходимо соблюдать следующие принципы исполнения методики:

- внутрибрюшинную гипертермическую перфузию проводить открытым способом;

- температуру перфузата в животе во время гипертермической перфузии поддерживать в пределах 45°-47°С;

- градиент температуры в животе во время перфузии не должен превышать 3°С;

- объемная скорость перфузии должна быть не менее 1000 мл/мин.;

- при температуре воздуха в операционной выше 25°С и избыточном

весе пациента принять меры для профилактики системной неуправляемой гипертермии больного во время лечебной процедуры путем искусственного охлаждения магистральных сосудов и использования охлажденных инфузионных сред; Техническое оснащение методики должно обеспечить автоматическое регулирование нагрева циркулирующего раствора, температурный мониторинг больного и аппаратуры, мониторинг жизненноважных функций пациента.

5. При выполнении адъювантной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии целесообразно применять следующие комбинации цитостатиков:

- при карциноматозе брюшины желудочного и толстокишечного происхождения и при псевдомиксоме брюшины: митомицин С (35 мг/м2) и цисплатин - (100 мг/м2);

- при карциноматозе брюшины от рака яичников и при мезотелиоме брюшины: цисплатин (100 мг/м2) и доксорубицин (50 мг/м2);

- при саркоматозе брюшины: цисплатин (150 мг/м2).

Две трети дозы цитостатиков вводить в перфузат при достижении его температуры 43°С и остальную треть дозы через 60 минут (через 2/3 продолжительности процедуры).

6. Диагностический лаваж брюшной полости на предмет обнаружения атипичных клеток у больных с серозоинвазивным дигестивном раке необходимо выполнять сразу после лапаротомии до резекционного этапа. В брюшную полость необходимо одномоментно инфузировать не менее 800 см3 изотонического раствора хлорида натрия. Экспозиция составляет 5-10 минут, в течение которой оператор обеспечивает омывание раствором всех отделах живота. Для цитологического исследования необходимо из полости малого таза забирать не менее 400 см3 этого раствора, подвергать его центрифугированию со скоростью 2500 об/мин в течение 20 минут и осадок использовать для диагностики.

7. Внутрибрюшинную химиотерапию в раннем послеоперационном периоде после циторедуктивной операции необходимо выполнять в течение трех суток в виде ежедневных инфузий в брюшную полость комбинации цитостатиков по следующим схемам:

- для больных с карциноматозом брюшины желудочного происхождения: митомицин С (10 мг/м2, первые сутки после операции) и цисплатин (50 мг/м2, первые-третьи сутки).

- для больных с карциноматозом брюшины толстокишечного происхождения: митомицин С (10 мг/м2 первые сутки после операции) и 5-фторурацил (750 мг/м2 первые-третьи сутки). Дренажи из брюшной полости убирать на следующие сутки после окончания внутрибрюшинной химиотерапии.

8. Внутрибрюшинную химиотерапию при напряженном асците злокачественного происхождения для улучшения качества жизни нужно делать либо в гнпертермическом, либо в нормотермическом режимах. Гипертермическую внутрибрюшинную химиотерапию

необходимо проводить однократно в течение 90 минут при температуре перфузата 45°-47°С. В перфузат добавлять следующую комбинацию цитостатиков:

- при раках желудка и толстой кишки - митомицин С (35 мг/м2) и цисплатин (100 мг/м2);

- при раке яичников - цисплатин (100 мг/ м2) и доксорубицин (50 мг/м2).

Нормотермическую внутрибрюшинную химиотерапию

целесообразно проводить в течение трех суток в виде ежедневных инфузий в брюшную полость цитостатиков следующей комбинации:

- при раке желудка: митомицин С (10 мг/м2) - в первые сутки цисплатин (50 мг/м2) - первые-третьи сутки;

- при раке толстой кишки: митомицин С (10 мг/м2) - в первые сутки и 5-фторурацил (750 мг/м2) - в течение первых-третьих суток;

- при раке яичников: цисплатин (50 мг/м2) и доксорубицин (15 мг/ м2) в течение первых - третьих суток.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Анализ результатов диагностики и лечения рака желудка, осложненного карциноматозом и асцитом // Актуальные проблемы клинической медицины: Тез. докл. науч.-практ. конф. - СПб., 2000. - С. 4. (соавт. Захаренко А. А.).

2. Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия как симптоматическое лечение при злокачественном асците // Актуальные проблемы клинической медицины: Тез. докл. науч.-практ. конф. — СПб., 2000.-С. 5.

3. Адьювантная внутрибрюшинная химиогипертермия при лечении запущенных форм рака брюшной полости, осложненного карциноматозом и злокачественным асцитом // Актуальные проблемы клинической медицины:

Тез. докл. науч.-практ. конф. - СПб., 2000. - С. 47-48. (соавт. Тарасов В.А., Захаренко А.А.).

4. Современный подход в лечении запущенных опухолей брюшной полости, осложненных карциноматозом и злокачественным асцитом // Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: Матер. 5 Всерос. науч.-практ. конф. - СПб., 2001. - С. 231-232. (соавт. Рухляда Н.В., Гринев M.B., Захаренко А.А.).

5. Хирургическое лечение распространенных форм рака желудка // Практич. онкология. - 2001. - № 3 (7). - С. 52-58. (соавт. Тарасов В.А., Виноградова М.В., Клечиков В.З., Андреасян А.Г.).

6. К возможности лечения больных с распространенными формами солидных злокачественных новообразований // Вестн. хирургии. - 2002. -Т. 161, № 1. - С. 130-132. (соавт. Тарасов В.А., Шаров Ю.К., Побегалов Е.С., Старовиецкий В.В., Блюм М.Б.).

7. Новые подходы к лечению распространенных форм солидных злокачественных новообразований груди и живота // Вопр. онкологии. -2001. - Т. 47, № 2. - С. 239-240. (соавт. Тарасов В.А., Старовиецкий В.В.).

8. Актуальные вопросы диагностики и хирургического лечения метастатического рака печени // Вестн. хирургии. - 2002. - Т. 161, № 6. - С. 104-106. (соавт. Багненко С.Ф., Гринев М.В.).

9. Лечение карциноматоза брюшины негинекологического происхождения // Вестн. хирургии. - 2002. - Т. 161, № 6. - С. 94- 99 (соавт. Багненко С.Ф., Гринев М.В.)

10. Лечение злокачественного асцита // Отчет о научно-исследовательской работе по теме № 4.01.235. п. 12. шифр «Асцит». Утв. Зам. нач. академии по HP 26.12.2002 года. Инв. №XIV-1593 (соавт. Рухляда Н.В., Захаренко А.А.).

11. Временный мезентерико-кавальный шунт как способ профилактики необратимых изменений при острой окклюзии в системе

воротной вены // Анналы хирургич. гепатологии. - 2002. - Т. 7, № 1. - С. 332. (соавт. Суров Д.А., Парамонов В.В.).

12. Алгоритм лечения запушенных и осложненных форм колоректального рака: Пособие для врачей // СПб. НИИ скорой помощи им.И.И. Джанелидзе. - 2003. - 12 с. (соавт. Гринев М.В., Карачун Р.В.).

13. Гипертермическая интраоперационная внутрибрюшинная химиотерапия в комбинированном лечении больных с опухолями органов живота // Вестн. хирургии. - 2003. - № 6. - С. 96- 101.

14. Способ лечения метастатических опухолей печени // Новое в реконструктивной хирургии: Тез. докл. науч. конф. - М., 2004. - С.43-44. (соавт. Захаренко А.А., Суров Д.А., Матюшина Т.В., Кошелев Т.Е.).

15. Теплообменник // Усовершенствование способов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: Сб. изобр. и рац. предложений. - СПб: ВмедА, 2004. - 11-12. (соавт. Захаренко А.А.).

16. Устройство для расширения брюшной плости при внутрибрюшинной химиогипертермии // Усовершенствование способов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: Сб. изобр. и рац. предложений. -СПб: ВмедА, 2004. - с.12. (соавт. Захаренко АЛ., Кошелев Т.Е.).

17. Устройство для контролирования нагрева жидкости при внутрибрюшинной гипертермической перфузии // Усовершенствование способов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: Сб. изобр. и рац. предложений. - СПб: ВмедА, 2004. - с.13. (соавт. Захаренко А.А., Кошелев Т.Е.).

18. Способ лечения карциноматоза брюшины и малигнизиованного асцита // Усовершенствование способов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической

практике: Сб. изобр. и рац. предложений. - СПб: ВмедА, 2004. - с.94. (соавт. Рухляда Н.Н., Захаренко А.А., Суров Д.А.).

19. Устройство для гипертермической перфузии брюшной полости // Усовершенствование способов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: Сб. изобр. и рац. предложений. - СПб: ВмедА, 2004. - с.95. (соавт. Рухляда Н.Н., Захаренко А.А., Суров Д.А.).

20. Циторедуктивные операции и гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия при лечении больных с карциноматозом брюшины // Новое в реконструктивной хирургии: Тез. докл. науч. конф. -М, 2004. - С. 18-19. (соавт. Багненко С.Ф., Рухляда Н.В., Тарасов В.А.).

21. Резекция воротной вены в условиях временного мезентерико-кавального шунтирования // Новое в реконструктивной хирургии: Тез. докл. науч. конф. - М., 2004. - С. 304-305. (соавт. Суров Д.А., Захаренко А.А., Кошелев Т.Е., Матюшина Т.В.).

22. Внутрибрюшинная химиотерапия как способ симптоматического лечения асцита злокачественного происхождения // Новое в реконструктивной хирургии: Тез. докл. науч. конф. - М., 2004. - С. 19-20. (соавт. Суров Д.А., Захаренко А.А.).

СПИСОК ИЗОБРЕТЕНИЙ ПО ТЕМЕДИССЕРТАЦИИ:

1. Способ лечения карциноматоза брюшины и малигнизированного асцита // Справка приоритета на изобретение № 2003135560 от 05.12.2003 года (соавторы: Рухляда Н.В., Захаренко А.А., Суров Д.А.).

2. Устройство для гипертермической перфузии брюшной полости // Патент на полезную модель № 36623 от 05.12.2003 года (соавторы: Рухляда Н.В., Захаренко А.А., Суров Д.А.).

Подписано в печать 28 04 04. Формат 60x84 '/14.

Объем 2'/, п.л._Тираж 100 экз._Заказ №528

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

! - Я 4 4 &