Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Неврологические нарушения у детей с острым лимфобластным лейкозом в условиях современной программной терапии

РГБ ОД

1 СЕН 1999 На правах рукописи

Ахадова Лейла Ядуллаевна

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ В УСЛОВИЯХ СОВРЕМЕННОЙ ПРОГРАММНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1998

Работа выполнена на кафедре нервных болезней педиатрического факультета Российского государственного медицинскою университета

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор А.С Летрухип

кандидат медицинских наук ГЖХондкаран

доктор медицинских наук, профессор Е.В.Самочатова доктор медицинских наук, профессор ЛГ.Ерохина

Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук

Защита состоится "_" _ 1999 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д.084.14.03. при Российском государственном медицинском университете (117896, Москва, ул. Островитянова, д. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного

медицинского университета.

Автореферат разослав"_"_199 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор П.Х.Джанадшя

руъъ.Ч// ОП-Ъ - У, 0

Общая характеристика работы

Актуальность темы исследования. Одной из самых актуальных проблем педиатрии остается лечение онкологических заболеваний, которые в значительной степени определяют детскую смертность. В структуре онкологических заболеваний детского возраста ведущее место занимает острый лимфобластиый лейкоз (ОЛЛ), который в течение долгого времени более чем в 90% случаев приводил к летальному исходу (Кисляк Н.С., 1989).

За последние 20 лет, сначала за рубежом, затем в России, в лечении ОЛЛ произошли значительные изменения. Это обусловлено, в первую очередь, внедрением современных программных терапевтических методов, в основе которых лежит применение высоких системных и интратекальных доз цитостатических препаратов (высоких доз метотрексата, цитозин арабинозида, Ь-аспарагиназы, анграциклиновых антибиотиков) в сочетании с краниальным облучением (Румянцев А.Г., 1992, Рш С.Н., 1994). Центральная нервная система (ЦНС), обладающая определенной иммунной обособленностью, считается "убежищем" бластных клеток, поэтому применение агрессивной терапии, направленной на уничтожение бластных клеток в ЦНС, позволило значительно продлить жизнь пациентам детского возраста и в большинстве случаев считать их полностью выздоровевшими (В!еуег W.A., 1981). Как следствие этого, возросло число пациентов в стадии длительной ремиссии. Строгое выполнение терапевтических протоколов с контрольными клиническими и лабораторными обследованиями пациентов привели к тому, что не только уменьшилась частота нейролейкемнческих рецидивов, но и сам рецидив, как правило, стал клинически асимптоматичным, диагноз которого основывается почти исключительно на обнаружении бластных клеток в цереброспинальной жидкости (Кошель Н.В., 1986). Введение агрессивной химиотерапии в сочетании с краниальным облучением с одной стороны практически исключило повреждающее воздействие самого лейкоза на нервную систему, а с другой стороны привело к токсическим побочным эффектам терапии. Это токсическое действие в настоящее время, в основном, и определяет структуру неврологических нарушений как в период лечения, так и после его окончания. Характер неврологических расстройств с введением новых методов терапии значительно отличается от ранее описанных нарушений, что нередко приводит к трудностям в адекватной оценке их клинического значения. Связанные с лечением токсические поражения нервной

системы ограничивают социальную активность пациентов, отрицательно влияют на успеваемость в школе и ухудшают качество жизни (Eiser С., 1978, Ochs J. et al., 1991). В то же время радикальные изменения в терапии, подобные изменениям в лечении острых лейкозов у детей, происходят быстрыми темпами в других областях клинической медицины, в частности в лечении опухолей головного мозга. Поэтому количество пациентов, излеченных от ранее считавшихся инкурабсльиыми заболеваний и страдающих от токсических поражений нервной системы, будет в дальнейшем расти (Bleyer W.A., 1995).

Неврологические нарушения при ОЛЛ в настоящее время полностью не описаны, существующие теории механизмов комбинированного действия цитостатических препаратов и краниального облучения не дают адекватного объяснения клиническим проявлениям поражений нервной системы. Это обусловливает актуальность проводимого нами исследования.

Цель работы: определить клиническую значимость и разработать лечение неврологических нарушений у детей с острым лимфобластным лейкозом, обусловленных токсическим действием современной программной полихимиотерапии.

Задачи исследовании:

1. Изучить особенности клинической картины неврологических нарушений у детей с острым лимфобластным лейкозом во время курса программной полихимиотерапии.

2. Изучить структурные изменения головного мозга детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих программную терапию, посредством методов рентгеновской компьютерной и магнитно-резонансной томографии.

3. Изучить нейротоксические нарушения у детей с острым лимфобластным лейкозом с помощью электрофизиолошческих методов: коротколатентных стволовых вызванных потенциалов в ответ на акустическую стимуляцию, зрительных корковых вызванных потенциалов, электромиографического исследования.

4. Исследовать изменения высших психических функций методом когнитивных событийно-связанных вызванных потенциалов (Р-300) у детей с острым лимфобластным лейкозом после окончания программного лечения.

5. Определить эффективность действия ноотропных препаратов для коррекции высших психических функций под контролем когнитивных событийно-связанных вызванных потенциалов (Р-300).

Научпаи новизна исследования. Впервые проведено комплексное клиническое, нейрорадиологическое, электрофизиологическое исследование нервной системы у детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших лечение по протоколам ОЛЛ-БФМ-90м к ОЛЛ-МБ-91. Изучено соотношение изменений, выявленных в помощью рентгеновской компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, электромиографии и исследования вызванных потенциалов, с клиническими неврологическими нарушениями. Определена клиническая значимость нейрорадиологических и электрофизиологических изменений у детей с ОЛЛ. Установлена природа и динамика двигательных нарушений, обусловленных комбинированным действием химиопрепаратов, применяемых в современных программах лечения ОЛЛ. Определена эффективность коррекции иейропсихологических функций у детей с ОЛЛ ноотропными препаратами под контролем когнитивных событийно-связанных вызванных потенциалов.

Практическая значимость работы. В результате настоящего исследования разработана рабочая группировка нарушений нервной системы у детей на фоне лечения острого лимфобластного лейкоза. Описаны структурные изменения головного мозга, определяемые нейровизуализационными методами, у детей с ОЛЛ. Установленная природа и динамика двигательных нарушений у детей с ОЛЛ позволит избежать необоснованной отмены химиопрепаратов, в частности винкристина, что в итоге приведет к улучшению исхода основного заболевания. Полученные результаты действия пирацетама и церебролизина под контролем когнитивных событийно-связанных вызванных потенциалов позволят эффективно коррегировать нарушения памяти у детей с ОЛЛ, обусловленные комбинированным действием лучевой и полихимиотерапии.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику гематологического отделения Морозовской детской клинической больницы г. Москвы, Центра амбулаторного лечения детей с гематологическими и онкогематологическими заболеваниями консультативной поликлиники Морозовской детской клинической больницы г. Москвы, Центра реабилитации детей с онкогематологическими заболеваниями на базе санатория "Русское поле" г. Чехов.

Апробация работы. Работа апробирована на научной конференции кафедры нервных болезней педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета 26 августа 1998 г.

Основные положения диссертации доложены на Научно-практической конференции, посвященной памяти Л.О.Бадаляна, Москва, 1997, на II Международном симпозиуме "Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии", Москва, 1998.

По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав, включающих результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Библиографический указатель содержит 236 названий, в том числе 42 источника отечественных и 194 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 24 рисунками и фотографиями и 25 таблицами.

Диссертация выполнена на базе отделения гематологии (заведующий отделением - А.М.Тимаков) Морозовской детской клинической больницы (главный врач - заслуженный врач РФ, академик РАЕН, профессор М.А.Коршошин), отделения онкогематологии (заведующий отделением -А.И.Карачунский) Республиканской детской клинической больницы (главный врач - Н.Н.Ваганов), Центра реабилитации детей с онкогематологическими заболеваниями на базе санатория "Русское поле" г. Чехов (главный врач -Б.В.Тесленко). Работа выполнялась при консультативной помощи ведущего научного сотрудника НИИ детской гематологии, ассистента кафедры нервных болезней педиатрического факультета РГМУ Г.Ш.Хондкаряна.

Содержание работы

Общая характеристика материалов и методов исследования. Исходя из цели и задач исследования проведено клиническое, электрофизиологическое и нейрорадиологическое обследование 172 детей с ОЛЛ (100 мальчиков и 72 девочки) в возрасте от 1 до 16 лет (средний возраст 10,8 лет). Все пациенты проходили лечение по протоколам ОЛЛ-БФМ-90м и ОЛЛ-МБ-91, за исключением 4 пациентов в длительной ремиссии, когда использовалась непрограммная терапия. 126 пациентов обследовано во время проведения интенсивной и поддерживающей терапии и 46 пациентов после окончания лечения. Распределение пациентов по возрасту, полу и типу терапевтического протокола представлено в таблице 1.

Всем больным проводилось клиническое неврологическое обследование по общепринятой методике, которое включало обследование неврологического статуса и исследования высших психических функций в пределах неврологического обследования пациентов детского возраста. Клиническое неврологическое обследование в период лечения проводилось в динамике.

Таблица 1

Распределение пациентов с острым лимфобластиым лейкозом по возрасту, иолу и типу терапевтического протокола

Протокол Возраст, лет Всего

1-5 6-10 11-15

М Ж м Ж м Ж

ОЛЛ-БФМ-90м 13 15 28 13 18 15 102

ОЛЛ-МБ-91 14 10 17 10 7 8 66

Непрограммная терапия 1 2 1 4

Электрофизиологическое обследование подразделялось на исследования вызванных потенциалов (ВП) головного мозга и элекгромиографию (ЭМГ). Эти исследования проводились на двухканалыюм электронейромиографе MS-92a с сенсорной приставкой ST10 Sensor фирмы Medelec (Великобритания). ВП включали: зрительные вызванные потенциалы (ЗВП), стволовые коротколатентные потенциалы в ответ на акустическую стимуляцию (АСВП) и когнитивные событийно-связанные вызванные потенциалы головного мозга (РЗОО). Для ВП исследования использовались стандартные дисковые серебряные ЭЭГ электроды. Расположение электродов указывается по Международной схемс "10-20%".

Электромиографическое обследование проведено у 34 пациентов (17 мальчиков и 17 девочек) в возрасте от 2 до 14- лет (средний возраст 8,0 лет) во время проведения интенсивной части терапии. ЭМГ исследование проводилось по методике, разработанной на кафедре нервных болезней педиатрического факультета РГМУ (Л.О.Бадалян и соавт., 1986). Использовались поверхностные отводящие и стимулирующие стандартные электроды фирмы Medelec. Глобальная ЭМГ включала определение амплитуды и типа ЭМГ кривой при произвольном мышечном сокращении (Юсевич Ю.С., 1972), электрической активности мышечных групп в покое и при синергических реакциях, числа полифазных потенциалов. Электронейрографическое (ЭНГ) обследование состояло из определения латентности, длитеяыюсти и амплитуды мышечного ответа при

супрамаксимальном раздражении, потенциала действия нерва по антидромной методике. Амплитуда определялась от пика до пика потенциала. Подсчитывались скорости проведения импульса по афферентным и эфферентным волокнам срединного и заднего большеберцового нервов. Контрольную группу составили 34 здоровых ребенка в возрасте от 2 до 15 лет.

Исследование стволовых коротколатентных вызванных потенциалов в ответ на акустическую стимуляцию проведено у 11 пациентов с ОЛЛ (6 мальчиков и 5 девочек) в возрасте от 5 до 13 лет (средний возраст 8,6 лет) в периоде окончания интенсивной части терапии и перехода на поддерживающую терапию. Акустические стволовые вызванные потенциалы являются потенциалами отдаленного поля, регистрируются за счет объемного проведения и отражают состояние слуховых стволовых ядер разного уровня и состояние слухового нерва. АСВП записывались со стороны стимуляции со стандартным расположением электродов: активный электрод располагался на сосцевидном отростке, референтный - на точке Ст., земля - на контрлатералыюм сосцевидном отростке. Звуковой сигнал (щелчок) длительностью 0,1 мс альтернирующей полярности подавался монауралыю через электромагнитные головные телефоны с интенсивностью 70 дБ и частотой 10 Гц. На контрлатеральную сторону головных телефонов подавался маскирующий (белый) шум. Применялись фильтры с полосой пропускания усилителя в пределах 200-2000 Гц. Эпоха анализа составляла 10 мс. Ответ усиливался в 105 раз. Усреднялось 2000 ответов. Акустические стволовые потенциалы интерпретировались следующим образом: I компонент связан с активностью слухового нерва, II - с возбуждением кохлеарных ядер, III - с активацией верхнего оливарного комплекса, IV - с активацией латеральной петли, V - с возбуждением нижних бугров четверохолмия. Кроме абсолютных значений латентностей этих пиков оценивались межпиковые интервалы: 1-Ш, 1-У, Ш-У, при которых устраняется вариабельность, связанная с периферическими нарушениями. Контрольную группу составили 14 клинически здоровых детей в возрасте от 5 до 14 лет.

Исследование зрительных вызванных потенциалов проводилось у той же группы из 11 пациентов (6 мальчиков и 5 девочек) в те же сроки терапии. Зрительные вызванные потенциалы на реверсивный шахматный паттерн позволяют максимально объективно оценивать приход афферентации в кору по зрительным путям и имеют прямую зависимость параметров от состояния зрительных функций. ЗВП записывались при следующем расположении

электродов: активный электрод располагался на точке Oz, референтный - Cz, земля - Fz. Стимуляция реверсивным шахматным паттерном с углом зрения 1У и ЗУ и частотой 1 Гц проводилась монокулярно. Применялись фильтры с полосой пропускания усилителя в пределах 2-100 Гц. Эпоха анализа составляла 500 мс. Ответ усиливался в 10 раз. Усреднялось 100 ответов. Определялись латентности N75 и Р100 компонентов, являющихся результатом генерации в коре - 17-18-е поле по Бродману, и амплитуда компонента Р100. Контрольную группу составили 16 клинически здоровых детей в возрасте от 7 до 14 лет.

Исследование когнитивных событийно-связанных вызванных потенциалов (РЗОО) проведено 43 пациентам с OJ1J1 (27 мальчиков и 16 девочек) в возрасте от 6 до 16 лет (средний возраст 10,5 лет). У 30 пациентов исследование проводилось в динамике на фоне лечения иоотропными препаратами. Считается, что когнитивные вызванные потенциалы являются индикаторами электрических процессов работы мозга, связанных с механизмами восприятия информации и ее обработки. Сущность метода анализа когнитивных процессов мозга заключается в том, что выделяются не просто реакции на тот или иной стимул, связанные с приходом афферентации, а анализируются эндогенные события, происходящие в мозгу, связанные с распознаванием и запоминанием стимула. Методика РЗОО основывается на подаче в случайной последовательности серии двух стимулов, среди которых есть стандартные (незначимые) и целевые (на которые обследуемый должен реагировать), которые не резко, но отличаются по параметрам друг от друга. При выделении и усреднении ответов на стандартные стимулы фактически регистрируются длиннолатентные слуховые вызванные потенциалы, при выделении ответов на целевые (значимые) стимулы характер ответа отличается от стандартной серии. Физические свойства стимула не изменяются, изменяется лишь то, что эти стимулы распознаются в серии других стимулов, запоминаются и подсчитывается их число. Следствием этого процесса распознавания и запоминания является появление эндогенного положительного комплекса в области 300 мс. Когнитивные событийно-связанные потенциалы записывались при расположении активного электрода на точке Cz, референтного электрода на сосцевидном отростке, земля - на контрлатералъном сосцевидном отростке. Стимуляция проводилась акустическим сигналом "burst" бинауралыю с частотой 1000 и 2000 Гц. Стандартный сигнал ЮОО Гц подавался с частотой 0,5 в секунду. Целевой сигнал (target) 2000 Гц подавался со случайным выбором интервала вместо стандартного сигнала и составлял 20% от общего числа серии сигналов.

Проводилось 3 серии сигналов по 100 (80 стандартных и 20 целевых сигналов) с 5-минутным перерывом между сериями для отдыха ребенка. Запись и усреднение стандартных и целевых потенциалов проводились раздельно на 2-х каналах. Ребенок производил подсчет целевых сигналов, причем при ошибке более 6 за 3 серии, исследование считалось недостоверным и не включалось в обработку данных. Использовались фильтры с полосой пропускания усилителя от 2 до 100 Гц. Эпоха анализа составляла 1000 мсек. Ответ усиливался в 105 раза. Определялись латентпости и амплитуды компонентов: N1, Р2 - связаны с восприятием, N2 - опознание и дифференцировка, РЗ - принятие решения и запоминание. Для идентификации положительного компонента РЗ проводилось сравнение усредненных кривых стандартных и целевых серий. Контрольную группу составили 16 клинически здоровых детей в возрасте от 7 до 15 лет.

Проведен анализ 73 серий рентгеновских компьютерных томографических исследований головного мозга 49 детей с ОЛЛ во время лечения, находившимися под клиническим неврологическим наблюдением. В 14 случаях КТ выполнялось повторно с интервалом от нескольких дней до нескольких месяцев, а в 5 случаях трехкратно. КТ исследования проводились в отделении рентгеновской компьютерной томографии Республиканской детской клинической больницы (заведующий отделением - П.Г.Левин) на рентгеновском томографе Somatom CR (Siemens AG) в аксиальной проекции по стандартным программам "Cerebrum", шагом 4 и 8 мм с наклоном в 0° к основной канто-меатальной линии. Контрастное вещество не вводилось ни в одном случае.

Магнитно-резонасная томография проведена 11 пациентам с ОЛЛ (6 мальчиков и 5 девочек) в возрасте от 8 до 14 лет (средний возраст 11,2 лет), исследование проводилось после окончания интенсивной фазы терапии. МРТ исследование проводилось по стандартной методике в режимах Т1 и Т2 в отделении радиологии Центрального института травматологии и ортопедии имени Н.Н.Приорова (заведующий отделением - А.К.Морозов), без введения конграстных веществ.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась по непараметрическим методам: тесту Т Вилкоксона (для зависимых выборок), тесту U Манна-Уитни (для независимых выборок), критериям Стьюдента (t). Расчеты производились с помощью компьютерной программы для статистической обработки биологических и медицинских исследований GPIS.

Результаты исследования и их обсуждение. Результаты нашего наблюдения пациентов с ОЛЛ, проходивших лечение по протоколам СШЛ-БФМ-90м и ОЛЛ-МВ-91, показали, что в той или иной степени токсическое поражение нервной системы выявлялось во время лечения у всех пациентов вне зависимости от применяемого терапевтического протокола. Структура неврологический нарушений у наблюдаемых нами пациентов значительно отличалась от ранее описанных нарушений, когда применяли непрограимное лечение. Наложение нейротоксичности комбинаций цитостатических препаратов и лучевой терапии приводило к поражению всех уровней нервной системы, что обусловливало атипичность клинической картины неврологических осложнений.

По результатам проведенного исследования была создана Рабочая группировка токсических расстройств нервной системы у детей с ОЛЛ, обусловленных программным лечением.

1. Острые пейротоксические синдромы, обусловленные химиотерапией

1.1. Синдромы поражения ЦНС (шифр по МКБ-10)

1.1.1. Синдром менингизма (1129.1У43.1)

1.1.2. Острая мозжечковая атаксия (Л27.0У43.1)

1.1.3. Острая токсическая энцефалопатия (Сг92У43.1)

1.1.4. Реактивные эпилептические припадки (040.5У43.1)

1.1.5. Диффузный сосудистый спазм (045.2У43.1)

1.1.6. Внутричерепное кровоизлияние

1.1.6.1. Паренхиматозное кровоизлияние (161.1У43.1)

1.1.6.2. Субарахноидальное кровоизлияние (160.8У43.1)

1.1.7. Тромбоз мозговых сосудов (163.3У43.1)

1.1.8. Кровоизлияние в спинпой мозг (С95.1)

1.2. Синдромы поражения периферической нервной системы и мышечного

волокна

1.2.1. Стероидная миопатия (072.0У42.0)

1.2.2. Токсическая аксональная полиневропатия (С62.0У43.2)

2. Синдромы поражения нервной системы, обусловленные лучевой терапией

2.1. Острая лучевая реакция ЦНС ((393.8)

2.2. Отсроченная лучевая реакция ЦНС (093.8)

3. Отдаленные последствия комбинированной лучевой и химиотерапии

3.1. Токсико-радиационная энцефалопатия (092У88.0)

Анализ структуры неврологических осложнений показал, что все осложнения разделяются на две группы. К первой группе относятся неврологические осложнения, обусловленные непосредственным воздействием химиопрепаратов на ЦНС. В эту группу входят: синдром менингизма, острая мозжечковая атаксия, острая токсическая энцефалопатия, реактивные эпилептические припадки. Вторая группа осложнений, вторичные осложнения, обусловленные церебро-васкулярными нарушениями. К ним относятся: диффузный сосудистый спазм, паренхиматозное и субарахноидальнос кровоизлияния, тромбоз мозговых сосудов, спинальное кровоизлияние, острая и отсроченная лучевые реакции. Механизм этих осложнений связан с авторегуляцией сосудистого тонуса, нарушением реологических свойств крови и радиационным воздействием на сосудистый эпителий. Клиническая значимость этих групп осложнений не равнозначна. Осложнения первой группы при адекватном проведении сопроводительной терапии, как правило, полностью обратимы и не оставляют после себя резидуальных явлений. Осложнения второй группы, в частности, внутричерепные и спинальные кровоизлияния, а также инфаркты мозга, обусловленные тромбозами церебральных сосудов, являются наиболее тяжелыми осложнениями, приводящими к летальному исходу или инвалидизации. Комбинированное воздействие лучевой и полихимиотерапии в нашем исследовании у большинства пациентов не приводило к клинически значимым отдаленным неврологическим нарушениям. В то же время у наших пациентов выявлялись нарушения когнитивных функций, в частности параметров кратковременной памяти, что совпадает с данными литературы (Sato Т. et al., 1992). Хотя когнитивные нарушения и не приводили к инвалидизации пациентов, они влияли на успеваемость в школе, снижали социальную адаптацию и ухудшали качество жизни, поэтому их необходимо учитывать при оценке нейротоксичности терапии наравне с клинически значимыми неврологическими осложнениями.

Наиболее часто встречавшимся осложнением ЦНС во время интенсивной части терапии являлся синдром менингизма (22,1%). Клиническая картина менингизма разворачивалась от нескольких часов до 2-х суток после интратекального введения метотрексата и цигозин арабинозида. В нашем исследовании выраженная клиническая картина менингизма, характеризующаяся: интенсивной головной болью, тошнотой, многократной рвотой, светобоязнью, общей гиперестезией, ригидностью затылочных мышц, симптомами Кернига и Брудзинского, болыо в спине, головокружением, наблюдалась только у 3

пациентов (2,3%). В остальных случаях - у 25 пациентов (19,8%), проявления синдрома менингизма ограничивались умеренно выраженной головной болью, ригидностью затылочных мышц и симптомом Ксрнига.

Острая токсическая мозжечковая атаксия наблюдалась сравнительно редко (3,2%). Все случаи острой мозжечковой атаксии были обратимыми и не оставляли резидуадьных явлений, и у большинства пациентов были связаны с введением цитозин арабинозида. Спонтанное и полное восстановление не требовало назначения дополнительной сопроводительной терапии.

Под острой токсической энцефалопатией (термин принятый в зарубежной литературе) в данном исследовании подразумевается острая энцефалитическая реакция на химиотерапию, клинически проявляющаяся сонливостью, оглушенностью, в части случаев несистемным головокружением, при отсутствии очаговых симптомов поражения ЦНС. Острая токсическая энцефалитическая реакция встречалась в 18,3% случаев. Не прослеживалось очевидной связи с введением какого-то определенного хиииопрепарата. Несмотря на высокую частоту этого осложнения, его роль в структуре токсических поражений ЦНС у наблюдаемого контингента больных не представляется значимой. Это обусловлено отсутствием серьезных жалоб у пациентов, незначительным нарушением функции головного мозга, отсутствием болевого синдрома, кратковременностью течения и полным восстановлением функции. Это осложнение не требует назначения дополнительной терапии.

Эпилептические реактивные припадки наблюдались у 13 пациентов (10,3%), у 4 из этих пациентов, припадок носил простой парциальный характер с вторичной генерализацией, у 9 - первичный генерализованный характер. Купирование эпилептических припадков у наблюдаемых нами пациентов проводилось по общим принципам и не представляло трудностей. Ни в одном случае не отмечено трансформации реактивных припадков в эпилепсию. Исходя из этого, назначение профилактического курса антизпилепгических препаратов, который до настоящего времени применяется в некоторых клиниках, следует считать необоснованным.

Диффузный церебральный сосудистый спазм наблюдался у 5 пациентов (4,0%) во время проведения интенсивной химиотерапии. У всех пациентов диффузный спазм был связан с системным введением высоких доз метотрексата. Клинически диффузный сосудистый спазм характеризовался развитием в течение нескольких часов глубокого снижения уровня сознания до комы (16-18 баллов по шкале ком

Глазго-Питтсбург). В 3-х случаях снижение уровня сознания сопровождалось появлением преходящих очаговых симптомов (гемипареза). Продолжительность комы составляла от 24 до 72 часов, причем уменьшение глубины комы во всех случаях наблюдалось уже через 24 часа. В 4-х случаях из 5-ти происходило полное восстановление сознания без резидуалъных явлений поражения ЦНС.

Внутричерепные, епшшъные кровоизлияния и инфаркты мозга являлись наиболее тяжелыми в отношении исхода осложнениями нервной системы, связанными с программной терапией ОЛЛ и встречались в 4,8% случаев. Прослеживалась связь с введением Ь-аспарагиназы. Паренхиматозное кровоизлияние наблюдалось у 3 пациентов (2,4%), субарахноидальное кровоизлияние - у 1 пациента (0,8%), кровоизлияние в спинной мозг - у 1 пациента (0,8%), инфаркт мозга в результате тромбоза задней мозговой артерии - у 1 пациента (0,8%). В этой группе осложнений худший исход наблюдался при кровоизлияниях.

Острая лучевая реакция ЦНС наблюдалась у 18 из 79 пациентов (23%), у которых по программной терапии было предусмотрено парциальное фракционированное облучение головы в дозах от 12 до 24 Гр. Клинически острая лучевая реакция проявлялась распирающей, не локализованной, не зависящей от времени суток головной болью, сопровождавшейся тошнотой и рвотой. Это осложнение было основным дозоограничивающим фактором при облучении головы, которое в 2-х случаях привело к прерыванию курса лучевой терапии. Острая лучевая реакция ЦНС носила доброкачественный характер, была полностью обратима и продолжалась не более суток после последнего сеанса облучения. Не было выявлено связи между частотой и выраженностью лучевой реакции с одной стороны, и полом, возрастом, кумулятивной, фракционной дозами облучения, отягощенным акушерским анамнезом, осложнениями предшествующей химиотерапии с другой стороны. Исходя из этого, не представилось возможным разработать критерии, которые позволили бы прогнозировать развитие острой реакции на облучение. В то же время развитие острой лучевой реакции не влияло на вероятность появления отсроченной, а также не было связано с отдаленными последствиями лучевой и химиотерапии на ЦНС.

Отсроченная лучевая реакция наблюдалась у 32 из 79 пациентов (41%). Из этих 32 пациентов у 10 ранее имелась острая лучевая реакция. Статистически значимой связи, между развитием острой и отсроченной лучевых реакций не было выявлено. Исходя из этого, наличие острой лучевой реакции ЦНС не являлось

прогностически значимым фактором последующего развития отсроченной реакции. Клинически отсроченная реакция проявлялась сонливостью, повышением температуры тела до 38 - 40° с полным восстановлением без резидуальных явлений. Отсутствовала зависимость развития отсроченной лучевой реакции от пола, возраста пациентов, кумулятивной и фракционной дозами облучения, отягощенным акушерским анамнезом, осложнениями предшествующей химиотерапии, поэтому, как и при острой лучевой реакции, не было выявлено факторов риска развития этого осложнения. Как и острая лучевая реакция, отсроченная реакция не влияла на развитие отдаленных последствий лучевой и химиотерапии на ЦНС.

Сочетание стероидной миопатии и токсической аксоналъной полиневропатии - самое частое осложнение у детей с ОЛЛ. Основным клиническим проявлением этого осложнения являлась мышечная слабость. Мышечная слабость в той или иной степени выявлялась у всех пациентов в период лечения. Мышечная слабость начинала развиваться с 9-10 недели терапии, достигая наибольшей выраженности к 16-18 неделям. Мышечная слабость, приводящая к затруднениям при ходьбе, выявлялась у 46 пациентов (36,5%). Мышечная слабость, приводящая к невозможности самостоятельной ходьбы, наблюдалась у 14 пациентов (11,1%), продолжительность ее варьировала от 1 до 8 недель. Мышечная сила была снижена преимущественно в проксимальных отделах нижних конечностей до 2 - 4 баллов. При вставании с пола пациенты, как правило, использовали приемы миопата. Мышечная сила в верхних конечностях была не ниже 4 баллов. У пациентов выявлялась атония всех групп мышц конечностей. Атрофии мышц не были выражены. Мышечные фасцикуляции отсутствовали.

Через 3-4 недели после начала полихимиотерапии у всех пациентов возникало снижение сухожильных и периосталышх рефлексов. Ахилловы рефлексы отсутствовали у 115 пациентов (91,3%). Снижение или отсутствие сухожильных и периостальных рефлексов у всех пациентов персистировало на протяжении всего курса лечения. Чувствительные расстройства были единичными. Начиная с 6-7 недели терапии, к угасанию сухожильных рефлексов присоединялись вегетативные расстройства, причем страдали как симпатическая, так и парасимпатическая части вегетативной нервной системы. Вегетативные нарушения клинически проявлялись разлитыми, нечетко локализованными, интенсивными, приступообразными абдоминальными болями, запорами, синкопами,

ортостатической гипотензией. У большинства пациентов местный и рефлекторный дермографизм был ослаблен или отсутствовал.

Электромиографическая картина характеризовалась преобладанием интерференционного типа кривой в проксимальных группах мышц конечностей и денервацио иного типа в дистальных. Средняя амплитуда биопотенциалов при произвольном мышечном сокращении во всех группах мышц была снижена. Снижение амплитуды было наиболее выражено в проксимальных группах мышц нижних конечностей. Средние значения амплитуд в различных группах мышц представлены в таблице 2. Выявлена прямая сильная коррелятивная связь между средней амплитудой ЭМГ кривой и силой мышц в баллах (г = 0,81; р < 0,01). Число полифазных потенциалов ни в одном случае не превышало нормативных значений. В покое и при синергических реакциях потенциалы фасцикуляций не выявлялись.

Таблица 2

Электромиографнческие показатели у детей с острым лнмфобластиым

лейкозом во время программной терапии (п=34)

Мышечные группы Средние значения ЭМГ кривой при произвольном максимальном мышечном сокращении (М + ш), мкВ

ОЛЛ Контроль

Верхние конечности: Дельтовидная мышца 321,6+ 28,3* 893,5 + 43,2

Двуглавая мышца плеча 293,4 + 32,4* 986,8 ± 56,3

Сгибатели кисти и пальцев предплечья 192,6 + 17,8* 321,4 ±15,3

Разгибатели кисти и пальцев предплечья 173,4 + 21,8* 365,6 + 21,8

Нижние конечности: Четырехглавая мышца бедра 64,2 + 9,8* 583,2 + 39,4

Передняя группа мышц голени 71,8 + 8,3* 315,4+ 18,2

Задняя группа мышц голени 75,4 ± 10,2* 324,7 + 28,9

* - р < 0,05

Электронейрографическое исследование выявило статистически значимое снижение амплитуды мышечного ответа при стимуляции срединного и заднего большеберцового нервов у больных с ОЛЛ по сравнению с контрольной группой (табл. 3). Не выявлено связи между амплитудой М-ответа и мышечной слабостью. Скорость проведения импульса по моторным и сенсорным волокнам срединного и заднего большеберцового нервов не отличалась от контроля, так же не было получено различия по терминальной латентноегги М-ответа. Выявлено статистически значимое снижение амплитуды потенциала действия нервов по

сравнению с контрольной группой. Таким образом, ЭНМГ показатели указывали на сочетание первично-мышечных изменений с аксональной мото-сенсорной полиневропатией.

Таблица 3

Электроиейрографические показатели у детей с острым лимфобластиым лейкозам во время программной терапии (М + т), п = 34

ЭМГ показатели 3 - 7 лет 8- 15 лет

ОЛЛ Контроль ОЛЛ Контроль

Срединный нерв: СПИ эфф, м/с СПИ афф, м/с Амакс. М-ответа, мкВ Ампл. ПД нерва, мкВ 57,6 + 1,3 63,2 + 1,2 2241+ 745* 31,2 ±6,3* 58,1 ± 1,1 65,1 ± 1,0 6838 ±721 51,9 ±5,3 59.2 ± 1,1 64.3 ± 1,2 2136 ±831* 30,8 ±7,3* 60,6 ± 0,8 66.1 ±0,7 6635 ±710 51.2 ±5,8

Задний болыпеберцовый нерв: СПИ эфф, м/с СПИ афф, м/с Амакс. М-ответа, мкВ Ампл. ПД нерва, мкВ 47,9 ± 1,4 53,3 ± 1,9 2136 ±623* 5,3 ±0,7* 49,2 ± 0,7 55,8 ± 1,1 8023 ±931 18,2 ±2,9 47,1 ± 1,4 52,3 ± 3,6 2189 ± 736* 5,6 ± 0,5* 49,8 ± 0,6 57,0 ± 0,6 8105 ±865 17,8 ±2,6

* - р < 0,05;

Результаты КТисследования представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты компьютерного томографического исследования головного

мозга у детей с острым лимфобластиым лейкозом (п=49)

Структурные изменения Число пациентов

Лейкемоидные инфильтраты 1

Паренхиматозные кровоизлияния 2

Дилатация ликворной системы 15

Кальцификаты шгутренней капсулы 1

Инфаркт головного мозга 1

Диффузный отек головного мозга 1

Изменения отсутствуют 28

КТ картина атрофии головного мозга, соответствовавшая нейрорадиологическим критериям, выявлена в 15 (30,6%) случаях. У 14 пациентов (28,6%) расширение желудочков головного мозга, субарахноидального пространства, Сильвиевой щели, углубление борозд коры головного мозга имели пограничную

степень выраженности, что допускало интерпретацию этих структурных изменений, как крайний вариант нормы. Повторное KT исследование, проведенное после окончания лечения у 4-х пациентов, имеющих признаки дилатации ликворной системы в период терапии, не обнаружило структурных: изменений головного мозга.

Прогрессирующая диффузная атрофия головного мозга имелась у 1 пациента (2,0%), избирательного очагового снижения плотности белого вещества головного мозга не выявлено ни в одном случае. У 28 пациентов структурные изменения головного мозга при KT исследовании отсутствовали.

Магнитно-резонансное томографическое обследование ни в одном случае не выявило структурных изменений головного мозга, в том числе усиления сигнала в режиме Т2, указывающего на избирательное очаговое изменение белого вещества.

В целом нейрорадиологическая картина головного мозга у детей с ОЛЛ во время терапии характеризовалась отсутствием очаговых изменений белого вещества, которые описаны в значительном числе публикаций зарубежных авторов и связывались с ангифолиевым эффектом: высоких доз метотрексата (Wilson D.A. et al., 1991, Asato R. et al., 1992, Paakko E. et al., 1992). Отсутствие этих изменений в нашем исследовании возможно обусловлено более низкими дозами метотрексата в отечественном варианте протокола БФМ-90 и исключением высоких доз метотрексата в протоколе МБ-91. Высокая частота дилатации ликворной системы головного мозга во время интенсивной терапии, по нашему мнению, обусловлена дегидратирующим эффектом стероидной терапии, входящей в схему лечения ОЛЛ. На обратимый характер этих изменений и на связь их с терапией указывает нормализация KT картины после окончания лечения у детей, имеющих признаки дилатации ликворной системы в период терапии.

Результаты исследования акустических стволовых коротколатентных вызванных потенциалов у детей с ОЛЛ представлены в таблице 5.

Ни у одного из пациентов показатели латентностей пиков и межпиковых интервалов не выходили за пределы нормативных значений. Статистическая обработка не выявила значимого различия между латентностями пиков АСВП и межпиковыми интервалами в группе детей с ОЛЛ и в контрольной группе.

Таблица 5

Результаты исследования акустических стволовых вызванных потенциалов головного мозга у детей с острым лимфобластным лейкозом

Группы Латентности пиков (М+ ш), мсек

I П Ш IV V

ОЛЛ (п=11) 1,6 ±0,07 2,52 + 0,06 3,65+0,06 4,78 + 0,19 5,52 ±0,08

Контроль (п=14) 1,51+0,04 2,59 + 0,05 3,69 + 0,05 4,83 + 0,08 5,53 ± 0,05

Межпиковые интервалы (М ± т), мсек

I-V I - Ш m-v

ОЛЛ (п=11) 3,91 ± 0,08 2,04 + 0,06 1,86 ±0,07

Контроль (п=14) 4,03 ± 0,04 2Д9 ±0,04 1,83 ±0,02

Таким образом, программная полихимиотерапия ОЛЛ у детей не вызывает субклинического поражения, как периферической части слухового пути, так и ствола головного мозга.

Результаты исследования зрительных вызванных потенциалов на реверсивный шахматный паттерн у детей с ОЛЛ и в контрольной группе представлены в таблице 6.

И группе детей с ОЛЛ из 11 пациентов у 4 (36,4%) показатели латентностей пика PI00 превышали границы нормы. Получено статистически значимое удлинение средней латентлости пика Р100 с углом зрения 15' и 30' в группе детей с ОЛЛ по сравнению с контрольной группой (р<0,01). Статистическая обработка результатов не выявила зависимости удлинения латентности пика PI 00 от пола пациентов, возраста на момент постановки диагноза и типа примененного терапевтического протокола. Отсутствие изменений при клиническом офтальмологическом обследовании этих пациентов указывает на субклинический уровень токсического поражения зрительных путей.

Комбинированное воздействие на ЦНС химиопрепаратов и лучевой терапии вызывает у детей с ОЛЛ токсико-радиационную энцефалопатию, проявляющуюся, прежде всего, синдромами нарушения высших психических функций. В наибольшей степени страдают зоны коры полушарий головного мозга, ответственные за слуховую кратковременную память (Moore I. et al., 1986, Muchi H. et al., 1987). В настоящее время в клинической неврологии для объективной оценю! нарушений

кратковременной памяти, обусловленных органическим поражением ЦНС, эффективно используется метод Р300 (Гнездицкий В.В., 1997).

Таблица б

Результаты исследование зрительных вызванных потенциалов у детей с острым лимфобластным лейкозом

Средняя латентность пика PI00 (М + т), мсек

Группы 30' 15'

OD OS OD . OS

ОЛЛ (а=11) 108,1 +2,94* 107,6 ±1,83* 114,0 ±2,78* 113,6 ±2,23 *

Контроль (п=16) 100,1+1,38 93,8 ± 1,45 103,5 ±1,40 104,3 ± 1,40

* - р < 0,01; OD - правый глаз; OS - левый глаз.

Результаты исследования когнитивных слуховых событийно-связанных вызванных потенциалов. Из 43 обследованных детей с ОЛЛ у 24 (55,8%) выявлены патологические изменения Р300. Нулевой ответ - полное отсутствие длиннолатентных слуховых корковых потенциалов на значимые стимулы, характерное для грубого снижения объема памяти, определялся только у 1 пациента (2,3%). Отсутствие компонента РЗ при сохранении остальных компонентов, указывающее на снижение слуховой памяти и процессов направленного внимания, зарегистрировано у 21 пациента (48,8%). Удлинение латентности пика РЗ, выходившее за пределы возрастной нормы, выявлено у 2 пациентов (4,7%). У 19 (44,2%) детей изменения когнитивных событийно-связанных потенциалов отсутствовали.

Среди пациентов, у которых выявлялись патологические изменения P300, мальчики составили 73%, девочки - 27%. Это, вероятно, связано с преобладанием в исследованной нами группе пациентов мужского пола.

В группе детей от 5 до 9 лет пик РЗ отсутствовал или имел удлиненную латентность у 80%, в группе от 10 до 15 лет - у 39% пациентов. Эта зависимость была статистически значимой (р<0,05). Таким образом, у детей младше 10 лет, прошедших курс лечения ОЛЛ, чаще встречаются нарушения объема оперативной памяти и процессов направленного внимания. Это совпадает с данными литературы, по которым фактором риска развития токсико-радиационной энцефалопатии является возраст ребенка (Wilson D. А. etal., 1991).

Не выявлено статистически значимой зависимости изменений Р300 между детьми, получавшими системную и интратекальную полихимиотерапию в сочетании с краниальным облучением и детьми, получавшими только системную и интратекальную полихимиотерапию. Также отсутствовала зависимость изменений Р300 от дозы облучения и от наличия острой и отсроченной лучевых реакций.

В группе детей, подвергшихся лучевой терапии, была выявлена статистически значимая зависимость (р<0,05) РЗОО от возраста пациентов на момент облучения. Среди детей, возраст которых при облучении был б лет и менее, пик РЗОО отсутствовал или имел удлиненную латентность у 100%, среди детей, с возрастом старше 6 лет при облучении, - у 50% пациентов. Это соответствует литературным данным, по которым риск развития токсико-радиационной энцефалопатии увеличивается при облучении пациента в 5-летнсм возрасте и ранее (Wilson DA et al., 1991).

На рисунке 1 представлена зависимость частоты изменений РЗОО от длительности ремиссии. Как показано на графике, расстройства кратковременной памяти носят в части случаев обратимый характер, их частота уменьшается в первые 3 года ремиссии.

Зашжмэсгь измя сний РЗОО от дтягслы ости ремихш строго J№f}x)6ißcnDro жйкюа

50%т

2 3 4 5 6 7

ДишшЕстьремРссщ лег

Рис. 1.

Не выявлено связи между изменениями Р300 и преморбидным фоном, отягощенным акушерским анамнезом, осложнениями предшествующей полихимиотерапии.

Результаты исследования влияния цсребролизина и пирацетама на восстановление когнитивных нарушений у детей с OJ1JI. Среди пациентов, закончивших курс программного лечения ОЛЛ и имевших жалобы на нарушения памяти и неуспешность в обучении, была выделена группа из 14 детей, которым назначался пирацетам в суточной дозе 800 - 1600 мг per os, разделенной на 2 приема в утренние и дневные часы, длительностью 3 месяца. Контрольные обследования методом РЗОО проводились до начала лечения пирацетамом и далее ежемесячно. Результаты исследования РЗОО в динамике представлены в таблице 7. По характеру изменений показателей РЗОО под действием лечения пирацетама пациенты были разделены на подгруппы. Подгруппа А была представлена пациентами, у которых до начала курса пирацетама изменения РЗОО отсутствовали. В подгруппу Б вошли пациенты с появлением компонента РЗ после 1 месяца лечения. У пациентов подгруппы В компонент РЗ регистрировался после 2 месяца терапии пирацетамом.

Таблица 7

Влияние Пирацетама на когнитивные событийно-связанные вызванные

потенциалы (¥300) у детей с острым лимфобластным лейкозом

Подгруппы Средняя лагенгность компонента РЗ (М ± SD), мсек

до лечения после 1 месяца лечения после 2 месяца лечения после 3 месяца лечения

А (п=5) 334 ± 16,7 304 ±26,3 304 ± 24,6 306 ±26,2

Б(п=7) н.д. 374 ±33,3 324 ± 8,9 328 + 20,7

В(п=2) н.д. н.д. 358 300

Общая (п=14) 334 + 16,7 345 ±32,7 322 ± 13,5 316+12,1

н.д. - компонент РЗ не дифс >еренцировался

Приняв за улучшение показателя появление ранее отсутствовавшего пика РЗ или укорочение латенгносги, после 1 месяца лечения пирацетамом положительные изменения параметров РЗОО наблюдались у 12 из 14 пациентов (85,7%). После 2 месяца терапии улучшение показателей РЗОО по сравнению с исходными данными составило

100%, а по сравнению с первым месяцем терапии - 64,3%. После третьего месяца терапии улучшения показателей РЗОО наблюдались у 14% пациентов по сравнению с предыдущим месяцем и у всех пациентов показатели РЗОО соответствовали возрастной норме. Следует отметить, что пирацетам оказывал благоприятное воздействие на кратковременную память, выражавшееся в укорочении латенгности РЗ, у пациентов с изначально нормативными показателями латентности.

Таким образом, пирацетам эффективно восстанавливал нарушения кратковременной памяти, выявленные методом РЗОО, при токсико-радиационной энцефалопатии у детей с ОЛЛ.

Для изучения влияния церебролизина на когнитивные нарушения среди детей с ОЛЛ, находящихся на санаторном лечении в Центре реабилитации детей с онкогематологическими заболеваниями, были сформированы 2 группы. Пациентам первой группы, включавшей 7 детей, был проведен 20-дневный курс церебролизина в дозе 2 мл ежедневно внутримышечно. Вторая контрольная группа состояла из 9 пациентов. Пациентам обеих трупп дважды проводились исследования РЗОО. Первое исследование проводилось в начале курса санаторного лечения, до терапии церебролизином. Повторное исследование РЗОО было проведено после окончания курса лечения церебролизином пациентов первой группы.

В группе церебролизина при первом исследовании нормативные показатели РЗОО регистрировались только у 1 пациента (14%). Отсутствие компонента РЗ отмечалось у 5 пациентов (72%). У одного пациента (14%) был зарегистрирован нулевой ответ. Таким образом, патологические изменения РЗОО в группе церебролизина при первом исследовании регистрировались у 6 пациентов (86%).

В контрольной группе при первом исследовании изменения РЗОО отсутствовали у 5 пациентов (56%). Компонент РЗ не регистрировался у 4 пациентов (44%) этой группы. Статистически значимого различия изменений РЗОО между группами при первом исследовании выявлено не было.

При повторном исследовании в группе церебролизина изменения РЗОО отсутствовали у 3 пациентов (43%). Изменения РЗОО, выражавшиеся в отсутствии компонента РЗ и увеличении латентности РЗ, регистрировались у 4 пациентов (57%). В контрольной группе результаты повторного исследования совпадали с первым.

За положительные изменения показателей РЗОО принимались уменьшение латентности РЗ, регистрация ранее отсутствовавшего пика РЗ и появление

компонентов Р1-№-Р2-К2 при ранее регистрировавшемся нулевом ответе. Исходя из этого, улучшение показателей РЗОО в группе церебролизина наблюдалось у 4 из 7 пациентов (57%). В контрольной группе только у одного пациента было отмечено уменьшение латентности РЗ, соответственно показатель улучшения параметров РЗОО составил 14%. Выявлена статистически значимая разница между этими показателями в группах церебролизина и контроля (р<0,05).

Таким образом, церебролизин оказывал благоприятное влияние на восстановление кратковременной памяти у детей с ОЛЛ, страдающих токсико-радиационной энцефалопатией.

При сравнении эффективности церебролизина и пирацетама на восстановление параметров кратковременной памяти при одинаковой продолжительности лечения статистически значимое различие отсутствовало. Выявлена достоверно лучшая положительная динамика показателей РЗОО в группе пирацетама (р<0,05) при сравнении 20-дневного курса церебролизина и 60-дневного курса пирацетама (100% случаев улучшение параметров в группе пирацетама и 57% в группе церебролизина). Учитывая неинвазивный путь введения пирацетама и эффективность сравнительно низкой дозы, вероятно, следует отдать предпочтение пирацетаму по сравнению с церебролизином при коррекции когнитивных нарушений у детей с ОЛЛ, обусловленных комбинированным действием лучевой и химиотерапии.

Выводы

1. Неврологические нарушения выявляются у всех детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих современную программную терапию.

2. Двигательные нарушения у детей с острым лимфобластным лейкозом обусловлены сочетанием стероидной миопатии и токсической аксональной полиневропатии. Эти нарушения полностью обратимы после окончания лечения и не требуют коррекции.

3. Структурные изменения головного мозга в виде дилатации ликворной системы выявляются по данным нейрорадиологического исследования у 31% детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих программную нолихимиотерапию. Эти изменения носят обратимый характер и являются следствием стероидной терапии.

4. Токсическое поражение зрительной функциональной системы у детей с острым лимфобластпым лейкозом носит субклинический характер и может быть зарегистрировано методом зрительных корковых вызванных потенциалов.

5. Пациенты с острым лимфобластпым лейкозом после окончания программного лечения страдают токсико-радиационной энцефалопатией, которая проявляется расстройствами кратковременной памяти, регистрируемыми методом когнитивных вызванных потенциалов. Токсико-радиационная энцефалопатия наиболее выражена у детей младшего возраста и носит частично обратимый характер. Церебролизин и пирацетам эффективны в восстановлении компонентов слуховой кратковременной памяти.

Практические рекомендации

1. Дети с острым лимфобластным лейкозом, находящиеся на современной программной полихимиотерапии, нуждаются в динамическом наблюдении врача-невролога.

2. Выраженность мышечной слабости у детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих программное лечение, не должна являться дозоограничивающим фактором введения винкрисгина, так как мышечная слабость носит обратимый характер и является следствием сочетания стероидной миопатии и токсической аксоналыюй полиневропатии.

3. Детям, прошедшим курс лечения острого лимфобластного лейкоза, для выявления токсико-радиационной энцефалопатии необходимо проводить исследование когнитивных событийно-связанных вызванных потенциалов (РЗОО).

4. Лечение токсико-радиационной энцефалопатии должно проводиться дифференцированно, в зависимости от выявленных на РЗОО изменений. Всем детям, имеющим изменения параметров РЗОО, целесообразно проведение лечения ноотропными препаратами: пирацетамом по 800-1600 мг в сутки перорально, церебролизином по 2 мл внутримышечно. Дшггельность курса определяется при повторных исследованиях РЗОО. Повторные исследования РЗОО рекомендуется проводить ежемесячно, так как у большинства пациентов уже в течение первого месяца терапии наблюдается нормализация показателей.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Двигательные нарушения у детей с острым лимфобласгньш лейкозом // Тезисы докладов Ш Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов. -С-Пб.,

1996. -С. 129. (соавт. Хондкарян Г.Ш, Тимаков A.M., Кудинова Н.В.)

2. Иммунохимическое исследование центральной нервной системы у детей с острым лимфобластным лейкозом // Тезисы докладов Ш Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов. -С-Пб., 1996. -С. 130. (соавт. Хондкарян ГШ., Кудряшова Ю.В., Рябухин И. А, Антонова О.М., Турина О.М., Кудинова Н.В.)

3. Структура неврологических нарушений у детей с острым лимфобластным лейкозом в период длительной ремиссии И Тезисы докладов Ш Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов. -С-Пб., 1996. -С. 130. (соавт. Хондкарян ГШ, Кудинова Н.В.)

4. Нейропсихологические особенности детей с острым лимфобластным лейкозом в стадии ремиссии // Тезисы докладов III Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов. -С-Пб., 1996. -С. 131. (соавт. Хондкарян Г.Ш., Кудинова Н.В.)

5. Нарушения нервной системы у детей в ремиссии острого лимфобластного лейкоза (диагностика, лечение, реабилитация) // Методические рекомендации. -М.,

1997. -18 с. (соавт. Хондкарян Г.Ш., Бухны А.Ф., Финогенова Н.А., Кудинова НВ.)

6. Нарушения высших психических функций, обусловленные терапией, у детей с острым лимфобластным лейкозом // Тезисы докладов I съезда детских онкологов и гематологов России. -М., 1997. -С. 56. (соавт. Хондкарян Г.Ш., Кудинова Н.В.)

7. Р-300 у детей с острым лимфобластным лейкозом в период длительной ремиссии // Тезисы докладов I съезда детских онкологов и гематологов. -М., 1997. -С. 58. (соавт. ХондкарянГ.Ш., КудиноваН.В.)

8. Влияние церебролизина на восстановление кратковременной слуховой памяти у детей с острым лимфобластным лейкозом // Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и невропатологии: Тезисы докладов II Международного симпозиума. -М., 1998. -С. 96. (соавт. Хондкарян Г.Ш., Кудинова Н.В.)

9. Зрительные вызванные потенциалы у детей с острым лимфобластным лейкозом // Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии: Тезисы докладов П Международного симпозиума. -М., 1998. -С. 109. (соавт. Хондкарян Г.Ш., Кудинова Н.В.)

10. Влияние церебролизина на восстановление высших психических функций у детей с острым лимфобластным лейкозом If Использование церебролизина в неврологической и психологической практике: Сб. статей /-Унтерах, 1998. -С. 116-122. (соавт. Хондкарян Г.Ш., Петрухин А.С., Кудинова Н.В.)

11. Treatment -induced neurotoxicity in ALL long-term survivors // Brain Development. -1998. -Vol. 20. -1 6. -P. 345. (соавт. Хондкарян Г.Ш., Кудинова H.B.)

12. Слуховые вызванные событийно-связанные потенциалы головного мозга у детей с острым лимфобластным лейкозом //Гематологияитрансфузиология. -1998. -№ 6. -С. 17-21 (соавт. Хондкарян Г.Ш., Румянцев А.Г., Кудинова Н.В.)