Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Оптимизация терапии хронического гепатита C с нарушениями липидного обмена

На правах рукописи

064669723

РЫЖКИНА АННА ВЛАДИМИРОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С С НАРУШЕНИЯМИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

14.01.09 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 О СЕН 2010

Москва 2010

004609723

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Иван Германович Ситников Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Галина Михайловна Кожевникова доктор медицинских наук, профессор Светлана Васильевна Шабалина

Ведущая организация: ГУ НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского Российской академии медицинских наук

Защита диссертации состоится « » _ 2010 года в_час. на

заседании диссертационного совета Д 208.114.01. в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: 1И123, Москва, ул. Новогиреевская, д. За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.

Автореферат разослан «_» сентября 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Александр Васильевич Горелов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Вирусный гепатит С является важной проблемой современной гепатологии в связи с массовым распространением, поражением трудоспособного населения, высоким уровнем заболеваемости и хронизации, формированием цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (В.И.Покровский и соавт., 1998; Ю.В.Лобзин и соавт., 2000; В.Т.Ивашкин, 2002). По данным ВОЗ, в мире до 500 млн. человек инфицировано HCV.

Известно, что цитотоксические вирусы, к которым относится HCV, обладают прямым гепатоцеллюлярным повреждающим действием, что может стать причиной нарушения многих биохимических процессов, протекающих в гепатоцитах (S. Sherlock, 2002), прежде всего - липидного обмена. Именно в печени осуществляется целый комплекс биохимических процессов, обеспечивающих синтез, метаболизм и транспорт основных липидов организма (холестерина, триглицеридов, фосфолипидов и жирных кислот). Сама цитоплазматическая мембрана гепатоцита состоит из двух липидных слоев, основной составляющей частью которой служат фосфолипиды, являющиеся гомеостатическими структурами (Н. М.Титова и соав., 2008).

Последствием действия HCV может быть вирусшщуцированная жировая инфильтрация печени, обнаруживаемая у 35-70% больных хроническим гепатитом С (С.Д.Подымова, 1993; Ю.В.Лобзин и соавт., 2002; А.К.Токмалаев, 2003). Сведения по особенностям липидных нарушений при хроническом гепатите С (С.Н.Соринсон, 1999) до настоящего времени являются противоречивыми. Между тем, их изучение необходимо для исследования патогенеза, а также диагностики и лечения хронических заболеваний печени.

Принципиально новым подходом в лечении гепатитов стало использование фосфоглива - препарата, сочетающего свойства мембраностабшшзатора (за счет эссенциальных фосфолипидов) и обладающего противовоспалительной и противовирусной активностью (за счёт глицирризиновой кислоты) (Е.В.Винницкая, 2008). Механизм действия фосфолипидов связан с включением в оболочки полиненасыщенного фосфатидилхолина, способного восстанавливать структуру и функцию повреждённых клеток. Благодаря этому предотвращается потеря клетками ферментов и других активных веществ, нормализуются липидный, углеводный и белковый обмены, ингибируется формирование соединительной ткани в печени, снижается риск возникновения фиброза и цирроза (И.Г.Никитин, 2007). Активный гликозид корня солодки -глицирризиновая кислота обладает широким спектром биологической активности: дополняет гепатопротективные свойства фосфолипидов, восстанавливает функциональную активность клеток печени (K.Fakahashi, 1982). Глицирризиновая кислота обладает противовирусным действием, в

основе которого лежит её способность к модуляции иммунных свойств, индукции гамма-интерферона (Г.А.Толстиков с соавт., 1997, Г.И.Сторожаков с соавт., 2000; 8.8сЬа1ш е1 а1, 1999 и др.).

Цель исследования:

Изучение нарушения липидного обмена у больных хроническим гепатитом С в период обострения и оценка терапевтической эффективности препарата фосфоглив.

Задачи исследования:

1. Исследовать клинико-функциональное состояние печени у больных хроническим гепатитом С в период обострения.

2. Установить характер нарушений жирового обмена в зависимости от активности заболевания, генотипа вируса и вирусной нагрузки.

3. Выявить влияние терапии фосфоглнвом на клинико-функциональное состояние печени больных ХГС.

4. Обосновать целесообразность применения комбинации эссенциальных фосфолипидов и глицирризиновой кислоты при хроническом гепатите С для профилактики стеатогепатоза.

Научная новизна

Впервые исследован характер нарушений липидного обмена у больных хроническим гепатитом С в период обострения в зависимости от активности воспалительного процесса, генотипа вируса и вирусной нагрузки. Определено, что транспортная система холестерина является более чувствительной при развитии цитолиза в период обострения ХГС и изменялась быстрее. Установлено, каждый генотип НСУ сопровождается своим характером нарушений липидного обмена в период обострения, поэтому склонность к жировому поражению печени различается при заражении разными типами вируса. Доказано, что при увеличении вирусной нагрузки снижается уровень ХС ЛПНП и возрастает содержание общих фосфолипидов.

Впервые изучено влияние фосфоглива на нормализацию биохимических показателей печени, в том числе липидного обмена, у больных хроническим гепатитом С в период обострения заболевания. Установлено, что один из механизмов терапевтической эффективности фосфоглива при хроническом гепатите С связан с его способностью улучшать липидный обмен, в частности, регулировать нарушения в транспортной системе холестерина.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования доказано нормализующее действие фосфоглива на клиническое состояние больных хроническим гепатитом С в период обострения и нарушения жирового обмена, что позволяет использовать препарат в терапии пациентов с данным заболеванием.

Учитывая корректирующее влияние препарата на липидный обмен и выраженность нарушений у данной когорты пациентов, были использованы схемы терапии больных хроническим гепатитом С, включающие использование пероральной и парентеральной форм фосфоглива.

Внедрение в практику

Результаты работы включены в учебный процесс кафедры детских инфекционных болезней и кафедры педиатрии ФПДО ГО У ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» МЗ и CP РФ, а также внедрены в научную и практическую работу инфекционных отделений лечебных учреждений г.Ярославля и Ярославской области, г.Костромы и Костромской области, г.Вологды и Вологодской области.

Апробация работы и публикации

Результаты работы были представлены на VII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2008), I Конгрессе инфекционистов России (Москва, 2009), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), VIII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2009), П Конгрессе инфекционистов России (Москва, 2010), областных и городских научно-практических конференциях (Ярославль, 2008,2009).

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, две главы собственных исследований, выводы, список литературы, содержащий 120 отечественных и 89 зарубежных источников. Материалы проиллюстрированы 24 таблицами, 14 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы

Работа выполнена на базе Инфекционной клинической больницы №1 г.Ярославля в 2007-2010 гг. (Главный врач И.В.Старостина).

Обследованы 132 больных хроническим гепатитом С в периоде обострения: 55 женщин и 77 мужчин. Средний возраст пациентов составил 36,2±11,0 лет. Основную группу сформировали 102 человека (61 мужчина и 41 женщина). В группу сравнения вошли 30 человек (16 мужчин и 14 женщин).

Клинико-анамнестический сбор данных осуществлялся с использованием специально разработанной анкеты, включавшей сведения об эпидемиологическом анамнезе, жалобы и данные объективного исследования, наличие сопутствующей патологии и терапии, ИМТ (больные с ИМТ >30 кг/м2 были исключены из исследования), наличие вредных привычек и профессиональных вредностей, социальный анамнез.

Раздел, содержащий жалобы и данные объективного исследования, отражает динамику симптомов в процессе лечен™ с последующим

5

подробным описанием выявленных изменений. Критерием клинической эффективности терапии явилась оценка продолжительности проявлений различных синдромов:

-интоксикационного (вялость, повышенная утомляемость, беспокойство, нарушение сна, головная боль, подъем температуры),

-диспептического (снижение аппетита, тошнота, рвота, вздутие живота, ощущение горечи во рту, нарушение характера стула);

- абдоминального (тяжесть и боль в правом подреберье);

- кожного (иктеричность/субиктеричность кожи и видимых слизистых, кожный зуд, геморрагические высыпания).

Для исследования производили забор венозной крови больных.

Хронический гепатит С верифицировался на основании клинико-анамнестическнх данных, а также при выявлении a-HCV, a-cor, a-NS3, a-NS4, a-NS5 и наличии в сыворотке крови РНК HCV. Одновременно проводилось генотипирование вируса методом обратной гибридизации и определялась вирусная нагрузка.

Определение вирусной нагрузки, генотипирование HCV и ПЦР-диагностика осуществлялось при помощи амплификатора DT-32 в режиме real time. Суммарные антитела к HCV определялись с помощью иммуноферментных тест-систем производства НПО "Диагностические системы" (Россия) на комплексе оборудования для иммуноферментного анализа (ИФА) фирмы "Тесап" (Австрия).

Концентрацию общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП и ЛПНП в плазме крови определяли с помощью стандартных диагностических наборов фирмы «PZ Cormay s.a.».

Содержание холестерина (ХС) ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда (Friedewald W.) как разницу между концентрацией общего холестерина, ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП. Концентрацию ХС ЛПОНП вычисляли как ТГ/2,2 (содержание триглицеридов, деленное на 2,2).

Липнды выделяли по методу J. Folch и фракционировали модифицированным методом, позволяющим количественно определить липидные компоненты сыворотки крови. Одновременно с основными липидными фракциями общие липиды определяли по методу J.B.March.

Одновременно содержание общего холестерина определяли методом CHOD-PAP, триглицеридов методом GPO-PAP на полуавтоматическом анализаторе фирмы «Statfax» с помощью реактивов фирмы «Human».

Определение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) проводили колориметрическим методом, который основан на измерении количества п-нитрофенола, образующегося при ферментном гидролизе п-нитрофенилфосфата натрия. Активность ЩФ рассчитывали в ммоль паранитрофенола /г.

Определение содержания свободных жирных кислот (СЖК) проводили колориметрическим методом по цветной реакции медных солей жирных кислот с 1,5-дифенилкарбазидом. Концентрацию СЖК выражали в ммоль/л. 6

Ультразвуковое исследование печени и желчевыводящих путей

проводилось дважды (при поступлении в стационар и после лечения) натощак аппаратами «Aloka - SSD-1400» и «Toshiba SSA-140A» стандартными датчиками 3,5 - 5,0 МГц по общепринятой методике.

Статистическая обработка данных проведена с помощью программы «Статистика 8.0» в Windows ХР. При проведении статистической обработки вычисляли среднее арифметическое и стандартную ошибку среднего. Достоверность различий между средними значениями изученных параметров в различных группах детей определялась с помощью t критерия Стыодента. За критический уровень значимости выявленных различий принимали р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди обследованных 132 больных ХГС в период обострения достоверно преобладали лица мужского пола (77 человек; р<0,05). Самой многочисленной была группа наиболее трудоспособного возраста от 20-40 лет (68,2%), наименьшей - группа до 20 лет (3,8%; р<0,05). Преобладал парентеральный путь передачи HCV (56,2%).

При анализе анамнеза жизни отмечено, что 34,1% обследованных больных курят, 13,6% пациентов ранее злоупотребляли алкоголем, 13,9% ранее являлись наркопотребителями, профессиональные вредности выявлены у 3,8% больных. Все обследованные не имели избыточного веса, индекс массы тела составлял меньше 30 кг/м2. В качестве сопутствующей патологии ранее были установлены преимущественно заболевания верхних отделов пищеварительного тракта (17,4%). Сопутствующих болезней - маркеров «метаболического синдрома», также протекающих с нарушением жирового обмена, у обследованных больных ХГС, не было.

Диагноз верифицирован стандартными методами с определением генотипа вируса HCV: ведущими были генотипы lb (55 человек, 41,7%) и За (42 больных, 31,8%). Реже встречались генотип 3, 1а, а также 2 (рис. 1).

В соответствии с общепринятыми критериями в исследовании преобладали больные с минимальной (62 человека; 47%) и низкой (48 пациентов; 36,4%) активностью воспалительного процесса. Умеренная и высокая степень активности ХГС выявлена лишь у 16,6% обследованных. При оценке клинических особенностей заболевая™ установлено, что наиболее часто больных ХГС в период обострения беспокоили неприятные ощущения в правом подреберье и ухудшение самочувствия, именно они и являлись причиной обращения в стационар. При умеренной активности встречались жалобы не только абдоминального и интоксикационного, но и диспептического характера. При высокой степени активности встречались все виды жалоб.

Рисунок 1

Распределение генотипов НСУ у обследованных больных ХГС

(п=132)

Сравнение основных клинических симптомов в группах больных с разной степенью активности ХГС показало, что ведущим симптомом являлась гепатомегапия (преимущественно до 3 см), установленная при осмотре у 101 (77%) больного, при этом удельный вес пациентов с увеличением печени возрастал по мере повышения активности процесса. Спленомегалия обнаружена у 8 (6,1%) человек, у 35 (26,5%) пациентов определялась обложенность языка. Желтушность кожи и слизистых встречалась только у пациентов с высокой степенью активности (5 человек).

По результатам ультразвукового исследования у 66 пациентов выявлено увеличение печени преимущественно за счет левой доли, у 41 из них констатированы изменения, которые носили диффузный характер и указывали на воспалительный генез поражения печени (В.Т.Ивашкин, 1998).

Стандартные лабораторные исследования, проведенные при поступлении в стационар, выявили, у пациентов с минимальной, низкой и умеренной степенью активности ХГС колебание уровня билирубина на верхней границе нормы. Содержание пигмента у больных с высокой степенью активности достоверно превышало норму и значения показателей других подгрупп (р<0,05). Сходные данные получены при анализе уровня щелочной фосфатазы: при минимальной, низкой и умеренной степени активности ХГС показатели фермента колебались у верхней границы нормы (279 Ед/л). У больных с высокой степенью активности содержание ЩФ превышало норму и значение показателей других подгрупп (р<0,05), достоверно указывая на явления холестаза. У всех пациентов при поступлении отмечен высокий уровень АлАТ - маркера активности воспалительного процесса в паренхиме печени.

При поступлении в стационар показатели жирового обмена у всех больных ХГС имели сходный характер (табл.1). Общие фосфолипиды превышали норму в 2 раза. Выявлено достоверное увеличение триглицеридов (2,16±0,26 ммоль/л при норме 1,10±0,55 ммоль/л; р<0,05) и свободных жирных кислот (1,04±0,01 ммоль/л при норме 0,60±0,20 ммоль/л; р<0,05) на фоне снижения общего холестерина (3,33±0,67 3,40±0,08 ммоль/л в основной группе и 2,98±0,36 ммоль/л в группе сравнения при норме 4,88±0,65 ммоль/л; р<0,05).

Таблица 1

Показатели липидного обмена больных ХГС при поступлении

(М±ш, ммоль/л)

Показатели Норма Больные ХГС (п=132)

ОХ 4,88±0,65 3,40±0,55*

тг 1,10±0,55 2,16±0,26*

сжк 0,60±0,20 1,05±0,11*

ОФ 13,3±5,4 30,65±5,53**

ХС ЛПНП 1,10±0,40 . 0,40±0,22*

ХС ЛПВП 1,40±0,50 2,19±0,28

ХС ЛПОНП 0,50±0,25 1,05±0,21*

Примечание: * и ** - статистически значимые различия с нормальными значениями

при р<0,05 ир<0,01.

Известно, что мобилизация жирных кислот из жировых депо происходит при резком выделении в кровь катехоламинов, что имеет место при гепатитах любой этиологии (Е.В.Ткаченко, 2003). Триглицериды и частично общие фосфолипиды используются организмом для образования ЛПОНП, которые поступают в кровь (Н.М.Титова и соав., 2008).

Установлено, что у обследованных происходили нарушения в транспортной системе холестерина: снижался уровень ХС ЛПНП, повышался показатель ХС ЛПОНП (табл.1). ХС ЛПВП имел лишь тенденцию к повышению. Поскольку липопротеины очень низкой плотности образуются в печени и их роль заключается в транспорте эндогенного жира, синтезированного в печени из углеводов, в жировую ткань, повышение показателя указывает на истинное увеличение синтеза ХС ЛПОНП печенью (Г.Е.Ройтберг, 2007). Липопротеины низкой плотности образуются, как известно, в кровеносном русле. Они обладают «атерогенным» действием (А.О.Буеверов, 2006). Подобный «метаболический» механизм при обострении ХГС не имеет места. ЛПВП также образуются в печени, основная

9

роль - транспорт холестерина из тканей в печень (Д.Т.Абдурахманов, 2007), возможно, их увеличение имеет компенсаторный характер при снижении синтеза общего холестерина.

Нами изучалась зависимость показателей жирового обмена от степени активности ХГС (табл. 2). Установлено, что хотя уровень общего холестерина достоверно снижался у всех больных, показатель имел лишь тенденцию к уменьшению при увеличении активности процесса. Зависимости между степенью активности ХГС и содержанием СЖК также не установлено. Между тем, уровень ХС ЛПНП снижался прямо пропорционально увеличению степени активности воспаления на фоне достоверного повышения ХС ЛПОНП.

Таблица 2

Показатели липидного обмена в зависимости от степени активности у больных ХГС до лечения

Показатели Норма Степень активности

I (п=62) II (п=48) III (п=17)

ОХ, ммоль/л 4,88±0,65 3,44±0,13* 3,37±0,16* 3,37±0,12*

ТГ, ммоль/л 1,10±0,55 2,46±0,06* 2,10±0,15* 2,42±0,10*

ХС ЛПНП, ммоль/л 1,10±0,40 0,73±0,18 0,45±0,26* 0,20±0,18**#

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,40±0,50 2,07±0,44 2,44±0,31* 2,36±0,27*

ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,50±0,25 1,12±0,13* 0,96±0,07* 1,10±0,05**

СЖК, ммоль/л 0,60±0,20 1,04±0,02* 1,06±0,05* 1,00±0,03*

Примечание: I - минимальная, II - низкая, III - умеренная степень активности;

* и **- статистически значимые различия с нормальными значениями при р<0,05 и р<0,01

# - достоверные различия между группами

Таким образом, транспортная система холестерина является, по-видимому, более чувствительной при развитии цитолиза в период обострения ХГС и реагирует быстрее. Уровни ОХ, ТГ и СЖК также изменяются, но связи с активностью процесса не установлено. Это может быть обусловлено неоднородностью пациентов внутри I, П и III подгрупп, поскольку, по данным литературы, показатели жирового обмена зависят от возраста и пола (В.К.Макаров, 2007).

Анализ липидного обмена у пациентов с разными генотипами НСУ показал, что характер нарушений зависит от типа вируса (табл. 3). Содержание общего холестерина было достоверно снижено при генотипах 1а, 1Ъ и За. Наименьшие показатели были при третьем генотипе. При генотипе 2 показатели ОХ достоверно не отличались от нормы, хотя и имели тенденцию к снижению. Уровень триглицеридов был выше нормы при всех генотипах НСУ, максимальные значения показателя отмечались при генотипе 1а. ю

Содержание свободных жирных кислот при обострении ХГС также повышалось, наиболее значимо при генотипе За. Изменение транспортных форм холестерина при разных генотипах вируса НСУ происходило следующим образом: наиболее значительные нарушения имели место при За и 3 генотипах, наименее значимые - при 1а генотипе. При 11» и 2 генотипах показатели липопротеидов изменялись умеренно.

Таблица 3

Показатели липидного обмена в зависимости от геиотипа вируса у больных ХГС до лечения

Показатели Генотип вируса HCV

1а (п=П) 1Ь (п=55) 2 (п=9) 3 (п=15) За (п=42)

ОХ, ммоль/л 3,53±0,39* 3,41±0,26* 4,10±0,22 2,93±0,30** 3,39±0,46*

ГГ, ммоль/л 2,68±0,21** 2,35±0,39* 2,64±0,51* 2,23±0,24* 2,37±0,30*

ХС ЛПНП, ммоль/л 0,59±0,29 0,44±0,32* 0,27±0,18* 0,20±0,08** 0,32±0,25*

ХС ЛПОНП, ммоль/л 1,05±0,30 1,06±0,18* 1,20±0,34* 1,01±0,10** 1,09±0,13 * *

ХС ЛПВП, ммоль/л 2,01±0,64 2,12±0,49 2,30±0,19* 1,90±0,24 2,41 ±0,45*

СЖК, ммоль/л 1,00±0,09* 1,03±0,05** 1,07±0,03** 1,01±0,10** 1,08±0,0б**

Примечание: * и **- статистически значимые различия с нормальными значениями при р<0,05 и р<0,01. Показатели здоровых людей (М±ш): ОХ 4,88±0,65 ммоль/л, ТГ 1,10±0,55 ммоль/л, СЖК 0,60±0,20 ммоль/л, ХС ЛПНП 1,10±0,40 ммоль/л; ХС ЛПОНП 0,50±0,20 ммоль/л; ХС ЛПВП 1,40±0,50 ммоль/л

Таким образом, каждый генотип HCV сопровождается своим характером нарушений липидного обмена в период обострения (рис. 2). Это может означать, что склонность к жировому поражению печени различается при заражении разными типами вируса.

Определите вирусной нагрузки количественным методом при поступлении было проведено у 54 больных. В соответствии со стандартами произведено разграничение по её уровню: высокий уровень (108 и более коп/мл) не установлен ни у одного пациента; средний уровень (108-105 коп/мл) определен у 36 человек; низкий уровень (105-102 коп/мл) - у 18 больных. При исследовании липидного статуса (табл. 4) установлена достоверная разница между данными группами по уровню ХС ЛПНП, когда при увеличении вирусной нагрузки показатель снизился в три раза. Содержание общих фосфолипидов при средней вирусной нагрузке достоверно возрастало по сравнению с нормой и низкой нагрузкой.

Рисунок 2

Изменение лнпидного обмена у больных ХГС в зависимости от генотипа вируса НСУ по сравнению с нормой (условный ноль)

-1,5 -----------

Генотипы вируса HCV

Показатели здоровых людей (M±m): ХС ЛПНП 1,10±0,40 ммоль/л; ХС ЛПОНП 0,50±0,25ммоль/л; ХС ЛПВП 1,40±0,50 ммоль/л

Таблица 4

Показатели липидного обмена в зависимости от вирусной нагрузки у больных ХГС до лечения __

Показатели Норма Низкая нагрузка (п=18) Средняя нагрузка (п=36)

ОХ, ммоль/л 4,88±0,65 3,40±0,47* 3,30±0,56*

ТГ, ммоль/л 1,10±0,55 2,63±0,15** 2,37±0,29**

ХС ЛПНП, ммоль/л 1Д0±0,40 0,76±0,04* 0,25±0,11**#

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,40±0,50 2,44±0,23* 2,07±0,14*

ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,50±0,25 1,19±0,07* 1,08±0,13*

СЖК, ммоль/л 0,60±0,20 1,03±0,07* 1,08±0,04*

ОФ, ммоль/л 13,3±5,4 27,0±4,8* 32,5±4,5*#

Примечание: значками * и ** обозначены статистически значимые различия с нормальными значениями при р<0,05 и р<0,01. # - статистически значимые различия между группами больных

Для решения вопроса оптимальной терапии были выделены две группы пациентов, сопоставимых по полу, возрасту и тяжести течения заболевания. Основную составили 102 больных (61 мужчина и 41 женщина), получавших в качестве монотерапии фосфоглив. Группу сравнения составили 30 человек (16 мужчин и 14 женщин), получавших традиционную базисную патогенетическую терапию. Предположительными путями передачи ПСУ у пациентов обеих групп были половой и парентеральный, что соответствует результатам генотипирования - преобладанию пациентов с 1Ь и За генотипами вируса (рис. 3).

Группы были также сопоставимы по степени активности ХГС. Минимальная составляла 46,1% в основной группе, 50% - в группе сравнения, низкая - 36,5 и 36,7%, умеренная - 13,7 и 10%, высокая - 3,9 и 3,3% соответственно, т.е. в обеих группах преобладали пациенты с минимальной и низкой степенью активности процесса.

Таким образом, основная группа больных была сопоставима с группой сравнения, статистически достоверных различий по полу, возрасту, распределению генотипов НСУ, степени активности заболевания не установлено (р>0,05).

Всем больным при поступлении в стационар назначался щадящий режим, рациональная диета, а также инфузионная терапия при выраженном цитолитическом синдроме (5 человек). Базисная медикаментозная терапия пациентов группы сравнения включала традиционные патогенетические и симптоматические средства. Больным основной группы в качестве монотерапии был назначен фосфоглив. Указанное средство имеет разрешительные документы Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Лечение продолжалось 30 дней в стационаре, затем 5 месяцев в условиях поликлиники (общая продолжительность лечения фосфогливом составляла 6 месяцев). Препарат фосфоглив применяли по комбинированной схеме: вначале вводили внутривенно по 2,5 г ежедневно в течение 3-4 недель, далее - перорально по 2 капсулы 3 раза в день.

Клиническое обследование при поступлении в стационар показало, что 32 (40%) пациента основной группы и 10 (50%) больных группы сравнения предъявляли жалобы на слабость, ощущение переполнения или дискомфорт в правой половине живота. Увеличение печени при пальпации определялось у 60 (75%) и 17 (85%) человек основной группы и группы сравнения соответственно.

Установлено, что применение препарата фосфоглив в лечении больных хроническим гепатитом С привело к достоверному улучшению самочувствия больных основной группы, чем в группе сравнения (табл. 5): симптомы интоксикации (утомляемость, снижение аппетита, тошнота, нарушения сна) исчезали в среднем на 4-5 дней раньше (р<0,01; р<0,05), чем на фоне базовой терапии.

Рисунок 3

Распределение генотипов НСУ у пациентов основной группы

(п=Ю2)

Ы 1а (8,82%) У 1в (41,18%) У 2 (5,88%) И 3(13,73%) Н За (30,39%)

Распределение генотипов НСУ у пациентов группы сравнения

(п=30)

Ы 1а (6,67%) У 1в (43,32%) и 2 (6,67%) У 3 (6,67%) Н За (36,67%)

Повышенная температура тела в основной группе сохранялась 5,8±1,1 дней, в группе сравнения 8,1±0,9 дней (р<0,01). Статистически достоверно сокращалась продолжительность и уменьшалась выраженность болевого синдрома (6,6±0,6 дня против 9,3±1,1 дней в группе сравнения; р<0,05). Желтушность кожи и слизистых оболочек в основной группе исчезала быстрее на 4 дня (р<0,01), раньше проходил кожный зуд (р<0,05). Наблюдалась более быстрая нормализация размеров печени (по результатам клинического наблюдения и УЗИ), чем у больных, не получавших данный препарат (29,3±2,0 дней против 42,5±2,6 дней в группе сравнения; р<0,001). Проводимая терапия эффективно воздействовала на воспалительные процессы в печени, о чем свидетельствует уменьшение участков повышенной эхогенности по УЗИ.

Таблица 5

Средняя продолжительность клинических симптомов ХГС в период

обострения (М±т)

Клинические симптомы Средняя продолжительность в днях

Основная группа (п=102) Группа сравнения (п=30) Р

Повышенная утомляемость 8,3±0,6 12,5±1,7 <0,05

Снижение аппетита 12,0±0,6 14,7±1,2 <0,05

Тошнота 5,4±0,7 10,5±1,3 <0,01

Горечь во рту 5,4±1,0 8,2±0,8 <0,01

Боли и тяжесть в правом подреберье 6,6±0,6 9,3±1,1 <0,05

Вздутие живота 6,4±1,4 7,8±1,2 >0,05

Повышение температуры тела 5,8±1,1 8,1 ±0,9 <0,01

Нарушения сна 4,4±0,7 6,8±0,8 <0,05

Желтушность кожи и слизистых 14,1±0,9 18,3±1,5 <0,01

Кожный зуд 3,7±1,7 б,2±0,9 <0,05

Гепатомегалия 29,3±2,0 42,5±2,6 <0,001

Стоит отметить, что фосфоглив хорошо переносился больными, побочных (нежелательных) явлений не отмечалось ни в одном случае, преждевременного прекращения терапии из-за побочных явлений не было.

Включение фосфоглива в базисную терапию ХГС обусловило достоверное сокращение сроков активности цитолитического синдрома (табл. 6). Анализ изменений стандартных биохимических показателей крови больных основной группы выявил достоверно более быстрое ингибирование активности аминотрансфераз, прежде всего - АлАТ (р<0,01). В подгруппах с минимальной и низкой активностью воспаления уровень фермента после лечения приходил в норму, чего не наблюдалось в группе сравнения.

Таблица 6

Показатель АлАТ (Ед/мл) в основной группе и группе сравнения до __и после терапии__

Основная группа (п=102) Группа сравнения (п-30) Р

АлАТ1 132,44*11,24 151,16±37,90 р>0,05

АлАТ2 54,21±1,89 89,56±9,07 р<0,01

Примечание: АлАТ 1 — до терапии, АлАТ 2 - после терапии

Установлено, что у всех больных хроническим гепатитом С в период обострения при поступлении в стационар нарушения липидного обмена носили сходный характер (табл. 7): был повышен уровень свободных жирных кислот, триглицеридов и ХС ЛПОНП, снижена концентрат«! общего холестерина, содержания ХС ЛПНП. Уровни ХС ЛПВП в обеих группах больных были выше нормы, однако разница недостоверна.

Таблица 7

Показатели липидного обмена больных ХГС в основной и группе _ сравнения до лечения__

Показатели Норма Основная группа(п=102) Группа сравнения (п=30)

ОХ, ммоль/л 4,88±0,65 3,40±0,08* 2,98±0,36*

ТГ, ммоль/л 1,10±0,55 2,34±0,06* 1,97±0,13*

СЖК, ммоль/л 0,60±0,20 1,04±0,01* 0,98±0,09*

ХС ЛПНП, ммоль/л 1,10±0,40 0,50±0,11* 0,62±0,07*

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,40±0,50 2,17±0,19 1,96±0,30

ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,50±0,25 1,06±0,03* 0,90±0,06*

Примечание: * - статистически значимые различия с нормальными значениями при р<0,05.

Снижение уровня холестерина у больных ХГС указывает на повреждающее действие вируса НСУ на мембраны гепатоцитов (И.В.Маев, Е.С.Вьючнова, 2007). На фоне терапии фосфогливом уровень общего холестерина в крови больных основной группы приходил к нормальным значениям (4,70±0,12 ммоль/л против 4,88±0,65 ммоль/л в норме; р>0,05; табл. 8). В группе сравнения ОХ также повышался на фоне традиционной терапии, однако не достигал нормальных значений и достоверно отличался от показателя основной группы (2,98±0,36 ммоль/л против 4,70±0,12 ммоль/л; р<0,05).

Содержание триглицеридов под влиянием лечения снижалось, в основной группе больных более значительно (1,17±0,06 ммоль/л), чем в группе сравнения (1,85±0,27 ммоль/л), не отличаясь от нормативных показателей (1,10±0,55 ммоль/л). Уровень общих фосфолипидов в основной группе на фоне лечения также достоверно не превышал нормальных значений (15,94±0,58 ммоль/л при норме 13,3±5,4 ммоль/л; р>0,05). Показатель СЖК также уменьшался, достоверно достигая нормы только в основной группе (0,72±0,02 ммоль/л). У пациентов группы сравнения свободные жггрные кислоты оставались высокими (0,95±0,02 ммоль/л; р<0,05).

Уровень липопротеидов также достоверно изменялся на фоне терапии фосфогливом. Содержание ЛПНП повышалось (0,74±0,09 ммоль/л), ЛПВП и ЛПОНП снижалось (1,61±0,26 ммоль/л и 0,54±0,03 ммоль/л соответственно), т.е. происходила нормализация состояния транспортной системы холестерина. На фоне традиционного лечения в группе сравнения показатели хотя и изменялись сходным образом, но не достигали нормы.

Таблица 8

Показатели липидного обмена больных ХГС после лечения

Показатели Норма Основная группа (п=102) Группа сравнения (п=30)

ОХ, ммоль/л 4,88±0,65 4,70±0,12 2,98±0,3б*##

ТГ, ммоль/л 1,10*0,55 1,№0,06 1,85±0,27#

СЖК, ммоль/л 0,60±0,20 0,72±0,02 0,95±0,02*#

ХС ЛПНП, ммоль/л 1,10±0,40 0,74±0,09 0,60±0,09*

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,40±0,50 1,61±0,26 2,0 0±0,08*#

ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,50±0,25 0,54±0,03 0,84±0,12*#

ОФ, ммоль/л 13,3±5,4 15,94±0,58

Примечание: * - статистически достоверные различия с нормальными значениями при р<0,05; # и Ш- статистически достоверные различия между основной группой и группой сравнения при р<0,05 и р<0,01.

Установлено, что влияние терапии препаратом фосфоглив благоприятствовало нормализации липидного обмена: препарат способствовал нормализации в крови уровня общего холестерина и фосфолипидов, снижению содержания СЖК, ТГ, повышал синтез ЛПНП, уменьшая уровень ЛПВП и ЛПОНП.

Насыщенность сыворотки фосфолипидами отражает процесс восстановления клеточных мембран. Стабилизация показателей липидного обмена может служить критерием адекватности проводимой терапии.

Таким образом, фосфоглив достоверно влиял на различные стороны патологических процессов, которые возникают в печени при хроническом гепатите С: уменьшал цитолитический синдром и нормализовал жировой обмен в печени. Стабилизация липидных нарушений является ключевой точкой приложения препарата, что имеет важное значение в профилактике

стеатогепатоза, стеатогепатита и жировой дистрофии печени. Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие эссенциальных фосфолипидов достигается путем непосредственного их встраивания в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления липидного биослоя мембран (О.Н.Минушкин, 2001; А.И.Арчаков, 2006).

Проведенное клиническое исследование свидетельствует о необходимости проведения терапии фосфогливом при хроническом гепатите С. Предпочтительнее начинать с парентерального введения препарата с последующим переходом на энтеральную форму применения.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим гепатитом С установлено нарушение липидного обмена в период обострения. Оно характеризуется повышением содержания свободных жирных кислот, триглицеридов и общих фосфолипидов, а также снижением общего холестерина. Имеют место нарушения в транспортной системе холестерина: снижается уровень ХС ЛПНП, повышается показатель ХС ЛПОНП при сохраняющемся содержании ХСЛПВП.

2. Показатели липопротеидов изменяются пропорционально степени активности воспаления: ЛПНП снижаются, а ХС ЛПОНП и ЛПВП увеличиваются. Каждый генотип НСУ сопровождается своим характером нарушений липидного обмена в период обострения. Наиболее значительные изменения имееют место при За генотипе: снижение уровня общего холестерина, повышение содержания триглицеридов и свободных жирных кислот, сдвиги в транспортной системе холестерина. При увеличении вирусной нагрузки снижается уровень ХС ЛПНП и достоверно возрастает содержание общих фосфолипидов.

3. Включение фосфоглива в патогенетическую терапию больных ХГС приводит к достоверному сокращению продолжительности и уменьшению выраженности симптомов интоксикации, диспептических явлений, желтушности кожи и слизистых, ускорению нормализации размеров печени. Действие препарата с высокой клинической эффективностью обусловило сокращение сроков активности цитолитического синдрома.

4. Препарат способствует нормализации липидного обмена у больных ХГС: повышению уровня общего холестерина, снижению содержания СЖК, ТГ, стабилизирует уровни ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП, усиливает синтез холестерина ЛПНП. Нормализация показателей липидного обмена может служить критерием адекватности проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для профилактики и регресса вирус-индударованного стеатоза у больных хроническим гепатитом С необходима коррекция нарушений липидного обмена, что улучшит прогноз и эффективность лечения заболевания.

2. Является необходимым и обоснованным дополнительное включение фосфоглива, гепатопротектора с высокой степенью активности и выраженным противовирусным действием в стандартную схему лечения больных ХГС с нарушениями липидного обмена. Отмечена хорошая переносимость препарата, отсутствие побочных явлений и преждевременного прекращения терапии.

3. Доказанная клиническая эффективность позволяет рекомендовать препарат фосфоглив больным хроническим гепатитом С по схеме: на старте терапии - инъекционная форма препарата по 2,5 г ежедневно в течение 3-4 недель, далее - по 2 капсулы 3 раза в день не менее б месяцев как средство этиопатогенетического действия.

СПИСОК СТАТЕЙ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рыжкина A.B., Ситников И.Г., Бохонов М.С., Вызир М.Н. Жировое поражение печени при хроническом гепатите С (ХГС) // Вопросы детской диетологии, 2007, Том 5, №1, стр. 83.

2. Рыжкина A.B., Вызир М.Н. Препарат глицирризиновой кислоты в терапии больных хроническим гепатитом С с жировым поражением печени // Сборник научных работ студентов и молодых ученых ЯГМА, Ярославль, 2008, стр. 65-66.

3. Рыжкина A.B., Вызир М.Н. Эффективность сочетанного применения гепатопротективных средств у больных хроническим гепатитом С // Сборник научных работ студентов и молодых ученых ЯГМА, Ярославль, 2008, стр. 66-67.

4. Рыжкина A.B., Ситников И.Г., Шошин A.A., Бохонов М.С., Вызир М.Н. Преимущество сочетанного применения эффективных гепатопротективных средств у больных хроническим гепатитом С //

• Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2008, Том XVIII, №1, стр. 39.

5. Рыжкина A.B., Ситников И.Г., Бохонов М.С., Вызир М.Н. Оценка эффективности препарата глицирризиновой кислоты в составе комплексной терапии больных хроническим гепатитом С (ХГС) с жировым поражением печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2008, Том XVIII, №1, стр. 65.

6. Рыжкина A.B., Ситников И.Г., Шошин A.A., Бохонов М.С. Опыт применения фосфоглива при гепатите С // Материалы 7 Конгресса детских инфекционистов России, Москва, 2008, стр. 136-137.

7. Рыжкина A.B., Ситников И.Г., Шошин A.A., Бохонов М.С. Нарушение липидного обмена при хроническом гепатите С // Материалы 7 Конгресса детских инфекционистов России, Москва, 2008, стр. 137.

8. Рыжкина A.B., Ситников И.Г., Малеев В.В., Шошин A.A., Бохонов М.С. Характер нарушений липидного обмена и их коррекция при хроническом гепатите С//Инфекционные болезни, 2009, том 7, стр. 198.

9. Рыжкина A.B., Климова К.В. Коррекция нарушений липидного обмена при хроническом гепатите С// Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 1000-летию г. Ярославля «Актуальные вопросы медицинской науки», Ярославль, 2010, стр. 153.

Ю.Рыжкина A.B., Ситников И.Г., Шошин A.A., Бохонов М.С. Применение фосфоглива в терапии жирового поражения печени при хроническом гепатите С // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Охрана окружающей среды и здоровья населения», Ярославль, 2010, стр.235-237.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланиновая аминотрансфераза АсАТ - аспарагиновая аминотрасфераза ВГ - вирусный гепатит ВБЛУ - внутрибрюшные лимфоузлы ГС - гепатит С

ИФА - иммуноферментный анализ ИФН - интерферон

ЛПОНП - липопротеид(н)ы очень низкой плотности

ЛПНП - липопротеид(н)ы низкой плотности

ЛППП - липопротеид(н)ы промежуточной плотности

ЛПВП - липопротеид(н)ы высокой плотности

НЖ1111 - неалкогольное жировое поражение печени

ОФ - общие фосфолипиды

ОХ - общий холестерин

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СЖК - свободные жирные кислоты

ТГ - триглицериды

ФЛ - фосфолипиды

ХГС - хронический гепатит С

НСУ - вирус гепатита С

Автор выражает благодарность и искреннюю признательность научному руководителю д.м.н., профессору И.Г.Ситникову, сотрудникам гепатологического отделения ИКБ №1 г.Ярославля (заведующая отделением О.В.Парымская), клинико-биохимической лаборатории (заведующая Г.В. Хитрова).

РЫЖКИНА Анна Владимировна

ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С С НАРУШЕНИЯМИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63. Заказ 1115. Тираж 100. Печ. л. 1. Печать ризограф