Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Оптимизация терапии атопического дерматита

□ОЗ172845

Давидова Милана Эдуардовна

«Оптимизация терапии атопического дерматита»

14 00 11 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 ['ЛЭп ®

Москва-2008

003172845

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-стоматологический Университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Перламутров Юрий Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Потекаев Николай Николаевич

Доктор медицинских наук

профессор Гребенюк Владислав Николаевич

Ведущее научное учреяадение: Российский Университет Дружбы

диссертационного совета Д 208 040 10 при ГОУ ВПО Московская Медицинская академия им И М Сеченова по адресу 119991, Москва, ул Трубецкая д 8, стр 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская Медицинская академия им ИМ Сеченова по адресу 117998, Москва,

Т ТГ» П«%/ЖЛПпт«п т* Л Л

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор, Эрдес Светлана Ильинична

Народов

Защита диссертации состоится . 2008 года в часов на заседании

В последнее десятилетие во всем мире наблюдается рост числа заболеваний кожи, в том числе и атопического дерматита Статистические данные позволили установить ряд новых тенденций при этой патологии' раннее начало заболевания, тяжелое течение

У больных с хроническими аллергическими заболеваниями отмечается изменение иммунного ответа, что проявляется аллергическими реакциями к пищевым, пыльцевым антигенам, а у 97% больных - к бактериальным и грибковым агентам (Leung D Y M et al, 1992, Schhevert P M, 1993)

Очевидно, что одной из актуальных сторон развития хронической аллергической патологии является проблема особенностей иммунного ответа на присутствие микроорганизмов, колонизирующих кожу больных атопическим дерматитом (Мокроносова M А, 1999)

В фундаментальных работах отечественных и зарубежных дерматологов и иммунологов отмечено, что обсеменение кожи золотистым стафилококком и дрожжеподобными грибами и проявление их патогенных свойств у больных атопическим дерматитом (АД) значительно выше, чем у здоровых носителей (Феденко Е С с соавт, 2006, Ricci M, 1993, Romagnam S , 1991)

Частыми представителями условно-патогенной флоры, встречающимися на коже и слизистых оболочках у здоровых лиц и у больных аллергическими заболеваниями, являются дрожжеподобные грибы (Candida spp, Malassezia spp ) По данным многочисленных исследований установлено, что антигены грибов у больных атопическим дерматитом индуцируют высокий уровень IgE-АТ, что обуславливает хроническое рецидивирующее течение заболевания, способствует отягощению клинической картины заболевания, а также пролонгированию обострений атопического дерматита и необходимости

постоянного лечения (Broberg A, Faergemann J., Johansson S et al, 1992, Суворова К.Н, Гукасян Д А, 1992)

Особого внимания заслуживают грибы рода Malassezia, так как они являются единственными грибковыми агентами, которые постоянно присутствуют на коже человека, преимущественно в зонах, богатых сальными железами В настоящее время известно 7 видов липофильных грибов рода Malassezia По данным микробиологических и ДНК исследований у больных атопическим дерматитом с локализацией высыпаний на коже головы, шеи, верхней трети туловища и верхних конечностей грибы Malassezia spp обнаруживаются у 40-90% больных, и у 25% здоровых лиц (Федоскова Т Г, Ильина Н И, 2004, Kieffer М, Bergbrant IМ, Faergemann J et al, 1990, Aspres N. et al, 2004) Микробиологами был обнаружен новый вид М Dermatis, который высеивается только с кожи больных АД (Takashi Sugita et al, 2002)

Биохимические свойства Malassezia furfur уникальны Это практически единственный микроорганизм, требующий для своей жизнедеятельности насыщенные жирные кислоты Липазы этих грибов способны расщеплять триглицериды жирных кислот, содержащихся на коже человека (Term Т, Makino Y, Hashimoto А, Tagami Н, 2000) Предположительно именно липазная активность грибов рода Malassezia обеспечивает патогенность, индуцируя повышенную вирулентность, а также особенность клинической картины заболеваний (эритематозно-сквамозные высыпания) связанных с повышенной активностью этих грибов (малассезиозов)

Росту и переходу в патогенные грибов рода Malassezia на коже человека способствуют высокая температура среды, влажность и изменение pH кожи в щелочную среду, поэтому массовые заболевания наблюдаются в летние месяцы в средней полосе и тропических странах (Faergemann J , 1980)

При сравнительном изучении чувствительности грибов рода Malassezia к различным группам противогрибковых препаратов были получены положительные результаты при использовании как производных азолов, так и тербинафина, однако, достоверно значимые результаты были

4

зарегистрированы в исследованиях, где применялся тербинафин (Maejima Н, Tokunaga С , Kaneko S , 2004)

У взрослых пациентов с атопическим дерматитом на фоне лечения пероральными формами тербинафина был отмечен выраженный положительный эффект, а также снижение уровня IgE, общего и специфического, к Malassezia (Back О, Bartosik J, 2001; Maejima H, Tokunaga С, Kaneko S , 2004; Adachi A, Horikawa T, Itchihashi M, 1999, Феденко E С , Елисютина О Г, 2006)

Высокая распространенность, хроническое течение и резистентность к стандартным методам терапии, обусловленная высоким уровнем обсеменения кожи условно-патогенной флорой у больных атопическим дерматитом, являются актуальной проблемой дерматологии

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности тербинафина в комплексной терапии больных атопическим дерматитом

Задачи исследования

1 Определить особенности течения атопического дерматита у больных с преимущественной локализацией высыпаний на коже волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища

2 Изучить видовой состав дрожжеподобных грибов рода МаквБегш и уровень сенсибилизации к ним у больных атопическим дерматозом

3 Разработать метод комплексной терапии с применением тербинафина и оценить его эффективность у больных атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Макзэегш.

4 На основании отдаленных результатов лечения оценить

противорецидивный эффект комплексной терапии с тербинафином у больных

5

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная терапия больных атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам рода МакББегт с использованием системной и наружной формы тербинафина

Впервые разработана комплексная терапия больных атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам рода МакББег^ с использованием системной и наружной форм тербинафина

Впервые показано, что комплексная терапия больных атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к дрожжеподобным липофильным грибам рода МакББегт с включением тербинафина оказывает выраженный терапевтический эффект у подавляющего большинства больных, а также способствует уменьшению частоты и продолжительности рецидивов заболевания.

Практическая значимость исследования

Настоящая работа представляет практический интерес для анализа клинической значимости биоценоза кожи и уровня микогенной сенсибилизации у больных атопическим дерматитом с преимущественной локализацией высыпаний на коже волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища Проведена комплексная терапия больных атопическим дерматитом с выявленной микогенной сенсибилизацией с использованием противогрибкового препарата тербинафин При оценке клинического течения и результатов лечения определена целесообразность применения и эффективность тербинафина в комплексной терапии больных атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Ма^зегт Констатирован

б

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на конференции памяти профессора Шахтмейстера И Я в ММА им Сеченова, сентябрь 2007 г, на окружной научно-практической конференции дерматовенерологов, г Воронеж, ноябрь 2007 г, и на окружной научно-практической конференции дерматовенерологов, г Ижевск, февраль 2008 г

Апробация диссертации проведена на научной конференции сотрудников кафедры кожных и венерических заболеваний Московского государственного медико-стоматологического университета и КВКД №7,29 февраля 2008 года

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 3 научных работы

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 95 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора данных литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы с изложением собственных результатов исследований, обсуждения полученных данных, выводов и указателя литературы Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 17 рисунками Библиографический указатель включает 52 наименований отечественных и 78 иностранных источников

Положения, выносимые на защиту 1 У больных атопическим дерматитом с преимущественной локализацией высыпаний на коже волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища наблюдается среднетяжелое и

7

тяжелое течение, сопровождающееся интенсивным зудом, резистентностью к стандартным методам терапии и гиперколонизацией кожи грибами рода МаЫБеаа

2 Тяжесть течения атопического дерматита с преимущественной локализацией высыпаний на коже лица, волосистой части головы, шеи верхних конечностей и верхней трети туловища прямо пропорциональна показателям уровня специфического 1§Е-АТ к грибам рода Ма^веяа

3 Выраженная положительная динамика клинической картины доказывает эффективность и хорошую переносимость комбинированной терапии с применением тербинафина у больных АД с выявленной сенсибилизацией к грибам рода \lalassezia

4. Нормализация показателей грибкового биоциноза кожи у больных АД с выявленной сенсибилизацией к грибам рода МакзБегт на фоне значительного снижения индекса 8С(ЖАО констатирует эффективность методов комплексной терапии с применением тербинафина в сравнении со стандартной терапией

5 Снижение сроков и интенсивности обострений в отдаленных сроках наблюдения свидетельствуют о противорецидивной активности комплексной терапии с использованием противогрибкового тербинафина у больных атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам Ма1аззег1а эрр

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследований

В результате скринингового обследования в исследование вошло 90 больных (78 женщин (86,7%) и 12 мужчин (13,3%)) АД с преимущественной локализацией высыпаний на коже волосистой части головы, лица, шеи верхних конечностей и верхней трети туловища, имеющих хронически

Тяжесть течения атопического дерматита оценивали по шкале SCORAD (scoring atopic dermatitis, 1994), основанной на объективных (интенсивность и распространенность кожных поражений) и субъективных (интенсивность дневного кожного зуда и нарушении сна) критериях Каждый из шести объективных признаков (эритема, отек / папулезные элементы, корки / мокнутие, экскориации, лихенизация / шелушение, сухость кожи) оценивались по 4-х уровневой шкале 0 - отсутствие, 1 - слабые, 2 - умеренные, 3 -сильные

Распространенность поражения кожи оценивалась по правилу «девятки»,

где за единицу принята площадь ладонной поверхности кисти Общая сумма

округляется с точностью до 5 баллов

Через месяц от начала исследования проводилась оценка индекса

терапевтического эффекта (ИТЭ), пользуясь категориями 6-бальной шкалы

ИТЭ на каждого пациента выражалось в процентах и оценивалось в баллах

Лечебным эффектом считалось полное исчезновение или уменьшение индекса

SCORAD на 50% и больше

Аллергологическое обследование включало в себя определение

специфических IgE-AT к грибам рода Malassezia на приборе UmCap-100

(Phadia, Швеция) с использованием стандартных реактивов в соответствии с

инструкцией на базе НИИ вакцин и сывороток им И И Мечникова, Москва

Забор венозной крови производили стандартным методом

Для культурального исследования были взяты чешуйки кожи из очагов

поражения в заушной области Для роста липофильных дрожжеподобных

i

грибов рода Malassezia in vitro необходимо наличие модифицированной среды Диксона, которая приготавливалась при помощи добавления насыщенных жирных кислот в питательную среду, что достигалось покрытием среды тонким слоем оливкового масла, после чего наносился патологический материал

Исследование кислотно-щелочного баланса кожи, результаты которого анализировались с помощью аппарата «Skm-O-Mat» («Courage+Khazaka», Германия) Измерения проводились при комнатной температуре

Полученные результаты обработаны статистическими методами вариационного и корреляционного анализа с использованием ПК «1ВМ/РС Pentium 4» с пакетом прикладных программ для статистической обработки «Excel 7» и «Statistica 6», в малых выборках клинические и лабораторные данные обрабатывались с использованием среднеарифметических значений и их ошибки по таблице Стьюдента Для определения достоверности различий между выборками использовали критерий Стьюдента для не связанных совокупностей

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На основании данных исследования показано, что больные атопическим дерматитом с преимущественной локализацией высыпаний на коже волосистой части головы, лица, шеи верхних конечностей и верхней трети туловища предъявляли жалобы на высыпания и на зуд различной степени интенсивности 47 пациентов (52,2%) характеризовали зуд как постоянный, 24 больных (26,7%) - ночной интенсивный, 19 больных (21,1%) - ночной умеренный

Дебют АД у 97,78% больных (88 человек) наблюдался в возрасте от 4-х до 6 месяцев, две пациентки отметили начало заболевания только в возрасте 11-12 лет Обострения носили сезонный характер преимущественно в осеннее-зимне-весенний период

Характеристика обострений кожного процесса у больных АД

Степень тяжести Частота рецидивов в год Продолжительность рецидивов

Среднетяжелая 2,8±0,13 48,2±5,3

Тяжелая 4,9±0,7 61,3±3,8

ю

У пациентов с атопическим дерматитом, находившихся под наблюдением, наследственная отягощенность по атопии прослеживалась у 84,44% (76 человек) из них кожные проявления аллергии только у матери наблюдались у 34,2% (26 человек), респираторные у матери - 11,8% (9 человек), кожные формы аллергии у отца у 13,15% (10 человек), респираторные у отца - 18,4% (14 человек), аллергические заболевания у обоих родителей - 22,4% (17 человек) кожные - 17,1% (13 больных), респираторные - 5,26% (4 человека)

Наследственная отягощенность по грибковым заболеваниям у больных атопическим дерматитом выявлена у 95,55% больных (86 человек) из них кандидозная инфекция (кандидозный вульвовагинит, кандидозное интертриго) у 83,72% (72 больных), отрубевидный лишай у 39,5% (34 человека), дерматомикозы и онихомикозы - у 36% (31 больной)

У всех пациентов кожный процесс соответствовал клинической картине АД и носил преимущественно распространенный характер, представленный эритематозно-сквамозными или папулезными высыпаниями с выраженной инфильтрацией и лихенизацией, множественными экскориациями, покрытыми геморрагическими корочками Среднетяжелое течение заболевания отмечалось у 71,1% (64 человека) - средние значения индекса 8С(ЖАХ) составляли 32,1+0,2, и тяжелое - у 28,9% (26 больных) среднее значение 8С(ЖАБ 67,8+2,5 Подсчет коэффициента ранговой корреляции между возрастом, возрастом и индексом 8С(ЖАО выявил положительную достоверную взаимосвязь (г=0,58, р=0,003) Чем старше были больные, тем тяжелее протекал атопический дерматит

Перед началом лечения у 90 пациентов, вошедших в исследование, был собран подробный анамнез заболевания, в результате чего были определены основные триггеры обострения АД Обострение возникало под воздействием различных факторов стресс - 87,78% (79 больных), погрешность в диете -53,33% (48 больных), вирусные и бактериальные инфекции, а также прием медикаментов по поводу инфекционных заболеваний - 52,22% (47 больных),

11

смена климата - 1,1% (1 больной), роды - 4,44% (4 больные), косметические средства - 14,44% (13 больных).

Все пациенты, вошедшие в исследование, при опросе отмечали, что ранее проводимая терапия либо не оказывала ожидаемого эффекта - 56 человек (62,2%), либо оказывала кратковременный положительный эффект - у 28 больных (31,1%) Только у 6 пациентов ранее проводимая терапия приводила к стойкой клинической ремиссии, однако, локализация высыпаний и результаты микробиологического исследования позволили их включить в общую группу исследуемых

При анализе данных среднего уровня специфических IgE-AT к Malassezia spp до лечения у больных атопическим дерматитом с локализацией кожного процесса на коже лица, волосистой части головы, шеи верхних конечностей и верхней трети туловища зарегистрирована достоверная положительная корреляционная связь (i=0,780, р=0,039) показателей лабораторного исследования от степени тяжести атопического дерматита, при среднетяжелой степени дерматоза средний уровень IgE-AT составил 37,4+4,2 kUA/L (р<0,05) [3-4 класс PACT], при тяжелой степени АД - 57,6+5,1 kUA/L (р<0,05) [4-5 класс PACT]

При культуральном исследовании материала, взятого с поверхности кожи у больных атопическим дерматитом до лечения, констатирована высокая степень колонизации кожи грибами рода Malassezia - 103-106 КОЕ/ см2, а также изменение видового состава в 7,8% случаев (7 человек) были выделены грибы М. sympodialis в стадии активного дрожжевого роста, и у 47 больных (52,2%) - в стадии умеренного дрожжевого роста, в 76,7% случаев (69 человек) М globosa - в стадии активного дрожжевого роста, у 5,5% (5 человек) М globosa рост в мицелиальной форме, у 2,2% (2 человека) -умеренный дрожжевой рост М globosa В остальных случаях регистрировался умеренный и активный дрожжевой рост М. restricta - 6,7%, у одного больного мицелиальный рост М restricta

Результаты посева М. restricta М. globosa М. sympodialis М furfur

Мицелпальпые формы (>104 КОЕ/см2) 1,1 5,5* 0 0

Активный дрожжевой рост (>103 КОЕ/см2) 5,5 76,7* 7,8* 0

Умеренный дрожжевой рост (<103 КОЕ/см2) 1,1 2,2 52,2* 0

В сравнении результатов микробиологического исследования у больных АД и у группы здоровых доноров зарегистрированы достоверные отличия видового состава дрожжеподобных грибов рода Malassezia, которые заключались в преимущественном поражении кожи больных атопическим дерматитом грибами М globosa и М sympodiahs в сравнении со здоровыми донорами, где преимущественно определялись грибы М sympodialis Malassezia furfur у больных атопическим дерматитом не высеивалась до лечения, у здоровых доноров определялась в 12% случаев роста мицелиальной формы При исследовании активности роста грибковой флоры у больных атопическим дерматитом степень колонизации кожи грибами рода Malassezia соответствовала 103-106 КОЕ/см2, у здоровых доноров колонизация кожи грибами была ниже 103 КОЕ/см2

В результате сравнительного анализа показателей рП-метрии зарегистрировано достоверное отклонение рН кожи у всех больных АД до лечения колебались в пределах 6,3+1,0 ед в щелочную среду в сравнении со здоровыми донорами 5,8+0,1 ед (р<0,05), несмотря на то, что в группе контроля наблюдалась тенденция к щелочной реакции рН кожи

I группа п=30 II группа п=30 Шгруппа п=30

Пациенты, получающие стандартную терапию Комплексная терапия с использованием тербинфина перорально в дозе 250 мг в сутки в течение 1 месяца Комплексная терапия с использованием тербинафина перорально в дозе 250 мг в сутки и крема тербинафин дважды в день в течение 1 месяца

Больным атопическим дерматитом второй группы (п=30) в комплексе со стандартной терапией проводили лечение тербинафином (Экзифином) перорально по 250 мг в сутки в течение месяца, а больным АД третьей группы (п=30) в качестве наружной терапии было проведено лечение 1% кремом Экзифин в комбинации с Экзифином перорально по 250 мг/сут на фоне стандартной терапии также в течение месяца. Оценка эффективности разработанных методов терапии проводилась в сравнении с группой больных АД (п=30), где использовались только стандартные методы терапии (антигистаминные препараты, десенсибилизирующие средства, наружная терапия кортикостероидными мазями)

В результате проведенного лечения в первой группе больных у абсолютного большинства больных (66,7%) наблюдалось умеренное и хорошее улучшение (снижение средних значений индекса БСОЛАО через месяц после начала лечения с 49,9+2,3 до 25,7+1,8 (р<0,05), через 6 месяцев после проведенной терапии - 46,4+1,9, что отражает недостаточную эффективность стандартной терапии

Во второй группе больных на фоне системной противогрибковой терапии в комбинации со стандартными методами лечения у подавляющего большинства пациентов констатировано отличное, хорошее и умеренное улучшение - 86,7% (снижение средних значений индекса БСОКАБ через

14

месяц после начала лечения с 43,2+2,6 до 10,4+0,6 через месяц от начала терапии и до 18,6+1,6 через 6 месяцев после окончания лечения (р<0,05)), что иллюстрирует выраженную эффективность лечебных мероприятий, проводимых в этой группе

У больных третьей группы улучшение кожного процесса было отличным, хорошим и умеренным у абсолютного большинства больных АД (83,3%) (снижение средних значений индекса 5С(ЖАЕ) через месяц после начала лечения с 49,2+1,7 до 9,8+1,1 (80%), и через полгода после окончания терапии индекс БССЖАО в этой группе равнялся в среднем 17,3+2,3 (16%) (р<0,05)), что подтверждает наибольшую эффективность комбинированной терапии с наружным и системным использованием Экзифин

В результате лечения в первой группе больных интенсивность зуда снизилась на 50% и более к 7 дню от начала лечения, а полное его разрешение наступило на 10 день лечения В сравнении с первой группой, где проводилась стандартная терапия, в группах на фоне противогрибкового лечения снижение интенсивности зуда на 50% и более регистрировалось на 2-4 день терапии, а полное исчезновение субъективных ощущений на 3-5 день, что отражает выраженный противовоспалительный эффект комбинированных методов лечения Больные, получавшие противогрибковую терапию, отмечали быстрое в начале лечения снижение интенсивности зуда, который не возобновился после окончания терапии в сравнении с группой, где применялась стандартная терапия. У больных первой группы зуд возобновился сразу после окончания терапии

В результате проведения противогрибковой терапии у больных АД с

применением таблеток и крема Экзифин регистрировалось снижение средних

значений ^Е-АТ к грибам рода МакзБеаа в сравнении с группой, где

проводилась стандартная терапия Наиболее выраженная депрессия средних

значений 1§Е-АТ к грибам рода МаквБеиа через 6 месяцев после лечения

констатирована в третьей группе больных с 57,6±4,2 ША/Ь до 22,8±0,4 ША/Ь

15

(р<0,05) Во второй группе больных, где на фоне стандартной терапии применялась системная терапия Экзифином, также было зарегистрировано снижение средних значений специфических IgE-AT к липофильным грибам Malassezia spp с Зб,7±1,5 №A/L до 24,4±0,3 kUA/L, что соответствовало 2-3 классам PACT

Динамика средних значений IgE-AT к грибам рода Malassezia (kUA/L)

1 группа 2 группа 3 группа

До лечения 38,14±1,8 36,66±1,5 57,6±4,2

Через 6 месяцев после лечения 31,54±3,8 24,4±0,3 22,8±0,4*

*р<0 05

Динамика показателей аллергологического обследования в группах через 6 месяцев после проведенной терапии оценивалась относительно показателей в группе больных, где проводилась стандартная терапия В этой группе была выявлена наименьшая динамика специфических 1§Е-АТ с 38,1±1,8 ША/Ь до 31,5±3,8 ША/Ь, что доказывает необходимость проведения противогрибкового лечения у больных АД с выявленной сенсибилизацией грибам рода Макэзегш, а также эффективность разработанных методов терапии.

Результаты микологического исследования материала с кожи у больных АД первой группы до и после лечения иллюстрируют отрицательное влияние проводимой стандартной терапии, что выражалось в высоком проценте больных с активным дрожжевым ростом и с мицелиальными формами грибов

До лечения После лечения

Фопмы Malassepa М restricta | М furfur 3 I м sympodiahs М furfur

Результаты посева «с * & ! * «в *

Мицелиальные формы (>104 КОЕ/см2) 0 6,7 0 0 10 16,7 0 13,3

Активный дрояокевой рост (>103 КОЕ/см2) 3,3 70 3,3 0 43,3 66,7 10 3,3

Умеренный дрожжевой рост (<103 КОЕ/см2) 0 0 0 0 13,3 233 16,7 3,3

Во второй группе больных были достигнуты более хорошие результаты, в сравнении с первой группой, что выражалось в уменьшении процента больных с активным дрожжевым ростом и изменением видового состава грибов в сторону увеличения числа больных с ростом М sympodiahs и М Furfur, которые являются основными липофильными грибами, находящимися в симбиозе с представителями популяции здоровых людей в средней полосе и умеренном климате умеренный дрожжевой рост у 18 больных (60%) М restricta - у 3 человек (10%), М globosa - у 6 человек (20%), М sympodiahs - у 7 человек (23,3%), М furfur - у 2 человека (6,7%). Активный дрожжевой рост наблюдался только 6 больных (20%), мицелиальные формы грибов, кроме М sympodiahs, регистрировались у 6 пациентов (20%)

До лечения После лечения

Формы МЫакегш Результаты посева М. restricta М globosa Й 4 & 4 ¡S | S * М. globosa м sympodiahs М fúrfur 1

Мицелиальные формы (>104 КОЕ/см2) 0 3,3 0 0 6,7 3,3 0 10

Активный дрожжевой рост (>103 КОЕ/см2) 3,33 66,7 6,7 0 10 3,3 3,3 3,3

Умеренный дрожжевой рост (<103 КОЕ/см2) 0 3,3 0 0 10 20 23,3 6,7

*р<0,05

В третьей группе больных были получены результаты микологического исследования, идентичные результатам во второй группе умеренный дрожжевой рост четырех видов грибов рода Malassezia - у 18 пациентов (60%), регистрировался активный дрожжевой рост только у троих больных (10%) за счет М. restricta и М globosa, а мицелиальные формы М globosa, М restricta и М furíur наблюдались у 6 пациентов (20%) У остальных 4 больных рост культур грибов рода Malassezia не был констатирован

До лечения После лечения

Формы Ма/аюехш Результаты посева М restricta i______ М globosa á S3 s¡ & M. furfur М restricta М globosa м sympodialis М furfur

Мицелпальныс формы (>104 КОЕ/см2) 3,3 6,7 0 0 0 0 3,3 13,3

Активный дрожжевой рост (>103 КОЕ/см') 10 93,3 13,3 0 3,3 6,7 0 0

Умеренный дрожжевой рост (<103 КОЕ/см2) 3,3 3,3 0 0 6,7 23,3 26,7 3,3

*р<0,05

Таким образом, изменение видового состава грибковой флоры и снижение количества мицелиальных форм грибов и активного дрожжевого роста у больных АД на фоне значительного снижения индекса SCORAD иллюстрирует необходимость применения комплексной терапии с применением препарата Экзифин у пациентов, страдающих атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к Malassezia spp

Известно, что дрожжеподобные грибы рода Malassezia не чувствительны к изменению рН, однако, при лечении отрубевидного лишая, где признанно ведущее значение М furfur, нормализация рН кожи или даже закисление улучшает состояние эпидермального барьера, что в свою очередь препятствует рецидивам заболевания При проведении инструментального исследования с целью определения влияния различных методов терапии АД на кислотно-щелочной баланс кожи лица были получены следующие результаты

В результате исследования констатированы хорошие косметические качества крема Экзифин при его использовании на кожу больных АД, а также

19

нормализация кислотно-щелочного баланса кожи от 6,3±1,0 ед до 4,8+0,3 ед (р<0,05) в результате его применения, что способствовало усилению фунгистатического эффекта препарата и показало его положительное влияние на функциональную активность эпидермального барьера.

Изучение отдаленных результатов производилось в сроки от 9 до 12 месяцев после окончания лечения

Отдалённые результаты лечения больных АД

Показатели 1 группа больных (п=18) 2 группа больных (п~21) 3 группа больных (п-25)

Снижение частоты обострений 16,7% 85,7% 92%

Снижение продолжительности обострений 16,7% 52,4% 76%

Средние значения БСОЯАО 33,7±1,2 12,1±0,8 15,4±1,5

Отдаленные результаты были изучены у 64 больных, из них 18 получали стандартную терапию, 21 комбинированную терапию с использованием таблетированного Экзифина и 25 больных АД, которые проходили лечение с использованием крема и Экзифина системно на фоне стандартной терапии Было зарегистрировано снижение частоты обострений у 85,7% и у 92% пациентов второй и третьей группы соответственно, в сравнении с первой группой, где снижение частоты обострений регистрировалось только у 16,7% Снижение продолжительности обострений у абсолютного числа больных также наблюдалось в группах, где проводилась специфическая терапия, направленная на подавление активности грибов рода Ма^эегт, - у 52% (I группа) и 76% (II группа) больных АД В группе, где использовалась стандартная методика лечения, снижение продолжительности обострений наблюдалось только у 16,7% человек Средние значения индекса БСОКАО при оценке тяжести кожного процесса и выраженности зуда на отдаленных сроках

после терапии больных АД также подтверждают противорецидивный эффект при присоединении к стандартным методам лечения противогрибкового препарата Экзифин- во второй и третьей группе пациентов средние значения индекса составили 12,1±0,8 и 15,4±1,5, что соответствует легкой степени течения атопического дерматита после проведенного лечения, в сравнении с показателями индекса SCORAD в первой группе - 43,7±1,2, что соответствовало среднетяжелому течению дерматоза.

ВЫВОДЫ

1 У больных атопическим дерматитом с преимущественным поражением кожи волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища при среднетяжелой и тяжелой формах дерматоза обнаруживается дисбиоз кожи, характеризирующийся активным дрожжевым ростом грибов рода Malassezia (М globosa в 76,67%) и мицелиальных форм М Globosa и М restricta (у 6,66% больных)

2 Констатирована достоверная положительная корреляционная зависимость (г=0,780, р=0,039) средних показателей уровня специфического IgE-AT к грибам рода Malassezia от тяжести атопического дерматита с преимущественной локализацией высыпаний на коже лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища при среднетяжелой форме АД IgE-AT - 37,4+4,2 kUA/L (р<0,05) у 71,3% пациентов [3-4 класс PACT], при тяжелой форме АД - 57,6+5,1 kUA/L (р<0,05) у 28,89% [4-5 класс PACT]

3 Разработан метод комплексной терапии атопического дерматита с включением тербинафина с сенсибилизацией к грибам рода Malassezia, что способствовало клиническому улучшению у 83,3% пациентов В группе получавшей стандартное лечение только у 16,66 % больных

4 Установлено, что проведение специфической противогрибковой терапии у больных АД с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Malassezia привело к изменению видового состава грибковой флоры в сторону снижения количества активного дрожжевого роста и мицелиальных форм грибов М globosa и М restricta у 66,67% пациентов и увеличению умеренного дрожжевого роста М sympodialis и М furfiir у 16,66% больных

5 Подтверждена выраженная противорецидивная активность комплексной терапии с использованием препарата тербинафина в сравнении со стандартными методами лечения у больных атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам Malassezia spp , что выражалось в уменьшении частоты, продолжительности и интенсивности обострений

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У больных атопическим дерматитом с преимущественной локализацией высыпаний на коже волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища рекомендовано проведение аллергологического обследования с выявлением специфических IgE-AT к грибам рода Malassezia

2 При выявленной сенсибилизации к дрожжеподобным липофильным грибам рода Malassezia у больных АД рекомендовано проведение терапии с использованием 1% крема Экзифин и Экзифина системно в комплексе со стандартной терапией в течение не менее месяца

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Давидова М Э , Ольховская К Б , Перламутров ЮН- Эффективность Экзифина в комплексной терапии больных атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии - 2007. - №5 - с. 60-62

2 Перламутров Ю Н, Давидова М Э , Ольховская К Б , Глушакова А М, Смольникова Е В , Мокроносова М А - Антифунгальная терапия больных АД с гиперчувствительностью к грибам рода Malassezia // Клиническая дерматология и венерология - 2008. - №1 - с 45-46

3 Давидова МЭ Перламутров ЮН, Ольховская КБ - Оптимизация терапии атопического дерматита // Материалы II всероссийского конгресса дерматовенерологов - С -Петербург. - 2007 - с 49-50.

Заказ № 288. Объем 1 пл Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палта-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы

В последнее десятилетие во всем мире наблюдается рост числа заболеваний кожи, в том числе и атопического дерматита. Статистические данные позволили установить ряд новых тенденций в этой патологии: раннее начало заболевания, тяжелое течение (Ellis С., Luger Т. 2003)

У больных с хроническими аллергическими заболеваниями часто отмечается изменение иммунного ответа, что проявляется аллергическими реакциями к пищевым, пыльцевым антигенам, а у 97% больных и к бактериальным микробным агентам (Leung D.Y.M. et al., 1992; Schlievert P.M., 1993).

В фундаментальных работах отечественных и зарубежных дерматологов и иммунологов отмечено, что обсеменение кожи золотистым стафилококком и дрожжеподобными грибами и проявление их патогенных свойств у больных атопическим дерматитом значительно выше, чем у здоровых носителей (Ricci М., 1993; Romagnani S., 1991).

Частыми представителями условно-патогенной флоры, встречающихся на коже и слизистых оболочках у и здоровых лиц и больных аллергическими заболеваниями, являются дрожжеподобные грибы (Candida spp., Malassezia spp.). По данным многочисленных исследований, установлено, что антигены этих грибов у больных атопическим дерматитом индуцируют высокий уровень IgE-AT, что обуславливает хроническое рецидивирующее течение заболевания, способствует отягощению клинической картины заболевания, а также пролонгированию обострений атопического дерматита и необходимости постоянного лечения (Broberg A., Faergemann J., Johansson S. et al., 1992; Суворова K.H., Гукасян Д.A., 1992).

Особого внимания заслуживают грибы рода Malassezia, так как они являются единственными грибковыми агентами, которые постоянно присутствуют на коже человека, преимущественно в зонах, богатых сальными железами (Takashi Sugita 2001).

В настоящее время известно 7 видов липофильных грибов рода Malassezia. По данным микробиологических и ДНК исследований у больных атопическим дерматитом с локализацией высыпаний на коже головы, шеи и верхних конечностей грибы Malassezia spp. обнаруживаются у 40-90% больных, и у 25% здоровых лиц (Федоскова Т.Г., Ильина Н.И., 2004; Kieffer М., Bergbrant I.M., Faergemann J. et al., 1990; Aspres N. et al., 2004). Японскими микробиологами был обнаружен новый вид М. Dermatis, который высеивается только с кожи больных АД (Takashi Sugita et al., 2002).

При сравнительном изучении чувствительности грибов рода Malassezia к различным группам противогрибковых препаратов были получены положительные результаты при использовании как производных азолов, так и тербинафина, однако, достоверно значимые результаты были зарегистрированы в исследованиях, где применялся тербинафин (Maejima Н., Tokunaga С., Kaneko S., 2004).

Очевидно, что одной из актуальных сторон развития хронической аллергической патологии является проблема особенностей иммунного ответа на присутствие микроорганизмов, колонизирующих кожу больных атопическим дерматитом (Мокроносова М.А., 1999).

Высокая распространенность, хроническое течение и резистентность к стандартным методам терапии у больных атопическим дерматитом, обусловленные высоким уровнем обсеменения кожи условно-патогенной флорой являются актуальной проблемой дерматологии.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности тербинафина в комплексной терапии больных атопическим дерматитом.

Задачи исследования

1. Определить особенности течения атопического дерматита у больных с преимущественной локализацией высыпаний на коже волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища.

2. Изучить видовой состав дрожжеподобных грибов рода Malassezia и уровень сенсибилизации к ним у больных атопическим дерматозом.

3. Разработать метод комплексной терапии с применением тербинафина и оценит его эффективность у больных атопичским дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Malassezia.

4. На основании отдалённых результатов лечения оценить противорецидивный эффект комплексной терапии с тербинафином у больных АД с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Malassezia в сравнении со стандартной терапией.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная терапия больных атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Malassezia с использованием системной и наружной формы тербинафина.

Практическая значимость исследования

Настоящая работа представляет практический интерес для анализа клинической значимости биоценоза кожи и уровня микогенной сенсибилизации у больных атопическим дерматитом с преимущественной локализацией высыпаний на коже волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища. При оценке клинического течения, эффективности лечения, определена целесообразность применения и эффективность тербинафина в комплексной терапии больных атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Malassezia. Констатирован противорецидивный эффект разработанного комплексного метода терапии у больных АД.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на конференции памяти Шахтмейстера И .Я. в ММА им. Сеченова, сентябрь 2007 г., на окружной научно-практической конференции дерматовенерологов, г. Воронеж, ноябрь 2007 г., на окружной научно-практической конференции дерматовенерологов, г. Ижевск, февраль 2008 г.

Апробация диссертации проведена на научной конференции сотрудников кафедры кожных и венерических заболеваний Московского государственного медико-стоматологического университета и КВКД №7, 29 февраля 2008 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 3 научные работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 95 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора данных литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы с изложением собственных результатов исследований, обсуждения полученных данных, выводов и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 17 рисунками. Библиографический указатель включает 52 отечественных наименований и 78 иностранных источников.

выводы

1. У больных атопическим дерматитом с преимущественным поражением кожи волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища при среднетяжёлой и тяжёлой формах дерматоза обнаруживается дисбиоз кожи, характеризирующийся активным дрожжевым ростом грибов рода Malassezia (М. globosa в 76,67%) и мицелиальных форм М. Globosa и М. restricta (у 6,66% больных.).

2. Констатирована достоверная положительная корреляционная зависимость (г=0,780, р=0,039) средних показателей уровня специфического IgE-AT к грибам рода Malassezia от тяжести атопического дерматита с преимущественной локализацией высыпаний на коже лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища: при среднетяжёлой форме АД IgE-AT - 37,4+4,2 kUA/L (р<0,05) у 71,1% пациентов [3-4 класс PACT], при тяжёлой форме АД - 57,6+5,1 kUA/L (р<0,05) у 28,89% [4-5 класс PACT].

3. Разработан метод комплексной терапии больных атопическим дерматитом, с сенсибилизацией к грибам рода Malassezia, с включением тербинафина, что способствовало клиническому улучшению у 83,3% пациентов. В группе получавшей стандартное лечение только у 16,66 % больных.

4. Установлено, что проведение специфической противогрибковой терапии у больных АД с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Malassezia привело к изменению видового состава грибковой флоры в сторону снижения количества активного дрожжевого роста и мицелиальных форм грибов М. globosa и М. restricta у 66,67%) пациентов и увеличению умеренного дрожжевого роста М. sympodialis и М. furfur у 16,66% больных.

5. Подтверждена выраженная противорецидивная активность комплексной терапии с использованием препарата тербинафина в сравнении со стандартными методами лечения у больных атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам Malassezia spp., что выражалось в уменьшении частоты, продолжительности и интенсивности обострений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных атопическим дерматитом с преимущественной локализацией высыпаний на коже волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища рекомендовано проведение аллергологического обследования с выявлением специфических IgE-AT к грибам рода Malassezia.

2. При выявленной сенсибилизации к дрожжеподобным липофильным грибам рода Malassezia у больных АД рекомендовано проведение терапии с использованием 1% крема Экзифин и Экзифина системно в комплексе со стандартной терапией в течение не менее месяца.

Клинический пример

Больная Д., 23 года, обратилась с жалобами на зуд и высыпания на коже волосистой части головы, на коже лица (преимущественно вокруг глаз и вокруг рта), на передней поверхности шеи и на коже верхних конечностей. Зуд носил биопсирующий характер, с увеличением интенсивности после стресса и в вечернее время.

Из анамнеза: больная страдает атопическим дерматитом с 3-х месяцев. В последние 5 лет, несмотря на неоднократные курсы стационарного и амбулаторного лечения, пациентка не отмечала положительной динамики кожного процесса. Рецидивы заболевания отмечаются в осеннее-весенний период. Из семейного анамнеза известно, что отец страдал атопическим дерматитом и бронхиальной астмой.

Объективно: кожный процесс носит распространённый характер, располагается на коже волосистой части головы, на коже лица, на передней поверхности шеи и на коже верхних конечностей, представлен эритематозно-сквамозными высыпаниями, экскориациями, лихенизацией и лихеноидными папулами преимущественно в кожных складках. В местах разрешения высыпаний стойкая пигментация. Наблюдается общий ксероз кожи.

Диагноз: Атопический дерматит.

При оценке тяжести течения атопического дерматита индекс SCORAD равнялся 33 баллам, что соответствовало среднетяжелому течению заболевания.

При исследовании уровня специфических IgE-AT к грибам рода Malassezia наблюдалось их повышение до 34 kUA/L (4 класс PACT).

При культуральном исследовании материала взятого с поверхности кожи в заушной области констатирован активный дрожжевой рост M.globosa (106 КОЕ/ см2) и мицелиальные формы М. globosa (105 КОЕ/см2).

Уровень рН кожи равнялся 6,2 ед.

Больной было назначено следующее лечение: системно - таблетки Ксизал 15 дней, раствор Тиосульфата Натрия 30%-10мл. в/в медленно№10, таблетки Экзифин 250мг. по 1 таблетке в день в течение 1 месяца. Наружно крем Экзифин 1% 1-2 раза в сутки тонким слоем в течение месяца.

В результате проведённой терапии у пациентки снизилась интенсивность зуда более чем на 70% через 5 дней от начала терапии и полностью разрешился через 2 недели. Разрешение высыпаний началось через недели и к концу терапии регистрировалось полной отсутствие папул, эритемы, шелушения. Сохранилась сухость кожи и незначительные явления инфильтрации в складках, пигментация. Через месяц после лечения индекс SCORAD равнялся 4 баллам.

При глобальной оценке терапевтического эффекта через 1 месяц от начала лечения зарегистрировано снижение клинических симптомов на 75% - 2 балла по 6-ти бальной шкале - "отличное улучшение".

При исследовании уровня специфических IgE-AT к грибам рода Malassezia наблюдалось снижение до 26 kUA/L (3 класс PACT).

При культуральном исследовании материала взятого с поверхности кожи в заушной области зарегистрирован умеренный дрожжевой рост

У гу

M.sympodialis (10 КОЕ/ см ), мицелиальные формы отсутствовали. Уровень рН кожи равнялся 5,8 ед.

При наблюдении за пациенткой в течение 6 месяцев рецидивов атопического дерматита не наблюдалось