Оптимизация тактики ведения беременности при хориоамнионите во II триместре

Семенова, Александра Леонидовна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация тактики ведения беременности при хориоамнионите во II триместре

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Семенова, Александра Леонидовна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация тактики ведения беременности при хориоамнионите во II триместре

004616048 На правах рукописи

СЕМЕНОВА АЛЕКСАНДРА ЛЕОНИДОВНА

Оптимизация тактики ведения беременности при хориоамнионите во II триместре

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

~ 7 ОПТ 2010

Москва-2010

004610048

Работа выполнена в отделении акушерской патологии беременности Федерального государственного учреждения «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ.

Научный руководитель: к.м.н., доцент

С.В. Павлович

Официальные оппоненты:

академик РАМН, профессор В.Н. Серов д.м.н., профессор В.Н. Кузьмин

Ведущее учреждение: Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Защита диссертации состоится 19.10.2010 в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Миндзравсоцразвития России Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Миндзравсоцразвития России

Автореферат разослан

» 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н.

Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Проблема охраны репродуктивного здоровья населения России в настоящее время приобрела особую социальную значимость.

К факторам, снижающим репродуктивный потенциал населения, относятся потери вследствие невынашивания беременности. Среди причин невынашивания значительное место принадлежит хориоамниониту, частота которого составляет 0,9 - 10,5% (Кулаков В.И., 2006).

Антенатальное инфицирование является одной из основных причин спонтанных выкидышей второго триместра, преждевременных родов и тяжелых последствий для здоровья женщины и новорожденного (Сидельникова В.М., 2002; Радзинский В.Е., 2004; Фролова О.Г., 2008).

Возбудителями хориоамнионита могут быть как патогенные, так и условно-патогенные микроорганизмы. В развитии воспалительного процесса фето-плацентарной системы в настоящее время играет роль не moho-, а сочетанная урогенитальная инфекция (Collins T.S.,1998; Кулаков В.И., 2004). При длительном или повторном воздействии одного или нескольких патологических факторов (острой или рецидивирующей хронической инфекции) незавершенность механизмов защиты в конце I - начале II триместров способствует инфекционному поражению фето-плацентарной системы и развитию хориоамнионита (Agapitos Е., et al., 2004). В структуре плаценты, вовлеченной в воспалительный процесс, напряжение имеющихся компенсаторных механизмов сменяется стадией дезорганизации и угнетения, с развитием необратимых деструктивных процессов в плацентарной ткани и вовлечением в процесс плода (Глуховец Б.И. и др., 2006; Montenegro D., et al., 2007).

Выделяют следующие пути внутриутробного инфицирования: восходящий - непосредственно через шейку матки и оболочки плодного яйца; нисходящий - через маточные трубы и трансплацентарный -гематогенное инфицирование через плаценту к плоду.

Несмотря на выраженные патоморфологические и гистологические изменения, развивающиеся при хориоамнионите, клинически этот процесс, как правило, не имеет специфических проявлений, что затрудняет своевременную диагностику заболевания и возможности его лечения. Кроме того, особенность лечебного процесса при хориоамнионите заключается в применении антимикробных препаратов, что не исключает наличие потенциального риска неблагоприятного воздействия на плод.

Показано, что своевременное проведение лечения хориоамнионита может привести к регрессированию воспалительного процесса в фето-плацентарной системе и пролонгированию беременности.

Однако до настоящего времени не существует системного комплексного подхода к ранней диагностике и ведению беременности при хориоамнионите во II триместре. Тяжелые последствия для здоровья матери и новорожденного делают актуальной проблему диагностики и лечения внутриутробного инфицирования. Разработка алгоритма ведения беременности при хориоамнионите предполагает снизить частоту осложнений и улучшить характер перинатальных исходов.

Цель исследования Определение факторов, способствующих формированию хориоамнионита, совершенствование диагностических и терапевтических подходов при хориоамнионите во II триместре беременности.

Задачи исследования:

1. Определить факторы риска развития хориоамнионита в первой половине беременности.

2. Разработать критерии диагностики хориоамнионита во II триместре беременности.

3. Провести анализ эффективности антибактериальной терапии хориоамнионита во II триместре.

4. Оценить течение беременности во II и III триместрах, родов, послеродового периода и состояние новорожденных после перенесенного хориоамнионита.

5. Разработать алгоритм ведения беременности, осложненной хориоамнионитом во II триместре.

Научная новизна

Установлены факторы риска развития хориоамнионита в первой половине беременности. Разработаны критерии диагностики хориоамнионита во П триместре беременности, изучены возможности своевременной и эффективной терапии данного патологического состояния. На основании сравнительного анализа усовершенствован алгоритм ведения беременности, осложненной хориоамнионитом во II триместре.

Практическая значимость

Полученные в исследовании результаты позволили выделить группы риска по развитию хориоамнионита во II триместре беременности. Оптимизация подходов в диагностике хориоамнионита позволяет при своевременном лечении создать условия для пролонгирования беременности.

Положения, выносимые на защиту

1. Хориоамнионит является одной из ведущих причин самопроизвольных выкидышей II триместра. При наличии хронических очагов инфекции в организме женщины и их обострении на фоне беременности, ОРВИ в I - II триместрах, вагинита в I триместре, а также хламидийной и микоплазменной инфекции риск развития хориоамнионита во II триместре возрастает от 7 до 21%.

хориоамнионита во И'триместре является УЗ-исследование. Корреляция между данными УЗ-исследования и соответствующими морфологическими изменениями, возникающими при инфицировании, позволяет предположить путь инфицирования и длительность течения воспалительного процесса.

3. Лечение хориоамнионита во II триместре, направленное на ликвидацию воспалительного процесса, должно быть начато максимально рано антибиотиками широкого спектра действия. Течение беременностей после хориоамнионита во II триместре характеризуется частым развитием плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода и преждевременных родов.

Апробация работы

Работа обсуждена на клинической конференции сотрудников отделения акушерской патологии беременности ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ 02.04.20 и на апробационной комиссии ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России 28.04 2010 г.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность отделения акушерской патологии беременности, акушерского обсервационного и гинекологического отделений родильного дома ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ

Основные положения диссертации доложены на:

1. Научно-практической конференции ГМУ УД Президента РФ. «Невынашивание беременности: современные подходы к диагностике и лечению». Москва, 09.09.2009.

2. X Всероссийском Научном Форуме «Мать и дитя». «Хориоамнионит: вопросы диагностики и терапии». Москва, 01.10.2009.

Публикация результатов исследования: по теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах, состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, клиническая характеристика больных, результаты собственных исследований, обсуждение полученных данных), выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения и списка литературы. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 13 рисунками. Список литературы включает 212 источников, из них 62 -отечественных и 150 - зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования в ходе выполнения работы из 1197 беременных женщин в отделениях гинекологии и акушерской патологии беременности «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ в 2002-2007гг. были отобраны 103 (8,6%) пациентки с хориоамнионитом во И триместре.

Критериями включения в исследование явились:

- беременность II триместра;

клинические проявления угрозы прерывания беременности; данные о наличии воспалительного процесса в фето-плацентарной системе, на основании результатов клинико-лабораторного обследования. В исследование не были включены пациентки с:

- аномалиями женских половых органов;

- тяжелой экстрагенитальной патологией;

- пороками развития у плода;

- многоплодной беременностью;

- наличием первичного хронического ДВС-синдрома, антифосфолипидного синдрома, тромбофилических состояний;

- гормональными причинами невынашивания беременности.

В I группу - основную - в рамках проспективного исследования, были включены 47 беременных во II триместре с признаками хориоамнионита, подтвержденного при клинико-лабораторном обследовании. Пациенткам было проведено комплексное лечение инфекционного процесса и оценены дальнейшее течение беременности во II и III триместрах и характер перинатальных исходов.

II группу - сравнения - на основании ретроспективного анализа, составили 56 пациенток с прервавшейся беременностью во II триместре на фоне хориоамнионита, подтвержденного при клинико-лабораторном обследовании и морфологическом исследовании последа.

Для выявления факторов риска развития хориоамнионита во II триместре и сравнительного анализа течения беременности во II - III триместрах, родов, послеродового периода, перинатальных исходов была сформирована III группа, контрольная, в которую были включены 46 здоровых беременных женщин с неосложненным течением беременности в I-II триместрах.

Средний возраст беременных, поступивших в стационар, составил в I группе 32,2±0,6 лет, во II группе 31,1±0,9 лет (р>0,05). Развитие хориоамнионита чаще имело место у женщин в возрастной группе 31-40 лет в обеих группах (средний возраст 31,6±0,8 лет).

Общеклиническое обследование проводили по схеме, предусматривающей изучение соматического и акушерско-гинекологического анамнезов, гинекологического исследования, определения группы крови и резус-фактора, групповых и/или антирезусных антител, серологические пробы на RW, ВИЧ, HBS-антиген, HCV, клинические анализы крови и мочи, исследование системы гемостаза, исследование уровня эстриола, ß-ХГЧ, IgM и IgG к ЦМВ, ВПГ.

Для определения уровней IL-6 и IL-8 в периферической крови осуществляли забор крови у женщин в основной группе до начала антибактериальной терапии и через 12-14 дней после ее окончания.

Концентрацию уровней IL-6 и IL-8 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА).

Классическое бактериологическое исследование отделяемого из цервикального канала включало определение качественного и количественного состава бактериальной микрофлоры. Для диагностики хламидийной инфекции использовали методы ИФА определения антител к Chlamydia trachomatis и ПЦР.

Комплексное эхографическое исследование включало фетометрию, плацентометрию, подсчет амниотического индекса и ультразвуковую допплерометрию на аппарате «Voluson 730 Expert» (General Electric). Ультразвуковое сканирование проводили с помощью конвексного датчика с частотой 3,5 и 5,0 МГц. Полученные данные сравнивали с нормативными показателями, разработанными для соответствующих сроков.

Статистическая обработка данных выполнена на персональном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel 2000» и стандартного пакета прикладных программ «SPSS» v. 11.0. Для выявления факторов риска развития хориоамнионита использовали однофакторную модель анализа таблиц сопряженности каждого фактора в отдельности с расчетом показателя отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). Для прогноза вероятности развития хориоамнионита был использован метод логистической регрессии. Для определения корреляции между морфологическими изменениями в последе, возникающими при хориоамнионите и данными УЗ-исследования, был использован многомерный линейный регрессионный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение В работе был проведен сравнительный анализ анамнестических данных, течения беременности в I - II триместрах, сопоставление инструментальных и лабораторных методов обследования у пациенток основной группы и группы сравнения.

Гестационный срок при поступлении в стационар в I группе составил 14,23±0,51нед,, во II группе - 19,93±0,49 нед., т.е. большая часть пациенток основной группы поступили в начале, а группы сравнения в середине II триместра.

Для выявления факторов риска развития хориоамнионита во II триместре был проведен статистический анализ с включением расширенных параметров анамнестических данных.

Хр.экстрэгенит. инфекции Аборты

Хламкд. инф во время бер-ти Обострение кр.забол. s I, II тр.

ОРВИ в I, II тр. Микоплазм. инф, во время бер-ти

Вагинит в I тр.

□ Отношение шансов Q1234567

Рис. № 1. Факторы риска развития хориоамнионита во II триместре беременности (метод однофакторного анализа) По результатам однофакторной модели анализа (рис.1.) было установлено, что к числу ведущих факторов риска развития хориоамнионита относятся хронический сальпингоофорит и неспецифический вагинит в I триместре. Наличие хламидийной или микоплазменной инфекции во время беременности увеличивает риск развития воспалительного процесса в 3-4 раза. Известно, что очаги воспаления в яичниках, маточных трубах, во влагалище и цервикальном канале могут являться источниками в механизме инфицирования фето-плацентарной системы (Holzman Cl., Leventhal J.M., 2001; Боровкова Е.И., 2005; McElrath T.F., Hecht J.L., 2008). При наличии в анамнезе искусственных абортов риск хорамнионита возрастает более чем в 3 раза.

При анализе анамнестических данных было отмечено, что более 50 % всех пациенток с развившемся хориоамнионитом в I или начале П триместров, перенесли острые респираторные вирусные заболевания (ОРВИ). Статистическая модель обозначила перенесенные ОРВИ как фактор риска, при этом вероятность развития хориоамнионита увеличивалась в 4 раза. Имеются данные, что вирусная инфекция вызывает угнетение иммунного ответа, снижение интерфероне вого статуса, приводит к активации бактериальной флоры, в том числе на фоне беременности (Пак С.Г., Данилкин Б.К., 1997; Макаров О.В., 2004).

Для прогноза вероятности развития хориоамнионита был использован метод многофакторного анализа, в модель которого были введены достоверно значимые факторы риска, выявленные при однофакторном анализе.

Хр.экстрагенит. инфекции ОРВИ в I, II тр. Вагинит в I тр.

Обострение хр.забол. в I, II тр.

Хламид, инф. во время бер-ти Микоплазм. инф., во время бер-ти Хр. сальпингоофорит

Ш Значимость,% 0 5 10 15 20 25

Рис. №2. Значимость факторов риска методом многофакторного анализа

Проведение многофакторного регрессионного анализа позволило выявить факторы, наиболее значимо влияющие на прогноз развития хориоамнионита (рис.2.) - наличие хронических экстрагенитальных очагов инфекции, перенесенные ОРВИ в I или II триместрах, неспецифические вагиниты. Суммирование полученных результатов позволяет проводить расчет индивидуального риска развития заболевания в каждом конкретном случае.

Одной из задач исследования явилась разработка критериев дифференциальной диагностики хориоамнионита. С этой целью был проведен сравнительный анализ результатов клинико-лабораторного обследования беременных основной и контрольной групп.

По результатам проведенных УЗ-исследований в обеих группах со стороны плаценты были отмечены следующие изменения: утолщение плаценты (в I группе - 39 (80,6%), во II группе - 38 (78,0%), р>0,05) в сочетании с изменениями ее эхогенности и/или усилением дольчатости, расширением межворсинчатых пространств (в I группе - 11 (23,4%), во II группе - 13 (26,0%), р>0,05) и/или расширение субхориального пространства (в I группе - 16 (34,0 %), во II группе - 14 (28,0%), р>0,05), а также варикозное расширение сосудов плаценты (в I группе - 43 (91,5%), во II группе - 42 (84,0%), р>0,05).

У пациенток II группы мы отмечали статистически чаще уменьшение толщины и преждевременное созревание плаценты по сравнению с гестационной нормой (в I группе - 0, во II группе - 8 наблюдений (16%), р< 0,05), и считаем это признаками длительного течения воспалительного процесса.

Многие авторы к маркерам внутриутробного инфицирования относят синдром «инфекции околоплодных вод», проявляющийся наличием гиперэхогенной взвеси в околоплодных водах, много- или маловодием, утолщением оболочек (Уооп Б.>1., 1999; Цхай В.Б., 2000; ВещЬеНа V., 2005;). В нашей работе у пациенток обеих групп также были выявлены изменения со стороны амниотического пространства: многоводие (в I группе - 8 (17,0%), во II группе - 3 (6,0%), р<0,05), маловодие (в I группе - 1 (2,1%), во II группе - 9 (18,0%), р<0,05); наличие гиперэхогенной взвеси в водах (в I группе - 15 (31,9%), во II группе - 17 (34,0%), р>0,05); наличие амниотических тяжей (в I группе - 7 (14,9%), во II группе - 10 (20,0%), р>0,05). Таким образом, многоводие достоверно чаще встречалось у пациенток I группы, что

позволило отнести этот симптом к ранним признакам хориоамнионита, а маловодие - к признакам длительного течения хориоамнионита.

При анализе результатов фетометрии, на фоне длительного воспалительного процесса в плаценте, отмечалось уменьшение размеров плода по сравнению с гестационной нормой, достоверно чаще во II группе.

Таким образом, результаты ультразвукового исследования у пациенток обеих групп были сопоставимы, подтверждали воспалительную этиологию угрозы выкидыша у пациенток основной группы.

При анализе результатов клинического анализа крови выявлены: умеренный лейкоцитоз крови со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (в I группе - 10,1±0,38, во II группе - 11,3±0,47, р>0,05), количество лимфоцитов (в I группе - 19,85±0,94, во II группе - 1б,32±0,94, р<0,05).

Наличие повышенной агрегационной активности тромбоцитов было выше у пациенток I группы (в I группе - 23 (48,9%), во II группе - 8 (17,0%), р<0,05). Данное наблюдение мы можем расценивать как ранний маркер фето-плацентарного инфицирования, что совпадает с полученными ранее данными (Радзинский В.Е., 2004). Сочетание повышенной агрегации тромбоцитов с гиперкоагуляцией в плазменном звене гемостаза чаще было отмечено во II группе (в I группе - 11(23,4% ), во II группе - 29 (61,7%), р<0,05.

Показатели количества в крови (3-ХГЧ и эстриола указывают на гормональную активность плаценты, являются свидетельством благополучно протекающей беременности и удовлетворительного состояния плода (Савельева Г.М., 1991). Снижение уровня эстриола в крови беременных женщин, были отмечены в обеих группах (в I группе - 12 (27,9%), во II группе - 16 (48,5% ), р<0,05). Данный факт может свидетельствовать о длительности течения хориоамнионита и формирования на этом фоне фето-плацентарной недостаточности. Повышение уровня (3-ХГЧ у пациенток обеих групп в крови встречалось с одинаковой частотой; статистических отличий не выявлено.

Пациенткам обеих групп проводили бактериологическое исследование содержимого посевов цервикального канала. По данным литературы, этиологическим фактором хориоамнионита могут быть как патогенные, так и условно-патогенные микроорганизмы (Coliins T.S., 1998, Hauth J.С. et ai, 2003).

I группа

О Элидермальный стафилококк ш Эпидерм, стафилококк с гемолит.св-ми □Дрожжеподобные грибы рода Candida

■ Фекальный энтерококк

■ Кишечная палочка □ Коринебактерии

■ Зеленящий стрептококк

I! группа

о Элидермальный стафилококк

■ Эпидерм, стафилококк с гемолит.св-ми □ Дрожжеподобные грибы рода Candida

■ Фекальный энтерококк

■ Кишечная палочка

■ Коринебактерии

■ Зеленящий стрептококк

19% 10%

10% 5%

Рис. №3. Результаты бактериологического исследования посевов содержимого цервикального канала у беременных, находившихся под наблюдением

При анализе исследований посевов из цервикального канала на флору было отмечено преобладание условно-патогенных энтеробактерий (фекального энтерококка и кишечной палочки). Кроме того, определялись факультативные грамположительные кокки (эпидермальный стафилококк, в том числе и с гемолитическими свойствами) и грибы рода Candida. Чаще всего инфекция у пациенток обеих групп носила смешанный характер. Таким образом, пациентки I и II групп при лабораторном обследовании также имели сходные данные.

Пациенткам II группы после самопроизвольного выкидыша проводилось морфологическое исследование последов, при котором были выявлены воспалительные изменения в структуре плаценты, оболочках. По результатам морфологических изменений мы предположили 2 пути инфицирования:

восходящий - 45 наблюдений (80,4%) - обусловлен развитием мембранита, с дальнейшим вовлечением в процесс хориальной пластинки плаценты и субхориального пространства и гематогенный путь - 11 наблюдений (19,6%), приводящий к развитию, интервиллезита, локализованного ближе к базальному слою плаценты и виллита.

Таблица № 1

Корреляционная зависимость признаков воспаления в плаценте, выявляемые при морфологическом и УЗ-исследованнях

Признаки, выявляемые при морфологическом исследовании Признаки, выявляемые при УЗ-исследовании Л2 - коэффициент множественной детерминации

Интервиллезит Расширение межворсинчатых пространств, утолщение плаценты 66,9%

Воспаление хориальной пластины плаценты Расширение субхориального пространства, гипоэхогенность хориальной пластинки 92,2%

Виллит Утолщение плаценты, преждевременноесозревание 67,0%

При сравнительном анализе морфологических изменений в плаценте с изменениями, выявленными при УЗ-исследовании, были получены следующие данные: при выявлении в плаценте интервиллезита - в 66,9% наблюдений при УЗ-исследовании отмечено расширение межворсинчатых пространств и утолщение плаценты; при наличии воспаления хориальной пластинки плаценты - в 92,2% наблюдений при УЗ исследовании выявлялись расширение субхориального пространства и гипоэхогенность хориальной пластинки; при наличии виллита - в 67,0% наблюдений при УЗ-исследовании выявлялись утолщение плаценты и ее преждевременное созревание (табл.1.). Анализ данных морфологического и ультразвукового исследований позволил выявить корреляционную зависимость признаков (использован многомерный линейный регрессионный анализ).

По результатам проведенного инструментального и клинико-лабораторного обследования полученный симптомокомплекс был расценен как проявление хориоамнионита. При этом пациенткам I группы диагноз был поставлен на раннем этапе, пациенткам II группы - на стадии развернутой

формы заболевания. При морфологическом исследовании последа диагноз был подтвержден.

В большом количестве исследований был доказан положительный эффект применения антибиотиков различных групп (Стрижаков А.Н., 2003; Edwards R.K., Duff Р., 2005; Ehsanipoor R.M. et al. 2008;).

При выборе этиотропной антибактериальной терапии учитывали виды возбудителей, выявленных в результате бактериологического исследования из цервикального канала, их чувствительность к антибиотикам, наличие хламидийного и/или уреа- и микоплазменного инфицирования.

Наиболее часто назначали макролиды (в I группе - 36 наблюдений (76,6%)). По европейским рекомендациям препаратами выбора при лечении хламидийной и микоплазменной инфекции у беременных являются макролиды. При первичной хламидийной инфекции или реинфекции своевременное назначение макролидов также позволяет пролонгировать беременность, тем самым, снижая перинатальные потери (Страчунский JI.C., 2000; Кулаков В.И., Серов В.Н., 2007). Среди полусинтетических пенициллинов применяли «защищенные» пенициллины (в I группе - 8 наблюдений (17,8%) и цефалоспорины II поколения (в I группе в - 7 наблюдении (15,6%).

Для пролонгирования беременности терапия включала в себя также спазмо- и токолитические препараты, дезинтоксикационные средства, препараты, регулирующие трофическую функцию плаценты и корригирующие реологические свойства крови. Проведенная комплексная терапия с использованием антибактериальных препаратов в адекватных дозах и длительности применения привела к регрессу воспалительной симптоматики в фето-плацентарной системе.

Тридцать четыре беременных II группы (60,7%) были госпитализированы и получали терапию, направленную на сохранение беременности без применения антибиотиков. В связи с поздним началом антибактериальной терапии у 18 пациенток (32,1%) II группы и непродолжительным курсом

лечения (менее 5 дней) произошел самопроизвольный выкидыш, а у 4 пациенток (7,1%) - после окончания лечения также произошел поздний самопроизвольный выкидыш.

Для оценки эффективности лечения хориоамнионита был проведен анализ динамики уровней 1Ь-6 и 1Ь -8. Анализ результатов до начала лечения антибактериальными препаратами и через 2 недели после окончания курса у пациенток основной группы представлены в рисунке №4 .

И до лечения □ после лечения

1Ь-6

Рис. № 4. Динамика изменений уровней 1Ь-6,1Ь-8 у пациенток основной группы до и после антибактериальной терапии

*- Статистические различия по отдельному признаку, р<0,05

Снижение уровня 1Ь-6, 1Ь-8 после антибактериальной терапии было расценено как положительный эффект от проведенного лечения.

Результатом эффективности проведенной противовоспалительной терапии было прогрессирование беременности. Для оценки отдаленных результатов изучены течение и исходы беременности после лечения хориоамнионита. Проведено сравнение течения беременности во II и III триместрах, родов, послеродового периода, а также состояния новорожденного у пациенток I и Шгрупп.

ОI группа (47 человек) в Ш группа (46 человек)

46,8*

Угроза Преэклампсия ФПН

преждевременных родов

*- Статистические различия по отдельному признаку, р<0,05

Рис. №5. Сравнительный анализ течения беременности во II,III триместрах у пациенток I и III групп

Отмечено, что проявления угрозы выкидыша и преждевременных родов достоверно чаще встречались у пациенток I группы, менее чем у половины от общего числа всех пролеченных пациенток. Развившаяся плацентарная недостаточность в III триместре (в I группе - у 22 (46,8%), во III группе - у 4 (8,7%), р<0,05), вероятнее всего, связана с перенесенным ранее хориоамнионитом.

Таблица № 2

Исходы беременностей у пациенток I и 1П групп

Своевременные роды: Преждевременные роды:

самопроизв. оперативные самопроизв. оперативные

I группа 30 5 5 7

(п =47) (63,8%) (10,6%) (10,6%) (14,9%)

III группа 38 5 1 2

(п=46) (82,6%) (10,9%) (2,2%) (4,3%)

При анализе течения родов наиболее частым осложнением было несвоевременное излитие околоплодных вод. У пациенток I группы была повышена частота преждевременной отслойки плаценты (в I группе - 3 (6,4%), во III группе - 0, р>0,05), ручного отделения и выделения последа (в I группе - 6 (12,8%), во III группе - 1 (2,2%), р>0,05), но ввиду малого количества наблюдений анализ не является статистически достоверным. При этом гистологические исследования последа подтвердило наличие слабо

выраженного экссудативного воспаления в плодных оболочках и базальной пластинке плаценты.

Среди новорожденных в I группе доношенные составили 35, недоношенные - 12, в том числе один глубоко недоношенный (ранее 32 нед.). Случаев перинатальных потерь не было. Массо-ростовые показатели детей в основной и контрольной группах при рождении статистически достоверно не отличались. Асфиксия, диагностированная при рождении имела место в I группе - у 20 (42,6%)новорожденных, в III группе - у 7 (15,2%) новорожденных, р<0,05.

Внутриутробная пневмония выявлена у 5 новорожденных (10,6%) I группы, в 9 наблюдениях имели место относительно легкие формы внутриутробной инфекции. Полученные результаты свидетельствуют, что своевременное назначение антибиотиков влияет на исход беременности и является важным звеном проведения лечебных мероприятий при выявлении признаков хориоамнионита во II триместре.

Таким образом, выявление пациенток группы высокого риска по развитию хориоамнионита ко II триместру позволит своевременно диагностировать перинатальную патологию и предупредить ее тяжелые последствия для матери и плода.

ВЫВОДЫ

1. К факторам риска развития хориоамнионита во II триместре относятся хронический сальпингоофорит и неспецифические вагиниты I тр., микоплазменная и хламидийная инфекции во время беременности, хронические экстрагенитальные заболевания, острые респираторные вирусные инфекции. Наличие хронических очагов инфекции увеличивает риск развития хориоамнионита на 21,5%, острые респираторные вирусные заболевания в I, II триместрах - на 16,5%, неспецифические вагиниты в I триместре - на 16,0%, хламидийная инфекция - на 13,9%, соответственно.

2. Установленная корреляционная взаимосвязь между воспалительными изменениями, выявляемыми при морфологическом исследовании последа, и эхографическими данными, позволяет применять УЗ-исследование для ранней диагностики хориоамнионита во II триместре.

3. Хориоамнионит во II триместре приблизительно в 80% случаев обусловлен восходящим инфицированием и приблизительно в 20% -гематогенным инфицированием.

4. Раннее применение антибактериальной терапии при хориоамнионите во II триместре приводит к регрессу воспалительного процесса в фето-плацентарной системе, что подтверждается исчезновением симптомов воспаления, снижением уровня провоспалительных цитокинов, прогрессированием беременности.

5. Течение беременности после хориоамнионита во II триместре характеризуется повышением частоты плацентарной недостаточности, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременных родов, инфекционно-воспалительными осложнениями у новорожденных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременные с хроническими очагами генитальной и экстрагенитальной инфекции, острыми респираторными вирусными инфекциями, вагинитами, хламидийной и микоплазменной инфекциями должны быть отнесены к группе высокого риска по развитию хориоамнионита во II триместре.

2. При появлении симптомов начавшегося самопроизвольного выкидыша во II триместре необходимо исключать воспалительный процесс в околоплодной среде как этиологический фактор данного состояния. В комплекс дополнительного обследования необходимо включать исследования на инфекции, передаваемые половым путем, содержимого посевов цервикального канала на флору, ультразвуковое исследование.

3. Лабораторные изменения при хориоамнионите включают лейкоцитоз крови, снижение уровня эстриола, повышение уровня р-ХГЧ, повышение

агрегационной активности тромбоцитов в сочетании с нарушениями в плазменном звене гемостаза. При этом необходимо учитывать, что при хориоамнионите лабораторные изменения могут не отражают степень тяжести воспалительного процесса.

4. Ультразвуковое исследование позволяет выявить характерные для хориоамнионита признаки: утолщение плаценты в сочетании с расширением субхориального и/или межворсинчатого пространств, гипоэхогенность хориальной пластинки, преждевременное созревание плаценты, изменение качества и количества околоплодных вод.

5. При выявлении хориоамнионита во II триместре необходимо раннее начало антибактериальной терапии с учетом возможного пути инфицирования. Выбор антибактериального препарата должен основываться на безопасности его применения во время беременности, широком спектре действия, возможном воздействии на хламидийную и микоплазменную инфекции.

6. Учитывая высокую частоту таких осложнений беременности, как плацентарная недостаточность, ЗВРП, преждевременные роды, после хориоамнионита во II триместре, необходим тщательный мониторинг за течением беременности, своевременная диагностика и терапия возможных осложнений.

Алгоритм ведения беременности при хориоамнионите во II триместре

Выявление факторов риска хориоамнионита на основании оценки анамнестических данных

Формирование группы риска

Динамическое наблюдение, стандартное обследование

I--

Нормальное течение беременности Динамическое наблюдение

Угроза прерывания в I триместре

Отсутствие угрозы прерывания во II триместре

Проявление угрозы прерывания во II триместре

Дополнительное обследование: Клинический анализ крови, выявление ИППП, посев содержимого цервикального канала на флору, УЗИ

Отсутствие изменений по результатам дополнительного обследования

Симптоматическая терапия угрозы прерывания

Антибактериальная терапия

Постановка диагноза хориоамнионита

ПРОЛОНГИРОВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Современные взгляды на этиологию, диагностику и лечение хориоамнионита во II триместре беременности [Текст] / АЛ. Семенова, E.H. Зарубина, C.B. Павлович // Кремлевская медицина. - 2008 - № 2. - С. 6366.

2. Внутриутробное бактериальное инфицирование во II триместре беременности [Текст] / АЛ. Семенова, E.H. Зарубина, C.B. Павлович // Антибиотики и химиотерапия. - Москва, 2009. - Том 54, № 3-4. - С. 151-152.

3. Определение факторов риска развития внутриутробного инфицирования во II триместре беременности [Текст] / АЛ. Семенова, E.H. Зарубина, C.B. Павлович // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - Москва, 2008.-С. 229.

4. Диагностические критерии хориоамнионита во 2 триместре беременности [Текст] / E.H. Зарубина, O.A. Бермишева, АЛ. Семенова // Этапы развития и современные направления медицинской помощи в стационаре. Сборник научных статей к 50-летию ЦКБ. - Москва, 2007. - С. 246-248.

5. Факторы риска развития хориоамнионита во II триместре [Текст] / A.JI. Семенова, E.H. Зарубина, C.B. Павлович // Проблемы репродукции. -Москва, 2010. -специальный выпуск-С. 125-126.

Оглавление диссертации Семенова, Александра Леонидовна :: 2010 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА, ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С

ХОРИОАМНИОНИТОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Этиологические аспекты внутриутробного инфицирования.

1.2. Основные патогенетические аспекты внутриутробного инфицирования

1.3 Иммунологические аспекты внутриутробного инфицирования.

1.4 Методы обследования беременных с хориоамнионитом.

1.5 Особенности применения антибактериальных средств у беременных при внутриутробном инфицировании.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинического материала.

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклинические методы исследования.

2.2.2 Лабораторные методы исследования.

2.2.3 Инструментальные методы обследования.

2.2.4 Компьютерный анализ и статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Общая клиническая характеристика пациенток.

3.2. Оценка факторов риска развития хориоамнионита во П триместре.

3.3. Результаты объективного исследования.

3.4. Результаты эхографического исследования.

3.5. Результаты лабораторных методов исследования.

3.6. Эффективность лечения пациенток с хориоамнионитом во II триместре.

3.7. Динамика уровней IL-6, IL-8 на фоне антибактериальной терапии.

3.8. Морфологическая характеристика последов пациенток II группы.

3.9. Корреляционная зависимость между морфологическими изменениями, возникающими при гематогенном и восходящем инфицировании и УЗ-изменениями.

ГЛАВА 4. ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ ВО IIИIII ТРИМЕСТРАХ, РОДОВ И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА, СОСОЯНИЕ НОВОРОЖДЕННОГО ПОСЛЕ ПРОЛЕЧЕННОГО

ХОРИОАМНИОНИТА.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Семенова, Александра Леонидовна, автореферат

Актуальность темы: Проблема охраны репродуктивного здоровья населения России в настоящее время приобрела особую социальную значимость. Перинатальные показатели являются объективным критерием социального благополучия и здоровья популяции.

К факторам, снижающим репродуктивный потенциал населения, относятся потери вследствие невынашивания беременности [32]. Каждая пятая беременность заканчивается самопроизвольным выкидышем или преждевременными родами [49, 60]. Антенатальное инфицирование - основная причина выкидышей во II триместре [44].

Среди причин невынашивания беременности значительное место хориоамниониту, который представляет серьезную опасность не только для нормального развития беременности и состояния новорожденных, но и для репродуктивного здоровья женщин, создавая трудности в дальнейшей реализации их детородной функции [31]. Частота хориоамнионита колеблется от 0,9 до 10,5% от числа всех беременностей [134].

Возбудителями хориоамнионита могут быть как патогенные, так и условно-патогенные микроорганизмы [33, 135]. В развитии воспалительного процесса фето-плацентарной системы в настоящее время играет роль не моно-, а сочетанная урогенитальная инфекция [161]. На раннем этапе под влиянием одного или нескольких патологических факторов (острой или рецидивирующей хронической инфекции) происходит активация функций плаценты, повышение в ней уровня компенсаторно-приспособительных процессов. При длительном или повторном воздействии инфекции чрезмерная активация функций плаценты и напряжение имеющихся компенсаторных механизмов сменяются стадией дезорганизации и угнетения с развитием необратимых деструктивных процессов в плацентарной ткани [18].

Истощение компенсаторно-приспособительных реакций всех звеньев в единой функциональной системе мать-плацента-плод в конце I -начале II триместров, незавершенность механизмов защиты способствует инфекционному поражению плаценты и развитию хориоамнионита [194]. Компоненты плаценты, вовлеченные в воспалительный процесс, приводят к изменениям метаболической и нарушениям барьерной функций с развитием инфекционного процесса у плода [110]. Основными путями внутриутробного инфицирования являются восходящий - непосредственно через шейку матки и оболочки плодного яйца и трансплацентарный - гематогенное инфицирование через плаценту к плоду.

Несмотря на выраженные патоморфологические и гистологические изменения, развивающиеся при хориоамнионите, клинически этот процесс, как правило, не имеет специфических проявлений, что затрудняет своевременную диагностику заболевания и возможности его лечения. Кроме этого, трудности лечебного процесса при хориоамнионите заключаются в том, что применение лекарственных средств, и особенно антимикробных препаратов, у беременных связано с рядом особенностей, в частности, наличием потенциального риска неблагоприятного воздействия на плод.

Тем не менее, показано, что своевременно проведенное лечение хориоамнионита может приводить к регрессированию воспалительного процесса в фето-плацентарной системе и пролонгированию беременности.

Однако до настоящего времени не существует систематизированного комплексного подхода к ранней диагностике и ведению беременности, осложненной инфекционным процессом. Тяжелые последствия хориоамнионита для здоровья матери и новорожденного делают актуальной необходимость систематизации подходов к диагностике и лечению внутриутробного инфицирования. Разработка алгоритма ведения беременностей при хориоамнионите позволит снизить частоту осложнений и улучшить перинатальные исходы.

В связи с изложенным, целью настоящего исследования явилось: определение факторов, способствующих формированию хориоамнионита, совершенствование диагностических и терапевтических подходов при хориоамнионите во II триместре беременности.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Определить факторы риска развития хориоамнионита в первой половине беременности.

2. Разработать критерии диагностики хориоамнионита во II триместре беременности.

3. Провести анализ эффективности антибактериальной терапии хориоамнионита во II триместре.

4. Оценить клиническое течение беременности во II и III триместрах, родов, послеродового периода и состояния новорожденных после перенесенного хориоамнионита.

5. Разработать алгоритм ведения беременности, осложненной хориоамнионитом во II триместре.

Научная новизна исследования:

Установлены факторы риска развития хориоамнионита в первой половине беременности. Разработаны критерии диагностики хориоамнионита во II триместре беременности, изучены возможности своевременной и эффективной терапии данного патологического состояния. На основании сравнительного анализа, усовершенствован алгоритм ведения беременности, осложненной хориоамнионитом во II триместре.

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

2. Клинические проявления хориоамнионита не носит специфического характера и проявляются преимущественно угрозой выкидыша, сопровождаемой гипертонусом матки и кровяными выделениями из половых путей. Лабораторные изменения при этом, как правило, выражены незначительно. Одним из наиболее информативных методов диагностики хориоамнионита во II триместре является УЗ-исследование. Корреляция между данными УЗ-исследования и соответствующими морфологическими изменениями, возникающими при инфицировании, позволяет предположить путь инфицирования и длительность течения воспалительного процесса.

Внедрение результатов в практику

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность отделений акушерской патологии беременности, акушерского обсервационного и гинекологического родильного дома ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ

Основные положения диссертации доложены на:

2. X Всероссийском Научном Форуме «Мать и дитя». «Хориоамнионит: вопросы диагностики и терапии». Москва, 01.10.2009.

Обсуждение диссертационной работы проведено на межклинической научной конференции отделения акушерской патологии беременности ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ 02.04.2010, апробационной комиссии ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России 28.04 2010 г.

Публикация результатов исследования: по теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 128 страницах, состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, клиническая характеристика больных, результаты собственных исследований, обсуждение полученных данных), выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения и списка литературы. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 13 рисунками. Список литературы включает 212 источников, из них 62 - отечественных и 150 — зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация тактики ведения беременности при хориоамнионите во II триместре"

выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Лабораторные изменения при хориоамнионите включают лейкоцитоз крови, снижение уровня эстриола, повышение уровня (3-ХГЧ, повышение агрегационной активности тромбоцитов в сочетании с нарушениями в плазменном звене гемостаза. При этом необходимо учитывать, что при хориоамнионите лабораторные изменения могут не отражают степень тяжести воспалительного процесса.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Семенова, Александра Леонидовна

1. Анкирская, А.С. Проблемы хронической (персистирующей) хламидийной инфекции Текст.: (обзор) / А.С.Анкирская // Акушерство и гинекология. 1999. - № 3. - С. 8 - 10.

2. Анкирская, А.С. Микроэкология влагалища и профилактика акушерской патологии Текст.: (обзор) / А.С.Анкирская // Инфекция и антимикробная терапия.-1999.-Т. 1,№3.-С. 89-91.

3. Антибактериальная терапия. Практическое руководство Текст. / Под ред. JI.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: [б.и.], 2000. -190 с.

4. Антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих путей у беременных. Методические рекомендации Текст. / В.И. Кулаков [и др.]. // Клин, микробиол. антимикроб, химиотерапия. 2004. — Т. 6, № 3. — С.221 -224.

5. Асранулова, Д.Б. Иммунный статус и противовоспалительные цитокины у беременных с острой ЦМВИ Текст. / Д.Б. Асранулова, А.П., Ризопулу, Д.Д. Курбанов // Журнал мииробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2004 № 4. - С. 84 - 86.

6. Бакланов, С.Ю. Особенности течения беременности у женщин родивших детей с внутриутробной инфекцией Текст. / С.Ю. Бакланов // Мать и дитя: материалы VIII Всероссийского форума, ( 3-6 окт. 2006). Москва, 2006. - С. 28-29.

7. Барановская, Е.И. Латентно протекающие инфекции при спонтанных абортах и неразвивающейся беременности Текст. / Е.И. Барановская, С.В. Жаворонок // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - № 6. - С. 42 -44.

8. Башмакова, М.А. Инфекция и бактериальная колонизация в урогенитальном тракте во время беременности, их влияние на клиническое течение беременности, плод и новорожденного Текст. / М.А. Башмакова,

9. H.Г. Кошелева, Е.П. Калашникова // Акушерство и гинекология. 1995. - №1.-С. 15-18.

10. Безнощенко, Г.Б. Внутриутробные инфекции Текст.: учебн. пособие / Г.Б. Безнощенко, Т.И. Долгих, Г.В. Кривчик. — М.: Медицинская книга, 2006. -88с.

11. Беременность и роды при заболеваниях мочевыводящих органов Текст. / Под ред. акад. Г.Т. Сухих. Москва [б.и.], 2009. - 432 с.

12. Боровкова, Е.И. Взаимодействие возбудителей инфекции с организмом беременной как фактор риска внутриутробного инфицирования плода Текст.: (обзор) / Е.И. Боровкова // Российский вестник акушеров-гинекологов. 2005. - Т. 5, № 5. - С. 50 - 54.

13. Боровская, Т.Ф. Особенности иммунных взаимоотношений в системе мать-плацента-новорожденый при угрозе прерывания беременности и ОГ-гестозе Текст. / Т.Ф. Боровская, Е.А. Ганьчева, В.К. Козлов // Иммунология. 1998.-№4.-С. 52-55.

14. Бубнова, Н.И. Патоморфологические изменения в плаценте при герпетической инфекции Текст. / Н.И. Бубнова, З.С. Зайдиева, О.В. Данченко // Инфекции плода, околоплодной среды и новорожденного: материалы науч.-практ. конф. Красноярск, 1997. - С. 12 - 14.

15. Бубнова, Н.И. Морфология последа при генитальной герпетической инфекции Текст. / Н.И. Бубнова, З.С. Зайдиева, B.JI. Тютюник // Акушерство и гинекология. 2001. - № 6. — С. 24 - 29.

16. Воропаева, С.Д. Количественные критерии колонизации полости матки условно-патогенными микробами для микробиологической диагностики эндометрита Текст. / С.Д. Воропаева, И.Э. Соколова // Лабораторное дело. -1987.-№ 8.-С. 21 -24.

17. Внутриутробная инфекция Текст. / М.В. Федорова [и др.] // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1997. - № 2. - С. 89 - 99.

18. Глуховец, Б.И. Восходящее инфицирование фето-плацентарной системы Текст. / Б.И Глуховец., Н.Г Глуховец. М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 240 с. -Библиогр.: с. 229 - 239.

19. Глуховец, Б.И. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей Текст.: монография / Б.И Глуховец., Н.Г Глуховец. СПб.: Грааль, 1999. - 465 с.

20. Глуховец, Н.Г. Патогенетические особенности поздних самопроизвольных при восходящем инфицировании плодного пузыря: Реакция последа Текст.: (обзор) / Н.Г. Глуховец // Архивы пат. 2000. - Т. 62, № 2. - С. 33 - 37.

21. Гуртовой, Б.Л. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии Текст.: монография / Б.Л. Гуртовой, В.И.Кулаков, С.Д. Воропаева. // М.: Триада-Х, 2004. 176 е., Библиогр.: с. 174 - 176.

22. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передающихся половым путем Текст. // М.: Медицинская литература, 2003. -264 с.

23. Кира, Е.Ф. Бактериальный вагиноз Текст.: монография / Е.Ф. Кира. — СПб.: Нева-Люкс, 2001.-382 с.

24. Кисина, В.И. Урогенитальные инфекционные заболевания: современное состояние проблемы Текст. / В.И. Кисина // Consilium medicum. -2001. Т. 73., № 3 .-С. 307-310.

25. Клиника, диагностика и лечение внутриутробных инфекций Текст. / М.Г. Симакова [и др.] // Акушерство и гинекология. 1995. - № 4. - С.7 - 10.

26. Клинико-морфологические параллели фето-плацентарного комплекса при герпетической инфекции у беременных Текст. / Зайдиева З.С. [и др.] // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1999. - № 2. - С. 27 - 30.

27. Кузнецов, М.И. Эхографическая картина «инфицированной» плаценты -наиболее вероятные признаки Текст. / М.И. Кузнецов, М.Э. Белковская, О.И. Бабаева // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 2000. - Т. 8, № 4. - С. 284 - 288.

28. Кузьмин, В.Н. Вирусные инфекции и беременность. «Акушерская тактика у беременных с вирусными инфекциями Текст. : монография / В.Н. Кузьмин, Л.В. Адамян. Москва. -2005. - 176 с. - Библиогр. : с. 159- 174.

29. Кулаков, В.И. Развитие перинатального акушерства (проблемы и решения) Текст. / В.И. Кулаков // Мать и дитя: материалы IV Российского форума, (21-24 мая 2002 г.). Москва, 2002. - С. 6 - 8.

30. Кулаков, В.И. Репродуктивное здоровье проблемы и решения Текст. /

31. B.И Кулаков // Мать и дитя: материалы VIII Всероссийского форума, (3-6 окт. 2006). Москва, 2006. - С. 3 - 4.

32. Кулаков, В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция Текст.: монография / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, B.JI. Тютюнник. Москва. -2004. - 494 с. - Библиогр. : с. 456 - 494.

33. Кулаков, В.И. Некоторые дискуссионные проблемы внутриутробной инфекции Текст. / В.И. Кулаков, В.Н. Серов // АиГ-информ. 1998. - № 1.1. C. 31-32.

34. Лопаткина, Н.А. Неосложненные и осложненные инфекции мочеполовых путей, принципы антибактериальной терапии Текст. / Н.А.

35. Лопаткина, И.И. Деревянко // Рус .мед. журнал «Бактериальные инфекции» -1997.-Т. 5, № 24.-С. 1573 1589.

36. Макаров, О.В. Современные представления о внутриутробном инфицировании Текст.: обзор / О.В. Макаров // Акушерство и гинекология. -2004.-№ 1.-С. 10-13.

37. Макацария, А.Д. Антифосфолипидный синдром иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии Текст. / А.Д. Макацария. - М.: Триада-Х, 2007. - 451 е.- Библиограф.: с. 443-451.

38. Матвиенко, Н.А. Профилактика внутриутробных инфекций Текст.: (обзор) / Н.А. Матвиенко // Трудный пациент. 2006. - Т. 9, № 4. - С. 21 - 25.

39. Мельникова, В.Ф. Инфекционные плацентиты, особенности плаценты как иммунного барьера Текст. / В.Ф. Мельникова, О.А. Аксенов // Архивы патологии. 1993. - Т. 55, № 5. - С. 78 - 81.

40. Пак, С.Г. Инфекционные болезни Текст.: учеб. пособие для вузов / С.Г. Пак, Б.К. Данилкин. М.: Издатальский дом «Русский врач», 1997. - 100 с.

41. Плацентарная недостаточность Текст. / Г.М. Савельева [и др.],- М.: Медицина, 1991 324 с.

42. Пустотина, О.А. Диагностика внутриутробной инфекции Текст. / О.А. Пустотина, Н.И. Бубнова // Акушерство и гинекология. 1999. — № 4. — С. 3 -5.

43. Радзинский В.Е. Особенности развития плацентарной недостаточности при акушерской и экстрагенитальной патологии: Дис. . докт.мед.наук. -Ленинград. 1985.

44. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии Текст. / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова. М.: издательство «Литтерра», 2007. - 713 с.

45. Рева, H.JI. Физиологическая характеристика фибробластов амниотической оболочки человека Текст. / H.JI. Рева, С.А. Дворянский, B.JI. Чиркин // Акушерство и гинекология. 2001. - № 1. - С. 16 - 18.

46. Розенфельд, Б.Е. Роль доплерометрии в оценке состояния плода во время беременности Текст.: (обзор) / Б.Е. Розенфельд // Ультразвук, диагностика. -1995.- №3.-С. 21 -28.

47. Самородинова, JI.A. Внутриутробные инфекции Текст. / JI.A. Самородинова, М.С. Тищенко.: Петрозаводск [б.и.], 2000. 100 с. -Библиогр.: с. 99.

48. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности Текст. / В.М. Сидельникова. М.: Триада-Х, 2005. 304 с. - Библиогр.: с. 285 - 304.

49. Сидорова, И.С. Диагностика и лечение внутриутробной инфекции в различные периоды беременности Текст. / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, С.М. Воеводин // Акушерство и гинекология. 2004. - № 2. — С. 40-45.

50. Сидорова, И.С. Внутриутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия Текст. / И.С. Сидорова, И.Н. Черниенко // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. - № 3. - С. 7 - 13.

51. Сухих, Г.Т. Иммунология беременности Текст.: монография / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько. М.: Издательство РАМН, 2003.- 405 с. - Библиогр.: с. 398 - 402.

52. Сухих, Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес Текст.: монография / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько, В.И. Кулаков. -М.: Издательство НГМА, 1997. с.226.

53. Тетруашвили, Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии): дис. . докт. мед. наук: 14.00.01 /

54. Тетруашвили Нана Картлосовна; НЦ АГиП РАМН. Москва, 2008. - 376 с. - Библиогр.: с. 333 - 376.

55. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия Текст. / Под ред. Айламазяна Э.К. Н.Новогород: Издательство НГМА, 1998. - 182 с.

56. Цинзерлинг, А.В. Внутриутробная инфекция (частота и диагностика Текст. / А.В. Цинзерлинг, Н.П. Шабалов // Архивы патологии. 2006. - Т. 54, № 1.-С. 24-30.

57. Фофанова, И.Ю. Некоторые вопросы патогенеза внутриутробных инфекций Текст.: (обзор) / И.Ю. Фофанова // Лечащий врач. 2004. - № 10. -С. 29-33.

58. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты Текст.: (Руководство для врачей) / И.С. Фрейдлин СПб.: НТФФ «Полисан», 1998. - 113 с.

59. Фролова, О.И. Вопросы охраны репродуктивного здоровья в решениях коллегий Минздрава РФ 2002г. Текст. / О.И. Фролова, И.А. Ильичева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. - № 1. - С. 63 - 64.

60. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности Текст. / Под ред. В.Е. Радзинского, А.П. Милованова. -М.: Медицинское информационное агенство, 2004. -393 с.

61. A case-control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin text. / A.E. Czeizel [et al.] // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2000. - Vol. 79. - P. 234 - 237.

62. Agespecific risk of fetal loss observed in a second trimester serum screening population text. / P.R. Wyatt [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 192.-P. 240-246.

63. Alanen, A. Herpes simplex virus DNA in amniotic fluid without neonatal infection text. / A. Alanen, V. Hukkanen // Clin.Infect.Dis. 2000. - Vol. 30., №2.-P. 363 -367.

64. Amniotic fluid matrix metalloproteinase-8 indicates intra-amniotic infection text. / S.R. Angus, [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 185., № 5. -P. 1232- 1238.

65. Ampicillin and metronidazole treatment in preterm labour: a multicentre, randomised controlled trial text. / K. Norman [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. -1994. Vol. 101. - P. 404 - 408.

66. Amstey, M.S. Maternal enterovirus infection text.: (the review) / M.S. Amstey // J. Infect.Dis. 1998. - Vol. 177, № 6. - P. 1772-1773.

67. Andersson, U. Development of В Lymphocyte function in childhood text.: (the review) / U. Andersson // Acta Paediatr. Scand. 1985. - Vol. 74, № 4. - P. 23 - 34.

68. Andrews, G.E. Second-trimester loss and subsequent pregnancy outcomes: What is the real risk? text. / G.E. Andrews, K.S Sindhu // Am. J. Obstet. Gynecol. -2007.-Vol. 197., № 1.-P. 581-586.

69. Annual summary of vital statistics: 2004 text. / D.L. Hoyert [et al.] // Pediatrics.-2006.- Vol. 117-P. 168 183.

70. Antibiotic treatment of intra-amniotic infection with Ureaplasma urealyticum. A case report and literature review text. / N. Smorgick [et al.] // Fetal. Diagn. Ther. 2007. - Vol. 22, № 2. - P. 90 - 93.

71. A population-based study of maternal use of amoxicillin and pregnancy outcome in Denmark text. / P. Jepsen [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. -Vol. 55.-P. 216-222.

72. A randomized, prospective study comparing once-daily versus thrice-daily gentamicin in the treatmen of puerperal infection text. / A.G. Mitra [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 177. - P. 786 -792.

73. Arbeille, P. Fetal arterial Doppler-IUGR and hypoxia text.: (the review) / P. Arbeille // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1997. Vol. 75, № 1. - P. 51 -53.

74. Aroutcheva, A.A. Antimicrobial protein produced by vaginal Lactobacillus acidophilus than inhibits Gardnerella vaginalis text. / A.A. Aroutcheva, J.A. Simoees, S. Faro //Infect. Dis. Obstet. -2001. Vol. 9., № 1. - P. 33 - 39.

75. Association between colonization with group В streptococci during pregnancy and preterm delivery among Danish women text. / Feikin D.R. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2001. Vol. 184., № 3. -P. 427 - 433.

76. Association of oligohydramnios in women with preterm premature rupture of membranes with an inflammatory response in fetal, amniotic, and maternal compartments text. / D.H. Yoon [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 181, №4.-P. 784-788.

77. Bacterial vaginosis and vaginal fluid defensins during pregnancy text. / R.B. Balu [et al.] //Am. J. Obstet. Gynecol. -2002. Vol.187, № 5. - P. 1267 - 1271.

78. Baley, J.E. Mechanisms of diminished natural killer cell activity in pregnant women and neonates text. / J.E. Baley, B.Z. Schacter // J. Immunol. 1985. — Vol. 134, № 5. - P. 3042 - 3048.

79. Basso, B. IL-1 b, IL-6 and IL-8 levels in gyneco-obstetric infections text. / B. Basso, F. Nez, C. Lo I I Infect Dis. in Obst. and Gynec. 2005. - Vol.13., № 4. - P. 207-211.

80. Bates, J. Differentiation of growth retarted from normally grown fetuses and prediction of intrauterine growth retardation using Doppler ultrasound text. / J. Bates, J. Evans, G. Mason // Brit. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 103, № 7. - P. 670 - 675.

81. Becker, V. Virus in the placenta. Alternative infection pathways text.: (the review) / V. Becker // Patology. 1992. - Vol. 13, № 3. - P. 152 - 157.

82. Behrman, R.E. Preterm birth: causes, consequences, and prevention text. / R.E. Behrman, A.S. Butler. Washington, DC: The national, academies press, 2007. - 772 p.

83. Benirschke, K. Pathology of the human placenta text. / K.Benirschke, P. Kaufman, R. Baergen. -N.Y.: Springer-Verlag, 1990. 1050 p.

84. Boggess, K.A. Maternal serum granulocyte colony stimulating factor in preterm birth with subclinical chorioamnionitis text. / K.A. Boggess, P.C. Greig, A.P. Murtha // J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 33, № 1. - P.45 - 52.

85. Burke, C.J. Preterm birth with chorioamnionitis text. /. C.J. Burke, A.E. Tannenberg, D.J. Payton // Dev. Med. Child Neurol. 2006. - Vol. 39, № 11 - P. 726 - 730.

86. Bush, M.R. Azithromycin and erythromycin in the treatment of cervical chlamydia infection during pregnancy text. / M.R. Bush, L. Rosa // Am. J. Obstet.Gynecol. 1994. - Vol. 84, № 3. - P. 61 - 63.

87. Carey, J.C. Metronidazole to prevent preterm delivery in pregnant women with asymptomatic bacterial vaginosis text. / J.C. Carey, M.A. Klebanoff, J.C. Hauth // New Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P.534 - 540.

88. Cauci, S. Interrelationships of interleukin-8 and interleukin-l(3 and neutrophils in vaginal fluid of healthy and bacterial vaginosis positive women text. / S. Cauci, S. Guaschino, D. DeAloysio // Mol. Hum. Reprod. -2003. Vol. 9. -P.53 - 58.

89. Cervical sonography in women with symptoms of preterm labor text. / V. Berghella [et al.] // Obstet.Gynecol. Clin. North. Am. 2005. - Vol. 32. - P. 383 -396.

90. Chan, K.W. Gentamycin nephropathy in the neonate text.: (the review) / K.W. Chan//Pathology. 1985. - Vol. 17.-P. 514 - 515.

91. Changes in the number of polymorphonuclear leukocytes and concentrations of IL-8 and granulocyte elastase in the vaginas of normal pregnant women text. / T. Yamada [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 47. - P. 98 - 103.

92. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin Text. / C.D. Adair [et al.] // Am. J. Obstet.Gynecol. 1998. - Vol. 91.-P. 165 - 168.

93. Chlamydia trachomatis infection and pregnancy outcome text. / R.L. Sweet [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. - Vol. 156, №4. - P. 824 - 833.

94. Clinical chorioamnionitis and histologic placental inflammation text. / Smulian J.C. [et al.] // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 94, № 6. - P. 1000 - 1005.

95. Congenital and Perinatal Infections. A Concise Guide to Diagnosis text. / Edited by C. Hutto. N.J.: Humana Press Inc. 2006, 314 p.

96. Conde-Agudelo, A. Birth spacing and risk of adverse perinatal outcomes text. / A. Conde-Agudelo, A. Rosas-Bermudez, A.C. Kafury-Goeta // JAMA -2006.-Vol. 295.-P.1809- 1823.

97. Conway, N. Streptomycin in pregnancy: effect on the fetal ear text. / N. Conway, B.D. Birt // BMJ 1965. - Vol. 2. - P.260 - 263.

98. Cord blood level of interleukine-6 and interleukine-8 for the immediate diagnosis of early-oncet infection in premature infants text. / M. Krueger [et al.] // Boil. Neonate.-2001.-Vol.80, №2.-P. 118-123.

99. C-reactive protein: a serological marker for preterm delivery? text. / G.B. Hvilsom [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2002. - Vol. 81 - P. 424 - 429.

100. Cytomegalovirus infection of trophoblast cells elicits an inflammatory response: a possible mechanism of placental dysfunction, text. / D. Chou [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2006. Vol. 194. -P.535 - 541.

101. Czeizel, A.E. A population-based case-control teratological study of oral erythromycin treatment during pregnancy text. / A.E. Czeizel, M. Rockenbauer, J. Olsen//Reprod. Toxicol. 1999. - Vol. 13. - P. 531 -536.

102. Czeizel, A.E. A population-based case-control teratological study of oral oxytetracycline treatment during pregnancy text. / A.E. Czeizel, M. Rockenbauer // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. 2000. - Vol. 88. - P. 27 -33.

103. Defective bactericidal activity and absence of specific granules in neutrophils from a patient with recurrent bacterial infections text. / D.R. Ambruso [et al.] // J. Clin. Immunol. 1984. - Vol. 4, № 1. -P. 23 - 30.

104. Desmonts, G. Congenital toxoplasmosis: a prospective study4(.)(f) of 378 pregnancies text] / G. Desmonts, J. Couvreur // N. Engl. J. Mebi(|>d. 1974. — Vol.50.-P. 1110-1116.

105. Differential expression of microRNAs with progression of gestation and inflammation in the human chorioamniotic membranes text. / D. Montenegro [et al.] //Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. - Vol. 197, № 3. - P. 289 - 296.

106. Di Rose. Anaerobi e infezioni gynecologic text. / Di Rose, P. Mastrantonio // Recept Prog. Med. 1993. - Vol. 84., № 11. - P. 794 -800.

107. Drugs in pregnancy and lactation text. / G.G. Briggs, R.K. Freeman, S.J. Yaffe -Lippincott, 2005. 1858 p.

108. Duration of antibiotic therapy after preterm prematurerupture of fetal membranes text. / S.Y. Segel [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 189.-P. 799-802.

109. Early pregnancy threshold vaginal pH and Gram stain scores predictive of subsequent preterm birth in asymptomatic women text. / J.C. Hauth [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2003. Vol. 188. - P. 831 - 835.

110. Edwards, R.K. Single additional dose postpartum therapy for women with chorioamnionitis text. / R.K. Edwards, P Duff // Obstet.Gynecol. 2005. - Vol. 102, №5.-P. 957-961.

111. Einarson, A. Effects of antibacterials on the unborn child: what is know and how should this influence prescribing text. / A. Einarson, S. Shuhaiber, G. Koren //Pediatr. Drugs. -2001. Vol.3. - P. 803 - 816.

112. Elevated amniotic fluid C-reactive protein at the time of genetic amniocentesis is a marker for preterm delivery text. / F. Ghezzi [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2002. Vol. 186. - P. 268 - 273.

113. Elevated vaginal pH and neutrophils are associated with early spontaneous preterm birth text. / H.N. Simhan [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 189.-P. 1150- 1154.

114. Eriksen, N.L. Group В Streptococcal infection in Pregnancy text. / N.L. Eriksen, J.D. Blanco II Seminars in Perinatology 1993. - Vol. 17, №6. - P. 432 -442.

115. Eschenbach, D.A. Bacterial vaginosis during pregnancy an association with prematurity and postpartum complication text. / D.A. Eschenbach, M.G. Gravett, K.C. Chen// Scand. J. Nefrol. Suppl. 1995. - Vol. 333. -P. 1737 - 1742.

116. Factor links to bacterial vaginosis in pregnant women text. / C. Holzman [et al.] // Am. J. Publ. Helth. -2001. Vol. 191, №10. -P. 554 - 562.

117. Figueroa-Damian, R. Amniotic fluid interleukin-6 and risk of early-onset sepsis among preterm infants text. / R. Figueroa-Damian, J.L. Arredonto-Garsia, J. Mancilla-Romirez // Arch. Med. Res. 1999. - Vol. 30, № 3. - P. 198 - 202.

118. First trimester exposure to cefiiroxime: a prospective cohort study text. / M. Berkovitch [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. 2000. - Vol. 50. - P. 161 - 165.

119. Forti, G. Doxycycline in the teeth text. / G. Forti, C. Benincori // Lancet — 1969.-Vol. I.-P. 782.

120. Four-quadrant assessment of amniotic fluid volume text. / S.E. Rutherford [et al.] // J. Reprod. Med. 1987. - Vol. 32. - P. 587.

121. Genital mycoplasmosis in rats: a model for intrauterine infection text. / M.B. Brown [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol. 46, № 3. - P. 232 - 241.

122. Gai, M.Y. Intrauterine deaths: a clinical and pathologic analysis text.: (the review) / M.Y. Gai // Chung. Hua. Fu. Chan. Ко. Tsa. Chin. 1990. - Vol. 25, № 5.-P. 282-284.

123. Gaudet, L.M. Cerebral palsy and chorioamnionitis: the inflammatory cytokine link text. / L.M. Gaudet, G.N. Smith // Obstet. Gynecol. Surv. 2003. - Vol. 56, №7.-P. 433 -436.

124. Gerber, S. Detection of Ureaplasma urealyticum in second-trimester amniotic fluid by polymerase chain reaction correlates with subsequent preterm labor and delivery text. / S. Gerber, Y. Vial, P. Hohlfeld // J. Infect. Dis. 2003. - Vol. 187.-P. 518.

125. Gilbert, W.M. The missing link in amniotic fluid volume regulation: intramembranous flow text. / W.M. Gilbert, R.A. Brace // Obstet. Gynecol. -1989.-Vol. 74.-P. 748.

126. Goldenberg, R.L. Choriodecidual infection and preterm birth text. / R.L. Goldenberg, W.W. Andrews, J.C. Hauth // Nutr. Rev. 2002. - Vol. 60. - P. 19 -25.

127. Goldenberg, R.L. The management of preterm labor text.: (the review) / R.L. Goldenberg // Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 100. - P. 1020 -1037.

128. Goldenberg, R.L. Intrauterine infection and preterm delivery text. / R.L. Goldenberg, J.C. Hauth, W.W. Andrews // Mechanisms of Dis. 2000. - Vol. 342, №5.-P. 1500- 1507.

129. Group В streptococcal colonization in developing country: its association with sexually transmised disease and socioeconomic factors text. / T.S. Collins [et al.] //Am.J. Trop.Med. Hyd. 1998. - Vol. 59, № 4. -P.633 - 636.

130. Graham, C.H. Mechanisms of placental invasion of the uterus and their control text. / C.H. Graham, P.K. Lala // Biochem. Cell. Biol. 1992. - Vol. 70. -P. 867 - 874.

131. Hardy, J.B. Collaborative Prenatal Project: lessons and legacy text.: (the review) /J.B.Hardy //Ann. Epidemiol. -2003. -Vol. 13.-P. 303 311.

132. Hedstrom, S. Antibiotics in pregnancy text. / S. Hedstrom, M.G. Martens // Clin. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 34, № 4. - P. 886 -892.

133. Heikkila, A.M. The need for adjustment of dosage regimen of penicillin V during pregnancy text. / A.M. Heikkila, R.U. Erkkola // Am. J. Obstet. Gynecol. -1993.-Vol. 81.-P. 919-921.

134. Heikkila, A. M. Pharmacokinetics and transplacental passage of impenem during pregnancy text. / A.M. Heikkila, O.V. Renkonen, R. U. Erkkola // Antimicrob. Agents Chemother. 1992. - Vol. 36. - P. 2652 - 2655.

135. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice text.: monograph. / R.W. Colman [et al.]. Lippincott W & W, 2006. 1783 p.

136. Hernandez-Diaz, S. Folic acid antagonists during pregnancy and the risks for birth defects text. / S. Hernandez-Diaz, M. M. Werler, A.M. Walker // N. Engl. J. Med.-2000.-Vol. 343, №5. -P. 1608- 1614.

137. Histologic evidence of inflammation and risk of placental abruption text. / C.A. Nath [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. - Vol. 197, № 3. - P. 319 -323.

138. Horn, L.C. Placental and fetal pathology in intrauterine viral infections text. / L.C. Horn, I. Rose // Intervirology. 1998. - Vol. 41, № 4-5. - P. 219 - 225.

139. How do we best detect toxic effects of drugs taken during pregnancy? text. / J. Olsen [et al.] // A Euromap paper. Drug Saf. 2002. - Vol. 25. - P. 21 - 32.

140. Hutter, A. The transmission of penicillin through the placenta: a preliminary report text. / A. Hutter, J. Parks // Am. J. Obstet. Gynecol. 1945. - Vol. 49. - P. 663 - 665.

141. Interleukin 16 in pregnancy, parturition, rupture of fetal membrances, and microbial invasion of the amniotic cavity, text. / N. Athayde [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2000. Vol. 182., № 1. - P. 135-141.

142. Intraamniotic infection with Candida albicans successfully treated with transcervical amnioinfusion of amphotericin text. / E. Shalev [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2004. Vol. 170, №5. -P. 1271 - 1272.

143. Isolation of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum from amniotic fluid at 16-20 weeks of gestation: potential effect on outcome of pregnancy text. / G.H.Cassell [et al.] // Sex. Transm. Dis. 1983. - Vol. 10. - P.294 - 302.

144. Kalter, H. Teratology in the 20th centure. Environmental causes of congenital malformations in human and how they were established text. : (the review) / H. Kalter // Neutrotox. And Teratol. 2003. - Vol. 25. - P. 131 - 282.

145. Klein, L.L. Use of microbial cultures and antibiotics in the prevention of infection-associated preterm birth text. / L.L. Klein, R.S. Gibbs // Am. J. Obstet. Gynecol.-2004.-Vol. 190.-P. 1493 1502.

146. Koren, G. Drugs in pregnancy text. / G. Koren, A. Pastuszac, S. Ito // N. Engl. J. Med. 1998 - Vol. 338. - P. 1128 - 1137.

147. Kremery, S. Treatment of lower urinary tract infection on pregnancy text. / S. Kremery, J. Hromec, D. Demesova // International journal of Antimicrobial Agents. 2001. - Vol. 17. - P. 279 - 282.

148. Lactoferrin in intrauterine infection, human parturition, and rupture of fetal membranes text. / P. Pacora [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 183, №5.-P. 1138- 1143.

149. Lockwood, C.J. Mechanisms of abruption-induced premature rupture of the fetal membranes: thrombin-enhanced interleukin-8 expression in term deciduas text. / C.J. Lockwood, P. Toti, F. Arcuri // Am. J. Pathol. 2005. - Vol. 167. - P.1443 1449.

150. McCormack, W.M. Hepatotoxicity of erythromycin etiolate during pregnancy text. / W.M. McCormack, H. George, A. Donner // Antimicrob. Agents Chemother. 1977. - Vol. 12. - P. 630 - 635.

151. McElrath, T.F. Pregnancy disorders than lead to delivery the 28 week of gestation: an epidemiologic approach to calcification text. / T.F. McElrath, J.L. Hecht, O. Dammann // Am. J. Epidemiol. 2008. - Vol. 168, № 9. - P. 993 - 994.

152. McLean, A.B. Urinaiy tract infection in pregnancy text.: (the review) / A.B. McLean // International journal of Antimicrobial Agents. 2001. -Vol. 17. - P. 273 - 277.

153. Mercer, B. Periviable birth at 20-26 weeks of gestation: proximate causes, previous obstetric history and recurrence risk, text. / B. Mercer, B. Milluzzi, M. Collin // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 193. - P. 1175 - 1180.

154. Microbiol flora of women with chronic cervicitis text. / H. Bhandri [et al.] // J. Indian. Med. Assoc. 2000. - Vol. 98. - P. 41 - 42.

155. Mitchell, A.A. Systematic identification of drugs than cause birth defects text.: (the review) / A.A. Mitchell // A New Opportunity. N.Engl. J. Med. 2003. -Vol. 349.-P. 2556-2559.

156. Moore, T.R. The amniotic fluid index in normal human pregnancy text. / T.R. Moore, J.E. Cayle // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 162. - P. 1168 -1172.

157. Murray, L. Drug therapy during pregnancy and lactation text.: (the review) / L. Murray // Emerg. Med. Clin. North. Am. 1994. - Vol. 12, № 1. - P. 129 - 149.

158. Neggers, Y. Effects of domestic violence on preterm birth and low birth weight text. / Y. Neggers, R. Goldenberg, S. Cliver // Hauth J. Acta Obstet. Gynecol. Scand. -2004. Vol. 83. - P. 455 - 460.

159. Nelson, H.D. Screening for chlamydial infection text. / H.D. Nelson, M. Helfand // Am. J. Prev. Med. 2001. - Vol. 20, № 3. - P. 95 - 107.

160. Niebyl, J.R. Antibiotics and other anti-infective agents in pregnancy and lactation text.: (the review) / J.R. Niebyl // Am. J. Perinatol. 2003. - Vol. 20. -P. 405 -414.

161. Ofloxacin in juvenile non-human primates and rats. Arthropathia and drug plasma concentration text. / R. Stahlmann [et al.] // Arch. Toxicol. 1990. - Vol. 64.-P. 193 -204.

162. Oshiro, B.F. Intra-Amniotic Infections text. / B.F. Oshiro, M. Monga, J.D. Blarco // In.: Seminars in Perinatology 1993. - Vol. 17, № 6. - P. 420 - 425.

163. PASS. Classification of medical products for use during pregnancy and lactation. The Swedish system. // Stockholm: LINFO, Drug information Ltd. -1993.

164. Peebles, D.M. Inflammation and pregnancy text. / D.M. Peebles Informa Healthcare, 2006. - 208 p.

165. Placental inflammation and viral infection are implicated in second trimester pregnancy loss text. / S.K. Srinivas [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2006. -Vol. 195.-P. 797-802.

166. Placental passage of clarithromycin surpasses other macrolide antibiotics text. / A. Witt [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 188. - P. 816 -819.

167. Plasma C-Reactive protein in early pregnancy and preterm delivery text. / W. Pitiphat [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 162. - P. 1108 - 1113.

168. Polifka, J.E. Clinical teratology: identifycating teratogennic risk in humans text. / J.E. Polifka, J.M. Friedmen // Clin. Genet. 1999. - Vol. 56. - P. 409 - 420.

169. Poor obstetric outcome in subsequent pregnancies in women with prior fetal death text. / A.E. Frias Jr. [et al.] // Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 104 - P. 521 -526.

170. Prenatal diagnosis of fetal primary cytomegalovirus infection text. / A.J. Antsaklis [et al.] // BJOG. 2000. -Vol. 107, № 1 - P. 84 - 88.

171. Quinolone arthropathy-acute toxicity to immature articular cartilage text. / A.W. Gough [et al.] // Toxicol. Pathol. 1992. -Vol. 20 - P. 436 - 449.

172. Randomized clinical trial of metronidazole plus erythromycin to prevent spontaneous preterm delivery in fetal fibronectin- positive women text. / W.W. Andrews [et al.] // Obstet.Gynecol. 2003. - Vol. 101. - P. 847-855.

173. Rosental, M. How safe is that antimicrobial you are writing for the female patient? text.: (the review) / M. Rosental // Infections disease news. 2003 - Vol. 246, №4.-P. 234-237.

174. Salafia, C.M. Placental pathology of fetal growth restriction text.: (the review) / C.M. Salafia // Clin. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 40, № 4. - P. 740 -749.

175. Sargent, S.J. The other sexually transmitted diseases. Chlamydial, herpes simplex virus and human papillomavirus infections text.: (the review) / S.J. Sargent // Postgrad. Med. 1992. - - Vol. 91, № 4. - P. 359 - 362, 371 - 374.

176. Second-trimester pregnancy loss at an urban hospital text. / D.S. Heller [et al.] // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 11. - P. 117 - 122.

177. Sebire, N.J. Choriodecidual inflammatory syndrome (CoDIS) is a leading, and under recognized, cause of early preterm delivery and second trimester miscarriage text.: (the review) / N.J. Sebire // Med. Hypotheses 2004. - Vol. 56 - P. 497 -500.

178. Simhan, H.N. Prevention of preterm delivery text. / H.N. Simhan, S.N. Caritis // New Engl. J. Med. 2007. - Vol. 357,№ 5. - P. 477 -487.

179. Singer, D.V. Group В streptococcus: a hazard in the second trimester text. / D.V. Singer, P. Campognone // Lab.Invest. 1983. - Vol. 48, №1. - P. 13 - 14.

180. Sheppard, B.L. Uteroplacental hemostasis in intrauterine fetal growth retardation text. / B.L. Sheppard, J. Bonnar // Semin. Thromb. Hemost. 1999. -Vol. 25, №5.-P. 443 -446.

181. Smith, R. Parturition text.: (the review) / R. Smith // New Engl. J. Med. -2007.-Vol. 356.-P. 271 -283.

182. Sobel, J.D. Bacterial vaginosis text.: (the review) / J.D. Sobel // Ann. Rev. Med. -2000. Vol.51, № 3. - P. 88 - 94.

183. Stallmach, T. Placental pathology: its impact on explaining prenatal and perinatal death text. / T. Stallmach, G. Hebisch // Virchows Arch. 2004. - Vol. 445, № 1 - P. 9- 16.

184. Sweet, R.L. Role of bacterial vaginosis in pelvic inflammatory disease text.: (the review) / R.L. Sweet // Clin. Infect. Dis. 1995. - Vol. 20. - Suppl. 2. - P. 271 - 275.

185. Teran, S. Chlamydia trachomatis infection in women: bad news, good news and next steps in prevention text. / S. Teran, C. Walsh, K. Irwin // J. Am. Med. Womens. Assoc.-2001.-Vol. 56, №3.-P. 100- 104.

186. The contribution of pathological examination of the placenta in the investigation of the causes of fetal mortality, text. / E. Agapitos [et al.] // Arch. Anat. Cytol. Pathol. 1996. - Vol. 44, №1. - P. 5 - 11.

187. The epidemiology of threatened preterm labor: a prospective cohort study text. / M.L. McPheeters [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 192. -P. 1325- 1329.

188. The genital flora of women with intraamniotic infection text. / M.A. Krohn [etal.]//J. Infect Dis. 1995-Vol. 171.-P.l 475 - 1480.

189. The maternal-fetal medicine units cesarean registry: chorioamnionitis at term and its duration-relationship to outcomes text. / D.J. Rouse [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 191, № 1. - P. 211 - 216.

190. The preterm prediction study: association between cervical interleukin-6 concentration and spontaneous preterm birth text. / A.R. Goepfert [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol.-2001.-Vol. 185, № 1.-P. 163 -165.

191. The preterm prediction study: cervical lactoferrin concentration, other markers of lower genital tract infection, and preterm birth text. / R.L. Goldenberg [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 182. - P. 631 - 635.

192. Torbe, A. Proinflammatory cytokines and other indications of inflammation in cervico-vaginal secretions and preterm delivery text. / A. Torbe, R. Czajka // Int. J. Gynecol. Obstet. -2004. Vol. 87. - P. 125 - 130.

193. Ugwumadu, A. Oral clindamycin and histologic chorioamnionitis in women with abnormal vaginal flora text. / A. Ugwumadu, F. Reid, P. Hay // Obstet. Gynecol. 2006. - Vol. 107, № 4. - P. 863 - 868.

194. Ultrasound evaluation of amniotic fluid volume. II. The relationship of increased amniotic fluid volume to prenatal outcome text. / Chamberlain P.F. [et al.] // Am. J. Obstet.Gynecol. 1984. - Vol. 150, № 3. - P. 250 - 254.

195. Use of vaginal polymorphonuclear to epithelial cell ratios for the prediction of preterm birth text. / P.S. Ramsey [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 105, № l.-P. 139- 144.

196. Using proteomic analysis of the human amniotic fluid to identify histologic chorioamnionitis text. / I.A. Buhimschi [et al.] // Obstet. Gynecol. 2008. - Vol. Ill, №2.-P. 403 -412.

197. Value of the maternal interleukine-6 level forde termination of histologic chorioamnionitis in preterm delivery text. / K. Maeda [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. 1997. - Vol. 43, № 6. - P. 909 - 912.

198. Wallenburg, H.C. Placental insufficiency: pathophysiology and therapeutic approaches text.: (the review) / H.C. Wallenburg // Triangle. 1990. - Vol. 29, № 4.-P. 326-356.

199. Wilson, M. Bacteriology of Humans an ecological perspective text. / M. Wilson. Blackwell Publishing Ltd, 2008. - 364 p.

200. Wutzler, P. Infection during pregnancy text. / P. Wutzler, A. Sauerbrei // Contrib. Microbiol. 1999. - Vol. 3. - P. 141 - 149.

201. Zhang, C. A study on ways of intrauterine infection of chlamydia trachomatis text. / C. Zhang, D. Zhu, X. Guo // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2002. - Vol. 37, №3.-P. 149-151.

202. Zinc modulates mRNA levels of cytokines text. / B. Bao [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 285. - P. 1095 - 1102.