Оптимизация тиреоидологических исследований в регионе с легким йодным дефицитом

Амон, Елена Павловна

Диссертации по медицине → Клиническая лабораторная диагностика

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Оптимизация тиреоидологических исследований в регионе с легким йодным дефицитом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Амон, Елена Павловна Екатеринбург 2005 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.00.46

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация тиреоидологических исследований в регионе с легким йодным дефицитом

На правах рукописи

АМОН Елена Павловна

ОПТИМИЗАЦИЯ ТИРЕОИДОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В РЕГИОНЕ С ЛЕГКИМ ЙОДНЫМ ДЕФИЦИТОМ

14.00.46- клиническая лабораторная диагностика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования - «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель - доктор медицинских наук профессор

Цвиренко Сергей Васильевич

Официальные оппоненты - доктор биологических наук

Зыбина Наталья Николаевна

доктор медицинских наук профессор Сапрыгин Дмитрий Борисович

Ведущая организация - Санкт-Петербургский государственный медицинский

университет им. академика И.П. Павлова JJ

Защита состоится <(?г!?У...»....................2005 г. в ......... часов на заседании

диссертационного совета Д 205.001.01 при Федеральном государственном учреждении здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины» МЧС России (194044, Санкт-Петпрбург, ул. Лебедева, 4/2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУЗ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины» МЧС России

Автореферат разослан «.......» ноября 2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Алексанин С.С.

1UU49

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Функция ЩЖ тесно связана с йодной обеспеченностью организма. По данным Канадского фонда исследования ЩЖ около 200 млн. человек подвержено йоддефицитным состояниям (ЙДС), сопровождающихся нарушением ти-реоидной функции. Распространенность одной из наиболее частых форм патологии ЩЖ - эндемического зоба у детей и подростков в центральной части России составляет 15 - 25%.

Средний Урал, как и ббльшая часть территории России, обоснованно относится к тем географическим ареалам, для которых характерен дефицит йода, и, как следствие, нарушение тиреоидного статуса жителей (Харитонова В.А., 1964; Еремин Ю.Н., 1965; Дедов и соавт. 2000). Последнее, по-видимому, усугубляют неблагоприятные факторы в крупном урбанизированном центре - экологическая ситуация, напряженный ритм жизни и другие (Положенцев Д.С., 1992), о чем свидетельствуют эпидемиологические данные. По информации центра санитарно-эпидемиологического надзора города Екатеринбурга (пресс-релиз от 26 июня 2002 г.) в 2001 году в городе было зарегистрировано 7698 случаев заболеваний, связанных с дефицитом йода.

Следует признать, что меры по ликвидации йоддефицитных состояний, принятые администрацией города, при их определенной эффективности, не решают всех проблем, особенно у наиболее уязвимой части населения -женщин детородного периода. Нарушение у них тиреоидного статуса приводит к патологии механизмов, формирующих адаптационные резервы организма, в результате чего страдает и мать, и ребенок (Дедов И.И. и соавт., 2001; Касаткина Э.П., 2003).

Обоснование эффективных медико-социальных программ по профилактике заболеваний щитовидной железы требует изучения региональных особенностей состояния тиреоидного статуса, как это сделано в некоторых областях России (Шилин Д.Е., 2000; Фадеев В.В. и соавт., 2003). На Среднем Урале, и в городе Екатеринбурге в частности, таких исследований не проводилось.

За последние годы значительно совершенствовались методы определения концентрации тиреоидных гормонов и других показателей функции ЩЖ (Герасимов Г.А.,1998; Гитель Е.П., 1999; Каргат Е.8., 1993)., возросла их доступность. Вместе с тем, показания для проведения исследований и критерии клинической интерпретации полученных результатов, пока не являются общепризнанными, особенно - в регионах с йодной недостаточностью. Так, вопрос о целесообразности тотального скрининга гипотиреоза у взрослых, в том числе -у беременных женщин, остается открытым. Необходимость определения ТТГ в группах риска у лиц старше 35 лет признается большинством исследователей, хотя единого общепринятого алгоритма не выработано (Левченко И.А. и соавт., 2002; Ьа<1еп!50п РЖ е1 а1.,2000).

Все вышесказанное определило цель работы - изучить особенности тиреоидного статуса у жителей г.Екатеринбурга, разработать критерии оценки нарушений функции щитовидной железы в условиях йодного дефицита лёгкой степени

Задачи работы:

1. Определить референтные значения основных показателей функции щитовидной железы у взрослого населения города Екатеринбурга.

2. Выявить частоту «носительства» антител к тиреоглобулину и антител к тиреоидной пероксидазе во взрослой популяции Екатеринбурга.

3. Изучить особенности тиреоидного статуса у женщин при нормально протекающей беременности и при гестозах.

4. На основании полученных референтных значений разработать оптимальные алгоритмы тиреоидного скрининга среди беременных.

Положения, выносимые на запцггу:

1. Лабораторные показатели функционального состояния щитовидной железы у здоровых людей в условиях легкого йодного дефицита характеризуются особенностями, поло-возрастными и сезонными колебаниями.

2. Антитиреоидные аутоантитела встречаются не только при аутоиммунном поражении щитовидной железы, но и у эутиреоидных лиц в регионе с легким йодным дефицитом.

3. Физиологическая беременность характеризуется незначительными колебаниями в пределах референтного интервала уровня тиреоидных гормонов. Поздний гестоз сопровождается нарушением функции щитовидной железы.

Научная новизна. В работе впервые представлены референтные интервалы отдельно для мужчин и женщин, региональные особенности тиреоидного статуса жителей крупного промышленного центра Среднего Урала, в том числе - у женщин при физиологической и патологической беременности. Впервые сделан анализ встречаемости антитиреоидных антител у жителей региона с легким йодным дефицитом. Определена диагностическая значимость определения органоспецифических аутоантител при аутоиммунном тиреоидите у женщин. Показана связь состояния функции щитовидной железы с тяжестью гестоза второй половины беременности.

Практическая значимость и пути реализации работы. Установленные нами референтные значения лабораторных показателей состояния щитовидной железы (ТТГ, сТ4, органоспецифические аутоантитела) и основанные на них клинико-диагностические критерии прошли апробацию и используются в ЛПУ Свердловской области.

Материалы диссертации внедрены в практику консультативно-диагностического центра №6 (г. Москва), Свердловской областной клинической больницы №1, Уральского НИИ охраны материнства и младенчества, а также используются в преподавании клинической биохимии на кафедре клини-

ческой лабораторной и микробиологической диагностики Уральской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на Российских конференциях специалистов клинической лабораторной диагностики (Москва, 1999, 2001 г.г.), на конференции, посвященной 10-летию кафедры клинической лабораторной диагностики УГМА (Екатеринбург,2000г.), на научно-практических конференциях Екатеринбургского городского консультативно-диагностического центра (1998,2003г.г.), на заседании Свердловского областного научно-практического общества врачей клинической лабораторной диагностики (Екатеринбург, 2004 г.), на ежегодной конференции Диагностической Медицинской Ассоциации (Нижний Новгород, 2004г.), на VIII Российской конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2004г.), на областной научно-практической конференции (Екатеринбург, 2005г.).

По материалам исследования опубликовано 11 печатных работ, в том числе в рецензируемых изданиях - 4.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 185 источников, из них иностранных -106. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Работа основана на результатах обследования 743 жителей г. Екатеринбурга, проведённого в Екатеринбургском консультативно-диагностическом центре (главный врач - доктор медицинских наук В.А. Серебренников) в 2001-2003 г.г.

Обследуемые были распределены на четыре группы:

Первая группа (контрольная) - 357 женщин и 241 мужчин. В эту группу вошли лица, посетившие ЕКДЦ по поводу профилактических осмотров и не

имеющие отклонений в основных лабораторных показателях. Для отбора в данную группу использовались критерии исключения, предложенные Комитетом по референтным величинам Скандинавского Общества клинической химии и физиологии для болезней эндокринной системы: зоб, тиреотоксикоз, гипотиреоз, тиреоидит и другие. На основании комплексного клинико-инструментального и лабораторного обследования 190 женщин и 241 мужчина были признаны практически здоровыми. Из данной группы 167 женщин имели различные соматические заболевания в стадии устойчивой ремиссии, без патологии ЩЖ (в том числе со следующими диагнозами: хронический гастродуо-денит - 38 человек, вегето-сосудистая дистония - 28 человек, вторичная дисме-норрея - 28 человек, диффузная кистозная мастопатия - 26 человек, воспалительные заболевания тазовых органов у женщин - 47 пациенток). Диагнозы были установлены специалистами ЕКДЦ на основании стандартных критериев и сформулированы в соответствии с МКБ-10. Возраст всех обследованных в данной группе составлял 20-59 лет.

Вторая группа - женщины с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) - 57 человек. Диагноз АИТ установлен на основании стандартных клинических, лабораторных и ультразвуковых критериев (Дедов И.И. и соавт., 2003; Colín M.et al.,1996). Женщины первой и второй групп не различались по возрасту.

Третья группа - беременные женщины с нормально протекающей беременностью - 33 человека.

Четвертая группа - беременные женщины с гестозом второй половины беременности - 55 человек.

Отбор беременных женщин проводился врачами женской консультации ЕКДЦ в соответствии с существующими стандартами наблюдения за беременными. Возраст женщин третьей и четвертой групп составлял 19-25 лет. Они не имели патологии щитовидной железы в анамнезе и во время беременности.

Все беременные получали йодную профилактику. В течение всего периода гестации им назначался йодомарин по 200мг ежедневно, в соответствии со стандартом ведения беременных женщин в Екатеринбурге.

Обследованные были коренными жителями города, или приезжими из различных регионов России, но прожившими в городе не менее 10 лет.

В соответствии с задачами исследования в работе использовали высокочувствительные и высокоспецифичные иммуноферментные методы определения ТТГ, свободного тироксина, антител к тиреоглобулину, антител к тиреоид-ной пероксидазе.

Уровень ТТГ определяли с использованием тест-системы III поколения TSH 3rd gen EIA II (Cobas Core, Швейцария), в основе которой положен принцип одноэтапного твердофазного ИФА (принцип «сэндвича»). Чувствительность данных тест-систем составляет менее 0.01мМЕ/л.

Концентрацию свободного Т4 также определяли с использованием тест-систем Cobas Core (FT4 2051915/20736015, Швейцария). Они основаны на конкурентном двухэтапном ИФА. Предел чувствительности метода 0.23 пмоль/л.

Антитела класса IgG к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину определяли двухэтапным иммуноэнзимометрическим методом с тест-системами AIA-РАСК ТРОАЬ и ALA-PACK TgAb для TOSOH ALA System analazer (Япония). Чувствительность тест-систем составляла 0.16 ME/мл для анти-ТПО и 0.24 ME/мл для анти-ТГ.

Комплекс лабораторного исследования всех пациентов включал общеклинический анализ крови, выполненный на гематологическом анализаторе Cell Dyne 1600, Abbott и общеклинический анализ мочи (Clinitek 50 с диагностическими полосками Bayer). Биохимическое исследование крови включало определение концентрации мочевины кинетическим энзиматическим методом (с уреазой и глутаматдегидрогеназой) и общего белка биуретовым методом на анализаторе Cobas Integra с использованием тест-систем Roche.

Материалом для исследования служила сыворотка крови, приготовленная для анализа по общепринятым методикам. Для исключения случайных и систематических ошибок при проведении анализов, выполнялся внутренний и внешний контроль качества лабораторных исследований.

Выполнено по 919 исследований ТТГ, сТ4 и анти -ТПО, 655 исследований анти-ТГ.

Статистическая обработка результатов. Статистическая обработка результатов выполнялась на основе принципов вариационной статистики. Для количественных исследований была проверена гипотеза о том, что выборка извлечена из нормально распределенной совокупности с помощью критериев Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова. Для проверки статистических гипотез были использованы непараметрические критерии (Гланц С, 1998).

Описательная статистика включала вычисление простой арифметической средней (М), медианы (Me) и ошибки средней арифметической (m).

Для выявления различий между группами по количественному признаку применяли непараметрический дисперсионный анализ по Крускалу-Уоллису с последующим использованием критерия множественных сравнений Z Круска-ля-Уоллиса с поправкой Бонферони. Для выявления связи между признаками определяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs).

Статистические гипотезы считали подтвержденными при уровне значимости р<0.05.

Для определения диагностической чувствительности (ДЧ), диагностической специфичности (ДС) и диагностической эффективности (ДЭ) пользовались двумя методами расчета: на основании теоремы Байеса и построения характеристической кривой (зависимость чувствительности и специфичности от порогового значения «точки разделения»).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи персонального компьютера IBM PC под управлением операционной системы Microsoft Windows ME. Для ввода первичных данных использовался табличный процессор Microsoft Excell 2000, а для обработки - статистический программный пакет NCSS&PASS 2001 (Гланц С., 1998).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Лабораторные показатели тиреоидного статуса у здоровых людей

На первом этапе исследования нами были определены референтные интервалы тиреотропного гормона, свободного тироксина, антитирео идн ых аутоан-тител.

Референтный интервал включал 95% референтных величин с 90% вероятностью.

Значения референтных интервалов установлении нами с соблюдением международных рекомендаций (предложения Национальной академии клинической биохимии). По этому критерию для установления референтного интервала ТТГ и сТ4 из контрольной группы было отобрано 120 мужчин и 120 женщин, которые имели отрицательный титр анти- ТПО и анти-ТГ, не принимали лекарственные препараты. Критериями отбора пациентов для определения антити-реоидных антител были: возраст до 30 лет, уровень ТТГ в диапозоне 0,5-2,0мМЕ/л, отсутствие других аутоиммунных и системных заболеваний. Полученные данные приведены в табл. 1. Статистически значимых различий средних величин концентрации гормонов у мужчин и женщин зафиксировано не было. В то же время референтные интервалы в женской группе были шире, чем у мужчин и отличались от рекомендованных производителями тест - систем для ТТГ (ОД -3,2 мМЕ/л) и для сТ4 (10-27 пмоль/л). Это позволяет предположить, что распространенность субклинического гипотиреоза в регионе с легким йодным дефицитом в женской выборке выше, чем в мужской. Важно отметить, что если бы мы опирались на нормы, рекомендованные производителями диагностических наборов реагентов, то для 4.5% женщин был бы сделан некорректный вывод по результатам анализа.

Средние значения концентрации антитиреоидных антител у женщин значительно выше (анти-ТПО +55,6%, анти-ТГ +103,5%), а референтные интервалы шире, чем у мужчин. Причем установленные нами интервалы заметно отличаются от рекомендованных (для анти-ТПО -0-10 МЕ/мл , для анти-ТГ - 0-28 МЕ/мл).

Таблица 1

Средние значения и референтные интервалы показатели тиреоидного статуса у здоровых жителей Екатеринбурга

Показатели Мужчины п= 120 Женщины п=120

ТТГ референтный интервал (мМЕ/л) 0.3-3.1 0.1-3.4

ТТГ М±т (мМЕ/л) 1.7±0.3 1.5±0.1

сТ4 референтный интервал (пмоль/л) 11.4-22.4 9.6-28.2

сТ4 М±ш (пмоль/л) 16.8±2.9 14.5±3.6

Анти-ТПО референтный интервал (МЕ/мл) 0-20 0-32

Анти-ТПО М±т (МЕ/мл) 10.8±2.1 16.8±1.8 *

Анти-ТГ референтный интервал (МЕ/мл) 0-45 0-60

Анти-ТГ М±тп (МЕ/мл) 22.8±1.9 46.4±5.1 *

Примечание: * - р<0,05.

Обнаруженные особенности, мы связываем со своеобразием тиреоидного статуса у лиц, проживающих в зоне легкой йодной недостаточности.

Учитывая большую биологическую вариабельность изучаемых параметров у женщин, интерес представляло оценить влияние возраста и сезона года на содержание ТТГ, сТ4 и анти-ТПО. С возрастом отмечается тенденция к снижению концентрации свободного тироксина, в то время как содержание ТТГ практически не меняется, а содержание органоспецифических аутоантител повышается (табл. 2). Вероятно, что при физиологическом старении преимущественно страдает гормонсинтетическая функция ЩЖ при неизменной регулятор-ной.

Таблица 2

Возрастные особенности уровня тиреоидных гормонов

Возраст (лег) ТТГ мМЕ/л СТ4 пмоль/л Анти-ТПО МЕ/мл

20 - 29 (п=61) 2.3±0.4 19.5±2.3 223±1.7

30 - 39 (п=93) 2.0±0.3 15.8±3.7 24.7±2.8

40 - 49 (п=114) 2.2±0.6 16.7±2.9 25.6±1.9

50 - 59 (п=85) 2.0±0.5 12.2±2.1* 32.1±2.1 *

Примечание: * - р < 0.05.

Максимальная концентрация сТ4 в крови отмечена летом (17.9 ± 1.3 пмоль/л), а минимальная - в зимний период (12.1 ± 0.8 пмоль/л, р < 0.05). В противоположность этому, максимальное содержание i ll зарегистрировано зимой (2.11 ± 0.1 мМЕ/л). В остальное время года данная величина существенно не меняется, но была значимо ниже летом (1.56 ± 0.12 пмоль/л, р < 0.05). Это позволяет сделать вывод об умеренном снижении функции ЩЖ у эутирео-идных женщин-жительниц г.Екатеринбурга в зимний период.

Определение тиреоидных аутоантител обычно связывают с аутоиммунным тиреоидитом. Вместе с тем наличие «носительства» этих аутоантител является достаточно распространенным явлением Данные о его частоте в г. Екатеринбурге отсутствуют, что обуславливает проведение специального исследования. Установлено, что 7.3% здоровых женщин являются носителями анти-ТПО и 9.8% - носителями анти-ТГ. У мужчин доля лиц с повышенными значениями концентрации аутоантител (4,1% и 5,8% соответственно) была существенно ниже (рис.1).

70,0

60,0

50,0

40,0

30,0

20,0

10,0

0,0

0 0,5 15 10 15 29 35 43 51 Т2.3 120 150 150 210 320 МЕ/МЛ

Рис. 1. Распространенность анти-ТПО у здоровых лиц

Корреляционная связь между значениями 111 и анти-ТПО у обследованных лиц положительная, но слабо выраженная (р0 =0.17, р< 0.05), что свидетельствует об устойчивости регуляторных отношений в тиреоидной системе. Между ТТГ и анти-ТГ значимая корреляционная связь отсутствует.

Антитиреоидные антитела были обнаружены при значениях ТТГ выше 2.0 мМЕ/л. В свою очередь, наличие антител у пациентов повышает риск развития гипотиреоза. В регионе с легким йодным дефицитом «носительство» антити-реоидных антител выше, чем в областях с нормальной йодной обеспеченностью. Все это свидетельствует о необходимости критического отношения к существующим нормативам ТТГ. Пациентов с «носительством» антител необходимо выделить в группу риска по вероятности развития тиреоидной патологии и проводить мониторинг состояния щитовидной железы.

Показатели тиреоидного стату са у женщин с соматическими заболеваниями без патологии щитовидной железы

У 167 женщин первой группы были обнаружены различные соматические заболевания в стадии устойчивой ремиссии. У всех них уровень ТТГ находился в пределах «нормы». Содержание анти-ТПО сохранялось в зоне референтного интервала при мастопатиях, воспалительных заболеваниях мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта. Данный показатель имел тенденцию к некоторому повышению при вторичной дисменорее и вегето-сосудистой дисто-нии, хотя статистически значимых различий между группами получено не было. Эти результаты представляются вполне логичными с учетом существующих представлений о патогенезе данных заболеваний. При индивидуальном анализе значений концентрации анти-ТПО у женщин с вегето-сосудистой дистонией в 10% случаев было выявлены существенное повышение значений этого показателя, что послужило основанием для направления этих пациентов к эндокринологу. Вероятно, вегето-со суди стая дистония может служить «клинической маской» дисфункции ЩЖ, а женщины с данным заболеванием должны рассматриваться как «группа риска» по развитию тиреоидной патологии.

Определение диагностической значимости антитиреоидных аутоанти-тея при аутоиммунном тиреоидите

На следующем этапе работы мы попытались установить клиническую значимость рассчитанных нами референтных интервалов для анти-ТПО и анти-ТГ. Моделью послужили женщины с верифицированным аутоиммунным тиреоиди-том.

В группе больных из 57 женщин у 20 выявлены высокие значения анти-ТПО, у 14— анти-ТГ, у 21- оба вида аутоантител. Диагностические характеристики этих показателей, рассчитанные с учетом референтного интервала представлены в таблице 3.

Сходные результаты дает методика построения характеристической кривой (рис. 2, 3). При этом для анти-ТПО пороговое значение (32,65 МЕ/мл) дающее максимальные значения ДЧ (89%) и ДС (90%) близко к верхней границе референтного интервала (32 МЕ/мл). Аналогичные показатели для анти-ТГ также являются достаточно высокими, но пороговое значение (91,84 МЕ/мл) для максимальной ДЭ значительно выше верхней границы референтного интервала (60,0 МЕ/мл).

Полученные нами результаты позволяют сделать вывод, что определение Ат к ТПО наиболее адекватно отражают функциональное состояние щитовидной железы.

Таблица 3

Диагностическая информативность определения антитиреоидных антител при аутоиммунном тиреоидите у женщин

Параметры Анти-ТПО Анти-ТГ

Диагностическая чувствительность 72,7 % 63.6 %

Диагностическая специфичность 92.7 % 90,2 %

Диагностическая эффективность 90.0 % 86,6 %

1-Специфичность

Рис. 2. Характеристическая кривая показателя анти-ТПО при АИТ

Специфичность

Рис. 3. Характеристическая кривая показателя анти-ТГ при АИТ

Показателя тигреоидного статуса при физиологической беременности

Состояние эндокринной системы, и особенно - ЩЖ, а также ее адаптационно-компенсаторные резервы определяют функцию фето-плацентарного комплекса и созревание ребенка на эмбриональной и последующих стадиях внут-

риутробного развития (Макаров О.В. и соавт.,1997; Михайленко Е.Г. и со-авт.,1998; Соснова Е.А.,1989).

Установлено, что нормально протекающая беременность характеризуется незначительными изменениями тиреоидного статуса (ТТГ, сТ4, тиреоидные ау-тоантитела) в сравнении с аналогичными показателями здоровых небеременных женщин (таблица 4). Отмечается повышение в крови уровня анти-ТПО в III триместре на 69% (р<0.05) в сравнении с небеременными и на 38% (р>0.05) в сравнением с I триместром. Отсутствие снижения концентрации ТТГ в 1 триместре, описанные в литературе (Glinoer D., 1997) мы объясняем проведенной йодной профилактикой.

Уровень сТ4 по триместрам незначительно отклонялся от значений у здоровых небеременных женщин, но имел тенденцию к снижению, оставаясь в пределах нормальных значений. Известно, что у здоровой беременной женщины, проживающей в условиях адекватного снабжения йодом, повышенная потребность в тиреоидных гормонах на фоне гестации успешно обеспечивается целым рядом физиологических механизмов: гормональной функцией хориона и плаценты, участием печени в выработке тироксин-связывающего глобулина, повышением йодурии и стимуляцией поглощения щитовидной железой (Burrow G.N.,1990; Hiorpe-Beeston J.G.,1996; Obrogon MJ.,1998). Данные реакции носят приспособительный характер только при потреблении беременной женщиной адекватно высокого количества йода с пищей и водой, потребность в котором после зачатия существенно возрастает.

Возможно, с предшествующим беременности легким йодным дефицитом связано и повышенное образование органоспецифических аутоантител. Вероятное объяснение феномену нарастания их титра можно найти в следующем. Анализ литературы (Klein R et all,1991;Kimura М.,1993) и полученные нами данные указывают на развитие относительной гипотароксинемии на уровне периферических тканей-потребителей гормонов в данный период гестации. Компенсаторной реакцией со стороны железы в этих условиях является повышение

ее функциональной активности и «утечка» содержимого фолликула в кровь, что и индуцирует образование аутоантител.

Таблица 4

Некоторые показатели тиреоидного статуса при нормально протекающей

беременности

Сроки исследования ТТГ (мМЕ/л) сТ4 (пмоль/л) анти-ТПО (МЕ/мл)

I триместр 1.9 ±0.6 17.8 ±2.9 28.7 ± 2.3

II триместр 1.7 ± 02 19.9 ±2.5 34.5 ±6.9

III триместр 2.8 ±0.6 12.3 ±3.4 39.8 ±4.4*

Норма (небеременные) 1.5 ± 0.4 14.5 ±3.6 16.8 ±1.8

Примечание: р < 0.05 в сравнении с нормой небеременные).

Характер корреляционных связей (коэффициент Спирмена р0 =0.16, р<0.05) между анти-ТПО и I I I при нормальной беременности существенно не менялся, что косвенно указывает на сохранность регуляторных взаимоотношений в тиреоидной системе.

Таким образом, лабораторные показатели гормоно-синтетической функции ЩЖ у беременных женщин, проживающих в условиях легкого йодного дефицита и на фоне йодной профилактики во время беременности, существенно не изменялись.

Лабораторные показатели функции ЩЖ при гестозах второй половины беременности

Развитие гестоза остается актуальной проблемой. Частота его высока и составляет 8-12% от всех беременных (Савельева Г.М. и соавт.,1998; Мельниченко ГЛ. и соавт,1999).

В литературе имеются отдельные указания на связь нарушений функций ЩЖ с развитием позднего токсикоза у беременной женщины (Барсегян В.М., 1986, Шехтман М.М. и др. 1997). Отмечено, что при заболеваниях щитовидной железы гесгозы развиваются чаще. Недостаточно изученными остаются изме-

нения концентрации тиреоидных гормонов при гестозах у женщин с нормально функционирующей щитовидной железой до беременности. Отсутствуют сведения о взаимосвязи между нарушением функции ЩЖ и тяжестью гестоза. Наиболее актуальны эти вопросы в условиях протекания беременности у женщин, проживающих ранее в районе с легким йодным дефицитом.

Лабораторное обследование позволило выявить у женщин с гестозом умеренную анемию смешанного генеза и признаки нарушения функции почек (незначительная гиперазотемия и протеинурия легкой степени). Возможно, некоторое нарушение функции почек имеет прямое отношение к изменению баланса тиреоидных гормонов вследствие повышенного выведения с мочой йода, что влечет усиление его интратиреоидного клиренса и нарастающее поглощение щитовидной железой (Шилин Д.Е.,2000).

При гестозах легкой степени нами не зарегистрировано достоверных отличий в содержании Til по сравнению с нормально протекающей беременностью, за исключением отсутствия подъема уровня 111 к третьему триместру.

При гестозах средней тяжести динамика изменения концентрации I'l l была иной: во II триместре он повышался (+64%, р<0.05) и оставался на высоком уровне в III триместре (рис.4). Обращает на себя внимание некоторое снижение уровня ТТГ у беременных со средней степенью тяжести гестоза в I триместре. Этот показатель на 31.6% ниже, чем при неосложненном течении беременности (р>0.05), несмотря на йодную профилактику.

При гестозе легкой степени концентрация сТ4 остается низкой. При гесто-зе средней степени уровень сТ4 достоверно снижается только во 2 триместре, однако к 3 триместру возрастает. Известно, что к третьему триместру формируется и функционирует фетоплацентарный комплекс. Плацента содержит большое количество дейодидазы III типа, которая осуществляет трансформацию сТ4 в реверсивный ТЗ - неактивную форму и приводит к снижению сТ4. В 3 триместре этот феномен не указывает на патологию. Высокие концентрации сТ4 в 3 триместре при гестозах средней степени могут свидетельствовать либо о ферментативной недостаточности плаценты, либо о нарушении регуляторных ме-

ханизмов, свойственных нормальному функционированию ЩЖ у эутиреоид-ных женщин. Этот факт требует более углубленного изучения (рис. 5).

мМЕ/л

1 триместр 2 триместр 3 триместр

*Р < 0,05 в сравнении с физиологической беременностью. * * Р < 0,05 - в сравнении с 1 триместром среднего гесгоза.

Рис.4. Уровень 111 при гестозе

тюль/л

рд Я

шш

1 триместр г триметр 3 триместр

Рис. 5. Уровень сТ4 при гестозе

При анализе полученных результатов мы не только констатировали изменения тиреоидного статуса, но и количественно оценили клиническую значимость этих изменений. Поскольку при гестозах концентрация сТ4 не претерпевала существенных изменений, диагностические характеристики (ДЧ, ДС, ДЭ) были определены для 111.

В табл. 5 приведены характеристики определения концентрации ТТГ в диагностике позднего гестоза в I триместре. Снижение концентрации ТТГ менее 1,31 мМЕ/мл имеет ДЧ = 60%, ДС = 60%, ДЭ = 60. Во II триместре диагностически значимым было повышение уровня ТТГ > 1,58 мМЕ/мл, при этом диагностическая эффективность во II триместре составляет 73,5%.

Таким образом, при определении ТТГ уже в ранние сроки беременности может быть получена важная «настораживающая» информация, которая может быть использована как вспомогательный признак в наблюдении за беременной. Во II триместре полученная информация обладает большей диагностической значимостью, что указывает на возможность прогнозирования развития позднего гестоза в I половине беременности и формирования на этой основе «групп риска».

Таблица 5

Диагностические характеристики i ll при беременности, осложненной гестозом (I триместр)

Пороговое значение ТТГ мМЕ/л Чувствительность % Специфичность % Эффективность %

<1,00 40 73 56,5

<1,07 40 73 56,5

<1,13 50 60 55,0

<1,19 50 60 55,0

<1,25 50 60 55,0

<1,31 60 60 60,0

<1,38 60 47 53,5

<1,44 60 47 53,5

<1,50 60 47 53,5

Органоспецифические аутоантитела при беременности

При нормальной беременности наличие антитиреоидных аутоантител без признаков нарушения функции ЩЖ выявлено у 8.1% (у небеременных этот показатель составляет 7.3%). При гестозе легкой степени число женщин с повышенным уровнем антител возрастает до 9.5%, и до 15.6% при средней. Концентрация аутоантител существенно не меняется при легкой степени и возрастает на 87% (р<0,05) при средней. Это указывает на то, что органоспецифические аутоантитела являются ранним и чувствительным маркером нарушения структуры и функции ЩЖ, и в частности - при гестозах

Кроме того, нами установлено некоторое изменение силы корреляционных связей между показателями состояния ЩЖ, что косвенно указывает на возможность нарушения регуляторных взаимоотношений гормонов и аутоантител при осложненной беременности. (Рис.6).

а-ТРО

■ Физиологическая п легкий гестоз в Гестоз средней тяжести беременность

Рис. 6. Особенности тиреоидного статуса при нормальной и осложненной беременности

Исследование тиреоидного статуса у беременных женщин, проживающих в условиях легкого йодного дефицита и получающих в гестационном периоде

йодную профилактику, позволило сформулировать алгоритм лабораторного обследования беременной женщины в нашем регионе (рис.7), направленный на выявление пациенток из «группы риска» по развитию токсикоза второй половины беременности и определять индивидуальную тактику ведения таких беременных. В этой группе, так же, как и у женщин с дисфункцией ЩЖ требуется дополнительное определение сТ4 и антитиреоидных аутоантител.

Беременная женщина (I триместр) тотальный скрининг 111

Референтный интервал в мМЕ/л

I триместр: сТ4, А-ТПО

Рис. 7. Тактика ведения беременных в регионе с легким йодным дефицитом

выводы

1. Впервые проведено определение референтных интервалов ТТГ, сТ4, антител к ТГ и ТПО для мужской и женской популяции Екатеринбурга.

2. В пределах референтных значений выявлены возрастные и сезонные колебания ТТГ и сТ4.

3. Частота выявления антител к ТПО составляет среди мужчин -4,1%, среди женщин - 7,3%; антител к ТГ среди мужчин- 5,8%, среди женщин -9,8%.

4. При нормально протекающей беременности диапазон изменения ТТГ лежит в интервале от 1.31 до 3.4 мМЕ/л.

5. Гестоз второй половины беременности сопровождается нарушением функции ЩЖ.

6. Концентрация ТТГ в крови в 1 триместре в интервале 0.1 - 1.31 может рассматриваться как предиктор позднего токсикоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанные значения референтных величин для мужчин и женщин необходимо использовать при разработке региональных стандартов лабораторной диагностики и в преподавании раздела «Лабораторная диагностика заболеваний щитовидной железы».

2. Определение концентрации 111 следует использовать в акушерской практике для мониторирования течения беременности и формирования «групп риска», угрожаемых по развитию гестоза второй половины беременности.

3. Изменение концентрации ТТГ менее 1.31 мМЕ/мл в I триместре беременности с 60% вероятностью позволяет прогнозирвоать развитие гестоза второй половины беременности. Более достоверным указанием на риск развития гестоза является величина ТТГ более 1.58 мМЕ/мл во II триместре.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Амон Е.П. Использование реагентов различных фирм на биохимическом анализаторе «Спектрум» фирмы «Эбботт Лэбораториз» [Текст] /ЕЛ.Амон, А.А.Рудных, А.Г.Ахметшина // Клинич. лабораторн. диагностика.- 1991.-№ 6,- С.84-85.

2. Савельев Л.И. Тиреотропный гормон как тест первой линии лабораторной поддержки и мониторинга заболеваний щитовидной железы [Текст] /Л.И.Савельев, Е.П.Амон //Вестник Первой областной клинической больницы.-2003.-№ 4,- С.41-44.

3. Распространенность антитиреоидных аутоантител у жительниц Среднего Урала [Текст] /В.В .Базарный, Е.П.Амон, Т.С.Абрамова, С.В.Цвиренко // Клинич. лабораторн. диагностика.-2004.-№ 4.- С.41-42.

4. Оценка тиреоидной функции у беременных женщин без патологии щитовидной железы [Текст] / Е.П.Амон, С.В.Цвиренко, В.В.Базарный, Т.С. Абрамова //Екатеринбургский консультативно-диагностический центр: итоги 15-лгтней деятельности в практическом здравоохранении. Сб.научн.трудов.-Екатеринбург: Изд-во АМБ, 2004.- С.195-200.

5. Амон Е.П. Заболевания щитовидной железы во время беременности [Текст] /Е.П. Амон, Т.С.Абрамова, Н.Д.Копыльская //Екатеринбургский консультативно-диагностический центр: итоги 15-летней деятельности в практическом здравоохранении. Сб. научн. трудов.-Екатеринбург: Изд-во АМБ, 2004.-С.200-202.

6. Амон Е.П. Ведущее значение определения тиреотропного гормона в диагностике заболеваний щитовидной железы [Текст] /Е.П.Амон // Актуальные проблемы деятельности диагностических центров в современных условиях: Материалы конф.- Н.Новгород, 2004.- С.95-97.

7. К вопросу о диагностическом значении детекции аутоантител [Текст] /В. В. Базарный, Е.П. Амон, Н. С. Афонькина, О.В.Бердюгина // Мед. иммуно-логия.-2004.-Т.6,№3~4 .-С.278-279

8. Оценка клинико-диагностической эффективности выявления ауто-антител [Текст] / В.В.Базарный, Е.П. Амон, Н. С. Афонькина, О.В.Бердюгина //Клин .лабораторн. диагност.-2004.-№9.-С .26

9. Цвиренко C.B. Современные подходы к лабораторной оценке функции щитовидной железы [Текст] /С.В.Цвиренко, Е.П.Амон //Вестник Первой областной клинической больницы. - 2005.-№4.-С.39-42

10. Оценка антитиреоидного иммунитета у жителей региона с легкой йодной недостаточностью [Текст] / Е.П.Амон, Т.С.Абрамова, В.В.Базарный, C.B. Цвиренко // Материалы ежегодной конференции ДИМА. -2005. -С. 137-1

11. Базарный В.В. Антитиреоидные аутоантитела: аналитические и клинико-диагностические аспекты [Текст] /В.В.Базарный, Е.ПАмон //Специализированная медицинская помощь. Сборн. трудов научно-практич.конф.-Екатеринбург: Изд-во Уральского уни-та, 2005.- С. 615-620.

Подписано в печать Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ №_67.

Отпечатано в типографии УГМА, г Екатеринбург, ул. Репина, д.3.

24 4 27

РНБ Русский фонд

2006-4 29374

Оглавление диссертации Амон, Елена Павловна :: 2005 :: Екатеринбург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ (обзор литературы)

1.1. Определение концентрации гормонов щитовидной железы в крови

1.2. Клинико-диагностическая оценка определения антитиреоидных аутоантител

1.3. Некоторые особенности функционирования щитовидной железы в условиях йодной недостаточности

Введение диссертации по теме "Клиническая лабораторная диагностика", Амон, Елена Павловна, автореферат

Актуальность проблемы. Лабораторная оценка функции щитовидной железы (ЩЖ) остается актуальной проблемой клинической и лабораторной практики. Ее высокая медико-социальная значимость определяется высокой распространенностью патологии данного органа. По данным Канадского фонда исследования ЩЖ около 200 млн. человек подвержено йоддефицитным состояниям (ЙДС), сопровождающихся нарушением тиреоидной функции. Распространенность одной из наиболее распространенных форм патологии ЩЖ - эндемического зоба у детей и подростков в центральной части России составляет 15 - 25%, а в некоторых районах достигает 40% [26, 92, 109]. Регуляторная функция ЩЖ становится наиболее актуальной в критические для женского организма периоды во время лактации, при климаксе и беременности [41, 46, 56, 90, 101, 153, 162].

Функция ЩЖ тесно связана с йодной обеспеченностью организма. Средний Урал, как и большая часть территории России, обоснованно относится к тем географическим ареалам, для которых характерен дефицит йода, и, как следствие, нарушение тиреоидного статуса жителей [35, 71, 72]. Последнее, по-видимому, усугубляют неблагоприятные факторы в крупном урбанизированном центре — неблагоприятная экологическая ситуация, напряженный ритм жизни и другие [55]. Об этом прямо свидетельствуют эпидемиологические данные. По информации ЦГСЭН г. Екатеринбурга (пресс-релиз от 26 июня 2002 г.) в 2001 году в городе было зарегистрировано 7698 случаев заболеваний, связанных с дефицитом йода. Органами управления здравоохранением города Екатеринбурга были приняты меры по ликвидации йоддефицитных состояний. Однако при их определенной эффективности следует признать, что они не решают всех проблем, особенно у наиболее уязвимой части населения - женщин детородного периода. Нарушение у них тиреоидного статуса, как показано многочисленными исследованиями, приводит к патологии механизмов, формирующих адаптационные резервы организма, в результате чего страдает и мать, и ребенок [28, 42].

Очевидно, что обоснование эффективных медико-социальных программ по профилактике заболеваний щитовидной железы требует изучения региональных особенностей состояния тиреоидного статуса, как это сделано в некоторых областях России [67, 76]. На Среднем Урале, и в городе Екатеринбурге в частности, таких исследований не проводилось.

За последние годы значительно совершенствовались методы определения концентрации тиреоидных гормонов и других показателей функции ЩЖ [19, 23, 128]. Несмотря на то, что доступность тиреоидологических тестов постепенно расширялась, показания для проведения исследований и критерии клинической интерпретации полученных результатов, пока не являются общепризнанными, особенно - в регионах с йодной недостаточностью. Так, вопрос о целесообразности тотального скрининга гипотиреоза у взрослых, в том числе - у беременных женщин, остается открытым. Необходимость определения ТТГ в группах риска у лиц старше 35 лет признается большинством исследователей, хотя единого общепринятого алгоритма не выработано [45,137].

Все вышесказанное определило цель работы - изучить особенности тиреоидного статуса у жителей Екатеринбурга, разработать критерии оценки нарушений функции щитовидной железы в условиях йодного дефицита легкой степени.

Задачи работы:

1.Определить референтные значения основных показателей функции щитовидной железы у взрослого населения Екатеринбурга.

2.Выявить частоту «носительства» антител к тиреоглобулину и антител к тиреоидной пероксидазе во взрослой популяции Екатеринбурга.

3. Изучить особенности тиреоидного статуса у женщин при нормально протекающей беременности и при гестозах.

4.На основании полученных референтных значений разработать оптимальные алгоритмы тиреоидного скрининга среди беременных женщин.

Материалы диссертации внедрены в практику Свердловской областной клинической больницы № 1, Уральского НИИ охраны материнства и младенчества, а также используются в преподавании клинической биохимии на кафедре клинической лабораторной и микробиологической диагностики Уральской государственной медицинской академии.

Екатеринбургского городского консультативно-диагностического центра (1998, 2003), на заседании Свердловского областного научно-практического общества врачей лабораторной диагностики (Екатеринбург, 2004 г.), на ежегодной конференции Диагностической Медицинской Ассоциации (Нижний Новгород, 2004), на VIH Российской конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2004), на областной научно-практической конференции (Екатеринбург, 2005).

По материалам исследования опубликовано 11 печатных работ, в том числе в рецензируемых изданиях - 4.

Положения, выносимые на защиту:

1. Лабораторные показатели функционального состояния щитовидной железы у здоровых людей в условиях легкой йодной недостаточности характеризуются особенностями, поло-возрастными и сезонными колебаниями.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация тиреоидологических исследований в регионе с легким йодным дефицитом"

выводы

1. Установленные референтные значения для основных лабораторных показателей функционального состояния щитовидной железы у здоровых людей в условиях легкого йодного дефицита (г. Екатеринбург) отличаются от среднеевропейских.

2. У женщин с соматическими заболеваниями без патологии щитовидной железы уровень основных показателей тиреоидного статуса (ТТГ и сТ4 ) находится в пределах нормальных референтных значений. У 10% женщин с вегето - сосудистыми заболеваниями обнаружено существенное повышение титра А-ТПО.

3. У пациентов с верифицированным АИТ выявляется высокая частота антитиреоидных аутоантител. В 72% случаев обнаруживается А - ТПО, в 60%- А-ТГ. Диагностическая эффективность А-ТПО существенно выше, чем А-ТГ. А-ТПО является более надежным лабораторным маркером АИТ.

4. При нормально протекающей беременности на фоне йодной профилактики диапазон изменения ТТГ лежит в интервале 1,31-3,4 мМЕ/ л. Гестоз второй половины беременности сопровождается нарушением функции щитовидной железы, которая зависит от тяжести процесса и характеризуется возрастанием сТ4 в третьем триместре.

5. Выявленные особенности тиреоидного статуса при нормальной и осложненной беременности позволяют выработать алгоритм лабораторного обследования беременных женщин в регионе (г.Екатеринбург), основанного на определении ТТГ и сТ4 и органоспецифических аутоантител.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Определение концентрации ТТГ следует использовать в акушерской практике для мониторирования течения беременности и формирования «групп риска», угрожаемых по развитию гестоза второй половины беременности.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Амон, Елена Павловна

1. Архипенко В.И. Некоторые особенности структурной организации щитовидной • железы Текст. /В.КАрхипенко, НПФедченко // Арх. анатомии, гистологии иэмбриологш.-1983-Т.85, № 12.-С.27-34.

2. Афанасьева НИ. Повышение экономичности исследования при заболеваниях щитовидной железы Текст. / НИАфанасьева, ААФилатов // Мед. радиология. -1989.-Т.34, № 5.-С28-32.

3. Ахмегов АС. Гипотиреоз Текст. /АС Ахмегов, АМГрановская-Цветкова // Клин, фармакология и терапия.-1997.-№ 1.-С.65-68.

4. Балаболкин МИ Некоторые вопросы тиреоидологии Текст. /МИ Балаболкин // Тер. архив.-1988.-№9.-С.136-141.

5. Балаболкин М.И. Достижения в изучении биосинтеза тиреоидных гормонов Текст. МИ Балаболкин //Проблэндокринол.4988.-№ 2.-С.46-50.

6. Балаболкин МИ Состояние и перспективы изучения проблемы физиологии и патологии щитовидной железы Текст. / МИ Балаболкин //Тф. архив 1997. -№ 10.-С.5-11.

7. Барсегян ВМГормональная функция фето-плацентарнога системы и щитовидной железы у беременных с поздним токсикозом Текст. /ВМ.Барсеган//Вопр.охрань1материнства и дегства.-1986-ТЗ 1, № 4 С.4648.

8. Башкин ВН. Биогеохимия Текст.: учебное пособие / В.НБаижин. -М: Научный мир, 2004.-584 с.

9. Березин В А Тиреоглобулин Текст. /ВА.Березин // Проблемы эндокринологии-1993.-№ 4.-С.59-61.

10. Благосклонная ЯВ. Содержание фактора некроза опухоли и интерлейкина-1 в сыворотке крови пациентов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы Текст. / ЯВБлагосклонная, САКеглинский, Е.ИКрасильников // Проблемы эндогфинологии-1998.-№ 4.-С.22-24.

11. Браверман ЛИ Болезни щитовидной железы Текст.: пер.с англ. / ЛИ Браверман. -М: Мир, 2000.- 156 с.

12. Бронштейн МЭМорфологическая диагаосшка заболеваний щитовидной железы Текст. /МЭБронштейн//Проблзндокршол.-1999.-№ 5.-С34-38.

13. Бубнова Л Н. Продукция некоторых цигокинов у больньж с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы Текст. / Л.Н.Бубнова, Е.М Трунин, АВ. Кузмичев //Проблемы эндокринологии- 2004 -№3.-С23-25.

14. Булатова СБ. Функциональное состояние эндокринной системы во время беременности Текст.: пособие для врачей) / С.ВБулагова, ТА Обоскалова, ЯБ. Бейкин. Екатринбург: УрГУ, 2003.- 40 с.

15. Варламова ТМ Аутоиммунный тареоидит и беременностьГексг. / Т.М. Варламова, ВГ. Керова// Акушерство и шнекология.-1999 №4.-С.16-18.

16. Внотченко С Л Сравнительный анализ методов определения антител к тиреоглобулину Текст. /СЛВотченко, ТАОкеанова,МИАрбузова//Лабдело-1987-№9.-С. 608-691.

17. Вожик ТА Диагностическая ценность реакции непрямой гемагглютинации при заболеваниях щитовидной железы Текст. /ТАВожик, АААширов// Вопросы хирургической патологии щитовидной железы. Л, 1980.-С.14-18.

18. Гарбуз НА Современные представления об атишреоидных антителах и их патофизиологической роли при ДГЗ Текст. / НА Гарбуз, ЛБ. Дрыгина, НМКалинина // Клинико-лабораторный консилиум.-2004.-№ 5 С.6-13.

19. Герасимов ГА Лабораторные метода в диагностике заболеваний щитовидной железы Текст. / ГАГерасимов // Кпинико лабораторная диагностика- 1998. - №6. С25 -32.

20. Герасимов ГА Йоддефицитные заболевания. Диагностика, методы профилактики и лечения Текст. /ГАГерасимов, НЮ.Свириденко//Гф. архив.-1997.-№ 10.-С.17-19.

21. Герасимов ГА Отзыв на дискуссионную статью ЭПКасаткиной «Диффузный нетоксический зоб. Вопросы классификации и терминологии Текст. /ГА ГерасимовШроблдндокринол-20001.-№ 6 С.12-14.

22. Герасимов ГА Роль антител к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и ф прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офгальмопатии Текст.

23. ГАГерасимов, НАПетунина, ТЛ.Павлова //Проблзндо1финол.-2001.-№ 4.-С38-40.

24. Гигель ЕЛ Клинжо-лабораторные алгоритмы оценки функциональной активности щитовидной железы Текст. /Е.ПРигель, ГАМепьниченко //Юшнлаборат^)ндаашослша-1999.-№ 5 С33-38.

25. Гланц С. Медико-биологическая сшшсшка Текст. /СГланщ Пер с англ-М.:Практика, 1998.-459 с.

26. Глумова В А Щитовидная железаГексг. / В.АГлумова //Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций: Руководсгво.-М, 1987.-С320-328.

27. Гончаров НИ Гормональный анализ в диагностике заболеваний щитовидной ^ железы Текст. /НПГончаров Щроблзцдовринол.-1995.-Т.41, № З.-СЗ 1-35.

28. Дедов НИ. Оценка йодной недостаточности в отдельных регионах России Текст./ ИИ Дедов, И. Ю. Свириденко, ГАГерасимов // Проблемы эндокринологии. -2000-№ 6.-СЗ-7.

29. Дедов ИИ Стратегия ликвидации йоддефициюых заболеваний в Российской Федерации Текст. /ИИДедов, ИЮ.Свиридежо //Проблемы эндокринологии. -2001.-№ 6.-СЗ-12

30. Дедов И.И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: состояние проблемы Текст. /ИИДедов,ЕАТрошина, С.САнтонова //Проблемы эндокринологии.-2002-№2.-С.6-13.

31. Дедов ИИ Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых Текст. / ИИДедов, ГАМепьниченко, ГАГерасимов// Проблемы эндокринолога-2003.-№6.-С.50.

32. Добродеева ЯК. Аутоанштела у практически здоровых людей Текст. / ЛЬСДобродеева, ГАСуслонош//Иммунолошя.-1990.-№ 2.-С.52-55.

33. Долгов ВВ. Лабораторная диагностика заболеваний щитовидной железы Текст. /ВВ. Долгов, ИПШабалова, ЕН Гитель Тверь: Триада, 2002.-98с.

34. Дубынин О.ДХарактерисгака некоторых параметров щитовидной железы людей, проживающих в эндемичной по зобу местности Текст. / О-ДДубынин, В.МЛебедев //Гигиенаи санитария -1986.-№ З.-С. 79- 80.

35. Зернова Л.Ю. Особенности развития детей, родившихся от матерей с эугиреоидной гиперплазией щитовидной железы Текст. /ЛЮЗернова, Т.В.Коваленко // Российский педиатрический журнал.-1998.-№ 5.-С.19-22.

36. Еремин ЮН Содержание йода в пищевых продуктах и качество питания населения в некоторых районах Урала Текст. /ЮПЕремин//Вопросы питания-1965 № 3. - С.85 - 86.

37. Карлович НВ. Распространенность и характер аутоиммунной патологии щитовидной железы у лиц молодого возраста с сахарным диабетом типа 1 Текст. /НВТСарлович,Т.В.Мохартъ,ТВВоронцоваФ.НУ/ Проблемы эццокринолоши.-2-5-№1.-0.19-24.

38. Кандрор В.И Современные проблемы тиреоцдологии Текст. /В.И. Кандрор //Проблемы эндокринологии.-1999.-№ 1.-СЗ-8.

39. Касаткина ЭИ Диффузный нешксический зоб Текст. /ЭПКасаткина //Проблемы эндогфинологии-2001.- № 4.-03-13.

40. Касаткина ЭИ Роль асимтюмашческой шпотироксинемии у беременных с зобом в формировании ментальных нарушений у потомства Текст. / Э.ПКасаткина //Проблемы эндокринологии.-2003.-№ 2.-С. 2-7.

41. Касаткина ЭЛ Роль щитовидной железы в формировании интеллекта/ Текст. ЭШСасагкина//Лечащий врач.-2003.-№ 2.-С24-28.

42. Касаткина ЭИ Роль йодного обеспечения в неонатальной адаптации тиреоидной системы Текст. /ЭИ Касаткина, ДЕШилин, ЛМПегрова // Проблемы эндогфинологии. -2000.-№ 2.-С20-25.

43. Лазарева СИ Показатели клеточного иммунитета и их информативность при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы Текст. /СПЛазарева, ВИКшдор//Пробл.эндо1финол.-1988.-№ 4.-С.49-53.

44. Левченко ИА Субклинический гипотиреоз Текст. / ИАЛевченко, В.В.Фадеев //Пробл. эндокринсот 2002 - № 2.-С. 13 -22.

45. Макаров О.В.Щитовидная железа и беременность Текст. /О.В.Макаров, ИВБахарева, НННиколаев //Рсю.меджурнал.-1997.-№ 4.-С. 44-48.

46. Малиевский ОА Неонахальный скрининг на гипотиреоз в определении тяжести зобной эпидемии и оценке эффективности йодной профилактики Текст. /О А Мажевский//Педиафия.-2002.-№ 1.-С.4548

47. Мельниченко ГАЗаболевания щитовидной железы и беременность Текст. / ГА Мельниченко, ЛЕ. Мурашко, НЖКлименченко //Российский медицинский журнал-1999.- № 7 С309-312.

48. Михайленко ЕГ. Взаимосвязь между функцией щитовидной железы и фегоплацентарной системой у беременных Текст. / ЕГ.Михайленко, Г.Ф.Мацидонская //Акушерство и гинеколо1ия.-1989.-№ 8.-С.З-5.

49. Морозов С Л Скрининг функции собственно щитовидной железы посредством расчета интегрального индекса по данным радиоиммунологического тестирования Текст. / С Л Морозов //Мед. радиология.-1988.- Т.ЗЗ, № 7.-С22-29.

50. Папковский ДБ. Флуоресцентный иммуноанализ тироксина в сыворотке крови Текст. / ДБ. Папковский, АЛСавицкий, В ЛБыховский // Проблемы эвдокринологии-1988.-№ 2 С.58-62.

51. Пегунина НА Ауитоиммунный тиреоидит: со^земенные представления об этиологии, патогенезе, диашостике и лечении Текст. / НАПетунина, Г АГерасимов //Проблемы эндокриншогаи.-1997.-№4.-С30-35.

52. Положенцев ДС. Динамика показателей функции щитовидной железы при адаптации организма к длительным психоэмоциональным и физическим нагрузкам Текст. /ДСЛоложенцев //Физиология чеяовека.-1992.-Т.18, № 2.-С.155-157.

53. Синельникова Т.Г.Регуляторные механизмы изменения иммунитета при гипертиреоидных состояниях Текст. / Т.Г.Синельникова//Нарушения механизмов регуляции и их коррекция. Тездокл. IV Всесоюзного съезда патофизиологов. Кишинев, 1989.-Т.1.-С207.

54. Савельева ГМ Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактики гесгозов Текст. /ГМСавельева, РШПалина // Акушерство и гинекология.- 1998.-№5.-С.6-9.

55. Савельева ГМ Современные подхода к диагностике , профилактике и лечению гестозаГекст.: Методические рекомендации МЗ РФ, № 99/80 /ГМСавельева, ВЛКулаков, В.Н.Серов и др.-М, 1999 28 с.

56. Самсонова ЛН. Течение перинатального периода и тиреоидный статус детей, рожденных от матерей с диффузным эндемическим зобом Текст. / ЛНСамсонова, ВН.Ивахненко, МЛПьжов //Гинекология.-2004.-Т.6,№ 1.-С.

57. Соснова Е.А.Состояние репродуктивной системы у больных с нарушением функции щитовидной железы Текст. / ЕАСоснова // Акушерство и гинекология-1988.-№ 5.-С.46-50.

58. Соснова ЕА Роль щитовидной железы в системе репродукции женщины Текст. /Е АСоснова //Акушерство и шнекологая.-1989.-№ 4.-С.6-11.

59. Тертой М Новые методы иммуноанализа: Текст. Пер. с англУМТертон, ДРДмгхем, К.А.Колкагг.-М.Мир, 1991.-280 с.

60. Туракулов ЖС Обмен йода и тиреоидных гормонов в норме и при патологии Текст. /ЯХТуракуловШроблэндокринол-1986-№ 5.-С.78-85.

61. Фадеев ВВ. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и беременность Текст./ВВ.Фадеев,СБЛесникова //Проблемы эвдокринолоши-2003-№2.-С23-31.

62. Фадеев ВВ. Гипотиреоз и репродуктивная функция женщиныГексг. / ВВ. Фадеев, СВ. Лесникова, ГАМельниченко//Врач.-2003.-№ 6.- С29-31.

63. Фадеев В. В., Мельниченко Г. А Физиологические дозы йода и носительство антител к тиреоцдной пероксидазе: открытое рандомизированное исследование Текст. //Проблемы эндокринологии. -2004.-№5.-С.4547.

64. Фадеев ВВ. Аутоиммунный тиреоидиг. Первый шаг к консенсусу Текст. /ВВ. Фадеев,ГАМельниченко, Г.АГерасимов //Проблзндокринол-2001.- № 1.-С.7-13.

65. Фадеев ВВ. Функциональное состояние щитовидной железы у беременных женщин в условиях легкого йодного дефипщаГексг. / ВВ. Фадеев, ГАМельниченко, ГАГерасимов //Проблзндокринол-2003 -№6 -С23-28.

66. Харитонова ВА Течение эндемии зоба в Свердловской области Текст. /ВА Харитонова // Вопр.профилактики и лечения зоба на Урале.- Сборник работ.-Свфдповск: УГМА, 1964.- С. 7 -12.

67. Шехтман ММ Заболевания внутренних органов и беременностьТексг. ММ Шехтман, ТЛБархагова.- ММедицина, 1982 241 с.

68. Шехтман ММПшдний токсикоз беременных, развивающийся на фоне эксграгенигальной патологии, и его профилактика Текст. ММШехтман, Ю.Г.Расуль-Заде /Лф.архив.-1997.-№ 10.-С.56-59.

69. Шилин ДЕ. Исследование антитиреоидных антител и тиреоглобулина в диашосшке и контроле терапии заболеваний щитовидной железы Текст. /ДЕ. Шилин //Лаборагория.-1998.-№ 11.-С.З-6.

70. Шилин ДЕ. Профилактика дефицита йода у беременной, плода, новорожденногоГексг. / ДЕ. Шилин//Гинекология 2000.- T2,N6- С.61-65.

71. Шилин ДЕ. Роль гормонального анализа в нозологической диагностике и в контроле терапии врожденного пфвичного гипотиреоза Текст. / ДЕ. Шилин, НМ Швора, ВЛ Пыков и др. II Клинико лабораторная диагностика. -2003. - № 8. -С.11-17.

72. Эмануэль B.JI. Принципы совершенствования организации лабораторной службы Текст. /B.JI. Эмануэль. //Клин.лабораторн.диагностика.-2003.-№9.-С.4.

73. Adams D.D. Abnormal responses to the assay of thyrotropin Text. /D.DAdams, H.DJPurves //Prcc.UniversiLOtago Med.School 1956.-N34.-P.11-12.

74. Andersen S. Namow individual variations serum T4 and T3 in normal subjects: a clue to the understending of subclinical thyroid disease Text. / S. Andersen, R.V.Pedersen, N.H.Bruun//J. Clin Endocrinol. Metab. -2002.-V.87, N3.-P.1068-1072.

75. Anderson CE. Best practice in thyroid pathology Text. /CEAnderson, KMMcLarcn//J.Clin.Invest-2003.-V.56.-P.401-405.

76. Ando T. Postpartum autoimmune thyroid disease: 1he potential role of fetalmicrochimerism Text. /T.Ando,TJF.Davies // J.Clin. Endocrinol. Metab.2003.-V.88, N6.-P2965 -2971.

77. Bayer MF. Effect ofheparin on serum fee thyroxine linked to post-heparin lypolytic activity Text. /MF. Bayer//ClinEndocrinol.-1983.-V.19.-P.591-596.

78. Bohuslavizki KJHL Evaluation of chemiluminescence immunoassays fir detecting thyro globulin (Tg) and thyroid peroxidase (IPO) autoantibodies using the IMMULITE 2000 system Text. / KHBohuslavidd, E.Baur, B.Weger // Clin. Lab.-2000.-V.46^1-2.-P.23-31

79. Burrow G.N. Thyroid status in nonnal pregnancy Text. /G.H Burrow// J. Clin. Endocrinol. Metab. -1990.- V. 71 .-P. 274-275

80. Bussen SJncreased prevalence of thyroid antibodies in euthyroid women with a history of recurrent in-vitro fertilization Mure Text. /S. Bussen, T. Steck, JDiefl. //HumanReproduction-2000.-V.15,N3.-P. 545-548

81. Canaris GJ. The Colorado thyroid disease prevalence study Text. / GJ.Canaris, NRManowite, GMayor//ArchMMed.-2000.-V.160, N4.-P.526-534.

82. Chiovato L. Disappearance of humoral Ihyroid autoimmunity after complete removal of Ihyroid antigens Text. /L. Chiovato, FJLatrofa, L.E. Braverman //Ana Intern. Med.2003.-V. 2,N 139.-P.346-351.

83. Col NJF. Sublinical thyroid disease Text. /HF.Col, MISuiks, GJfflDaniels //JAMA2004.-V291, N2.-P239-243.

84. Colin M.D.Chronic Autoimmune Thyroiditis Text. / MD.Colin, HD.Gilbert // NJEngL JMed.- 1996.-Vol335,N2.-P. 14-28.

85. Conrad K. Autoantibodies in systemic autoimmune diseasesfText. /fCConrad, W.Schobler, FTiepe Pabst Science Publishers.-Lengerich£002- 268 p.

86. Davey RThyroxine, thyrotropin, and age in a euthyroid hospital patient population Text. /R. Davey//Clin. Chem.- 1997.-V.43.- P2143-2148.

87. Delange F. Screening fir congenital hypothyroidism used as an indicator of the degree of iodine deficiency and for its control Text./F. Delange//Thyroid- 1998-N 8.-P. 1185-92

88. Delange FMControl of iodine deficiency in Western and Central Europe Text. /F.M. Delange//Cent Eur. J. Public Health.- 2003.-V.11,N3.-P.120-123.

89. Despres NAntibody interference in Ihyroid assays: a potential for clinical misinformation Text. /NDespres, AM Grant//Clin. Chem-1998.- V.44.-P.440454

90. Deutsch S. Hormonal control of normal menstrual cycle Text. /S.Deutsch //J. Clin. Immunoassays. 1983.-N6.-P.21-25.

91. De Vijlder JJPrimary congenital hypothyroidism: defects in iodine pathways Text. /FJJDe Vijlder//Eur. J. Endocrinol 2003.-V. 149.-N 4.-P. 247-256.

92. Drexhage H.A. Autoimmunity and thyroid growthText. / HAJDnexhage //EurJEndocrinol.-1996. -V.135,Nl.-P.39-45.

93. DurelliL. Thyroid function and autoimmunity during interferon-b treatment Text. /LDurelli, BJFeosro, AOggeroetal. // J.Clin. Endocrinol. Metab. -2001. V.86, N8.-P3525-3532.

94. Ekins R. Measurement of fee hormones i n blood Text. /R. Ekins //EndocrinolJRev.-1990.-Nll.-P.5-46.

95. Emral R. Thyroid consequences of the Chernobyl nuclear power station accident on the Turkish population Text. / R. Emral, MBastemir, S Gullu // Europ. J.Endoainol-2003.- V.148,N5.-P.497-503.

96. Erem C.Thyroid fimction tests in pregnant women with and without goiter in the eastern Black Sea region (Text. / C.Erem, H.Kavgaci, CXarahan // Gynecol. EndocrinoL-2001.-V.15,N4.-P.293-297.

97. FalkSA The management of hypeithyroidismText. /SA Falk// Othoiyngol.Clin.Nor(h Am.-1990.-V23,N 3.-P361-380.

98. Feldcamp C. Thyroid Function in Pregnancy Text. // Amer. J. Clin. Pathol. -1996.-V. 105.-P. 11-16.

99. Femandez-Soto L. Thyroid peroxidase autoantibodies predict poor metabolic control and need for thyroid treatment in pregnant 1DDM women Text. / LJFemandez-Soto, AGonzalez, IAJLobon //Diabetes Caie.-1997.- V. 20, № 10. P.1524-1528.

100. Ferracci F. Antithyroid antibodies in the CSF. Their role in the pathogenesis of Hashimoto's encephalopathy Text./ F. Ferracci, G.Moietto, R M. Candeago // Neurology.- 2003-Vol.60.-P.712-714.

101. Glinoer D.The Regulation of Thyroid Function in Pregnancy: Pathways of Endocrine Adaptation fern Physiology to Pathology Text. //Endocrine Reviews-1997.-V.18,N3.-P. 404-433.

102. Glinoer D. The regulation of thyroid function during normal pregnancy /D. Glinoer Text. //BestPractRes. Clin. Endocrinol. Metab.-2004.-Vol. 18,N2.-P.133-152.

103. Haddow J. E. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsyhological development of the child Text. /JE. Haddow, G. E. Palomaki, W.CAllan //N.Engl. J. Med.-1999.-V. 341.-P. 549-555.

104. Hintze G. Thyroid volume and goiter prevalence in the eldery as detennined by ultrasound and their relationship to laboratory indicies Text. /GJHGntze, J.Windler, JJBaumater //Acta endocrinoL-1991 -V.124.-P.12-18.

105. Humbel RJL. New developments in autoantibody detection Text. /RJL. Humbel //Autoimmunity, autoantigens, autoantibodies.-2000.-N l.-p.652-668

106. Jaume J.C. Thyroid peroxidase autoantibody fingerprints in hypothyroid and euthyroid individuals. I. Cross-sectional study in elderly womenJText. / J.CJaume, G.Costanfce, T. Nishikawa//J. Clinical Endocrinol. Metabol.-1995.- Vol 80.-P. 994-999.

107. Kabelitz M. The prevalence of anti-thyroid peroxidase antibodies and autoimmune thyroiditis in children and adolescents in an iodine replete area Text. / MKabelitz, KP. Liesenkotter, B.Stach et al7/Eur JEndocrinol. -2003.- V.148, N3.-P. 301-307.

108. Kaptain E.S. Laboratory testing for diagnosis of thyroid disrases Text. /E.S. Kaptain// ThyroidlntematiQnaL-1998.- N3.-P.3-13.

109. Kimura M. Gestational thyrotoxicosis and hypeiemesis gravidarum Text. / M. Kimur, NAmino, HTamaki //ClinEndocrinol.(Qxfoid).-1993.-N 13.-P345-350.

110. Klein R. Prevalence of thyroid deficiency in pregnant womenpText. / RJKlein, J.EJHaddow, JDFax // CliriEndocrinol.-1991.-V35, N 1.-P.41-46.

111. Knudsen N. Serum Tg—A Sensitive Marker of Thyroid Abnormalities and Iodine Deficiency in Epidemiological Studies Text. / NJKnudsen, I. Bülow, J. Jorgensen //I.Clinic. Endocrinol. MetaboL-2001- V. 86,N. 8.-P. 3599-3603

112. Kokandi A B. Association of Postpartum Thyroid Dysfunction with Antepartum Hormonal and Immunological Changes Text. / AB. Kokandi, L.D.Parkes, K. E. Premawardhana //J. Clinic. EndocrinolMetabol. 2003.-V. 88,N. 3.-P. 1126-1132.

113. KotaniT. Anti TPO autoantibodies Text. / T.Kotani // Rinsh. Byor.-1998.- V. 46.-N4.-P. 324-330.

114. Kumar A Thyroid function tests in pregnancy pText. /A Kumar, N.Gupta, T.Nath // Indian J.Med. Sei 2003.-V.57, N 6.-P. 252-258.

115. Kvetny J. The significance of clinical euthyroidism on reference range for thyroid hormones Text. /J. Kvetny //Eur. J. Intern. Med- 2003.-V.14,N 5.-P.315-320.

116. Ladenson P.W. American thyroid association guidelines for detection of thyroid disfunction Text. /P.W.Ladenson, PASingel, KBAin // ArchJntMed -2000.-V.160, N1.-P.1573-1575.

117. Larsen P.R. Salicylate-indused increases in fee triiodthyronine in human serum Text. /PJRJLarsen //a.ClinJnvesL-1972.-V.51.-P.l 125-1134.

118. LatroiaF. Thyroglobulin-Tliyroperoxidase Autioanlibodies ArePolyreactive,NotBispecific: Analysis Using Human Monoclonal Autoantibodies Text. / FLatrofa F, P. Pichurin, J. Guo //J. Clin. EndocdnolMetab.-2001.-V. 88,N. l.-P. 371-378

119. Lazarus J.H. Screening for Ihyroid disease in pregnancy Text. / JH Lazarus, L. D. Premawaixihana //Clinical Pafliology.-2005.-58. -P.449-452.

120. Lejeune B. Antithyroid antibodies underlying thyroid abnormalities and miscarriage or pregnancy induced hypertension Text. / BJLejeune, Gram JP.,Nayer Py/BrJ.öbstetGynaecoL- 1993.-V.100,N 7,- P.669-672.

121. Lewis A Thyrotropin and serum regulate thyroid cell proliferation Text. /A Lewis /Molecul.Endcx3rinol.-2004.-V. 18, N 9.- P.2321-2332.

122. Lim C.F. Drug and laity acid effects on serum thyroid hormone binding Text. / CP. Lim, Y.Bai, DJ.Topliss //J.ClirLEndocrin.Metabol.-1988.-V.67.-P.682-688.

123. Lo Presti J. S.Laboratoiy tests for thyroid disorders Text. ß. Lo Presti// Otolaryngol. Clin. North. Am.- 1996.-V.29,N4.-P. 557-575.

124. Marwaha R. K Hashimoto's Thyroiditis: Countiywide Screening of Goitrous Healthy Young Giris in Postiodization Phase in India Text. // RK. Marwaha, N. Tandon, A K Karak//J. Clinic. BidocrinolMetabol.-2000.-Vol. 85,No. 10.-P3798-3802

125. Mariotti SAntithyroid peroxidase autoantibodies in thyroid diseasesText. /S.Mariott, P. Caturegli, P. Piccolo // J. Clinic. Endocrinol. Metabolism.-1990.-V. 71.-P. 661-669

126. Mariotti SAssay of thyreoglobulin in serum with thyroglobulin autoantibodies: an unobtainable goal? Text. / SMariotti, GJBarbesino, P.Caturegli // J. Clinic. Endocrinol. Metabolism.-1995.-V. 80.-P. 468472.

127. Mariotti S.Circulating thyroid autoantibodies in a sample of Italian octo-nonagenarians: relationship to age, sex, disability, and lipid profile Text. / S. Mariotti, GJBarbesino, L.Chiovato //Aging (Milano).-1999.- V.l 1, N 6- P362-366.

128. Marshall S.B. Thyroid Antibodies in Association with Thyroid Ophthalmopathy Text. / SB. Marshall, J.B. Kerrison, DE. Holcketal. // Invest Ophthalmol. Vis. ScL-2003.-V.44.- Abstr. 4610.

129. Massart C. Comparison of thyroperoxidase and microsomal antibody assays in sera from patients with Graves disease Text. /C. Massart, LGuilhem, J.Gibassier // Clinical Chem. -1991.-V.37.-P. 1777-1780

130. Massart C. Importance of the Detection Method for Thyreoglobulin Antibodies for the Validity of Thyreoglobulin Measurements in Sera from Patients with Graves Disease Text. / C. Massart, D. Maugendre//Clinical Chemistiy.- 2002.-V.48.-P.102-107.

131. Midgley J.EJDirect and Indirect Free Thyroxine Assay Methods: Theory and Practice Text. / JEMdgley //Clin. Chem.- 2001.-V.47.-P.1353-1363.

132. Moneale de Escobar G. Iodine defidency and the transplacental passage of thyroid hormones Text. /G. Moneale de Escobar G, F. Escobar del Rey // Topical Endocrinology-1996.-№2.-P. 3-6.

133. Morris L. F. Interiaboratory Comparison ofThyroglobulin Measurements for Patients with Recurrent or Metastatic Differentiated Thyroid Cancer Text. / LP. Morris, AD.Waxman, G.D.Braunstein //Clin. Oiem.-20G2.-V.48.-P. 1371-1372.

134. Nelson J.C. Analytical performance of free and total thyroxine assays Text. / J.C. Nelson, KB. W51cox//Clin Chem -1996.- 42.-P.146-54.

135. Nicoloff J.T. The use and misuse of the sensitive TSH assays Text. /T.T. Nicolof^ CASpencer//T.ClinBidocrinolMetabol.-1990.-Vol.71.-P.553-558.

136. Norden AG. Misleading results from immunoassays of serum free thyroxine inthe presence of rheumatoid factor Text. / AG. Norden, R. A Jackson, LJE. Norden //ClinChem.-1997.-V.43.-P.957-962.

137. NjeminiR. The prevalence of autoantibodies in an elderly sub Saharan African population Text. / R.Njemini,I.Meyers, C.Demanet//Clin.Exp. Immunol-2002-V.127,N 1 -P. 99-106.

138. ObiOgon MJ Thyroid hormone and fetal developmen Text. MJ. öbrOgon, R.M. Calvo, F. Escobar del Rey // In: "The thyroid and age". Eds. A Pinchera, K. Mann, U. -Hostalek. Schattauer* Stuttgart-New-York, 1998-P. 49-73.

139. Plasqui G. Seasonal variation in sleeping metabolic rate, thyroid activity, and leptin Text. /GPlasqui, ADMKester, KJR. Westerterp // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2003.-285: E338-E343

140. Poppe K. Thyroid and infertility Text. /K. Poppe, B.Velkeniers // Verh. Acad Geneeskd. Belg.-2002.-V.64,N6.-P.389-399.

141. Preissner C. M.Phantoms in the Assay Tube: Heterophile Antibody Interferences in Serum Thyroglobulin Assays Text. / CM Preissner, DJ.O'Kane, RJ.Singh // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2003-Vol. 88,N. 7.-P. 3069-3074.

142. Rasmussen LB. Relations between various measures of iodine intake and thyroid volume, thyroid nodularity, and serum thyroglobulin Text./ LBJRasmussen, L.Ovesen, I. Bülow //Am J. Clinic. Nutr.-2002.- V. 76,N. 5.-P. 1069-1076.

143. Roitt IM Autoantibodies in Hashimoto's thyroiditis Text. / IMRoitt, D. Doniach, RN.Campbell // Lancet-1956.-Vol2.-P.820-821.

144. Salmaso C. Regulation of Apoptosis in Endocrine Autoimmunity Text. /C. Salmaso, MBagnasco, G. Pesce//Ann. N.Y. Acad. -2002. -V.-2.-P. 496-501.

145. Shahbazian HB. Prevalence and characteristics of postpartum thyroid dysfunction in Tehran Text. /HB. Shahbazian, F.Sarvghadi, F. Azizi //Eur. J. Endocrinol- 2001.-V. 145, N4.-P397-401.

146. Spencer C. A Serum TSH measurement a 1990 status repeat Text. / CA Spencer, J.T.Nicoloff// Thyroid today-1990- N 13.-P.14.

147. Stockigt JR. High concentration of fiiroseamide inhibit serum binding of thyroxine Text. /J.R Stockigt, C.F.Lim, J.VJBariow //J. Clin. Endocrinol. Metabol.-1984.-V.59.-P.62-66.

148. Stockigt JR. Free thyroid hormone measurement A critical appraisal Text. / JJR. Stockigt //Endocrinol. Metab. Clin. Norlh Am.-2001.-V. 30.N2.-P265-289.

149. Stockigt JJLGuidelines for diagnosis and monitoring of thyroid disease: nonlhyroidal Illness /Text. JJR.Stockigt//Clin.Chem-1996.-42.-P.188-92.

150. Stagparo-Green A. Postpartum thyroiditis Text./ A. Stagnaro-Green// J. Clin. Endocrinol. Metabol.- 2002.-Vol. 87, No. 6.- P. 4042-4047.

151. Surks MI. American Thyroid Association guidelines for use of laboratory tests in thyroid disorders Text. / MI. Surks, I J. Chopra, C.N. Mariash // JAMA- 1990.- V.263, №11.-P.1529-1532.

152. Tagliabue LJncidence and functional role of antithyroid antibodies in hyperthyroidism Text. / L.Tagliabue, A Bestetti, C. Dileo // Radiol. Med. (Torino).-1998.-V.95,N3.-P.188-192

153. TaiS.S-C.Candidate Reference Method for Total Thyroxine in Human Serum. Use of Isotope Dilution Liquid Chromatography - Mass Spectrometry with Electrospray Ionization Text. / S.Tai, L.T. Sniegoski, MJ.Welch//Clin Chemistry.-2002.- V.48 - P.637-642.

154. Thorpe Beesten J.G. Maternal and fetal thyroid function in pregnancy Text. / J.G.ThorpehBeeston, KU Nicolaides// The Parthenon Publishing Group - New-York—London, 1996.-128p.

155. Tozzoli R Laboratory Diagnosis of Autoimmune Diseases Text. / RTozzoli, NBizzaro, E.Tonutti // Clin. Chem. Lab. Med.- 2002.-V. 40, N 6.-P.568-573.

156. Tunc R Autoimmune thyroiditis and anti-thyroid antibodies in primary Sjogren's syndrome: a case- control study Text. // RTunc, MSGonen, OAcbay //Ann.Rheumatic Diseases-2004.- Vol.63.-P.575-577

157. Volpe R, B-lymphocytes in autoimmune thyroid disease (ATID) Text. //RevBidocrinMetabolDk-2000.-Vol.7.-P.867-868.

158. Wang L.Measurement and clinical significance of thyroid microsomal and thyroglobulin antibody by ensyme-linked immunosorbent assay Text. / L. Wang, WZheng//CMChem-1989.-V.102.-P282-289.m1. БЛАГОДАРНОСТИ

159. Автор считает своим приятным долгом выразить искреннююпризнательность и благодарность научному руководителю профессору

160. СЕРГЕЮ ВАСИЛЬЕВИЧУ ЦВИРЕНКО за неоценимую помощь в выполнении работы.

161. Автор бесконечно благодарна заслуженному врачу РФ, доктору медицинских наук СЕРЕБРЕННИКОВУ ВАЛЕРИЮ АЛЕКСАНДРОВИЧУ за многолетнюю поддержку во всех творческих начинаниях.

162. Автор благодарит за дружеское участие и профессиональную помощь сотрудников Екатеринбургского консультативно-диагностического центра и кафедры клинической лабораторной и микробиологической диагностики Уральской государственной медицинской академии.