Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оптимизация терапии непрямыми антикоагулянтами и рационализация лабораторного контроля за их применением у больных острым коронарным синдромом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация терапии непрямыми антикоагулянтами и рационализация лабораторного контроля за их применением у больных острым коронарным синдромом
На правах рукописи
УДК (616.127-005.8+616.12-009.72)-085.273.53 ЛОПУХИНА Мария Вадимовна
ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ НЕПРЯМЫМИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ И РАЦИОНАЛИЗАЦИЯ ЛАБОРАТОРНОГО КОНТРОЛЯ ЗА ИХ ПРИМЕНЕНИЕМ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ синдромом.
14.00.06. - «Кардиология»
АВТОРЕФЕРАТ
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2005
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московском государственном медико-стоматологическом университете» Министерства здравоохранения Российской Федерации
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук, профессор Михаил Викторович Балуда
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Заслуженный врач Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Александр Эдуардович Радзевич
Доктор медицинских наук, профессор Евсиков Евгений Михайлович
Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени Ф.М. Владимирского.
Защита состоится 2005 г. в часов на заседании
диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет МЗ РФ (г.Москва, 127473, ул. Делегатская, дом 20/1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета МЗ РФ (Москва, ул. Вучетича, дом 10а).
Автореферат разослан
,005 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
М.В. Балуда
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность проблемы.
Артериальная, венозная или системная тромбоэмболия является основной причиной смерти, нетрудоспособности и инвалидизации населения индустриально развитых стран. У 45% всех умерших причиной смерти является артериальный тромбоз.
Под термином «острый коронарный синдром» (ОКС) принято понимать ряд «коронарных событий» с общим патофизиологическим механизмом, включающих нестабильную стенокардию (НС), инфаркт миокарда без зубца Q, Q - образующий инфаркт миокарда, а так же внезапную коронарную смерть.
На основе анализа многих клинических исследований не подлежит сомнению доказанная эффективность применения непрямых антикоагулянтов (НАК) в лечении ОКС.
Несмотря на успехи, достигнутые в лечении ОКС, связанные в основном с применением антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, степень риска развития новых «коронарных событий» остается высокой и составляет от 8 до 16 % в течение 30 дней, частота развития летальных исходов сохраняется так же на высоком уровне. Таким образом, проблема терапии ОКС антитромботическими препаратами является актуальной.
Риск возникновения «коронарных событий» зависит от возраста больного и сопутствующей патологии. Этим больным рекомендуется постоянный прием непрямых антикоагулянтов, предпочтительно варфаринов.
Адекватное лечение непрямыми антикоагулянтами в России получает 1 на 10 000 пациентов, в нем нуждающихся.
Контроль оптимальной гипокоагуляции при терапии НАК с использованием международного нормализованного отношения (MHO) производится лишь в 1% лабораторий городских поликлиник г.Москвы. Во
многих лабораториях для оценки протромбинового времени (ПВ) используются тромбопластины не сертифицированные по международному индексу чувствительности (МИЧ), или тромбопластины, не соответствующие международным характеристикам, что не позволяет рассчитывать MHO, или при расчете допускаются грубые ошибки. Так же необходимо заметить, что для расчета ПВ во многих клинико-диагностических лабораториях России коагуляционные тесты выполняются вручную (мануально). При таком методе выполнения воспроизводимость и точность коагуляционных методов крайне низки. Таким образом, специалистами приветствуются любые попытки изучить различные технологии контроля за терапией НАК и выявить наиболее информативные и удобные в применении.
Изучение степени антикоагуляции варфаринов, производимых различными фармацевтическими компаниями, определение международного нормализованного отношения (MHO), как основного метода контроля за проведением варфаринотерапии, различными методами с применением тромбопластинов, калиброванных по международному индексу чувствительности (МИЧ), определение времени нахождения пациента в терапевтическом диапазоне и выявление оптимальной среднесуточной дозы варфарина в зависимости от возраста пациента и компании - производителя препаратов, позволит совершенствовать технику лечения больных варфарином и способствовать более эффективному и безопасному его использованию.
Цель исследования. Установить наиболее чувствительный и достоверный метод контроля за применением непрямых антикоагулянтов. Оптимизировать терапию варфаринами больных острым коронарным синдромом.
Задачи исследования.
1. Сравнить способы определения MHO и степень их информативности для контроля за терапией непрямыми антикоагулянтами в различных кровяных бассейнах у больных острым коронарным синдромом, находящихся на лечении варфарином.
2. Изучить степень антикоагуляции варфаринов различных фармацевтических производителей у больных острым коронарным синдромом в зависимости от возраста пациента.
3. Выявить оптимальную стартовую дозу варфаринов различных фармацевтических форм производителей, в зависимости от возраста пациента.
4. Изучить возможность перевода пациента с терапии варфарином одной фармацевтической компании на варфарин другой у больных острым коронарным синдромом.
Научная новизна. Впервые в результате сравнения варфаринов различных фармацевтических компаний между собой показана различная степень антикоагуляции препаратов в зависимости от фирмы -производителя; выявлена оптимальная стартовая доза варфарина у больных ОКС, поддерживающая терапевтический антикоагулянтный эффект, по значениям MHO, в зависимости от используемого варфарина и от возраста больного; показаны преимущества метода контроля варфаринотерапии, осуществляемого на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С»; обоснована необходимость более строгого лабораторного контроля при замене варфаринов одной фармацевтической компании на другой по предложенной нами технологии; показана взаимосвязь между возрастом пациента, степенью антикоагуляции варфарина и частотой возникновения побочных эффектов у больных ОКС.
Практическая значимость. Полученные данные позволят врачам назначать лечение варфарином в адекватной терапевтической дозе,
добиваясь оптимального терапевтического эффекта для каждого больного индивидуально, с минимальным риском для пациента при переходе на лечение варфарином одной фармацевтической компании на варфарин другой; отойти от стандартных схем назначения варфарина; осуществлять контроль за терапией варфаринами достоверным и специфическим методом. Также к практическому применению предлагается наиболее информативный менее инвазивный и достоверный метод определения MHO из капиллярной крови на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С», что значительно облегчает работу врача и обеспечивает более четкий временной контроль за гипокоагуляцией.
Основные положения, выносимые на защиту-
1.Варфарины различных фармацевтических производителей отличаются по своей степени антикоагуляции и, следовательно, бесконтрольно не взаимозаменяемы. Необходим строго индивидуальный подбор дозы для достижения оптимального терапевтического эффекта для каждого варфарина отдельно.
2. Без четкого контроля за значениями MHO невозможен адекватный переход с варфарина одной фармацевтической компании на варфарин другой, Замена одного препарата другим требует нового подбора оптимальной дозы для каждого больного индивидуально.
3. Оптимальным методом контроля за эффективностью лечения варфарином является определение MHO из капиллярной крови на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С», так как исследование MHO из капиллярной и венозной крови на стационарном коагулометре заключает в себе ряд трудностей в выполнении и полностью зависит от используемого тромбопластина.
4. Изменения с возрастом органов и систем ответственных за инактивацию и выведение препарата влияет на степень антикоагуляции и
переносимость варфарина, что необходимо учитывать при применении НАК у больных ОКС различных возрастных групп.
Внедрение. Материалы диссертации используются с 2002 года в педагогическом процессе на кафедре и в лечении больных острым коронарным синдромом в кардиологическом отделении ГКБ № 70 г. Москвы. На основе материалов диссертации Московским государственным медико-стоматологическим университетом и кафедрой факультетской терапии и профессиональных болезней в 2005 году издано учебно-методическое пособие для врачей «Непрямые антикоагулянты в лечении острого коронарного синдрома». Сообщения по теме диссертации доложены на научно-практических конференциях врачей ГКБ № 70 и на занятиях студенческого научного кружка кафедры факультетской терапии и проф.болезней МГМСУ.
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 91 отечественных и 209 зарубежных источников. Работа содержит 28 таблиц, 2 схемы, 3 диаграммы и 12 графиков.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Материалы и методы исследования.
В исследование было включено 100 больных мужчин и женщин с острым коронарным синдромом в возрасте от 36 до 79 лет.
Критериями включения пациентов в исследование являлись: наличие впервые возникшей стенокардии, прогрессирующей стенокардии, острого Q-образующего и Q-необразующего инфаркта миокарда; отсутствие у пациента кровотечения или риска его развития; отсутствие
тяжелых поражений функции почек и печени; отсутствие аллергии к варфарину; отсутствие приема других антикоагулянтов (кроме гепарина в первые дни лечения); отсутствие тяжелой артериальной гипертонии; отсутствие сахарного диабета тяжелого течения.
Клинико-демографические характеристики больных, вошедших в исследование, представлены в таблице 1.
Таблица 1. Клинико-демографические характеристики больных (Часть 1).
Признаки
Все пациенты вошедшие в исследование ^ = 100)
Средний возраст пациентов 61,8 + 1,36
Мужчины, % 58,0
Женщины, % 42,0
Нестабильная впервые возникшая стенокардия, % 4,0
Прогрессирующая стенокардия, % 35,0
Инфаркт (^-образующий 85,0
миокарда, % 61,0 ()-необразующий 15,0
Осложненный 44,0
Несложненный 56,0
Повторный ИМ, % 11,5
Осложнения НК 45,5
ИМ,% Нарушения ритма (МП, ТП, ФЖ) 20,5
Ранняя постинфарктная стенокардия 11,4
Отек легких, Сердечная астма 4,5
Блокады (БЛНПГ, АУ различной степени) 4,5
Дисфункция папиллярных мышц 2,3
*Примечание (Часть 1):
НК—недостаточность кровообращения
МП -мерцание предсердий
ТП - трепетаниепредсердий
ФЖ- фибрилляция желудочков
БЛНПГ-блокадалевой ножки пучка Гиса
Таблица 1. Клинико-демографические характеристики больных (Часть 2).
Признаки Все пациенты вошедшие в исследование (N = 100)
Сопутствующие заболевания, % Инфаркт миокарда (Q-образующий, Q-необразующий) ГБ III ст. 60,7
ГБ III ст. с ДЭП 18,0
СД П типа (легкой и ср. ст. тяжести) впервые выявленный 14,8
ХБ вне обострения,Эмфизема легких, пневмосклероз 67,2
БА, ремиссия 1,6
ВРВн/к 6,6
Остеохондроз позвоночника, торакалгии, корешковый синдром 11,5
ДЭП после ОНМК 6,6
ЖКБ, МКБ вне обострения 13,1
Хр.гастрит вне обострения 3,3
Хр.холецистит вне обострения 1,6
Хр. панкреатит вне обострения 1,6
Прогрессирующая стенокардия, Нестабильная впервые возникшая стенокардия Нарушения ритма 38,5
Постинфарктный кардиосклероз 56,4
НК 28,2
OJI, CA 5,1
ГБ II ст. 30,8
ГБ III ст. 51,3
ГБ с ДЭП 38,5
ДЭП после ОНМК 2,6
Остеохондроз позвоночника, торакалгии, корешковый синдром 12,8
СД II типа (легкой и ср. ст. тяжеста) впервые выявленный 15,4
ХБ вне обострения,Эмфизема легких, Дифф.пневмосклероз 35,9
ВРВн/к 7,8
ЖКБ, МКБ вне обострения 10,2
Ожирение 2,6
Хр. пиелонефрит вне обострения 5,1
Хр.холецистит вне обострения 2,6
Экстерпация матки 2,6
*Примечание (Часть 2):
ГБ - гипертоническая болезнь
ДЭП—дисциркуляторная энцефалопатия
СД - сахарный диабет ХБ -хронический бронхит БА- бронхиальная астма
ВРВ н/к- варикозноерасширение вен нижних конечностей
ОНМК-острое нарушениемозгового кровообращения
ЖКБ - желчекаменная болезнь
МКБ -мочекаменная болезнь
НК-недостаточность кровообращения
ОЛ-отеклегких
СА- сердечная астма
Таблица 1. Клинико-демографические характеристики больных (Часть 3).
_Все пациенты вошедшие исследование (N = 100)
Не принимали антиагреганты ранее, %__27,0
Получали ранее антиагрегантную терапию 73,0
Проведен тромболизис (острый инфаркт миокарда), %__11,0
*Примечание (Часть 3): все исследуемые больныеранее не получали НАК, всем больным была проведена гепаринотерапия
Дизайн исследования:
1) Отбор больных в соответствии с критериями включения
2) Ознакомление пациентов с характером предстоящих исследований и получение информативного согласия на их проведение
3) Исследование начинали на фоне продолжения лечения прямыми антикоагулянтами (гепарином) на 4 - е сутки у больных с ОКС.
4) Первичное обследование включало в себя
- Сбор анамнеза, клинический осмотр больного
- Лабораторные исследования крови (биохимический анализ крови)
- ЭКГ
- ЭХОКГ (при необходимости, для уточнения диагноза)
- Определение MHO в капиллярной крови у всех больных до назначения варфарина
5) Обследование больных по группам
Часть I. 20-ти пациентам с острым коронарным синдромом независимо от возрастных критериев был назначен варфарин - Никомед под контролем MHO, которое рассчитывалось по таблицам в случаях определения ПВ на стационарном турбидинамическом гемокоагулометре CGL 2110 для опреления ПВ в венозной крови и капиллярной крови «SOLAR» (Республика Беларусь, г.Минск) из капиллярной крови и венозной крови тромбопластинами, калиброванными по МИЧ различных фирм -производителей (набор реагентов для определения протромбинового времени в венозной крови «Рош-Диагностик» - «Неопластин Плюс», Дания; набор реагентов для определения протромбинового времени в капиллярной крови «Технология-стандарт» - Техпластин - тест К, Россия ); и определялось из цельной капиллярной крови на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С», с помощью протромбинового теста (ПТ-теста) (Coagu Chek PT Test «Рош-Диагностик», Дания), одновременно на 1, 3, 5, 7, 14, 21 день исследования. Оценка результатов исследования проводилась на 21 день исследования. Часть II. В первой подгруппе 30-ти пациентам трех возрастных групп (до 49 лет, от 50 до 65 лет, старше 65 лет) с острым коронарным синдромом назначен варфарин - Никомед. Во второй подгруппе 30-ти пациентам трех возрастных групп (до 49 лет, от 50 до 65 лет, старше 65 лет) с острым коронарным синдромом назначен варфарин - Гриндекс. Каждому пациенту проводился индивидуальный подбор дозы назначенного варфарина, под контролем MHO из цельной капиллярной крови на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С», на 1, 3, 5, 7, 14, 21, 28 день исследования. Оценка результатов исследования проводилась на 28 день исследования.
Часть III. 20-ти пациентам с острым коронарным синдромом был назначен варфарин - Никомед под контролем MHO из цельной капиллярной крови на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу
Чек С» (в 1, 3, 5, 7, 14 и 21 день исследования), затем на 22 день произведена замена препарата варфарином - Гриндекс с последующим определением MHO на 23, 25, 27, 34 и 40 день исследования. Оценка результатов проводилась на 40 день исследования.
Все больные после стационарного этапа лечения, были переведены на амбулаторное наблюдение.
Исследование функционального состояния коагуляционного звена системы гемостаза (определение MHO тромбопластинами, калиброванными по МИЧ, в венозной и капиллярной крови различными методами):
• Методика определения ПВ по Квику и последующий расчет MHO.
• Методика определения ПВ на основе исследования «капиллярной» крови и последующий расчет MHO.
• Методика определения MHO в цельной капиллярной крови на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С».
Статистическая обработка данных. Все показатели рассчитывались по общепринятым формулам с использованием компьютерной программы Excel 7,0.
Результаты исследования.
Особенности лабораторного контроля за терапией непрямыми антикоагулянтами (варфаринами) у больных острым коронарным синдромом. В настоящей главе представлены результаты сравнения методов выполнения ПТ при контроле за терапией НАК у больных ОКС.
В исследование было включено 20 больных ОКС в возрасте от 43 до 70 лет. Средний возраст пациентов составил 61,55 + 1,69 лет.
При оценке результатов ПТ, мы рассчитывали коэффициент вариации (KB) по каждому показателю, полученному при использовании примененных тромбопластинов. В таблице 2 приведены средние
показатели KB сравниваемых методов определения ПВ. Данные исследования проведены у 20-ти больных ОКС, получавших терапию варфарином - Никомед в течение 21 дня.
Из представленных в таблице 2 данных видно, что самым низким KB (KB = 3,1 - 10,3) и самой низкой ошибкой определения (m = 0,02; 0,03; 0,06), обладает методика определения MHO из цельной капиллярной крови на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С». Учитывая полученные данные можно говорить о том, что метод определения MHO на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С» является наиболее точным и информативным для осуществления контроля за терапией НАК
Для большей доказательности мы произвели сравнительный анализ чувствительности методов выполнения ПТ, в зависимости от использованного тромбопластина с различными индексами чувствительности, на основе расчета MHO : а) путем определения MHO на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С», с использованием ПТ - теста ; б) вычислением MHO при исследовании стабилизированной плазмы с использованием Неопластина-Плюс, стандартизированного по МИЧ ; в) вычислением MHO при исследовании цельной капиллярной крови с использованием Техпластина-К, стандартизированного по МИЧ. Полученные результаты представлены в таблице 3.
Таблица 2.
Сравнительный анализ результатов определения MHO на индивидуальном портативном коагулометре и методов вычисления ПВ при исследовании стабилизированной плазмы и при исследовании цельной капиллярной крови
у 20 больных ОКС, принимающих варфарин - Никомед.
п = 20 «Коагу Чек С» Цельная капиллярная кровь Стабилизированная плазма
MHO ПВ (с) ПВ (с)
М +S +ш KB М +S +ш KB М ±S +m KB
1 день 1,16 0,094 0,02 7,7 10,98 1,119 0,25 10,2 13,80 1,558 0,35 11,3
3 день 1,52 0,104 0,02 6,9 16,56 1,268 0,28 7,7 13,59 1,056 0,24 8,1
5 день 1,55 0,124 0,03 7,7 20,40 1,741 0,39 8,5 16,57 1,939 0,43 11,7
7 день 2,76 0,285 0,06 10,3 25,84 2,967 0,66 11,5 21,23 2,646 0,59 12,5
14 день 3,68 0,164 0,03 4,5 34,54 1,907 0,43 5,5 29,12 2,115 0,47 7,2
21 день 3,91 0,119 0,03 3,1 41,60 1,449 0,32 3,5 32,22 1,469 0,34 4,7
Примечание : М — средняя арифметическая величина Б — стандартное квадратичное отклонение т - ошибка средней арифметической величины КВ — коэффициент вариации
Таблица 3. Сравнительный анализ чувствительности методов выполнения ПТ (на основе расчета MHO) в зависимости от использованного тромбопластина с различными индексами чувствительности.
Средние показатели MHO (М ± m)
п = 20 1. 2. 3.
ПТ-тест «Коагу-Чек С» Техпластин-К (МИЧ=1,1) Неопластин- Плюс (МИЧ=1,21)
1 день исследования 1,16 + 0,022 0,92 + 0,021 1,06 ±0,030
3 день исследования 1,52 + 0,020 1,38 + 0,020 1,22 ±0,020
5 день исследования 1,55 ±0,027 1,81+0,032 1,40 + 0,028
7 день исследования 2,76 + 0,060 2,26 + 0,059 1,96 + 0,053
14 день исследования 3,68 + 0,030 3,18 + 0,036 2,88 + 0,040
21 день исследования 3,91+0,026 4,01+0,031 3,28 ±0,049
р (достоверность) р (1-2) <0,05 р (2-3) <0,05 р (1-3) <0,05
Из таблицы 3 видно, что методики выполнения ПТ в зависимости от используемого тромбопластина, калиброванного по МИЧ, имеют достоверные различия (р < 0,05). Оценка результатов исследования производилась на 21 день. Учитывая наименьшую ошибку определения -т, после введения в дозу, т.е. начиная с 5-го дня, уже на 21-ый день исследования их можно расставить в следующем порядке: определение MHO при помощи ПТ-теста на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С» (m = 0,026) ; определение ПВ из стабилизированной плазмы при использовании Техпластина - К и расчет MHO в зависимости от МИЧ = 1,1 (m = 0,031) ; определение ПВ из цельной капиллярной крови при использовании Неопластина - Плюс и расчет MHO в зависимости от МИЧ = 1,21 (m = 0,049).
Таким образом, сравнительный анализ различных методов выполнения ПТ показал, что наиболее оптимальным методом осуществления контроля за лечением НАК у больных ОКС, является метод определения MHO из цельной капиллярной крови на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С» с использованием ПТ-теста.
Непрямые антикоагулянты (варфарины различных фармацевтических компаний) в лечении острого коронарного синдрома в зависимости от возраста пациента. Для изучения влияния возраста на антикоагулянтную активность и переносимость варфаринов у больных с острым коронарным синдромом нами было обследовано 60 больных : из них 20 больных в возрасте до 49 лет (средний возраст 46,25 + 3,87 лет), 20 больных в возрасте от 50 до 65 лет (средний возраст 61,5 + 3,65 лет) и 20 больных в возрасте старше 65 лет (средний возраст 71,45 + 3,85 лет), причем 10 больных из каждой возрастной группы пациентов получали терапию варфарином - Никомед, а остальные 10 принимали варфарин - Гриндекс.
Из всех больных, включенных в исследование и пролеченных различными варфаринами, у 13 человек, что составляет 22% от общего числа больных, наблюдались побочные явления, связанные с приемом варфарина - Никомед и варфарина - Гриндекс, возникшие в течение 28-ми дневной терапии исследуемыми препаратами. Данный факт привел нас к мысли о том, что необходимо более тщательное и аккуратное титрование дозы назначаемого варфарина у исследуемого контингента больных.
Среди побочных эффектов отмечались такие, как: тошнота у 1-го больного, диспептические явления у 1-го больного, слабость у 2-х, ощущение холода в конечностях у 3-х, парестезии у 2-х, головная боль у 2-х, головокружение у 1-го, носовое кровотечение у 1-го больного.
Следует отметить, что исследуемые варфарины имели сходную картину возникновения побочных явлений при приеме различных доз препарата.
Рассматривая возникновение побочных явлений у больных с ОКС, принимающих варфарины различных фарм. производителей, в зависимости от возраста пациента нами проведен корреляционный анализ, в результате которого выявлена прямая положительная зависимость (г = + 0,4 ; р < 0,05 ) между возрастом пациента и переносимостью назначенного препарата.
С увеличением возраста пациента достоверно ( р < 0,05 ) растет частота возникновения побочных эффектов.
Так у пациентов до 49 лет побочные явления наблюдались в одном случае при приеме варфарина - Гриндекс, что составляет 5 % от числа обследованных больных в данной группе; у пациентов среднего возраста от 50 до 65 лет, отмечалось 3-х подобных случая при приеме, как варфарина - Никомед, так и варфарина - Гриндекс, что составило 15 % от числа больных, обследованных в данной возрастной группе; а в группе пациентов старше 65 лет, возникновение побочных явлений выявлено в 45 % случаев, у 9 из 20, включенных в группу пожилых больных.
Следует заметить, что для пациентов старше 65 лет, принимающих другие лекарственные препараты и, как правило, имеющих сопутствующую патологию, оптимальная стартовая доза варфарина -Никомед составила 2,5 мг. в сутки, а варфарина - Гриндекс - 3 мг. в сутки, затем в индивидуальном порядке доза корригировалась под контролем MHO.
Оптимальное значение MHO, свидетельствующее о достижении положительного терапевтического эффекта противотромботической терапии варфаринами у больных ОКС, колебалось от 2,0 до 3,0.
Для выявления взаимосвязи между возрастом пациента и антикоагулянтной активностью варфаринов различных фарм. производителей, нами проведен корреляционный анализ - рассчитан коэффициент корреляции (г). В результате анализа полученных данных была установлена прямая положительная связь (р < 0,05) между возрастом пациента и показателями MHO (r = от + 0,35 до + 0,61), а также средней суточной дозой исследуемых препаратов (r = от + 0,32 до + 0,69).
Результаты исследования антикоагулянтной активности варфаринов в зависимости от возраста пациента представлены в таблицах 4,5.
Таблица 4. Средние суточные показатели (М+m) дозы (мг.) варфаринов,
у больных с ОКС в различных возрастных группах.
Дни исследования <49 лет 50 - 65 лет > 65 лет
Варфарин -Никомед Варфарин -Гриндекс Варфарин -Никомед Варфарин -Гриндекс Варфарин -Никомед Варфарин-Гриндекс
п nl=10 п2=10 пЗ=10 п4=10 п5=10 п6=10
1 день 5,0+0,0 6,0+0,0 5,0+0,0 6,0+0,0 2,5+0,0 3,0+0,0
3 день 6,0+0,3 7,2+0,7 5,1+0,3 6,2+03 2,8+0,2 3,3+0,2
5 день 6,4+0,2 7,5+0,2 5,4+0,3 7,1+0,3 3,3+0,3 5,0+0,4
7 день 7,1+0,3 8,9+0,4 5,6+0,3 7,3+0,4 3,4+0,4 5,0+0,4
14 день 7,1+0,3 8,9+0,4 6,6+0,5 8,0+0,6 3,4+0,4 5,1+0,4
21 день 7,1+0,3 9,3+0,4 6,6+0,5 9,0+0,5 3,4+0,4 5,1+0,4
28 день 7,1+0,3 9,3+0,4 6,6+0,5 9,0+0,5 3,4+0,4 5,1+0,4
Р< 0,05 0,05 0,05
При оценке полученных нами результатов, представленных в таблице 4, выявлено, что средняя суточная потребность в варфарине -
Никомед у пациентов различных возрастных групп колеблется от 2,5 до 7,125 мг., а в варфарине - Гриндекс - от 3,0 до 9,3 мг.
Отметим, что у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) эта доза значительно ниже, чем в более «молодых» возрастных группах. Так средняя доза для варфарина - Никомед составила 3,2 мг., что на 2,7 мг. (45,8%) ниже, чем в группе больных от 50 до 65 лет и на 3,4 мг. (51,5%) ниже, чем в группе больных до 49 лет. Для варфарина - Гриндекс средняя суточная потребность в группе пожилых больных составила 4,5 мг., что на 3,0 мг. (40%) ниже, чем в группе больных от 50 до 65 лет и на 3,6 мг. (44,4%) ниже, чем в группе больных до 49 лет.
Таблица 5. Показатели MHO (M+m) у больных с ОКС в различных
возрастных группах на фоне приема различных варфаринов.
<49 лет 50 - 65 лет >65 лет
Дни исслед-ия | Варфарин - Никомед i Варфарин - Гриндекс | Варфарин | - Никомед Варфарин - Гриндекс Варфарин - Никомед Варфарин - Гриндекс
п nl=I0 п2=10 пЗ=10 п4=10 п5=10 п6=10
1 день 1,04+0,04 0,93+0,03 0,96+0,03 0,93+0,04 0,90+0,03 0,86+0,03
3 день 1,27+0,06 1,21+0,04 1,18+0,05 1,11+0,04 1,02+0,03 1,02+0,03
5 день 1,91+0,04 1,97+0,3 1,62+0,09 1,53+0,09 1,33+0,06 1,28+0,06
7 день 3,05+0,09 3,00+0,04 2,42+0,1 2,42+0,09 2,26+0,08 2,15+0,05
14 день 3,55+0,04 3,51+0,04 3,15+0,09 3,02+0,09 3,00+0,04 2,90+0,3
21 день 3,56+0,03 3,45+0,04 3,52+0,04 3,37+0,03 3,44+0,05 3,44+0,05
28 день 3,59+0,03 3,50+0,04 3,52+0,04 3,50+0,02 3,44+0,04 3,45+0,04
Р< 0,05 0,05 0,05
Анализируя средние значения MHO у обследованных больных с ОКС в различных возрастных группах, представленные в таблице 5, мы проследили достоверное (р < 0,05) снижение антикоагулянтной активности с увеличением возраста пациента, как у больных,
принимающих варфарин - Никомед, так и у больных принимающих варфарин - Гриндекс.
У пожилых больных в группе старше 65 лет, отмечается достижение положительного терапевтического эффекта только на 21 день исследования. В группах относительно «молодых» пациентов (до 49 лет, от 50 до 65 лет) отмечается более быстрый рост MHO, и оптимальная гипокоагуляция достигается на 7 - 14 день исследования. При сравнении варфаринов между собой выявлено достоверно необходимое (р < 0,05) увеличение дозы, для достижения оптимального терапевтического эффекта, варфарина - Гриндекс по сравнению с варфарином - Никомед в среднем на 2,07 мг. (27,5%) во всех возрастных группах (на 2,18 мг. -23,4% в группе до 49 лет; на 2,38мг. - 26,4% в группе от 50 до 65 лет; на 1,66 мг. - 32,6% в группе старше 65 лет).
Таким образом, варфарин - Гриндекс обладает более низкой степенью антикоагулции, чем варфарин - Никомед, не зависимо от возраста принимающего эти препараты пациента.
Подводя итог данному исследованию можно заключить, что существует взаимосвязь между возрастом пациента и частотой возникновения побочных эффектов от приема НАК у больных ОКС, а также определяется тесная корреляционная связь между возрастом пациента и степени антикоагуляции НАК, которая подтверждается достоверным снижением степени антикоагуляции активности варфаринов с увеличением возраста пациента. У пожилых больных (старше 65 лет) с ОКС, принимающих как варфарин - Никомед, так и варфарин - Гриндекс, степень антикоагуляции примерно в 2 раза ниже, чем у пациентов в более молодых возрастных группах (до 49 лет, от 50 до 65 лет), следовательно низкая степень антикоагуляции у пожилых больных ОКС связана с возрастными особенностями метаболизма и переносимости, не зависит от структуры препарата различных фарм. производителей. Вместе с тем нами
показано, что исследуемые варфарины (варфарин - Никомед и варфарин -Гриндекс) все - таки имеют различную степень антикоагуляции одинаковых доз вызванную особенностями технологического процесса производства данных препаратов, что требует для достижения эффективного антикоагулянтного действия, применения различных стартовых доз.
Так, учитывая полученные результаты, мы считаем, что рекомендуемая стартовая доза при назначении варфарина - Никомед у пожилых больных (старше 65 лет) с ОКС должна составлять 2,5мг. в сутки, а при назначении варфарина - Гриндекс - 3,0 мг. в сутки.
Изучение возможности перевода больных ОКС с приема одного варфарина на другой. В исследование было включено 20 больных острым коронарным синдромом в возрасте от 56 до 75 лет, средний возраст пациентов составил 64,35 + 1,14 лет.
Из общего числа больных ОКС были включены в исследование 6 пациентов с Q-образующим инфарктом миокарда, 13 - с прогрессирующей стенокардией и 1 - с нестабильной впервые возникшей стенокардией.
10-ти больным была произведена замена препарата варфарина -Никомед (Дания) варфарином - Гриндекс (Латвия) на 22-ой день исследования, а у 10-ти пациентов была осуществлена обратная замена препаратов.
При проведении исследования нами были приняты во внимание данные, приведенные в предыдущем разделе, о различной степени антикоагуляции одинаковых доз варфаринов.
Средние показатели MHO и дозы назначаемых варфаринов представлены в таблицах 6 и 7.
Таблица 6. Средние показатели (М+ m) MHO и дозы (мг.) варфарина - Никомед с последующей заменой на варфарин - Гриндекс.
Средние показатели MHO и дозы варфарина - Никомед.
п= 10 MHO Доза (мг.)
1 день исследования 0,89+0,03 2,50+0
3 день исследования 1,17+0,04 5,00+0
5 день исследования 1,52+0,07 5,80+0,19
7 день исследования 2,26+0,08 6,10+0,25
14 день исследования 3,12+0,07 6,25+0,31
21 день исследования 3,55 +0,06 6,25+0,31
Замена варфарина - Никомед, варфарином - Гриндекс
21 день исследования 3,55 +0,06 6,25 ±0,31
22 день исследования 3,52 +0,06 6,23 +0,28
23 день исследования 3,13+0,07 6,23 +0,28
25 день исследования 2,60+0,09 7,43 +0,28
27 день исследования 3,25 +0,06 7,88+0,36
34 день исследования 3,54+0,03 7,88 +0,35
40 день исследования 3,56+0,03 7,80+0,35
При оценке полученных результатов, приведенных в таблице 6, выявлено достоверное снижение (р < 0,05) MHO на 0,95 + 0,075 (26 %) после замены варфарина - Никомед варфарином - Гриндекс в период с 23-го по 27-ой день исследования, что приводило к необходимости увеличения дозировки препарата варфарина - Гриндекс на 1,625 + 0,33 мг. (26%), и стабилизации MHO на оптимальном уровне гипокоагуляции только на 34-ый день исследования.
Таблица 7. Средние показатели (М+ m) MHO и дозы (мг.) варфарина - Гриндекс с последующей заменой на варфарин - Никомед.
Средние показатели MHO и дозы варфарина - Гриндекс
п= 10 MHO Доза (мг.)
1 день исследования 0,99 ±0,04 3,00+0
3 день исследования 1,22+0,03 6,00+0
5 день исследования 1,54+0,04 6,68 ±0,24
7 день исследования 2,27+0,10 7,58 ±0,36
14 день исследования 3,10+0,07 8,25 ±0,40
21 день исследования 3,53 ±0,76 8,25 ±0,40
Замена варфарина - Гриндекс, варфарином - Никомед
21 день исследования 3,53 +0,76 8,25 ±0,40
22 день исследования 3,52 +0,08 8,13 ±0,34
23 день исследования 3,77+0,07 7,31 ±0,37
25 день исследования 4,03 +0,05 6,25 ±0,44
27 день исследования 3,48+0,04 6,38 ±0,39
34 день исследования 3,42+0,03 6,25 +0,37
40 день исследования 3,41 +0,03 6,25 ±0,37
При оценке полученных нами результатов, представленных в таблице 7, выявлено достоверное увеличение (р < 0,001) MHO на 0,5+0,06 (14 %) после замены варфарина - Гриндекс, варфарином - Никомед в период с 23-ий по 25-ый день исследования, что приводило к необходимости уменьшать дозировку варфарина - Никомед на 2,0+0,39 (24 %), и стабилизации MHO на оптимальном уровне гипокоагуляции только в период с 27-ого по 34-ый день исследования.
Проведя исследование мы пришли к заключению, что при необходимости перевод больных с одного варфарина на другой не представляет особых трудностей. Однако обязательно следует учитывать то, что при замене препарата начальная доза остается прежней и производится тщательный подбор (увеличение или уменьшение) дозы препарата в зависимости от показателей MHO. По достижении оптимальной терапевтической дозы «нового» варфарина коррекция дозировки прекращается и больного оставляют на терапии или профилактике НАК с индивидуально подобранной дозой варфарина, поддерживающей гипокоагуляционный эффект. Учитывая то, что одинаковые дозы варфаринов различных фармацевтических производителей обладают отличной друг от друга степенью антикоагуляции, контроль за терапией НАК при замене препарата осуществляется с помощь определения MHO ежедневно в течение недели, затем при стабилизации MHO на необходимом уровне пациенты должны быть переведены на более редкое определение MHO с минимальной частотой 2-3 раза в месяц.
При несоблюдении правил замены одних варфаринов препаратами других фармацевтических производителей
антитромботическая терапия окажется не эффективной (если осуществлена замена на варфарин с более низкой степенью антикоагуляции) и может привести к возникновению различных тромботических осложнений , а замена варфарина на препарат с более высокой степенью антикоагуляции активностью резко увеличивает риск возникновения геморрагических осложнений, особенно у пожилых больных, страдающих ОКС.
ВЫВОДЫ
1. У больных ОКС степень антикоагуляции варфарина, средняя суточная доза, позволяющая достигнуть оптимальный терапевтический эффект, а так же частота возникновения побочных эффектов связаны с возрастными особенностями пациентов, а именно с изменениями, систем обеспечивающих гемостаз.
2. Стартовая доза при назначении варфарина должна соответствовать возрасту больного, и у пациентов с ОКС старше 65 - ти лет обычно составляет 50 % от традиционной начальной дозы.
3. Одинаковые дозы варфаринов, произведенных различными фармацевтическими компаниями, обладают различной степенью антикоагуляции, и не подлежат бесконтрольной взаимозамене.
4. Замена в процессе лечения больных ОКС варфарина одной фармацевтической компании на варфарин другой заново требует тщательного подбора дозы препарата для достижения оптимального терапевтического эффекта, руководствуясь значениями MHO.
5. Определение MHO в капиллярной крови на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С», в силу простоты определения, информативности, достоверности и безопасности является наиболее предпочтительным и менее инвазивным методом контроля за терапией варфарином.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Стартовая доза при назначении варфарина - Никомед у пожилых больных (старше 65 лет) должна составлять 2,5мг. в сутки, а при назначении варфарина - Гриндекс - 3,0 мг. в сутки, а затем коррегироваться под тщательным и четким лабораторным контролем.
2. Средняя суточная доза варфаринов может быть изменена в силу ряда обстоятельств, например замены одного варфарина на варфарин другого фарм. производителя и должна корректироваться под тщательным лабораторным контролем.
3. При необходимости перехода с одного варфарина на другой у больных с ОКС препарат назначается в дозе, аналогичной предыдущей, и контроль MHO производится на 1-ый, 3-ий, 5-ый, 7-ой день после начала лечения новым варфарином, затем по достижении оптимального результата гипокоагуляции, определение MHO осуществляется 1 раз в неделю , а затем 1-2 раза в месяц в течение всего периода лечения НАК.
4. Длительное, а зачастую пожизненное применение непрямых антикоагулянтов у больных ИБС приводит к необходимости постоянного контроля их терапевтической эффективности (MHO = 2,0 - 3,0), который в силу высокой информативности и безопасности может эффективно осуществляться даже самим пациентом при помощи портативных аппаратов типа «Коагу Чек С» для определения MHO в капиллярной крови.
Список опубликованных работ по теме диссертации.
1. Балуда М.В., Лопухина М.В., Фомина В.М., Матвеев Л.Н. Эффективность антикоагулянтной терапии варфаринами у больных ишемической болезнью сердца. // Паллиативная медицина и реабилитация. -2003.-№2.-С. 48.
2. Балуда М.В., Лопухина М.В., Фомина В.М., Матвеев Л.Н. Лабораторный контроль за антитромботической терапией варфарином у больных острым коронарным синдромом. // Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов (Приложение 2) - 2003. - С. 25-26.
3. Балуда М.В., Лопухина М.В., Фомина В.М., Матвеев Л.Н. Лабораторный контроль за противотромботической терапией непрямыми антикоагулянтами у больных острым коронарным синдромом. // Международный журнал интервенционной кардиологии. - 2004. - № 5. -С. 37.
4. Балуда М.В., Лопухина М.В., Фомина В.М. Особенности антикоагулянтной терапии варфарином у пожилых больных острым коронарным синдромом. // Сборник научных работ «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины». - Москва. - 2004. - С. 115.
5. Балуда М.В., Лопухина МБ., Фомина В.М. Рационализация лабораторного контроля за применением непрямых антикоагулянтов у больных острым коронарным синдромом. // Материалы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. -2005.-С.386.
6. Балуда М.В., М.В. Лопухина, В.М. Фомина, В.О. Лопухин. «Непрямые антикоагулянты в лечении острого коронарного синдрома». - Учебно-методическое пособие для врачей.-М.; ЗАО «Олимп - Бизнес»., 2005., 73 с.
Заказ № 344. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.
Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru
i
5 2125
Оглавление диссертации Лопухина, Мария Вадимовна :: 2005 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ
ТЕРАПИИ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Острый коронарный синдром: этиология, патогенез, клиника, диагностика, основные принципы лечения.
1.2. Антитромботическая терапия острого коронарного синдрома.
1.3. Применение непрямымых антикоагулянтов в лечении острого коронарного синдрома и методы контроля за их терапией.
1.4. Варфарин, как препарат выбора в лечении острого коронарного синдрома.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика обследованных больных.
2.2. Дизайн исследования.
2.3. Дозы препаратов, контроль эффективности лечения.
2.4. Методы исследования.
2.5. Используемые средства и аппаратура.
2.6. Статистическая обработка данных.
ГЛАВА Ш. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Особенности лабораторного контроля за терапией непрямыми антикоагулянтами (варфарином) у больных острым коронарным синдромом.
3.2. Непрямые антикоагулянты в лечении острого коронарного синдрома в зависимости от возраста пациента.
3.3. Изучение возможности перевода больного с приема одного варфарина на другой.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛСОТЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Кардиология", Лопухина, Мария Вадимовна, автореферат
• Актуальность проблемы
Артериальная, венозная или системная тромбоэмболия является основной причиной смерти, потери нетрудоспособности и инвалидизации населения индустриально развитых стран мира [152, 163, 173]. У 45% всех умерших причиной смерти является артериальный тромбоз. Артеротромбоз одновременно поражает церебральные, коронарные и периферические сосуды, приводя к различным ишемическим осложнениям [230, 306].
Под термином «острый коронарный синдром» (ОКС) принято понимать ряд «коронарных событий» с общим патофизиологическим механизмом, включающих нестабильную стенокардию (НС), инфаркт миокарда без зубца Q, Q - образующий инфаркт миокарда, а так же внезапную коронарную смерть [94].
На основе анализа многих клинических исследований не подлежит сомнению доказанная эффективность применения непрямых антикоагулянтков (НАК) при лечении ОКС [132, 242].
Несмотря на успехи достигнутые в лечении ОКС, связанные в основном с применением антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, степень риска развития новых «коронарных событий» остается высокой и составляет от 8 до 16 % в течение 30 дней, частота развития летальных исходов сохраняется так же на высоком уровне [232, 301].
Таким образом, проблема терапии ОКС антитомботическими препаратами является актуальной.
Риск возникновения «коронарных событий» зависит от возраста больного и сопутствующей патологии. В группу высокого риска входят пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), больные, имеющие единичные или системные эмболии, нарушение функции ЛЖ, перенесшие инфаркт миокарда (ИМ), застойную сердечную недостаточность (ЗСН), гипертоническую болезнь (ГБ), сахарный диабет (СД) и лица старше 75 лет. Этим больным рекомендуется постоянный прием непрямых антикоагулянтов, предпочтительно варфаринов [300].
Адекватное лечение непрямыми антикоагулянтами в. России получает 1 на 10 ООО пациентов, в нем нуждающихся.
Прошло почти 60 лет с того времени, как наиболее эффективный и безопасный'- препарат из непрямых антикоагулянтов — варфарин, в качестве лекарственного препарата был использован для лечения больных инфарктом миокарда [132, 242].,За последние 20 лет в значительной степени улучшились результаты лечения варфарином, и это прежде всего, связано с модификацией метода контроля: за проводимой; терапией и использованием* стандартизированного метода — международного нормализованного отношения (MHO) [97]. Но, к сожалению; в некоторых ситуациях и в настоящее время- значение MHO у/ пациентов в значительной степени* отличается в зависимости от используемого тромбопластина с известным? международным индексом чувствительности (МИЧ) [33]
Контроль оптимальной гипокоагуляции при терапии НАК с использованием MHO производится лишь в 1% лабораторий городских поликлиник г.Москвы. Во многих лабораториях для. оценки протромбинового времени (ПВ) [48, 97] используются тромбопластины не сертифицированные по МИЧ,. или тромбопластины не соответствующие международным характеристикам, что не позволяет рассчитывать MHO, или при, расчете допускаются грубые ошибки [253, 305]. Так же необходимо заметить, что для расчета ПВ во многих клинико-диагностических лабораториях России коагуляционные тесты, выполняются вручную (мануально). При таком: методе, выполнения- воспроизводимость и точность коагуляционных методов крайне низки. Исходя/ из вышесказанного; в настоящее время, специалистами приветствуются любые попытки изучить различные технологии контроля за терапией НАК и выявить наиболее информативные и удобные в применении [15, 57, 66].
Изучение антикоагуляционной активности варфаринов различных фармацевтических компаний, определение MHO, как основного метода контроля за проведением варфаринотерапии, различными методами с применением тромбопластинов калиброванных по МИЧ, определение времени нахождения пациента в терапевтическом диапазоне и выявление оптимальной среднесуточной дозы варфарина в зависимости от возраста пациента и компании производителя препаратов, позволит совершенствовать технику лечения больных варфарином и способствовать более эффективному и безопасному его использованию.
• Цель исследования
Оптимизировать лечение больных ОКС путем эффективного дозирования варфаринов разлчных фармацевтических фирм производителей, в зависимости от их антикоагулянтной активности и возраста пациентов. Установить наиболее чувствительный и достоверный метод контроля за применением варфаринов при лечении ОКС.
• Задачи исследования
1. Сравнить способы выполнения MHO и определить степень их информативности для контроля за терапией НАК, в различных кровяных бассейнах, у больных ОКС, находящихся на лечении варфарином.
2. Изучить антикоагулянтную активность варфаринов различных фармацевтических производителей у больных с ОКС в зависимости от возраста пациента.
3. Выявить оптимальную стартовую дозу варфаринов различных фармацевтических форм производителей, в зависимости от возраста пациента.
4. Изучить возможность перевода пациента с терапии варфарином одной фармацевтической компании на варфарин другой, у больных с ОКС.
• Научная новизна
Впервые в результате сравнения варфаринов различных фармацевтических компаний между собой, показана различная антикоагулянтная активность препаратов, в зависимости от фирмы производителя; выявлена оптимальная стартовая доза варфарина, у больных с ОКС, поддерживающая терапевтический антикоагулянтный эффект, по значениям MHO, в зависимости от используемого варфарина и от возраста больного; показаны преимущества метода контроля варфаринотерапии осуществляемого на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С»; обоснована необходимость более строгого лабораторного контроля при замене варфаринов одной фармацевтической компании на другой по предложенной нами технологии; показана взаимосвязь между возрастом пациента, антшсоагуляптной активностью варфарина и частоты возникновения побочных эффектов у больных ОКС.
• Практическая значимость
Полученные данные позволят врачам назначать лечение варфарином в адекватной терапевтической дозе, добиваясь оптимального терапевтического эффекта для каждого больного индивидуально, с минимальным риском для пациента переходить на лечение варфарином одной фармацевтической компании на варфарин другой; отойти от стандартных схем назначения варфарина; осуществлять контроль за терапией варфаринами достоверным и специфическим методом. Также к практическому применению предлагается наиболее информативный менее инвазивный и достоверный метод определения MHO из капиллярной крови на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С», что значительно облегчает работу врача и обеспечивает более четкий временной контроль за гипокоагуляцией.
• На защиту выносятся следующие положения :
1. Варфарины различных фармацевтических производителей отличаются по своей антикоагулянтной активности и следовательно бесконтрольно не взаимозаменяемы. Необходим строго индивидуальный подбор дозы для достижения оптимального терапевтического эффекта для каждого варфарина отдельно.
2. Без четкого контроля за значениями MHO, невозможен переход с варфарина одной фармацевтической компании на варфарин другой, Замена одного препарата другим требует нового подбора оптимальной дозы для каждого больного индивидуально.
3. Оптимальным методом контроля за эффективностью лечения варфарином является определение MHO из капиллярной крови на индивидуальном портативном коагулометре «Коагу Чек С», так как исследование MHO из капиллярной и венозной крови на стационарном коагулометре заключает в себе ряд трудностей в выполнении и полностью зависит от используемого тромбопластина.
4. Изменения с возрвастом органов и систем ответственных за инактивацию и выведение препарата влияет на антикоагулянтную активность и переносимость варфарина, что необходимо учитывать при применении НАК у больных ОКС различных возрастных групп.
Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация терапии непрямыми антикоагулянтами и рационализация лабораторного контроля за их применением у больных острым коронарным синдромом"
ВЫВОДЫ
1. У больных ОКС антикоагулянтная активность варфарина, средняя суточная доза, позволяющая достигнуть оптимального терапевтического эффекта, а так же частота возникновения побочных эффектов связаны с возрастными особенностями пациентов, а именно с изменениями, возникающими в процессе старения организма и наличием сопутствующих заболеваний органов обеспечивающих гемостаз.
2. Стартовая доза при назначении варфарина должна соответствовать возрасту больного, и у пациентов с ОКС старше 65 - ти лет обычно составляет 50 % от традиционной начальной дозы.
3. Варфарины, произведенные различными фармацевтическими компаниями, обладают различной антикоагулянтной активностью, и не подлежат безконтрольной взаимозамене.
4. Замена в процессе лечения больных ОКС варфарина одной фармацевтической компании на варфарин другой, заново требует тщательного подбора дозы препарата для достижения оптимального терапевтического эффекта, руководствуясь значениями MHO.
5. Определение MHO в капиллярной крови на индивидуальном протативном коагулометре «Коагу Чек С», в силу простоты определения, информативности, достоверности и безопасности является наиболее предпочтительным и менее инвазивным методом контроля за терапией варфарином.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Стартовая доза при назначении варфарина - Никомед у пожилых больных (старше 65 лет) должна составлять 2,5мг. в сутки, а при назначении варфарина - Гриндекс - 3,0 мг. в сутки, а затем коррегироваться под тщательным и четким лабораторным контролем.
2. Средняя суточная доза Варфаринов может быть изменена в силу ряда обстоятельств, например замены одного варфарина на варфарин другого фарм. производителя и должна корректироваться под тщательным лабораторным контролем.
3. При необходимости перехода с одного варфарина на другой у больных с ОКС , препарат назначается в дозе аналогичной предыдущей и контроль MHO производится на 1-ый, 3-ий, 5-ый, 7-ой день после начала лечения новым варфарином, затем по достижении оптимального результата гипокоагуляции, определение MHO осуществляется 1 раз в неделю , а затем 1-2 раза в месяц в течение всего периода лечения
НАК.
4. Длительное, а зачастую пожизненное применение непрямых антикоагулянтов у больных ОКС приводит к необходимости постоянного контроля их терапевтической эффективности (MHO = 2,0 -3,0), который в силу высокой информативности и безопасности может эффективно осуществлятся даже самим пациентом при помощи портативных аппаратов типа «Коагу Чек С» , для определения MHO в капиллярной крови.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Лопухина, Мария Вадимовна
1. Авдеева Н.А., Калинин Н.Л. Контроль антикоагулянтной терапии. //Лаборатория. 1998. - N 9. - С. 10 - 11.
2. Аверков О.В., Лысов А.Ю., Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Возможности применения современных рекомендаций по лечению острых коронарных синдромов в инфарктном отделении городской больницы //Кардиология. 2002. № 4.
3. Балуда В.П. О механизмах нарушения свертываемости крови в клинике и эксперименте. //Пробл. гематол. и перелив, крови. 1962. - 1
4. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. /Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980. - 313С.
5. Балуда В.П., Деянов И. И. Тромботические заболевания, их классификация и лабораторная диаг ностика. //Гематол. и трансфузиол. -1989. -N2. С.3-6.
6. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В. и соавт. /Профилактика тромбозов. Издательство Саратовского университета, 1992. - 176 с.
7. Балуда В.П., Маляровский В.И., Ой вин И. А. /Лабораторные методы исследования свертывающей системы крови. М., Медгиз 1962. - 188 с.
8. Баркаган З.С. /Введение в клиническую гемостазиологию. М.: Ньюдиамед-АО. - 1998. - 56 с.
9. Баркаган З.С. /Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. М.: Ньюдиамед. - 2000. - 148 с.
10. Баркаган З.С., Буевич Е.И., Тимошенко Е. А., Тромбофилия, характеризующаяся резистентностью к анти коагулянтам непрямого действия. //Тер. Архив. 1995. - т.67. - N 7. - С.50-52.
11. Баркаган З.С., Еремин Г.Ф., Мазырко А.В., Тамарин И.В. Активация фактора VTT Kaic глобальный маркер тромбофилического состояния. //Кардиология. 1989. - N6. - С.121-125.
12. Баркаган З.С., Еремин Г.Ф., ТДывкина Л.П., Мазырко А.В., //В кн.: Система свертывания крови и фибринолиз. Саратов, 1975. 4.1 - С. 486488.
13. Баркаган З.С., Кучерский В.М. /Тромбообразование и патология гемостаза. Томск, 1982. - С.39-41.
14. Баркаган З.С., Момот А.П. /Оспозы диагностики нарушений гемостаза.-М.: Ньюдиамед-АО, 1999. 224 с.
15. Баркаган З.С., Момот А.П. /Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза.- М.: Ньюдиамед, 2001. 296 с.
16. Башкаков Г. Б., Калишевская Т. М., Голубева М. Т., Соловьева М. Е. Низкомолекулярные гепарины: механизм действия, фармакология, клиническое применение. Экспериментальная и клиническая фармакология 1993;4:66-76.
17. Бойцов С.А. Мерцательная аритмия. — СПб.: Элби-СПб.,2001.
18. Бокарев И.Н., Козлова Т.В., Гнездилова H.1Q. Применение варфарина у больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. //В сб.: Атеротромбоз проблема современности. - М., 1999. - С.15-18.
19. Бокарев И.Н., Козлова Т.В. Принципы рациональной терапии оральными антикоагулянтами. //Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - N 4.-С. 16-23.
20. Вавилова Т.В., Орловский П.И., Гриценко В.В. и др. Лабораторная оценка системы гемостаза у больных с искусственным и клапанами сердца. /Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. - N 4 (8). - С.31-34.
21. Гранина Е.Н., Авдеева Н.А. Стандартизация и контроль качества исследования протромбинового времени (обзор литературы). //Клип, диагноз. 1994. -N 6. - С.23-25.
22. Гришаев C.JT. Острый коронарный синдром. // Консилиум. — 2000. № 3.
23. Грацианский Н. А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогепезе и их значении для лечения. Кардиология 1996;5:4-9.
24. Н.А. Грацианский, И.С. Явелов, Е.В. Покровская. Кардиология 2000; No 4: 4-14.
25. Дедкова Е.М., Лукомский Г.И. /Профилактика послеоперационных тромбоэмболий. М.: Медицина. - 1969. - 168 с.
26. Довгялло Г.Х, Крыжановский В.Л. /Система гемостаза в норме и патологии. Минск, 1973. - 272 с.
27. Закирджаев Д.Д. Материалы к изучению причин и патогенеза осложнений антикоагулянтной терапии. Автореф. дис. на соиск. учен, степени д-ра мед. наук (777). Баку, 1972,47 с.
28. Злочевский П.М. /Тромбоэмболия легочной артерии. М.: Медицина. -1978. - 128 с.
29. Зубаиров Д.М. /Биохимия свертываемости крови. М.: Медицина. -1978.- 176 с.
30. Зубаиров Д.М. /Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань: Фэн. - 2000. - 364 с.
31. Исмайлов А.Х., Якимашко О.Е. Редкое осложнение антикоагулянтной терапии. //Клин. Хирур. 1966. - N 8. - С.7-9.
32. Исследование системы крови в клинической практике. /Под ред. Г.И. Козинца и В.А. Макарова). М.: Триада - X, 1997. - 480 с.
33. Кабаева Е.В. Автореферат канд. диссертации М., 1983
34. Кабаева Е.В., Бокарев И.Н. Оральные антикоагулянты — антивитамины К. Более полувека в медицине. М.: ММА им. Сеченова, 2000.
35. Кабаева Е.В., Козлова Т.В. Оральные антикоагулянты антивитамины К при атеротромбозе. //В сб.: Атерогромбоз - проблема современности. - М. - 1999. - С.46-49.
36. Кабаева Е.В, Торик Ж.Н., Бокарев И.Н., Дынкина И.М. Опыт стандартизации тромбо пластинов и определение оптимального уровня гипокоагуляции при лечении АВК. В кн.: II Всесоюзная конфер. "Противотром. терапия в клинич. практике" М., 1982;100.
37. Кириченко А.А. Стенокардия и острый коронарный синдром. // Консилиум. 2000. - № 3.
38. Косырев А.Б., Добровольский А.Б. Современные методы лабораторного контроля антикоагулянтной терапии. //Лабораторная медицина. 1998. -N 1. - С.20-24.
39. Кудряшов Б.А. Биохимические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М.: Медицина. - 1975. - 488 с.
40. Кудряшов Б.А. Лечение оральными антикоагулянтами : Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.А. Шмидта. — М., 2002.
41. Кудряшов Б.А. Проблемы свертывания крови и тромбообразования. М. - I960.- 244 с.
42. Кушаковский М.С. Фибрилляция предсердий. — С-СПб, 1999.
43. Кушелевский Б.П. Отечественный антикоагулянт дикумарин и перспективы его применения при тромбозе коронарных артерий и инфаркте миокарда. //Клин. Мед. 1950. - т.28. - N 10. - С.20.
44. Кушелевский Б.П. /Очерки по антикоагулянтной терапии. М.: Медгиз. -1958.- 170 с.
45. Кушелевский Б.П. Лечебное и профилактическое применение антикоагулянтов при сердечно-сосудистых заболеваниях. // Клин. Мед. -1963. т.41. - N 10.-С.16.
46. Лакин К.М. Исследование действия варфарина-натрия на свертывание крови. //Фармакол. и Токсикол. 1964. - N 5. - С.575.
47. Ланкастер Т., Мант Ж. Варфарин в индивидуально подобранных дозах снижает риск инсульта при фибрилляции предсердий в большей степени, чем варфарин в низких дозах в сочетании с аспирином. //Международный журнал мед. практики. 1997. - N 4. - С.20.
48. Лечение оральными антикоагулянтами: Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А. Шмидта Б.А. Кудряшова. - М.: РКИ Соверо-пресс. 2002.
49. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. /Разработаны Комитетом эксрпертов Всероссийского научного общества кардиологов. М: Медицина, 2001.
50. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. /Клиническая фармакология: В 2-х т. Т.1: /Пер. с англ. М.: Медицина, 1993. - 640 с.
51. Лукомский П.Е., Лакин К.М., Казьмина П.В. Клинико-экспериментальное исследование антикоагулянта варфарин-натрия. //Кардиология. 1965. - Т.5. - N 1. - С.24.
52. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б., Бокарев И.Н. /Лечение тромбозов и геморрагий в клинике внутренних болезней. М., Медицина. 1976. - 196с.
53. Маммен Е.Ф. Мониторинг терапии пероральными антикоагулянтами. //Лаборатория. 1997. - N 7s. - С.10-12.
54. Маркосян А.А. /Физиология свертывания крови. М.: Медицина, 1966. -464 с.
55. Мачабели М.С. /Коагулопатические синдромы. М.: Медицина, 1970. -304 с.
56. Методические указания по применению унифицированных клинических лабораторных методов исследований. //Под ред. В.В. Меньшикова. М., 1977. - С. 27-29.
57. Момот А.П., Тараненко И.А. Принципы проведения контролируемой терапии непрямыми антикоагулянтами. //Фармацевтический вестник Алтая. 2000. - N 18 (49). - С. 11-13.
58. Момот А.П., Тараненко И.А., Мамаев А.Н Современный контроль за лечением непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К). //Консилиум. 2000. - N 6 (16). - С.11-17.
59. Мухин А.А. Современныеисследования в области тромболитической терапии. //Сердце. 1996. № 17. - С. 22
60. Надь И. Противотромботическая терапия в клинической практике: Новое в теории, диагностике, лечении. М. - 1986. - С.77-78.
61. Нарушения реакций образования тромбина. /Под ред. Р.У. Колмена; Пер. с англ. М.: Медицина. - 1988. - 240 с.
62. Нарушения сердечного ритма и проводимости. — Л.: Медицина, 1984. — 272 с.
63. Ольбинская Л.И., Гофман A.M. /Лечение и профилактика тромбозов. -М.: Вагриус, 2000. 196 с.
64. Павликова Е.П., Терещенко С.Н., Караваева И.П., Моисеев B.C. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда у больных пожилого и старческого возраста: ближайший и отдаленный прогноз // Кардиология. — 2002. № 4
65. Павловский Д.П. /Применение антикоагулянтов в хирургии. Киев, 1967.- 125С.
66. Панченко В.М. /Свертывающая и противосвертывающая система в патогенезе и лечении внутрисосудистых тромбозов. М. - 1967. - 168С.
67. Панченко Е. П., Добровольский А. Б. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца. //Кардиология. — 1996. №5 — С.4-9.
68. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. /Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура". -1999.-464 с.
69. Подлесов A.M., Корзун А.И., Фролов А.А. Основные принципы лечения мерцательной аритмии. В кн.: Мерцательная аритмия (под ред. С.А. Бойцова). ЭЛБИ-СПб, 2001.
70. Раевская Г.А. /Тромбоэмболические осложнения у больных инфарктом миокарда. М. - 1960. - 132 с.
71. Рзаев Н.М., Закирджаев Д.Д. /Антитромботическая терапия. Баку, 1979. - 176 с.
72. Рябцев В.Г., Гордеев П.С. /Профилактика и диагностика послеоперационных тромбоэмболических осложнений. М.: Медицина, 1987.- 144 с.
73. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. //Кардиология. 1996. - № 5 - С.74-85.
74. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ. // РМЖ . 2001. - № 9(18).
75. Тараненко И.А. Опыт современного лабораторного контроля за лечением непрямыми антикоагулянтами. //В сб.: Интегральный подход к формированию здоровья человека. Новосибирск, 2000. С.46-49.
76. Тараненко И.А., Мамаев А.Н., Момот А.П. Динамика витамин К-зависимых факторов свертывания и протеинов C+S в процессе лечебного применения антикоагулянтов непрямого действия. //В сб.:
77. Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины". Москва, 2001.-Том 1.-С. 116-117.
78. Тараненко И.А., Момот А.П., Буевич Е.И. Лабораторный контроль за терапией антикоагулянтами непрямого действия. // В сб.: лдАктуальные вопросы лабораторной диагностики и лечения нарушений гемостаза". -Барнаул, 2001. С.70-73.
79. Ферстрате М., Фермилен Ж. /Тромбозы: Пер. с англ. М.: Медицина, 1986.-336 с.
80. Фрид М., Грайнс С. Кардиология в таблицах и схемах. — М., 1996.
81. Чазов Е.И., Матвеева Л.С., Мазаев А.В. и др. Внутрикоронарное назначение фибринолизина при остром инфаркте миокарда. Тер. арх. 1976; 48 (4): 8.
82. Чазов Е.И., Лакин К.М. /Антикоагулянты и фибринолитические средства. М.: Медицина. 1977. - 312 с.
83. Чазов Е.И., Першакова Л.П., Илюшина Т.П. Клиническое изучение новых отечественных антикоагулянтов варфарина и нафарина. //Тер. Архив. 1965. -N3. - С.48.
84. Чекман И.С., Пелещук А.П., Пятак О.А. и др. /Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. К.: Здоров я. - 1987. -736 с.
85. Шалаев С.В. Догоспитальная диагностика и лечение острых коронарных синдромов // Консилиум. 2002. - №6.
86. Шалаев С.В. Низкомолекулярные гепарины в лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q // Консилиум. 2002. — №6 -с. 11-17
87. Шиффман Ф. Дж. /Патофизиология крови. /Пер. с англ. М., СПб.: БИНОМ. - "Невский Диалект", 2000. - 448 с.
88. Явелов И.С. Антитромбины в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST: современное состояние проблемы. // Консилиум. 2000. - № 2 (11) - С. 454-60.
89. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2001;22:1852-1923.
90. ACC/AHA 2002' Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina
91. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction.
92. A. D'Angelo Prothrombin Time Standardization: The Problem of the Control Plasma. Eur J Clin Chem Clin Biochem, 1995;12:1019-22.
93. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet 1996;348:633-8.
94. Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, et al. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 1999;353:717-9.
95. Albers GW, Amarenco P, Easton JD, et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. Chest 2001;119(suppl. 1):300-320S.
96. Albers GW, Amarenco P, Easton JD, et al. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke. Chest 2001 ;119(1).
97. Albers GW, Dalen JE, Laupacis A, et al. Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation. Chest 2001;119(1).
98. Albers GW, Yim JM, Belew KM, et al. Status of antithrombotic therapy for patients with atrial fibrillation in university hospitals. Arch Intern Med 1996;156:2311-6.
99. Al-Khadra AS, Salem DN, Rand WM, et al. Warfarin anticoagulation and survival: a cohort analysis from the Studies of Left Ventricular Dysfunction. J Am Coll Cardiol. 1998 Mar 15;31(4):749-53.
100. Al-Khadra AS, Salem DN, Rand WM, et al. Antiplatelet Agents and Survival: A Cohort Analysis From the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Trial. Am Coll Cardiol. 1998 Mar 15;31(2):419-25.
101. Al-Saady NM, Davies MJ, Luddington LA, et al. Tissue factor and von Willebrand factor expressions increased in the atrial tissue of the fibrillating atrium. Circulation 2000;100(suppl. I):I-285.
102. Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. JAMA 1999; 282(21):2058-67.
103. Antithrombolic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. BMJ 2002;324:71-86.
104. Antman E.M. Amer. Heart J. 1998;135(6Pt3SU):S353-60.
105. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-39.
106. Asakura H, Hifumi S, Jokaji H, et al. Prothrombin fragment Fl+2 and thrombin-antithrombin III complex are useful markers of the hypercoagulable state in atrial fibrillation. Blood Coagul Fibrinolysis 1992;3:469-73.
107. Barbui T, Finazzi G, Remuzzi A. Clin Coagulation Laboratory and Oral Anticoagulant Therapy Treatment, Instrumentation and Methodology. -"Thrombosis and Haemostasis" Schattauer FK. Verlugs (Stuttgart) 1995;74(l):511-4.
108. Bellotti P, Spirito P, Lupi G, Vecchio C. Left atrial appendage function assessed by transesophageal echocardiography before and on the day after elective cardioversion for nonvalvular atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998;81:1199-202.
109. Bennett CL, Connors JM, Carwile JM, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. N Engl J Med 2000;342:1773-7.
110. Berger M, Schweitzer P. Timing of thromboembolic events after electrical cardioversion of atrial fibrillation or flutter: a retrospective analysis. Am J Cardiol 1998;82:1545-7, A8.
111. Bhatt DL, Chew DP, Hirsch AT, et al. Superiority of Clopidogrel versus Aspirin in patients with prior cardiac surgery. Circulation 2001; 103 (3): 3638.
112. Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT, Ringleb PA, Hacke W, Topol EJ. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2002 Sep 15;90(6):625-8.
113. Bhatt D.L., Topol E.J. Current role of platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes. JAMA 2000; 284 (32): 1549-58.
114. Bhatt DL, Topol EJ. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nat Rev Drug Discov 2003;2:15-28.
115. Bierkelund ChJ. Anticoagulant therapy in myocardial infarction. Heart and Lung, 1975;4:61-8.
116. Bingham JB, Meyer OO, Pohle FJ. Studies on the hemorrhagic agent 3,3 -methylene-bis (4-hydroxycoumarine). Its effect on the prothrombin and coagulation time of the blood of dogs and humans. Am J Med Sci, 1941;202:653.
117. Black IW, Chesterman CN, Hopkins AP, et al. Hematologic correlates of left atrial spontaneous echo contrast and thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1993;21:451-7.
118. Black IW, Fatkin D, Sagar KB, et al. Exclusion of atrial thrombus by transesophageal echocardiography does not preclude embolism after cardioversion of atrial fibrillation: a multicenter study. Circulation 1994;89:2509-13.
119. Bogousslavsky J, Van Melle G, Regli F, Kappenberger L. Pathogenesis of anterior circulation stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Lausanne Stroke Registry. Neurology 1990;40:1046-50.
120. Braunwald E et al. Unstable angina: diagnosis and management. AHCPR Publication No 94-0602.
121. Breckenridge A, Orme M, Wesseling H, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the enantiomers of warfarin in man. Clin Pharmacol Ther 1974;15:424-30.
122. British Society for Haematology. Cuidelines on oral anticoagulation, second edition. J Clin Pathol 1990;43:177-83.
123. Brozovic M. Oral anticoagulants in clinical practice. Seminars in Haemotology, 1978;15:27-34.
124. Caraballo PJ, Heit JA, Atkinson EJ, et al. Long-term use of oral anticoagulants and the risk of fracture. Arch Intern Med 1999;159:1750-6.
125. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Lancet 1996; 348: 132939.
126. Chalmess Th, Matta R, Smith H, Kunzler AM. Evidence favoring the use of anticoagulants in the hospital phase of acute myocardial infarction. New England Journal of Medicine. 1977;17:1091-4.
127. Chimowitz MI, DeGeorgia MA, Poole RM, et al. Left atrial spontaneous echo contrast is highly associated with previous stroke in patients with atrial fibrillation or mitral stenosis. Stroke 1993;24:1015-9.
128. Choonara IA, Malia RG, Haynes BP, et al. The relationship between inhibition of vitamin К 1,2,3-epoxide reductase and reduction of clotting factor activity with warfarin. Br J Clin Pharmacol 1988;25:1-7.
129. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial (CURE) Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502.
130. Cohen M., Demers C., Gurfinkel E.P et al. N Eng. J. Med. 1997; 337(7): 44752.
131. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71-86.
132. Coon WW. Willis PW. Symons MJ. Assessment of anticoagulant treatment of venous thromboembolism. Annual Surgery, 1969;170:559-68.
133. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J Am Coll Cardiol 1991;18:349-55.
134. Cromer HE, Barker NW. The effect of large doses of menadione bisulfite (synthetic vitamin K) on excessive hvpoprothrombinemia induced by Dicumarol. Proc. Staff. Meet. Mayo Clin., 1944; 19:217.
135. Cropp JS, Bussey HI. A review of enzyme induction of warfarin metabolism with recommendations for patient management. Pharmacotherapy 1997;17:917-928.
136. Dale J, Myhre E. Incidence and prevention of arterial thromboembolic complications in patients with prosthetic heart valves. Scandinavian Journal of Haematology. 1981;27:121-9.
137. Dam H, Glavind J, Vitamin К in human pathology. Lancet, 1938;1:720.
138. Davies M.J., Bland J.M., Hangartner J. R. W., Angelini A., Thomas A. C. Factors influencing the presence or absence of acute coronary artery thrombi in sudden ischaemic death. Europ. Heart J. 1989; 10: 203-208.
139. Deykin D, Wessler S, Reemer SM. Evidence for an antithrombotic effect of dicoumarol. Am J Physiol, 1960;199:1161-4.
140. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993;342:1255-62.
141. Edmondson RA, Cohen AT, Das SK. Low molecular weight heparin versus aspirin and dipyridamol after femoropopliteal bypass grafting. Lancet 1994;344:914-8.
142. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes* without ST elevation. The CURE trialf investigators. N. Engl. J. Med. 2001;345:494-502.
143. Falcone RA, Morady F, Armstrong WF. Transesophageal echocardiography evaluation of left atrial appendage function and spontaneous contrast formationafter chemical or electrical cardioversion of atrial fibrillation. Am J Cardiol 1996;78:435-9.
144. Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis. Br. Heart J. 1985; 50: 127-134.
145. Fatkin D, Kelly RP, Feneley MP. Relations between left atrial appendage blood flow velocity, spontaneous echocardiographic contrast and thromboembolic risk in vivo. J Am Coll Cardiol 1994;23: 961-9.
146. Feinberg WM, Pearce LA, Hart RG, et al. Markers of thrombin and platelet activity in patients with atrial fibrillation: correlation with stroke among 1531' participants in the stroke prevention in atrial fibrillation III study. Stroke 1999;30:2547-53.
147. Fowkes FGR, Love GDO, Housley E, et al. Cross-linked fibrin degradation products, progression of peripheral arterial disease, and risk of coronary heart disease. Lancet 1993; 342: 84-6.
148. FRISC study group. Low molecular weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996;347:561-8.
149. Fukazawa H, Yamamoto К, Ikeda U, Shimada K. Effect of mitral regurgitation on coagulation activity in atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998;81:93-6.
150. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med. 1992;242-50,310-8.
151. Fuster V., Fallon J.T., Badimon JJ., Nemerson Y. The unstable atherosclerotic plaque: clinical significance and therapeutic intervention. Thrombosis and Hemostasis 1997; 78 (1): 247-255.
152. Gelde I.C., Hagens V.E., Bosker H.A. et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med, 2002; 347:1834-1840.
153. GRACE Investigators. Rationale and design of the GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) Project: a multinational registry of patients hospitalized with acute coronary syndromes. Am Heart J 2001;141:190-9.
154. Gorlin R, Fuster V, Ambrose JA. Anatomic-physiologic links between acute coronary syndromes. Circulation 1986;74:6-9.
155. Gustafsson C, Blomback M, Britton M, et al. Coagulation factors and the increased risk of stroke in nonvalvular atrial fibrillation. Stroke 1990;21:47-51.
156. Halperin JL, Hart RG. Atrial fibrillation and stroke: new ideas, persisting dilemmas. Stroke 1988;19:937-41.
157. Hargarten K., Chapman P.D., Stueven H.A et al. Ann Emerg Med 1990; 19:1274-9.
158. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492-501.
159. Hart RG, Halperin JL. Atrial fibrillation and stroke: Concepts and controversies. Stroke 2001 ;32:803-8.
160. Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, et al, for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-7.
161. Hart RG. Intensity of anticoagulation to prevent stroke in patients with atrial fibrillation (Letter). Ann Intern Med 1998; 128:408.
162. Heppell RM, Berkin KE, McLenachan JM, Davies JA. Haemostatic and haemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in nonrheumatic atrial fibrillation. Heart 1997;77:407-11.
163. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, et al. Oral Anticoagulants: Mechanism of Action, Clinical Effectiveness, and Optimal Therapeutic Range. Chest 2001;119(1)190. 14. Hirsh J, Levene MN. Low molecular weight heparin. J Am Sol Hematol 1992;79:1-17.
164. Hwang J J, Ко FN, Li YH, et al. Clinical implications and factors related to left atrial spontaneous echo contrast in chronic nonvalvular atrial fibrillation. Cardiology 1994;85:69-75.
165. Kelly JG, O'Malley K. Clinical pharmacokinetics of oral anticoagulants. Clin Pharmacokinet 1979;4:1-15.
166. Klein W., Buchwald A., Hillis W.S et al. Amer. J. Cardiol. 1997;80(5A):30E-4E.
167. Komarov A, Panchenko E, Dobrovolsky A. et al. D-dimer and platelet aggregability are related to thrombotic events in patients with peripheral arterial occlusive disease. Eur Heart J. 2002 Aug; 23(16):1309-16.
168. Kovacs MJ, Wong A, MacKinnon K, et al. Assessment of the validity of the INR system for patients with liver impairment. Thromb Haemost 1994;71:727-30.
169. Laupacis A, Albers G, Dalen J, et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 1998;114:S579-89.
170. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844-50.
171. Lehmann J, Forsok till ku ratev och profylaktisk behandlung av thromboser med eff per-os-preparat (3,3 methylene - di -(4 - hydroxycoumarine). -Soenska Lakartidningen. 1942;39:73.
172. Levine MN, Raskob G, Landefeld S, Kearon C. Hemorrhagic Complications of Anticoagulant Treatment. Chest 2001;119(1).
173. Li YH, Lai LP, Shyu KG, et al. Clinical implications of left atrial appendage flow patterns in nonrheumatic atrial fibrillation. Chest 1994;105:748-52.
174. Lip GYH. The prothrombotic state in atrial fibrillation: New insights, more questions, and clear answers needed. Am Heart J 2000; 140(3).
175. Lip GY, Lip PL, Zarifis J, et al. Fibrin D-dimer and beta-thromboglobulin as markers of thrombogenesis and platelet activation in atrial fibrillation: effects of introducing ultra-low-dose warfarin and aspirin. Circulation 1996;94:425-31.
176. Lip GY, Lowe GD, Rumley A, Dunn FG. Fibrinogen and fibrin D-dimer levels in paroxysmal atrial fibrillation: evidence for intermediate elevated levels of intravascular throm-bogenesis. Am Heart J 1996; 131:724-30.
177. Maillard C, Berruyer M, Serre CM, et al. Protein S, a vitamin K-dependent protein is a bone matrix component synthesized and secreted by osteoblasts. Endocrinology 1997;130:1599-1604.
178. Manning WJ, Silverman DI, Gordon SP, et al. Cardioversion from atrial fibrillation without prolonged anticoagulation with use of transesophageal echocardiography to exclude the presence of atrial thrombi. N Engl J Med 1993;328:750-5.
179. Manning WJ, Silverman DI, Katz SE, et al. Temporal dependence of the return of atrial mechanical function on the mode of cardioversion of atrial fibrillation to sinus rhythm. Am J Cardiol 1995;75:624-6.
180. Mannucci PM. Genetic control of anticoagulation. Lancet 1999;353:688-9.
181. Messmore HL, Wehrmacher WH, Coyne E, Jeske W. The Clinical Utility of Antiplatelet Drugs Revisited. Cardiovasc Rev Rep 2004;25:25-29.
182. Michaels L. Incidence of thromboembolism after stopping anticoagulant therapy. J.A.M.A., 1971;215:595-9.
183. Miller VT, Rothrock JF, Pearce LA, et al, for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Ischemic stroke in patients with atrial fibrillation: effect of aspirin according to stroke mechanism. Neurology 1993;43:32-6.
184. Mitusch R. Detection of a hypercoagulable state in nonvalvular atrial fibrillation and the effect of anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1996;75:219-23.
185. M. Hurlen, M. Abdelnoor, P. Smith, et al. Warfarin, aspirin or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002; 347: 969-74.
186. Moreyra E, Finkelhor RS, Cebul RD. Limitations of trans-esophageal echocardiography in the risk assessment of patients before nonanticoagulated cardioversion from atrial fibrillation and flutter: an analysis of pooled trials. Am Heart J 1995;129:71-5.
187. Moritz B, Lang H. "AK Calibrants": A step forward in the standardization of the INR. - Annals Hemat 1995;70: A 27.
188. Moulton AW, Singer DE, Haas JS. Risk factors for stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation: a case-control study. Am J Med 1991;91:156-61.
189. Mueller MR, Salat A, Stangl P, et al. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb Haemost 1997;78:1003-7.
190. Murray CJL, Lopez AD. Global mortality, disability and the contribution of risk factors: global burden of disease study. Lancet 1997;349:1436-42
191. Nakagawa K, Hirai T, Shinokawa N, et al. Markers in Patients With Nonrheumatic Atrial Fibrillation. Chest 2002; 121(2).
192. Nappi J, Talbert R. Dual Antiplatelet Therapy for Prevention of Recurrent Ischemic Events Am J Health-Syst Pharm 2002;59:1723-35.
193. Nelsestuen GL, Zytkovicz TH, Howard JB. The mode of action of vitamin K: identification of -carboxyglutamic acid as a component of prothrombin. J Biol Chem 1974;249:6347-50.
194. Nichols WL, Bowie EJW. Standardization of Prothrombin Time With Use of INR System. Mayo Clinic Proceedings, vol 68, 9, 897-8.
195. Oltrona L, Broccolino M, Merlini PA, et al. Activation of the hemostatic mechanism after pharmacological cardioversion of acute nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 1997;95:2003-6.
196. O'Reilly R, Rytand D. Resistance to warfarin due to unrecognized vitamin К supplementation. N Engl J Med 1980;303:160-1.
197. O'Reilly RA, Aggeler PM. Determinants of the response to oral anticoagulant drug in man. Pharmacol Rev 1970;22:35-96.
198. O'Reilly RA, Trager WF, Rettie AE, et al. Interaction of amiodorone with racemic warfarin and its separated enantiomorphs in humans. Clin Pharmacol Ther 1987; 42:290-4.
199. O'Reilly RA. Lack of effect of fortified wine ingested during fasting and anticoagulant therapy. Arch Intern Med 1981;141:458-9.
200. O'Reilly RA. Stereoselective interaction of trimethoprim-sulfamethoxazole with the separated enantiomorphs of racemic warfarin in man. N Engl J Med 1980;302:33-5.
201. O'Reilly RA. Studies on the optical enantiomorphs of warfarin in man. Clin Pharmacol Ther 1974;16:348-54.
202. O'Reilly RA. The stereoselective interaction of warfarin and metronidazole in man. N Engl J Med 1976;295:354-7.
203. Pan LC, Williamson MK, Price PA. Sequence of the precursor to rat bone -carboxyglutamic acid protein that accumulated in warfarin-treated osteosarcoma cells. J Biol Chem 1985;260:13398-401.
204. Patrono C, Coller B, Dalen J, et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 2001;119:39-63S.
205. Perkins J. Phenindion sensitivity. Lancet, 1962; 1:127. 32. Peters RJG, Zao F, Lewis BS. Aspirin dose and bleeding events in the CURE study. Eur Heart J 2002, Vol 4 (Suppl): 510.
206. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, et al. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation: the Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989; 1:1759.
207. Poller L. Progress in standardization in anticoagulant control. Hematol Rev 1987;1:225-41.
208. Pope J.H., Aufderheide T.P., Ruthazer R et al. N Eng J Med 2000; 342: 1163-70.
209. Pop GA, Meeder HJ, Roelandt JR, et al. Transthoracic echo/Doppler in the identification of patients with chronic non-valvular atrial fibrillation at risk for thromboembolic events. Eur Heart J 1994;15:1545-51.
210. Pradoni A, Wright I, The anticoagulants. Heparin and the dicoumarine 3,3 -methylene-bis (4-hydroxycoumarin).- Bulletin of the New York Academy of Medicine. 1942; 18:433.
211. Preston FE. Quality Control and Oral Anticoagulation "Thrombosis and Haemostatis" Schattauer FK. Verlagsgeseltschaft mbH (Stuttgart) 74 (I) 515-20 (1995).
212. Price PA. Role of vitamin K-dependent proteins in bone metabolism. Arm Rev Nutr 1988;8:565-83.
213. Quick AJ, Leu M. Quantitative determination of prothrombin. Journal of Biological Chemistry, 1937;119:81.
214. Research Committee of the British Thoracic Society. Optimum duration of anticoagulation for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet, 1992;340:873-6.
215. Ridker PM, Hennekens CH, Cerskus A, Stampfer MJ. Plasma concentration of cross—linked fibrin degradation product (D-Dimer) and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 1994; 90: 2236-40.
216. Salem DN, Daudelin DH, Levine HJ, et al. Antithrombotic Therapy in Valvular Heart Disease. Chest 2001 ;119(1).
217. Schulman S. Lockner D. Juhlin Danntelt A. The duration of oral anticoagulation after deep vein thrombosis - a randomised study. Acta Med Scand 1985;217:547-52.
218. Scrutinio D, Cimminiello C, Marubini E, et al. Ticlopidine versus Aspirin after Myocardial Infarction (STAMI) trial. J Am Coll Cardiol 2001 ;37:1259-65.
219. Slater D.K., Hlatky M.A., Mark D.B. et al. Amer J Cardiol 1987; 60: 76670).
220. S.Mehta, S Yusuf, R Peters et al. Effects of pretreatment witn clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-33.
221. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III, et al for the CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:2411— 2420.
222. Stein PD, Alpert JS, Bussey HI, et al. Antithrombotic therapy in patients with» mechanical and biological prosthetic heart valves. Chest 2001;119:S220-7.
223. Stollberger C, Chnupa P, Kronik G, et al; for the ELAT Study Group (Embolism in Left Atrial Thrombi). Transesophageal echocardiography to assess embolic risk in patients with atrial fibrillation. Ann Intern Med 1998;128:630-8.
224. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation, I: clinical features of patients at risk. Ann Intern Med 1992;116:1-5.
225. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation, II: echocardiographic features of patients at risk. Ann Intern Med 1992; 116:6-12.
226. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for thromboembolism during aspirin therapy in patients with atrial fibrillation: the Stroke Prevention in Atrial Defibrillation Study. J Stroke Cerebrovasc Dis 1995;5:147-57.
227. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study: final results. Circulation 1991;84:527-39.
228. Suttie JW. How coumarine anticoagulants work. Drug Therapy. 1979;9:63-71.
229. Suttie JW, Muhah-Schendel LL, Shah DV, et al. Vitamin К deficiency from dietary vitamin К restriction in humans. Am J Clin Nutr 1988;47:475-80.
230. Task Force Report. The pre-hospital management of acute heart attacks. Recommendations of a Task Force of the European Society of Cardiology and the European Resuscitation Council. Eur.Heart J. 1998;19:1140-64.
231. Thaler E, Balzar E. Kopsa H., Pinggera WF. Acquired antithrombin III deficiency in patients with glomerular proteinuria. Haemostasis, 1978;257-72.
232. The atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2002; 347:1825-2833.
233. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990;323:1505-11.
234. The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with nonrheu-matic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. N Engl J Med 1995;333:5-10.
235. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) investigators. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol 2001;37:475-84.
236. The RISC Group. Lancet 1990;336:827-30.
237. Theroux P, Quimet H, McCaus J, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988;319:1105-11
238. Theroux P, Waters D, Qiu S, et al. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation 1993;88:2045-8.
239. The sixty plus reinfarction study research group. A double blind trial to assess long-term oral anticoagulant therapy in elderly patients after myocardial infarction. - Lancet, 1980;989-93.
240. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Committee on Echocardiography. Transesophageal echo-cardiographic correlates of thromboembolism in high-risk patients with nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 1998;128:639-47.
241. The Use of Oral Anticoagulants (warfarin) in Older People. AGS linical Practices Committee. American Geriatric Society. J Am Geriatr Soc 2000;48(2).
242. The World Health Report 2001. Geneva: WHO; 2001.
243. Toon S, Low LK, Gibaldi M, et al. The warfarin-sulfinpyrazone interaction: stereochemical considerations. Clin Pharmacol Ther 1986;39:15-24.
244. Tripodi A, Chantarangkul V, Braga M, et al. Results of a multicentre study assessing the status of a recombinant thromboplastin. Thromb Haemost 1994;72:261-7.
245. Vahanian A. Thrombolytic therapy in Europe: current status. Eur Heart J 1996;17:22-7.
246. Van Domburg RT, Miltenburg-van Zijl AJ, Veerhoek RJ, Simoons ML. Unstable angina: good long-term outcome after a complicated early course. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1534-9.
247. Van Es R.F., Jonker J.J.C., Verheugt F.W.A. et. al. Aspirin and Coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 109-113.
248. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. Lancet 1994;343:687-91.
249. Wallentin L. Low molecular weight heparins: a valuble tool in the treatment of acute coronary syndromes. Europ Heart J 1996;17:1470-6.
250. Wells PS, Holbrook AM, Crowther NR, et al. The interaction of warfarin with drugs and food: a critical review of the literature. Ann Intern Med 1994;121:676-83.
251. Weitz JI, Hirsh J. New antithrombotic agents. Chest 1998;113(suppl.):715-27S.
252. Williams GR, Jiang JG, Matchar DB, et al. Incidence and occurrence of total (firstever and recurrent) stroke. Stroke 1999;30:2523-28.
253. Wilson JM, Ferguson III JJ. Platelet-endothelial interactions in atherothrombotic disease: therapeutic implications. Clin Cardiol 1999;22:687-98.left atrium of patients with mitral stenosis. J Am Coll Cardiol 1995;25:107-12.
254. Zucker S, Cathey MH, Sox PJ, et al. Standardization of laboratory tests for controlling anticoagulant therapy. Am J Clin Pathol 1970;53:348-54.303. 2001 Heart and stroke statistical update. Dallas: American Heart Association; 2001.