Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:оптимизация терапии больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью

003452106

На правах рукописи

АВИЛОВА АННА ВИТАЛЬЕВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ, ОСЛОЖНЕННОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ

14.00 25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.18 - психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2008

003452106

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н.Бурденко» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Резников Константин Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Ширяев Олег Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Филиппенко Николай Григорьевич

доктор медицинских наук,

профессор Малыгин Владимир Леонидович

Ведущая организация:

Государственное учреждение научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. ЗакусоваРоссийской академии медицинских наук

2008 года в

Защита состоится «¿£» У_2008 года в г*- часов на засе-

дании диссертационного совета Д. 208.039.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росз-драва

Автореферат разослан « 'ъ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В медицинской практике одним из наиболее тяжелых психических заболеваний является шизофрения. Заболеваемость составляет 1-7:1000 населения, распространённость - 3-4:1000 человек, риск заболевания в течение жизни - около 1%, примерно 90% больных в возрасте 1554 лет (Попов Ю.В., Вид В.Д., 2000). Алкогольная зависимость также является тяжелым прогредиентным заболеванием, характеризующимся патологическим влечением к употреблению спиртных напитков, развитием абстинентного синдрома при прекращении алкоголизации. Число больных с алкоголизмом в России к концу 90-х годов достигло 3,4% всего населения, что в 1,5-2 раза превышает показатели большинства европейских стран (Заиграев Г.Г., 2002). Сочетание шизофрении с алкоголизмом представляет собой сумму отрицательных последствий обоих заболеваний, выраженную в усложнении клинической картины, тяжести течения и нарушении социальной адаптации. Несмотря на наличие многочисленных работ, посвященных изучению шизофрении и алкоголизма, до настоящего времени отсутствует достаточно полное понимание механизмов патогенеза шизофрении (Гаррабе Ж., 2000) и алкогольной зависимости (Шабанов П.Д., 2002).

Актуальной задачей практической психиатрии и наркологии является поиск новых подходов к лечению шизофрении и алкоголизма. Для повышения эффективности лечения шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью перспективно использование новых нейролептиков, действующих на многие рецепторы мозга, например, кветиапин, который взаимодействует с серотони-новыми 5-НТ2А рецепторами, и менее значительно влияет на дофаминовые Д2 -рецепторы (Калинин В.В., 2001), а также таких средств, как католит, обладающий способностью модулировать иммунный ответ сопровождающий патологический процесс (Алехин С.А., 1992).

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко, № государственной регистрации 01.200.202006.

Цель работы: повышение эффективности лечения больных шизофренией, осложненной алкоголизмом. Задачи исследования:

1. Исследовать влияние католита на ориентировочно-исследовательскую деятельность и состояние алкогольной абстиненции в условиях экспериментального алкоголизма.

2. Установить особенности клинических проявлений, состояния иммунитета, биохимических показателей крови и качества жизни, больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью.

3. Изучить клиническую эффективность стандартной психофармакотерапии больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью.

4. Исследовать клиническую эффективность католита на фоне стандартной психофармакотерапии и кветиапина на фоне стандартной психофармакотерапии больных шизофренией, осложненной алкоголизмом.

5. Изучить динамику выраженности психопатологических проявлений, показателей иммунной системы, биохимических показателей крови, качества жизни больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью при включении в программу лечения кветиапина и католита.

Научная новизна. При сформированной алкогольной мотивации в условиях эксперимента впервые показано, что католит снижает потребление алкоголя, оказывает позитивное влияние на ориентировочно-исследовательскую активность алкоголь-зависимых животных и их состояние в период абстиненции.

В клинических наблюдениях получены ранее неизвестные данные о взаимозависимости между психопатологическими, биохимическими и иммунологическими показателями при шизофрении, осложненной алкоголизмом. Установлено, что атипичный нейролептик кветиапин уменьшает риск появления побочных эффектов лечения (нейролепсии, паркинсонизма), существенно снижает выраженность позитивной и негативной симптоматики по сравнению с действием галоперидола, влияет на иммунологические изменения в исследуемых

условиях. Впервые показана возможность существенного повышения терапевтической эффективности при включении в программу лечения шизофрении, осложненной алкоголизмом, кветиапина и католита (ускорение и усиление редукции психопатологической симптоматики, более активное влияние на нормализацию иммунного статуса и биохимических показателей крови, повышает качество жизни больных). Показаны корреляционные связи в процессе лечения ряда психопатологических симптомов с некоторыми показателями иммунного статуса и биохимических параметров.

Практическая значимость и результаты внедрения. В клинических условиях включение в программу психофармакотерапии кветиапина и католита, при шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью позволяет повысить эффективность лечения и сократить время пребывания больных в условиях стационара на 2-3 недели, что указывает на существенна ю экономическую эффективность разработанного способа лечения. Кветиапин в указанных условиях более эффективен, чем галоперидол и при его применении в сочетании с като-литом, значительно оптимизирует процесс лечения, что подтверждается улучшением показателей качества жизни пациентов к 28 суткам нахождения в стационаре.

Материалы диссертационного исследования используются в образовательном процессе кафедр фармакологии и психиатрии ГОУ ВПО «ВГМА им.

H.Н.Бурденко», кафедры фармакологии Казанского государственного медицинского университета, в лечебном процессе в отделениях Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера.

Основные положения, выносимые на защиту

I. В условиях экспериментального алкоголизма выявлено противотревожное действия католита на исследовательскую активность и позитивное влияние на состояние животных при алкогольной абстиненции. Католит снижает объем алкоголя употребляемого алкоголь-зависимыми крысами.

2. Течение шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью, характеризуется высокими значениями баллов позитивных, негативных, общих и допол-

нительных симптомов, а также суммарного балла по шкале PANSS, изменениями иммунного статуса, низкими показателями качества жизни и устойчивостью к лечению стандартными фармакологическими средствами.

3. Использование католита в составе традиционной психофармакотерапии повышает эффективность антипсихотической терапии, что сопровождается положительными изменениями иммунного статуса, биохимических показателей крови и показателей качества жизни, больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью.

4. Включение кветиапина в психофармакотерапию позволяет значительно повысить эффективность антипсихотической терапии (прежде всего за счет снижения выраженности позитивной и негативной симптоматики), без существенных иммунологических изменений у пациентов.

5. Католит в значительной степени оптимизирует процесс лечения кветиапи-ном шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью, существенно ускоряя и усиливая редукцию психопатологических симптомов, коррелирующих с показателями иммунного статуса и качества жизни больных.

Апробация работы. Результаты исследований, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на студенческой научной конференции ВГМА, Воронеж-2007; на 9-й Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии», Воронеж-2007; на II Международной научной конференции молодых ученых-медиков, Курск-2008; на 10-й Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии», Воронеж-2008; на совместном заседании кафедр психиатрии с наркологией, фармакологии ГОУ ВПО «ВГМА им. H.H. Бурденко».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 183 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных результатов исследования и их об-

суждения, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 134 отечественных и 93 зарубежных источника, и приложения. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 26 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследования проводились в течение 2005-2008 гг. на базе кафедр фармакологии (зав. каф. - д.м.н., проф. K.M. Резников) и психиатрии с наркологией, (зав. каф. - д.м.н., проф. О.Ю.Ширяев) Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко и Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера (гл. врач - Э.В.Эльтекова). В диссертацию включены данные полученные и обработанные лично автором.

Общая характеристика объектов и методов экспериментального исследования. На первом этапе исследования использовалось моделирование патологического состояния у животных для выяснения направленности действия католита на психическое функционирование организма, в условиях его алкоголизации. Исследования выполнены на 74 взрослых белых беспородных крысах-самцах массой 150-200 гр. Все животные перед экспериментами проходили карантинный период 21 день. Содержание и кормление животных проводилось в соответствии существующими правилами (А.И. Матюшин, B.C. Осняч, Т.Н. Павлова, 1987), были соблюдены все этические нормы по отношению к животным.

В экспериментальной части исследования были использованы: методики формирования алкогольной мотивации и определения питьевой возбудимости в условиях экспериментального алкоголизма (Б.М.Гузиков, 1978; Р.У.Хабриев, 2005); тестирование для определения двигательной и ориентировочно-исследовательской активности экспериментальных животных («Открытое поле» (Гельман В.Я., Кременевская С.И., 1990), «Приподнятый крестообразный лабиринт» (Калуев A.B.,1999)).

Общая характеристика клиннческнх наблюдений. При проведении исследования были соблюдены этические нормы, изложенные в Хельсинской декларации 1964 года, модифицированной 41 Всемирной Ассамблеей, Гонконг, 1989 г. От каждого пациента было получено информированное согласие.

Под наблюдением находилось 88 пациентов мужского пола в возрасте от 21 до 59 лет с диагнозом параноидная шизофрения (МКБ-10, F20.00) с уровнем психопатологической симптоматики не менее 100 баллов по шкале PANSS. Сопутствующий диагноз у всех пациентов, включенных в обследование - зависимость от алкоголя, средняя стадия (МКБ-10, F 10.30). Из них: алкогольное абстинентное состояние средней тяжести — у 85,4%, алкогольное абстинентное состояние легкой степени - 14,6%. В исследование не включались пациенты, имевшие в анамнезе эндокринные заболевания, травмы головного мозга, тяжёлые органические поражения внутренних органов, а также при наличии выраженной депрессивной симптоматики на момент исследования.

Больные в зависимости от применяемой терапии были рандомизированно распределены на 4 однородные группы: 1-я группа сравнения (п=23), пациенты, которой получали СПФТ с использованием галоперидола в дозе 15-20 мг/сут, в/м в 2 приема; 2-я группа (п=21) — получала свежеприготовленный католит (рН 8,2-9,3 и ОВП минус 520-550 мВ) (КАТ) 150 мл/сут внутрь в три приема в составе СПФТ; 3-я группа (п=22) состояла из больных получавших кветиапин (KB) в дозе 400 мг/сут. внутрь в 2 приема; 4-я группа (п=22) - лечение кветиа-пином (KB) и католитом (КАТ) в схеме ПФТ.

В работе использовались следующие методы: клинико-психопатоло-гический, с анализом общих анамнестических сведений, психопатологических симптомов и синдромов, их динамики в процессе терапии; психометрический — шкала PANSS (S.R. Kay et al., 1987); экспериментально-психологический - опросник качества жизни SF-36 (Ware J.E., Snow К.К., Kosinski V., Gandek В., 1993); иммунологическое и биохимическое исследования крови.

Состояние пациентов оценивалось перед исследованием, а также на 14 и 28 сутки. Регистрировали сроки выписки пациентов.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета статистического анализа SPSS и электронной таблицы Excel 7 в операционной системе Windows ХР., с использованием параметрических и непараметрических критериев. Для изучения взаимосвязей между показателями рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена (Гублер Е.В., Генкин A.A., 1973).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Экспериментальное исследование возможности влияния католита на сформированную алкогольную зависимость

На первом этапе для определения формирования алкогольной зависимости было проведено исследование на 64 белых крысах-самцах, которые содержались в условиях свободного доступа к двум сосудам, содержащим 20% раствор этанола на 10% глюкозе и чистую воду. Для оценки индивидуального потребления алкоголя каждое животное помещалось в «питьевую» камеру (Есауленко И.Э., 1987). О формировании экспериментального алкоголизма судили на основании следующих показателей: 1) индивидуальный объем выпитого спирта за единицу времени не менее 5 г/кг в сутки; 2) процентное отношение выпитого спирта к объему всей жидкости не менее 60%. После установления исходного уровня потребления воды и раствора этанола животных разделили на 2 группы: алкоголь-зависимых и алкоголь-независимых крыс. В дальнейшем алкоголь-независимые животные были исключены из работы.

Установлено, что за 60-минутный промежуток пребывания в «питьевой камере» алкоголь-зависимые животные потребляли от 0,8 до 2,2 мл 20% раствора этилового спирта в течение 15 дней наблюдения (6,8±0,05 г/кг в сутки). В то же время потребление 10% раствора глюкозы составило от 0,5 до 1,5 мл. Объем употребляемого спиртового раствора имел тенденцию к увеличению при ежедневном повторении экспериментов (рис.1).

Для исследования влияния КАТ на сформированную алкогольную мотивацию животные были разделены на 2 группы и содержались в представленных условиях 2 недели: 1 группа (п=10) имела свободный доступ к 20% раствору

этанола и воды; 2 группа (п=10) - к 20% раствору этанола, а воду заменили КАТ. При ежедневной оценке индивидуального потребления жидкостей животные из второй группы на фоне приема КАТ уменьшили потребление раствора этанола (рис.2).

МЛ. 1,6 1,4 1,2 1

0,8 0,6 0,4

V

1 3 5 7 9 11 13 15

дни

■ ■ I

1 3

5 7 9 11 13

этаноп+ католнт

дни

Рис.1 Объем потребляемых растворов алкоголь-зависимыми животными, в мл./ч.

Рис.2 Объем потребляемого 20% раствора этанола в группах равнения в мл./ч.

На следующем этапе проводилось исследование влияния КАТ на ориентировочно-исследовательскую деятельность экспериментальных животных в тесте «Открытое поле»: 1 (контрольная группа) состояла из 10-ти алкоголь-интактных крыс; во 2 группу вошли 10 алкоголь-зависимых животных, сохраняющих режим алкогольного предпочтения; в 3 группе было 10 животных, содержащихся в условиях свободного выбора 20% раствора этанола и КАТ. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели, количество раз Группы

Контроль (п=10) Этанол (п=10) Католит (п=10)

Клетки 128,2±25,5 290,3±23,2* 218,9±24,1**#

Норки 3,3±1,8 8,9±3,0* 10,3±3,8*

Груминг 3,8±2,9 0,1±0,04* 0,4±0,05*#

Бортик 4,3±2,7 11,6±6,5* 11,0±5,2*

Вертикальная стойка 3,8±2,9 9,9±5,1* 12,3±7,5*

Дефекация 0,8±0,09 1,0±0,05 0,4±0,05*#

* — р<0,05 по отношению к контролю; ** —р<0,01 по отношению к контролю; # — р<0,05 по отношению ко 2 группе. Оказалось, у крыс из 2 и 3 групп достоверно повышается горизонтальная

активность (пересечение клеток) на 126,4% (р<0,05) и на 70,7% (р<0,01), а вертикальная активность (вертикальная стойка) в 2,6 (р<0,05) и 3,2 раза (р<0,05) соответственно по сравнению с крысами из первой группы. Исследовательская

активность по показателю «заглядывание в норки» у крыс из 2 и 3 групп также увеличилась в 2,7 (р<0,05) и 3,1 раза (р<0,05) соответственно по сравнению с крысами контрольной группы.

Количество актов груминга (умываний) во 2 и 3 группах снижено по сравнению с группой контроля - в 38 (р<0,05) и 9,5 раз (р<0,05) соответственно. Эмоциональная реакция (дефекация) повышается у крыс из 2 группы в 1,25 раз, а у крыс из 3 группы снижается в 2 раза (р<0,05) соответственно по сравнению с крысами из 1 группы. При этом у животных 3 группы по сравнению с данными 2 группы отмечено снижение двигательной активности на 24,6% (р<0,05) и актов дефекации на 50% (р<0,05), и увеличение актов груминга в 4 раза (р<0,05) соответственно.

В тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» 30 крыс-самцов были распределены, так же, как и в предыдущем эксперименте на 3 группы.

При проведении данного теста у крыс, предпочитавших раствор этанола, в сравнении алкоголь-интактными крысами, снижено время пребывания в закрытых рукавах на 19,7% (р<0,01), увеличено время нахождения в центральной зоне и открытых рукавах, увеличено количество заходов во все отсеки лабиринта, увеличено количество заглядываний (в 6,5 раз (р<0,05)) и вертикальных стоек (16,7 раз (р<0,01)). Перечисленные параметры характеризуют анксиолитиче-ское действие этанола и свидетельствуют о повышении двигательной активности под влиянием раствора этанола, в сравнении с алкоголь-интактными животными.

У экспериментальных животных, содержащихся в условиях свободного выбора 20% раствор этанола и КАТ, выявлено более выраженное уменьшение времени пребывания в закрытых рукавах на 35% (р<0,01) и на 19,1% (р<0,05), повышение времени пребывания в открытых рукавах и центре в 11,4-12,2 раза (р<0,01) и на 97,7-29,9% в сравнении с данными 1 и 2 групп соответственно. Увеличение числа заходов в закрытые рукава, центральную зону и открытые рукава лабиринта у животных 3 группы по сравнению с группой контроля произошло в 3,7 (р<0,01), 4,7 (р<0,01) и 1,9 раз (р<0,01) соответственно; в сравне-

нии со второй группой уменьшилось - на 14%, 16,1% и 9,5% соответственно. Исследовательская и двигательная активность по показателям «заглядывания» и «вертикальная стойка» у крыс из 3 группы также увеличилась в 7 (р<0,01) и 18 (р<0,01) раз соответственно по сравнению с данными контрольной группой и на 7,7% и 8% соответственно по сравнению с данными 2 группы. У животных 3 группы значительно снижалась беспорядочная двигательная активность, и исследовательская деятельность носила более упорядоченный характер.

Таким образом, КАТ обладает анксиолитическим действием, снижает потребление алкоголя и в определенной степени уменьшает выраженность повышенной двигательной деятельности алкоголизированных крыс.

2. Исследование эффективности лечения шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью

На втором этапе был проведён анализ эффективности стандартной психофармакотерапии (СПФТ) и СПФТ с включением КАТ.

Анализ показателей шкалы РАЫЭБ пациентов из группы сравнения выявил, что назначение СПФТ с использованием галоперидола больным шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью, приводит к достоверному снижению выраженности показателей с 14 дня терапии (таблица 2).

Таблица 2

Выраженность психопатологических симптомов (М±ш) у больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью в баллах при назначении СПФТ

Симптомы Исходный уровень 14 день 28 день

СБПС 31,48±0,41 25,70±0,46** 23,04±0,47**

СБНС 28,04±0,23 23,70±0,18** 22,17±0,26**

СБОС 67,04±0,37 54,30±0,40** 48,74±0,49**

ОБ 136,74±0,71 113,43±0,89** 102,74±0,92**

** - р < 0,01

Так при назначении СПФТ, к 14 дню терапии сумма баллов позитивных симптомов (СБПС) снижается на 18,4% (р<0,05), а к 28 суткам редукция показателя достигает 26,8% (р<0,05). В то же время, уменьшение суммарной величины негативных симптомов (СБНС) к 14 суткам произошло на 15,5% (р<0,05) и к 28 дню терапии на 20,9% (р<0,05) от исходного уровня. Сумма баллов об-

щих симптомов (СБОС) достоверно снижается как на 14 сутки - на 19% (р<0,05), так и на 28 сутки лечения - на 27,3% (р<0,05) от исходного уровня.

Если оценивать эффект СПФТ по общему баллу (ОБ), то можно отметить редукцию параметра начиная с 14 суток - снижение на 17,04% (р<0,05) от исходного состояния, которое на 28 сутки составило 24,86%(р<0,05).

При назначении стандартной психофармакотерапии больным шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью, лечебный процесс оказал незначительное влияние на иммунный статус. Выявлены корреляционные связи средней степени: между CD4 и показателем «расстройство мышления»; CD19 и показателями «идеи величия» и «расстройство мышления»; CD8 и показателем СБИС.

Таблица 3

Динамика некоторых биохимических показателей крови (М±т) больных ши-

зофренией, осложненной алкогольной зависимостью при назначении СПФТ

Показатели Исходный уровень 14 день 28 день

АсАТ, нМ/(с*л) 73,85±10,97 71,63±13,47 39,67±4,12**

АлАТ, нМУ(с*л) 149,26±20,52 91,67±15,31* 53,74±5,65**

Билирубин общий, мкМ/л 21,48±1,12 18,82±0,72 19,63±0,58

*- р <0,05; **-р< 0,01

У больных, получавших СПФТ, в биохимических показателях крови (таблица 3) в процессе лечения произошло снижение АлАТ на 39% (р<0,05) на 14 день, а к 28 дню АсАТ и АлАТ на 46% и 64% (р<0,01) от исходного уровня соответственно. При этом активность АлАТ коррелирует с показателем PANSS «расстройство мышления» и с показателем «подозрительность, идеи преследования»; а активность АсАТ - с показателем «притуплённый эффект».

Изменения психопатологических показателей больных второй группы, в программу лечения которых был включен КАТ, представлены в таблице 4.

При включении КАТ в состав СПФТ произошли следующие изменения показателей иммунного статуса: к 14 дню лечения при назначении КАТ в составе СПФТ отмечается повышение CD2, уровня CD27 и CD8, понижение CD4 и CD19. На 28 день лечения сохраняется положительная динамика уровня CD2 и CD8, увеличение числа CD19.

Таблица 4

Выраженность психопатологических симптомов (М±ш) у больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью в баллах при включении католита в СПФТ

Симптомы Исходный уровень 14 день 28 день

СБПС 31,50±0,47 22,77±0,34** 18,3б±0,29**

СБИС 28,14±0,28 20,59±0,42** 18,09±0,23**

СБОС 66,41±0,41 49,45±0,48** 37,82±0,45**

ОБ 136,32±0,8 100,27±0,80** 81,05±0,79**

**-р<0,01

Уровень CD4 коррелирует с показателями PANSS «тревога», «депрессия» и «расстройство мышления»; CD8 - с показателями «пассивно-апатическая социальная отгороженность» и «расстройство мышления».

Таблица 5

Динамика некоторых биохимических показателей крови (М±т) больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью при включении

католита в СПФТ

Показатели Исходный уровень 14 день 28 день

АсАТ, нМ/(с*л) 98,18±14,15 49,55±6,65* 28,98±0,5*

АлАТ, нМ/(с*л) 134,54±14,31 80,12±12,17* 35,58±2,22*

Билирубин общий, мкМ/л 21,40±1,5 18,08±0,33 18,19±0,31

*- р < 0,05

В таблице 5 представлены изменения биохимических показателей крови больных, получавших КАТ в составе СПФТ. В оба срока лечения отмечалось снижение - АсАТ на 49,5% (р<0,05) и 70,5% (р<0,05); АлАТ на 40,5% (р<0,05) и 73,6% (р<0,05) от исходного уровня соответственно. Активность АсАТ коррелирует с показателями «бред», «идеи величия», «ослабление контроля импульсивности», а также с величиной СБПС и КИ.

На третьем этапе исследована эффективность КВ и КВ в сочетании с КАТ при лечении шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью.

Так, в третьей группе больных, получавших КВ в составе ПФТ, при исследовании психопатологической активности выявлено более значительное снижение выраженности показателей шкалы РА^Б (таблица 6).

СБПС в этой группе снижается в оба срока наблюдения и достигает 27% (р<0,01) и 33% (р<0,01) на 14 и 28 дни от исходного уровня соответственно. Редукция СБИС так же произошла уже на 14 сутки терапии на 18,9% (р<0,01), а к

28 суткам лечения снижение составило 28,4% (р<0,01) от исходного уровня. СБОС снижен по сравнению с исходным состоянием на 14 и 28 сутки соответственно на 25,1% (р<0,01) и на 36,9% (р<0,01).

Таблица 6

Выраженность психопатологических симптомов (М±гп) у больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью в баллах при включении кветиапина в СПФТ

Симптомы Исходный уровень 14 день 28 день

СБПС 30,36±0,32 22,18±0,49** 20,32±0,51**

СБИС 27,41±0,22 22,23±0,60** 19,64±0,56**

СБОС 65,73±0,95 I 49,23±0,98** 41,68±0,87**

ОБ 134,05±1,11 1 101,86±1,86** 88,82±1,93**

**- р < 0,01

Статистически значимые благоприятные изменения в выраженности ОБ по шкале PANSS регистрировали со второй недели терапии (24%; р<0,01), а на 28 день снижение достигло 33,7%(р<0,01). При этом отмечено достоверное отличие показателей всех субшкал и общего балла от значений первой группы в соответствующие сроки обследования.

При включении KB в программу терапии установлено: к 14 суткам терапии повышается уровень CD2 14,4% (р<0,05); CD27 на 20,2% (р<0,05); CD4 на 15,4% (р<0,05); CD8 на 13,6% (р<0,05); CD19 на 30,3%(р<0,05). К 28 суткам лечения повышение отмечается также по 6 показателям: CD2 на 14,8% (р<0,05); CD27 на 20,5% (р<0,05); CD4 на 17% (р<0,05); CD8 на 31,5% (р<0,05); CD 19 на 18,2% (р<0,05) в сравнении с исходным уровнем. Вместе с тем, произошло снижение величины - CD4/CD8 на 13% (р<0,05) от исходного уровня. При этом CD2 имеет корреляцию со следующими показателями PANSS: «расстройство мышления», «возбуждение», «соматическая озабоченность», «подозрительность, идеи преследования», ОБ - с кластерным показателем «анергия»; CD4 - с показателями: «расстройство мышления», «напряжённость», «активная социальная устранённость»; CD8 - с показателями «идеи величия», «пассивно-апатическая социальная отгороженность», «нарушение абстрактного мышления», «напряжённость», «малоконтактность».

У этих больных к 14 дню терапии выявлено уменьшение на 38,5% (р<0,01) и 31,1% (р<0,05) величины АсАТ и АлАТ соответственно (таблица 7).

Таблица 7

Динамика биохимических показателей крови (М±т) больных шизофренией,

осложненной алкогольной зависимостью при включении кветиапина в СПФТ

Показатели Исходный уровень 14 день 28 день

АсАТ, нМ/(с*л) 93,81±11,26 57,71±9,37** 33,21±1,82**

АлАТ, нМ/(с*л) 142,23±16,27 98,02±15,14* 48,71*4,73**

Билирубин общий, кМ/л 20,71±1,6 19,05±0,57 18,93±0,38

*- р<0,05; **- р<0,01 На 28 день лечения снижена активность АсАТ и АлАТ на 42,5% (р<0,01) и

50,3% (р<0,01) от исходного уровня соответственно. При этом, активность АсАТ коррелирует с такими показателями PANSS, как «пассивно-апатическая социальная отгороженность», «депрессия», «нарушение воли». Следовательно, при действии КВ происходит некоторое улучшение показателей иммунной системы и детоксикационной функции печени.

В четвертую группу исследования вошли пациенты, которым вместо гапо-, перидола назначался КВ и КАТ.

Результаты изменения психопатологических симптомов, оцененных с помощью шкалы PANSS, представлены в таблице 8.

Снижение СБПС составляет на 14 день - 27,7% (р<0,01) и на 28 день -41,7% (р<0,01) от исходного значения.

Таблица 8

Выраженность психопатологических симптомов (М±ш) у больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью в баллах при включении кветиапина и католита в ПФТ

Симптомы Исходный уровень 14 день 28 день

СБПС 31,50±0,47 22,77±0,34** 18,36±0,29**

СБНС 28,14±0,28 20,59±0,42** 18,09±0,23**

СБОС 66,41±0,41 49,45±0,48** 37,82±0,45**

ОБ 136,32±0,8 100,27±0,80** 81,05±0,79**

**- р < 0,01

Статистически значимое снижение СБНС отмечено уже на 14 сутки лечения (26,8%; р<0,01) и на 28 сутки лечения достигает - 35,7% (р<0,01). СБОС снижен по сравнению с исходным состоянием на 14 и 28-е сутки соответствен-

но на 25,5% (p<Q,01) и на 43% (р<0,01). ОБ на 14 сутки лечения уменьшен на 26,4% (р<0,01), а на 28 - на 40,5% (р<0,01) по сравнению с исходным уровнем.

В этой группе больных к 14 дню терапии отмечено выраженное повышение основных показателей иммунного статуса с достижением уровня значимости р<0,01: CD2 - на 58,3%, CD27 - на 47% и CD8 - на 73,5% и CD19 - на 31,9% в сравнении с исходным уровнем. Снижен только индекс иммунорегуляцпи на 40,8%, но его показатели находятся в пределах допустимой нормы. В показателях данной группы величина CD2 коррелирует с симптомами «галлюцинации» и «возбуждение»; CD8 - с показателем «тревога» и кластерным показателем «депрессия»; CD27 - с симптомом «трудности в общении», показателем «снижение критичности» и кластерным показателем «параноидное поведение».

Обращают на себя внимание изменения показателей биохимического анализа крови больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью в программу лечения которых включены KB и КАТ (таблица 9).

В данной группе исследования к 14 дню терапии произошло снижение общего билирубина на 9,1% (р<0,05), активности АсАТ на 65,5% , (р<0,01), АлАТ на 74,8% (р<0,01) по сравнению с исходным уровнем. Активность АсАТ имеет корреляцию с показателем «малоконтактность» общих симптомов по шкале PANSS .

Таблица 9

Динамика биохимических показателей крови (М±ш) больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью при назначении кветиапина и католита в схеме ПФТ

Показатели Исходный уровень 14 день 28 день

АсАТ, нМ/(с*л) 85,49±12,24 29,50±0,77* 28,21±0,34*

АлАТ, нМ/(с*л) 147,91±13,62 37,21±2,55** 30,53±0,37**

Билирубин общий, кМ/л 20,04±0,83 18,22±0,27** 17,90±0,27**

*- р<0,05; **- р<0,01 К 28 дню терапии снижение величины биохимических показателей сохранялось.

Следовательно, включение в программу лечения шизофрении, осложнённой алкогольной зависимостью КВ и КАТ оказывает положительное действие

на обменные процессы организма, характеризующие улучшение функции печени.

Для сравнения полученных показателей шкалы PANSS в разных группах исследования, было рассчитано снижение величины стандартизованного Т-балла в процентах от исходного уровня на 14 и 28 дни лечения (рис.3 и 4), для СБГТС, СБНС, СБОС, КИ, а также баллы кластеров «анергия», «нарушение мышления», «возбуждение», «параноидное поведение» и «депрессия».

Так при назначении СПФТ больным шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью на 14 сутки лечения значительной редукции подверглась величина Т-баллов таких показателей, как «позитивные симптомы» на 14,5%, «общие симптомы» на 17,8%, «депрессия» и «параноидное поведение» на 16,7% и 13,7% соответственно. На 28 сутки лечения отмечено снижение Т-балла исследуемых показателей составило от 11,7% до 24,1% от исходного уровня. Наиболее выраженной редукции подвергся Т-балл показателя «общие симптомы».

При включении КАТ в СПФТ на 14 сутки лечения более значительно по сравнению с данными группы сравнения, получавшей СПФТ, снижены Т-баллы негативных и общих симптомов - на 15% и 20,3%, нарушения мышления и параноидного поведения - на 11,7% и 16,4% соответственно. Снижение Т-балла показателя «возбуждение» меньше по сравнению с аналогичным значением при назначении СПФТ и составляет 11%, а величина Т-балла композитного индекса остается без изменений. На 28 сутки снижены Т-баллы всех показателей - на 16,7-35,5% от исходного уровняв сравнении с данными больных получавших СПФТ.

При включение КВ в программу лечения на 14 день лечения более значительно в сравнении с данными группы сравнения и 2 группы, получавшей КАТ в программе СПФТ снижены Т-баллы позитивных и общих симптомов на 19,5% и 22,5%, «композитный индекс» на 8%, «анергия», «возбуждение» и «параноидное поведение» на 16,8%, 15,3% и 20,5% от исходного уровня соответственно. Уровень снижения Т-балла перечисленных показателей на 28 день со-

ставил от 20,3% до 33,3%, только снижение уровня Т-балла показателя «композитный индекс» составило 5,4% от исходного уровня соответственно.

-СПФТ

-СПФТ+катопит ПФ|+кветиапин - ПФТ+кветиалин+католит

——СПФТ

—СПФТ+католит

—»—ПФТ+кветаапкн

—•«<— ПФТ+кветиапин+католиг

Рис.3. Процентное соотношение вели- Рис.4. Соотношение величины Т-чины Т-баллов при разных режимах те- баллов в процентах при разных рапии на 14 день лечения. режимах терапии на 28 день лече-

ния.

При включении КВ и КАТ в программу ПФТ к 14 дню терапии выявлена значительная редукция Т-балла показателей позитивных (20,3%) и негативных симптомов (20%), нарушений мышления (15,3%) и возбуждения (17,6%) по сравнению с результатами при стандартном лечения. На 28 день исследования более значительно снизило выраженность Т-баллов психопатологической симптоматики по всем показателям, чем при стандартном варианте лечения: на 20,3%-38,5% от исходного уровня.

Таким образом, можно констатировать, что влияние приёма КАТ на эффекты действия нейролептиков проявляется в большей степени на 28 сутки лечения. По-видимому, только через 4 недели ежедневного приёма КАТ он создаёт наилучшие условия для формирования психотропных эффектов нейролептиков. КВ быстрее и эффективнее галоперидола вызывает редукцию психопатологической симптоматики. Максимальный лечебный эффект проявляется на 4-й неделе лечения при одновременном применении КВ и КАТ в сравнении с другими вариантами лечения.

Сравнительный анализ показал, что при лечении больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью, только при включении КАТ в СПФТ

и КВ и КАТ положительные изменения иммунного статуса больных сохраняются на протяжении всего периода наблюдения.

На рис. 5 и б представлено графическое отображение динамики выраженности (%) показателей биохимического состояния крови больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью при различных видах проводимой терапии на 14 и 28 сутки исследования.

ИСПФТ

■ СЛФТ+католит Ш ПФТ+кае™апин Ш ПФТ+католетт+кввтиапин

АлАТ

АсАТ

общ. билирубин

ИСПФТ

ИСПФТ+католит Е ПФТ+квотиапин Ш ПФТ+католит-^квотиапин

Рис.5. Динамика изменения (%) биохимических показателей крови при разных видах терапии на 14 сутки лечения.

Рис.6. Динамика изменения (%) биохимических показателей крови при разных видах терапии на 28 сутки лечения.

При сравнении оказалось, что наиболее значительное снижение по данным показателям достигнуто в группах получавших КАТ в составе лечения. На основании полученных данных можно считать, что КАТ оказывает выраженное положительное действие на функции печени, что важно при наличии алкоголизма.

Таблица 10

Сравнительная характеристика изменения (в %) обобщённых показателей качества жизни больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью на

кж% СПФТ СПФТ+католит ПФТ+кветиапин ПФТ+католит+кветиагшн

ФЗ 102,33 101,45 100,69 119,97

ПЗ 138,86 128,81 129,53 139,80

Если сравнивать показатели ФЗ и ПЗ, представленные на таблице 10, видно, что по субъективным ощущениям ФЗ существенно не меняется при включении в программу лечения КАТ или КВ и только при их одновременном применении этот показатель возрастает на 17,2% по сравнению со стандартным

лечением. Обобщённый показатель ПЗ практически не меняется при всех способах лечения.

При сравнении данных о сроках госпитализации больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью выявлено, что назначение СПФТ длительность пребывания в стационарных условиях составляет в среднем 69 к/дн., КАТ в программе СПФТ - 61 к/дн., КВ включенный в схему лечения - 52 к/дн., а КАТ и КВ в составе ПФТ - 47к/дн.

Таким образом, анализ эффективности лечения показал, что при различных программах лечения выявляется ряд особенностей течения шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью. СПФТ, КВ и его комбинация с КАТ имеют различный спектр влияния на психопатологическую симптоматику, но основной закономерностью является ускорение и усиление редукции симптомов РА^8 в ряду: галоперидол - КВ - комбинация КВ с КАТ. Важной представляется возможность влияния КАТ на некоторые показатели иммунитета и функции печени.

ВЫВОДЫ

1. Католит снижает объем употребляемого алкоголя алкоголь-зависимыми животными и оказывает выраженное противотревожное действие при сформированной алкогольной мотивации в условиях экспериментального алкоголизма.

2. Шизофрения, осложненная алкогольной зависимостью, характеризуется высокой степенью выраженности психопатологической симптоматики (выше 100 баллов РАИББ), коррелирующей с изменениями показателей иммунитета организма.

3. Стандартная психофармакотерапия (основной нейролептик - галоперидол 15 мг/сутки) оказывает положительное действие при шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью преимущественно к 28 суткам лечения, уменьшая выраженность показателей РАЫББ, но существенно не влияя на показатели Т- и В-системы клеточного иммунитета.

4. Использование католита в составе стандартной психофармакотерапии включающей галоперидол приводит к значительному положительному измене-

нию иммунологического статуса (повышение общего количества Т-лимфоцитов и Т-супрессоров, увеличение числа В-лимфоцитов и ауто-розеткообразующих субпопуляций), при этом отмечается „нижение выраженности негативных и общих психопатологических симптомов и улучшение состояния печени.

5. Применение в качестве основного нейролептика кветиапина приводит к наиболее успешной редукции позитивной и негативной симптоматики больных шизофренией, осложнённой алкогольной зависимостью. Положительные изменения в иммунной системе больше касаются Т-системы иммунитета.

6. Комбинированное применение кветиапина и католита быстрее и наиболее полно вызывает редукцию психопатологической симптоматики (общие, позитивные и негативные симптомы РАЫЗБ), уменьшает степень выраженности иммунных нарушений и изменений функции печени и вызывает положительные сдвиги показателей качества жизни.

Практические рекомендации:

1. Стандартная психофармакотерапия больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью, включающая нейролептик галоперидол (15-20 мг/сут, внутримышечно) характеризуется слабой редукцией психопатологической симптоматики, мало коррелирующей с показателями иммунного статуса организма. В этих случаях следует использовать нейролептики с другим механизмом действия, чем производные бутирофенона.

2. Наиболее чёткими критериями оценки психического статуса больных шизофренией, осложнённой алкогольной зависимостью являются: «бред», «галлюцинации», СБПС, «эмоциональная отгороженность», СБНС, «напряжённость», «малоконтактность», «ослабление контроля импульсивности», «тревога», «снижение критичности», СБОС, «аффективная лабильность», ОБ, «анергия», «нарушения мышления», «возбуждение», КИ, поэтому эти показатели можно рекомендовать для контроля лечения подобных пациентов.

3. Кветиапин более эффективен, чем галоперидол при лечении шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью. Рекомендуется применять этот препарат в суточной дозе 400 мг в два приема и в случае необходимости с учётом

выраженности показателей PANSS эту дозу можно увеличивать до 600-800 мг/сут.

4. Включение кветиапина и католита в программу лечения вызывает более полную редукцию психопатологической симптоматики при лечении больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью при этом увеличивается число показателей иммунного статуса коррелирующих с выраженностью симптомов PANSS. В этом случае кветиапин рекомендуется назначать в суточной дозе 400 мг, а католит - по 50 мл внутрь три раза в день.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Авилова, A.B. К вопросу диагностики и лечения, больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью / А.В.Авилова // Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии: сб. науч. тр. 8- й межрегион. научно- практич. конф. - Воронеж, 2006 - С.1-10.

2. Авилова, A.B. Особенности психофармакотерапии больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью / А.В.Авилова // Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии: сб. науч. тр. 8- й межрегион. науч.- практ. конф. - Воронеж, 2006 - С.10-14.

3. Авилова, A.B. Сравнительный анализ динамики иммунологических показателей у больных шизофренией и больных шизофренией осложненной алкогольной зависимостью / А.В.Авилова //Сб. материалов XIV рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (тез. докл.). — М., 2007. — С.469.

4. Сравнительный анализ динамики выраженности психосимптоматики и показателей качества жизни больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью при назначении кветиапина и католита / А.В.Авилова, Д.Н.Алексеева, О.Ю.Ширяев, К.М.Резников // Прикладные информационные аспекты медицины: научно-практический журнал. - Воронеж: ВГМА им.Н.Н.Бурденко, 2007. - Т. 10, №1 - С.72-75.

5. Авилова, A.B. Особенности влияния католита на биохимические и иммунологические показатели крови больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью / А.В.Авилова, О.Ю.Ширяев, Е.В.Баженова // Научно-

медицинский вестник Центрального Черноземья: ежекварт. науч.-практ. журн.

- Воронеж: ВГМА им. Н.Н.Бурденко, 2008. - №32, - С.3-6.

6. Авилова, A.B. Влияние католита на поведенческие реакции и ориентировочно-исследовательскую деятельность животных в условиях экспериментального алкоголизма / А.В.Авилова, К.М.Резников, В.А.Ворновский // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья: ежекварт. науч.-практ. журн.

- Воронеж: ВГМА им. Н.Н.Бурденко, 2008. - №32, - С.7-11.

7. Авилова, A.B. Анализ динамики выраженности психопатологических показателей у больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью при назначении кветиапина / А.В.Авилова, Е.В. Баженова // Прилож. к журн. «Неврологический вестник» им. В.М.Бехтерева. - T.XXXIX - вып. 1. - С.36. Материалы науч. конгр. «Бехтерев — основоположник нейронаук; творческое наследие, история и современность». - Казань, 2007.

8. Авилова, A.B. Динамика психопатологической симптоматики и показателей иммунного статуса больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью при назначении кветиапина и католита / А.В.Авилова // Сб. тр. II Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков. - Курск, КГМУ, 2008. - Т.З.

- С.91-92.

9. Авилова, A.B. Особенности влияния кветиапина и католита на психопатологические симптомы и иммунологические показатели больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью / А.В.Авнлова, К.М.Резннков, О.Ю.Ширяев // Системный анализ и управление в биомедицинских системах - 2008 -Т.7, № 3 - С.602- 606.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПФТ- стандартная психофармакотерапия ПФТ- психофармакотерапия КАТ-католит КВ - кветиапин

PANSS - шкала оценки позитивных и негативных симптомов ОВП — окислительно-восстановительный потенциал СБПС — сумма баллов позитивных симптомов СБНС — сумма баллов негативных симптомов СБОС — сумма баллов общих симптомов

ОБ - общий балл

КИ — композитный индекс

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

АлАТ — аланинаминотрансфераза

CD2 - общее число лимфоцитов

CD4 - Т-хелперы

CD8 - Т-супрессоры

CD27 - зрелые Т-клетки, активные РОК

CD19 - В-лимфоциты

ФЗ - физическое здоровье

ПЗ — психическое здоровье

к/дн. - койко-дни

Сдано в набор 24 10.2008 г. Подписано в печать 24.10.2008 г. Формат 30x42 'Л. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № от 24.10.2008 г.

Отпечатано в типографии издательско-полиграфической фирмы «XXI ВЕК» 394084 г. Воронеж пер. Новороссийский 21 т. 45-85-47,91-24-00

Актуальность

В медицинской практике одним из наиболее тяжёлых психических заболеваний является шизофрения. Заболеваемость составляет 1:1000 -7:1000 человек населения, распространённость — около 1%, риск заболевания у мужчин и женщин одинаков. Больные шизофренией занимают 1А и более коек в психиатрических стационарах. Примерно 90% больных в возрасте 20-54 лет (Ю.В.Попов, В.Д.Вид) [93]. Проводимые в последнее десятилетие эпидемиологические исследования выявляют увеличение числа тяжёлых исходов данного заболевания. При этом шизофрения занимает одно из ведущих мест в качестве причины инвалидности среди всех болезней человека. Эти данные послужили основанием для включения в круг наиболее приоритетных задач ВОЗ научных исследований шизофрении [14].

Алкогольная зависимость также является тяжелым прогредиентным заболеванием, которое характеризуется патологическим влечением к алкоголю, формированием абстинентного синдрома при обрыве алкоголизации, а в последующем появлении стойких соматоневрологических расстройств и деградации психики. Распространение алкоголизма серьезно ослабляет возможности общества обеспечить реализацию прав граждан на жизнь и безопасность, получение образования и профессии, защиту от преступных посягательств, морального насилия и издевательств со стороны лиц, злоупотребляющих алкоголем. По данным Fleming (1997) больные с алкогольной зависимостью составляют около 12% от взрослого населения планеты, из них больные алкоголизмом - 5%, злоупотребляющие алкоголем — 7%. Число больных с алкогольной зависимостью в России к концу 90-х годов достигло 3,4% всего населения, что в 1,5-2 раза превышает показатели большинства европейских стран [42].

Сочетание шизофрении с алкоголизмом представляет собой сумму отрицательных последствий обоих заболеваний, выраженную в усложнении клинической картины, тяжести течения и нарушении социальной адаптации (при сочетании шизофрении и алкоголизма вероятность совершения противоправных действий в 25,2 раза выше по сравнению с психически здоровыми людьми) [206].

Несмотря на наличие многочисленных работ по проблемам психических заболеваний и алкоголизма, до настоящего времени отсутствует достаточно полное понимание механизмов патогенеза шизофрении [4] и алкогольной зависимости [128]. Достаточно подробно исследовано значение для прогноза шизофрении таких клинических характеристик, как пол, наличие отягощенной наследственности, конституционально-преморбидные особенности, возраст начала заболевания, клинические особенности первого приступа и ремиссий, экзогенные вредности [72,1,113,80,148]. По мнению ряда авторов, в плане прогредиентности и исхода определяют стратегию развития шизофренического процесса клинические особенности, во многом предопределяя терапевтический эффект [116,124]. В патогенезе развития алкогольных психозов важное место отводят значительному изменению обменных процессов и возникновению аутоинтоксикации вследствие нарушения детокси-кационной, белок - и липидсинтезирующей функций печени. В патогенезе развития шизофрении наиболее известна нейрохимическая гипотеза, в основе которой лежит концепция гиперактивности дофаминовых систем, связывающая происхождение продуктивной симптоматики (бред, галлюцинации) [164].

При лечении шизофрении применяется большое количество лекарственных средств различных фармакологических групп (нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, нейропептиды и т.д.), но это не дает возможности позитивно оценить терапию данной патологии в связи со значительным количеством побочных реакций лекарственных средств [151,224]. Проведенные исследования показывают, что важную роль в патогенезе эндогенного процесса играют изменения иммунных механизмов, особенно касающиеся Т- и В - систем лимфоцитов [29,2].

Многообразие клинических картин и течения зависимости от алкоголя, а также условия сочетания шизофрении и алкоголизма, распространенность и тяжелые последствия этих заболеваний определяют актуальность поиска адекватных терапевтических мероприятий. Учитывая необходимость психофармакотерапии, иногда длительной, на современном этапе актуальной задачей практической психиатрии и наркологии является поиск новых подходов к лечению шизофрении и алкоголизма. Для повышения эффективности лечения шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью перспективно использование атипичных нейролептиков, действующих многообразно на ре-цепторные образования мозга, например, кветиапина, который взаимодействует с серотониновыми 5-НТ2А рецепторами, и менее значительно влияет на дофаминовые Д2 — рецепторы [54], а также таких средств, как католит обладающий способностью модулировать иммунный ответ сопровождающий патологический процесс [23].

Таким образом, актуальная задача психиатрии и клинической фармакологии по поиску средств и способов оптимизации лечения шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью решалась в настоящей работе путём обоснования применения атипичного нейролептика кветиапина и католита, представляющего собой катодно-электроактивированный раствор натрия хлорида.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко, № государственной регистрации 01.200.202006.

Цель работы: повышение эффективности лечения больных шизофренией, осложненной алкоголизмом.

Задачи исследования: 1. Исследовать влияние католита на ориентировочно-исследовательскую деятельность и состояние алкогольной абстиненции в условиях экспериментального алкоголизма.

2. Установить особенности клинических проявлений, состояния иммунитета, биохимических показателей крови и качества жизни, больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью.

3. Изучить клиническую эффективность стандартной психофармакотерапии больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью.

4. Исследовать клиническую эффективность католита на фоне стандартной психофармакотерапии и кветиапина включенного вместо галоперидола в психофармакотерапию больных шизофренией, осложненной алкоголизмом.

5. Изучить динамику выраженности психопатологических проявлений, показателей иммунной системы, биохимических показателей крови, качества жизни больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью при включении в программу лечения кветиапина и католита.

Научная новизна результатов и положений, полученных в диссертации.

При сформированной алкогольной мотивации в условиях эксперимента впервые показано позитивное влияние католита на ориентировочно-исследовательскую активность алкоголь-зависимых животных и их состояние в период абстиненции.

В клинических наблюдениях получены ранее неизвестные данные о взаимозависимости между психопатологическими, биохимическими и иммунологическими показателями при шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью. Установлено, что атипичный нейролептик кветиапин уменьшает риск появления побочных эффектов лечения, таких, как ней-ролепсия и паркинсонизм. А также существенно снижает выраженность позитивной и негативной психопатологической симптоматики по сравнению с действием галоперидола. Этот нейролептик влияет на иммунологические изменения при шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью. Впервые показана возможность существенного повышения терапевтической эффективности при включении в лечебную программу атипичного нейролептика кветиапина и католита при лечении шизофрении, осложненной алкоголизмом. Одновременное использование кветиапина и католита ускоряет и усиливает редукцию психопатологической симптоматики, значительно уменьшает частоту встречаемости симптомов высокой степени выраженности, более активно влияет на нормализацию иммунного статуса и биохимических показателей крови, а также повышает качество жизни больных шизофренией коморбидной алкоголизму. Показаны корреляционные связи в процессе лечения ряда психопатологических симптомов с некоторыми показателями иммунного статуса и биохимических процессов.

Практическая значимость и результаты внедрения

Выявленное изменение типовых лабораторных показателей, свидетельствующих о нарушении иммунологических механизмов защиты, функции печени на фоне редукции психопатологической симптоматики позволяет контролировать эффективность лечения больных шизофренией, осложненной алкоголизмом. Применение в клинических условиях психофармакотерапии, с включением в программу лечения кветиапина и католита, при шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью позволяет повысить эффективность лечения и сократить время пребывания больных в условиях стационара на 2-3 недели, что указывает на существенную экономическую эффективность разработанного способа лечения. Кветиапин в указанных условиях более эффективен, чем галоперидол и при его применении в сочетании с ка-толитом, значительно оптимизирует процесс лечения, что подтверждается улучшением показателей качества жизни пациентов к 28 суткам нахождения в стационаре. Результат: ускорение и усиление степени редукции психопатологической симптоматики, позитивная динамика биохимических и иммунологических показателей крови, и повышение качества жизни больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью в процессе лечения — медицинская эффективность.

Материалы исследования используются в образовательном процессе кафедр фармакологии и психиатрии ВГМА им. Н.Н.Бурденко. Результат: повышение качества знаний студентов по соответствующим разделам курсов фармакологии и психиатрии — научно-теоретическая эффективность. Основные положения, выносимые на защиту

1. В условиях экспериментального алкоголизма выявлено противотре-вожное действия католита на исследовательскую активность и позитивное влияние на состояние животных при алкогольной абстиненции. Католит снижает объем алкоголя употребляемого алкоголь-зависимыми крысами.

2. Течение шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью, характеризуется высокими значениями баллов позитивных, негативных, общих и дополнительных симптомов, а также суммарного балла по шкале PANSS, изменениями иммунного статуса, низкими показателями качества жизни и устойчивостью к лечению стандартными фармакологическими средствами.

3. Использование католита в составе традиционной психофармакотерапии повышает эффективность антипсихотической терапии, что сопровождается положительными изменениями иммунного статуса, биохимических показателей крови и показателей качества жизни, больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью.

4. Включение кветиапина в психофармакотерапию позволяет значительно повысить эффективность антипсихотической терапии (прежде всего за счет снижения выраженности позитивной и негативной симптоматики), без существенных иммунологических изменений у пациентов.

5. Католит в значительной степени оптимизирует процесс лечения кве-тиапином шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью, существенно ускоряя и усиливая редукцию психопатологических симптомов, коррелирующих с показателями иммунного статуса и качества жизни больных.

Апробация работы

Результаты исследований, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на: студенческой научной конференции ВГМА, Воронеж, 2007 г.; на 9-й Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии»,

Воронеж, 2007 г.; на II Международной научной конференции молодых ученых-медиков, Курск, 2008 г.; на 10-й Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии», Воронеж, 2008 г.; на совместном заседании кафедр психиатрии с наркологией и фармакологии ГОУ ВПО «Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 183 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 134 отечественных и 93 зарубежных источника, и приложения. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 26 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Католит снижает объем употребляемого алкоголя алкоголь-зависимыми животными и оказывает выраженное противотревожное действие при сформированной алкогольной мотивации в условиях экспериментального алкоголизма.

2. Шизофрения, осложненная алкогольной зависимостью, характеризуется высокой степенью выраженности психопатологической симптоматики (выше 100 баллов PANSS), коррелирующей с изменениями показателей клеточного иммунного ответа организма и величиной ряда биохимических показателей.

3. Стандартная психофармакотерапия (основной нейролептик - га-лоперидол 15 мг/сутки) оказывает положительное действие при шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью преимущественно к 28 суткам лечения, практически не уменьшая выраженность показателей PANSS и существенно не влияя на показатели Т- и В-системы клеточного иммунитета.

4. Использование католита в составе стандартной психофармакотерапии включающей галоперидол приводит к значительному положительному изменению иммунологического статуса (повышение общего количества Т-лимфоцитов и Т-супрессоров, увеличение числа В-лимфоцитов и ауто-розеткообразующих субпопуляций), при этом отмечается снижение выраженности негативных и общих психопатологических симптомов и улучшение состояния печени.

5. Применение в качестве основного нейролептика кветиапина приводит к наиболее успешной редукции позитивной и негативной симптоматики больных шизофренией, осложнённой алкогольной зависимостью. Положительные изменения в иммунной системе больше касаются Т-системы иммунитета.

6. Комбинированное применение кветиапина и католита быстрее и наиболее полно вызывают редукцию психопатологической симптоматики (общие, позитивные и негативные симптомы PANSS), происходит значи

158 ( i тельное уменьшение степени выраженности иммунных нарушений и изменений функции печени и вызывает положительные сдвиги показателей каче ства жизни.

Практические рекомендации:

1. Стандартная психофармакотерапия больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью, включающая нейролептик галопери-дол (15-20 мг/сут, внутримышечно) характеризуется слабой редукцией психопатологической симптоматики, мало коррелирующей с показателями иммунного статуса организма. В этих случаях следует использовать нейролептики с другим механизмом действия, чем производные бутирофенона.

2. Наиболее чёткими критериями оценки психического статуса больных шизофренией, осложнённой алкогольной зависимостью являются: бред (П1), галлюцинации (ПЗ), сумма баллов позитивных симптомов (СБПС), эмоциональная отгороженность (Н2), сумма баллов негативных симптомов (СБНС), напряжённость (04), малоконтактность (08), ослабление контроля импульсивности (014), тревога (02), снижение критичности (012), сумма баллов общих симптомов (СБОС), аффективная лабильность (ДЗ), общий балл (ОБ), анергия, нарушения мышления, возбуждение, композитный индекс (КИ), поэтому эти показатели можно рекомендовать для контроля лечения подобных пациентов.

3. Кветиапин более эффективен, чем галоперидол при лечении шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью. Рекомендуется применять этот препарат в суточной дозе 400 мг в два приема и в случае необходимости с учётом выраженности показателей PANSS эту дозу можно увеличивать до 600-800 мг/сут.

4. Включение кветиапина и католита в программу лечения вызывает более полную редукцию психопатологической симптоматики при лечении больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью при этом увеличивается число показателей иммунного статуса коррелирующих с выраженностью симптомов PANSS. В этом случае кветиапин рекомендуется назначать в суточной дозе 400 мг, а католит — по 50 мл внутрь три раза в день.

5. Применение кветиапина вместо галоперидола с учётом логической модели выбора тактики лечения шизофрении, осложненной алкогольной зависимостью позволяет уменьшить число дней пребывания в стационаре на 7-10 суток, а использование атипичного нейролептика в комбинации с католитом - на 2-3 недели, что даёт определённый экономический эффект.