Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация прогнозирования и тактики ведения пациенток с плоскоклеточной цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени

На правах рукописи

КУЗЬМИЦКАЯ ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ПЛОСКОКЛЕТОЧНОЙ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ

14.01.01 —Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

8 АПР 2015

ВОЛГОГРАД- 2015

005566770

005566770

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, на кафедре акушерства и гинекологии № 3 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Михельсон Александр Феликсович

Официальные оппоненты:

Роговская Светлана Ивановна - доктор медицинских наук, профессор. Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия постдипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Карахалис Людмила Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « » 2015 г. в Г V часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.008.05 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Волгоградского государственного медицинского университета и на сайте www.volgmed.ru, а с авторефератом на сайте ВАК Министерства образования и науки РФ www.vak.ed.gov.ru

Автореферат разослан « » о^уо^^упгуО^ 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Селихова Марина Сергеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Шейка матки, в силу своих структурно-функциональных особенностей, занимает особое место в репродуктивной системе, во многом определяя перспективы полноценного оплодотворения, неосложненного вынашивания беременности и своевременных родов [В. Н. Прилепская, 2013; В. Е. Радзинский, 2013; K.U. Petry, 2014]. Раку шейки матки принадлежит третье место по уровню заболеваемости. В 2012 году обнаружен двукратный рост патологии у женщин в возрасте до 30 лет. Ежегодно в мире регистрируют 370 000 новых случаев РШМ, который ежегодно уносит жизни 190 000 женщин [В. И. Чиссов, С. JI. Дарьялова, 2012; WHO, 2012; X. Castellsague etal., 2014]. В то же время, рост частоты необоснованных хирургических вмешательств на шейке матки у женщин репродуктивного возраста подтверждает необходимость проведения дополнительных исследований в этом разделе гинекологии [JT. Ю. Карахалис, 2013; Г. Н. Минкина, 2013; С. И. Роговская, 2013].

Согласно опубликованной «Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации до 2025 года» в рамках научной платформы «Репродуктивное здоровье», одним из приоритетных направлений является разработка программ скрининга для выявления заболеваний шейки матки с учетом региональных особенностей [Постановление Правительства РФ № 2580-р от 28.12.2012]. По данным современных исследований, возникающие нарушения иммунной системы, запускающие канцерогенез при различных заболеваниях, в частности при заболеваниях шейки матки могут быть связаны не только с возможным повреждающим действием внешних факторов, таких как вирус папилломы человека, но и с наследственной предрасположенностью к дефектам биохимических реакций [А. В. Кондрашев, 2007; Е. В. Лемякина, 2013; Е. В. Чаплыгина, 2013]. Ярким клинико-морфологическим проявлением наследственности, является соматотип человека. Этот генетически детерминированный признак зависит от географической широты.

Множество работ посвящено определению связи соматотипа с акушерско-гинекологической патологией, такой как синдром поликистозных яичников [В. В. Соколов с соавт., 2005; Ю. Ю. Чеботарева, 2009], преэклампсия [К. А, Нор-Аревян, 2007; И. Б. Фаткуллина, 2010], гиперандрогения [С. В. Ермашова, 2007], гиперплазия эндометрия [Э. К. Гребенникова, 2012], однако изучение предрасположенности женщин с определенными со-матотипами к заболеваниям шейки матки в доступной литературе отсутствуют.

В связи с этим представляет научный и практический интерес исследование клинико-анамнестических и соматотипологических характеристик, предрасполагающих к прогрессированию ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки.

Цель исследования - усовершенствовать тактику ведения пациенток с плоскоклеточной цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени путем комплексного прогнозирования с учетом результатов конституционально-соматического и имму-ноцитохимического исследований.

Задачи исследования:

1. Изучить выявляемость патологии шейки матки за период с 2009 по 2013 гг. в Ростовской области.

2. Провести анализ анамнестических и клинических особенностей пациенток с ВПЧ-ассоциированными интраэпители-альными поражениями легкой степени с учетом иммуноцитохи-мической экспрессии онкопротеина р16тк4а.

3. Сравнить соматотипологические характеристики пациенток с ВПЧ-ассоциированными интраэпителиальными заболеваниями шейки матки легкой степени и практически здоровых женщин.

4. Выявить прогностически значимые факторы риска прогрессии интраэпителиальных цервикальных поражений легкой степени.

5. Создать и апробировать математическую модель прогнозирования риска прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных поражений легкой степени.

Научная новизна

Расширено представление о группах риска возможной прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных неоплазий.

Впервые продемонстрирована целесообразность ультразвукового исследования шейки матки для выявления ретенционных кист, их количества и размеров, антропометрической оценки типа телосложения с определением габаритных и компонентных характеристик.

Впервые научно обоснована наибольшая частота прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных поражений легкой степени у женщин групп риска - микросомного и ми-кромезосомного соматотипов.

Впервые рассчитаны коэффициенты долевого участия кли-нико-анамнестических и конституционально-соматических факторов риска прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных поражений.

Впервые методом множественной регрессии построена математическая модель риска прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных поражений с учетом клинико-анамне-стических и конституционально-соматических факторов.

Разработана и апробирована компьютерная программа оценки комбинированного риска прогрессии ВПЧ-ассоциированных цервикальных неоплазий («ПИКАДиЛЛИ-ЫЕО»), автоматически рассчитывающая персонифицированный риск неблагоприятного течения заболевания.

Зарегистрирована заявка и получена приоритетная справка на выдачу патента № 2014129131 от 15.07.2014 г.

Практическая значимость

Представлены клинико-анамнестическая и соматотипологи-ческая характеристики, данные гинекологического, лабораторного, цитологического, коль^юскопического и иммуноцитохи-мического исследований пациенток с ВПЧ-ассоциированными плоскоклеточными неоплазиями, учет которых определяет стра-

тификацию по риску прогрессии заболевания при первичном консультировании.

Обоснована необходимость проведения иммуноцитохими-ческого определения экспрессии онкомаркера р16тк4а в соско-бах из экто- и эндоцервикса пациенткам с риском прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных поражений, оптимизирующего направленность, объем и сроки проведения лечебно-диагностических мероприятий.

Разработан и внедрен алгоритм диагностики и ведения пациенток с ВПЧ-ассоциированными плоскоклеточными цервикальны-ми поражениями, предполагающий стратификацию больных по величине риска прогрессии заболевания в баллах и определяющий персонализированный выбор врачебной тактики, кратность участия пациентки в различных скрининговых и специализированных исследованиях, коррекцию бактериального вагиноза и хронических цервицитов, сопутствующих ИППП, своевременное лечение экстрагенитальной патологии, борьбу с вредными привычками.

Для автоматизированного расчета риска прогрессии легкой интраэпителиальной неоплазии по математической модели данные преобразованы в компьютерную программу, которая оказывает существенную помощь практическому врачу в выборе тактики ведения и в профилактике прогрессии данной патологии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Достоверно значимыми факторами риска прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных поражений, на ряду с общеизвестными, являются: конституциональная принадлежность к микросомному и микромезосомному соматотипам, наследственная отагощенность раком шейки матки и тяжелой интраэпителиальной неоплазией, наличие в крови хламидийного антигена ШР-бО^О, хронический воспалительный процесс в эндо- и экзо-цервиксе, множественные ретенционные кисты шейки матки более 10 мм, нарушения менструального цикла в анамнезе и в настоящее время, наличие экстрагенитальной патологии (ЖКТ и дыхательной системы), табакокурение свыше 3 лет ранее и в настоящее время, низкая приверженность к барьерным методам контрацепции.

2. Определение экспрессии онкомаркера р16тк4а в церви-кальных соскобах с одновременным ВПЧ-тестированием показано женщинам от 18 до 35 лет микро- и микромезосоматического соматотипов по габаритному уровню варьирования признаков.

3. Персонализированная тактика ведения ВПЧ-ассоцииро-ванных плоскоклеточных цервикальных поражений легкой степени на основании разработанной математической модели определяет стратификацию больных по риску прогрессии заболевания, повышает качество диагностики.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства и гинекологии № 3 ФПК и 1111С, заседании научно-координационного Совета ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ; представлены на 63-ей и 64-ой итоговых научных конференциях молодых ученых РостГМУ (2010, 2011 гг.), в рамках финального этапа грантовой программы «УМ.Н.И.К.» (2012, 2014 гг.), на Турнире молодых инноваторов «От идеи к бизнесу» (НИИ нейрокибернетики им. А. Б. Когана Академии биологии и биотехнологии Южного Федерального Университета, 2013 г.), на Всероссийском образовательном форуме «Селигер 2013» (Тверская обл., 2013 г.), на IV Всероссийском Конгрессе по школьной и университетской медицине с международным участием (г. Санкт-Петербург, 2014 г.), на II региональной научно-практической конференции «Приоритетные задачи охраны репродуктивного здоровья и пути их решения» (г. Ростов-на-Дону, 2014 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 4 - в рецензируемых научных изданиях. Зарегистрирована заявка на выдачу патента РФ 2014129131 от 15.07.2014 г. «Способ прогнозирования прогрессии легкой цервикальной интраэпителиальной неоплазии у женщин юного и первого периода зрелого возраста».

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проанализирована медицинская документация, лично проведено обследование пациенток, на основе

которого сформирована электронная база данных первичного материала. Проведена статистическая обработка результатов, которые обобщены и внедрены в практическую медицину. Вклад диссертанта заключается в разработке идеи прогнозирования профессии легкой цервикальной интраэпителиальной неоплазии.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены и используются в практической деятельности областного центра патологии шейки матки ГАУ РО «ОКДЦ» г. Ростова-на-Дону, в поликлиническом и гинекологическом отделении ФГБУ РНИИАП МЗ РФ, в гинекологическом отделении МБУЗ ГБ № 6 г. Ростова-на-Дону. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 155 страницах машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы (I глава), описания материала и методов (II глава), глав собственных исследований (III, IV, V глава), обсуждения результатов (VI глава), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложений. Работа содержит 17 таблиц, иллюстрирована 34 рисунками. Список литературы включает 220 источников, из них 144 на русском и 76 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Настоящая работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии №3 ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ РФ (зав. кафедрой д.м.н., профессор А. Ф. Михельсон).

В работе были использованы материалы годовых конъюнктурных отчетов с 2009 по 2013 гг. женских консультаций Ростовской области, отчетные статистические формы медицинских учреждений, осуществляющих цитологическое исследование

цервикальных мазков традиционным методом и с помощью жидкостной цитологии в рамках скрининга по программе ОМС.

Для клинического исследования были отобраны 235 пациенток, проживающих в Ростове-на-Дону и районах Ростовской области (РО), в возрасте от 18 до 35 лет, обращавшихся в женскую консультацию с 2011 по 2014 гг. у которых была выявлена цервикальная интраэпителиальная неоплазия легкой степени, ассоциированная с различными типами ВПЧ ВКР, без аномальных кольпоскопических картин.

Всем пациенткам были проведены основные методы диагностики состояния шейки матки, включающие традиционный цитологический метод, его модификацию (жидкостный цитологический анализ); ВПЧ-тестирование и кольпоскопию; обследование на половые инфекции методом ПЦР; ИФА-методом определение НБР-бО СИЛгасЬота^э; онкопротеина р16тк4а.

В соответствии с Приложением № 20 к «Порядку оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология», утвержденному приказом МЗ РФ от «01» ноября 2012 г. № 572н., выжидательная тактика ведения данных пациенток включала исследование цервикальных мазков с интервалом в 3 месяца (рисунок 1).

Дизайн научного исследования согласован и одобрен независимым локальным этическим комитетом (Протокол от 02.11.2011 г).

Критерии включения в исследование: предоставление письменного информированного согласия и возможность выполнить все исследования; наличие ВПЧ-позитивного результата валидного теста; наличие верифицированного диагноза ЬБ1Ь в рамках цитологического скрининга, подтвержденного двумя методиками (исследование соскоба шейки матки классическим ПАП-тестом и методом «жидкостной цитологии»); отсутствие кольпоскопических изменений соответствующих аномальным картинам; возраст от 18 до 35 лет; отсутствие вакцинации против ВПЧ; контрольная группа - отсутствие патологических изменений шейки матки, практически здоровые женщины.

Критерии исключения: беременность и лактация; оперативные вмешательства на шейке матки по поводу неоплазии в анамнезе; показания к оперативному лечению ВПЧ-ассоцииро-

ванной SIL; прием в течение последних 12 месяцев иммуномоду-лирующих и противовирусных препаратов; вакцинация от ВПЧ; ВИЧ-инфекция, обнаружение ИППП в настоящее время; другие острые и хронические заболевания в стадии декомпенсации, оказывающие влияние на общее состояние пациентки в период ис-

11864 пациентки

специализированного приема по патологии шейки матки с 2011 - 2014 гг.

т

235 пациенток цитология: Ds. LS1L ВПЧ-тестирование: ВПЧ ВКРпозитивны

1 группа

60 пациенток с экспрессией при жидкостной цитологии pl6ink4a

2 группа

175 с негативной экспрессией pl6ink4a при жидкостной цитологии

60 пациенток цитология: Ds. NILM ВПЧ-тестирование: негативны

контрольная группа

Клинико-анамнестическое выявление факторов риска LSIL

+УЗИ шейки матки +HSP-60 Ig в Ch.trachomatis

+ ph-метрия + кольпоскопия

Компьютерная программа для прогнозирования

Алгоритм для оптимизации тактики ведения

Рисунок 1. Схема дизайна исследования

следования, на результаты любых, предусмотренных дизайном, лабораторных и инструментальных методов диагностики, а также на приверженность пациентки к исследованию.

Результаты цитологического скрининга, ВПЧ-тестирования, кольпоскопии, иммуноцигохимического определения уровня экспрессии молекулярного онкомаркера через 12 месяцев наблюдения определили распределение 235 пациенток в 1-ю группу и во 2-ю группы.

В 1-ю группу вошли 60 ВПЧ-позитивных пациенток (средний возраст 27,4±5,1 лет), у которых поражение шейки матки легкой степени сопровождалось экспрессией онкомаркера pl6ink4a. Кольпоскопическое исследование у данных пациенток выявляло слабо выраженные поражения в виде тонкого ацетобелого эпителия, нежной мозаики, пунктации или их сочетания.

Во 2-ю группу были включены 175 пациенток (средний возраст 26,2±6,4 лет) с LSIL с отсутствием экспрессии онкобелка pl6ink4a.

60 практически здоровых женщин, у которых по результатам цитологического скрининга при первичном обращении ВПЧ-ас-социированных поражений шейки матки выявлено не было, представили контрольную группу.

Забор материала проводили в соответствии с рекомендациями д.м.н., профессора И. П. Шабаловой (2012). При приготовлении традиционного препарата использовали цитощетку (типа Cervix-Brush). В случае приготовления тонкослойного препарата с помощью метода жидкостной цитологии, забора материала использовали щетку (Комби-Brush). Для интерпретации результатов цитологического исследования использовали классификацию Bethesda (2001).

Определение ВПЧ осуществляли с помощью набора реагентов для выявления и дифференциации ДНК вирусов папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР) 16, 18,31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типов.

При ультразвуковом исследовании шейки матки оценивали толщину и длину шейки матки, наличие, количество и размер эн-доцервикальных кист.

Иммуноцитохимическое определение экспрессии молекулярного онкомаркера - ингибитора циклиновых киназ pl6ink4a производили в эпителии шейки матки, методом жидкостной цитологии с диагностическим набором CINtec© при взаимодействии с крысиными антителами к pl6ink4a.

Соматометрию и соматотипирование проводили по модифицированной методике Р. Н. Дорохова, В. Г. Петрухина (2007).

Статистическую обработку данных проводили по общепринятым методикам с помощью компьютерной программы «STATISTICA 7.0» (Stat Soft, США).

При оценке статистической значимости различий между долями (абсолютными и относительными частотами) использовали критерий %2 (Chi-square) с поправкой Йетса (Yates) на непрерывность.

Для оценки прогностической значимости всех показателей и построения математической модели, был предпринят многомерный пошаговый регрессионный анализ MANOVA с определением Р-стандартизированного коэффициента регрессии и его доверительной вероятности р. Данный метод был выбран на основании числа сравниваемых совокупностей (более 3-х) и в связи с целью построения прогностической модели, а также с учетом качественных показателей независимых переменных (ко-факторов заболевания) и возможности количественной оценки зависимой переменной (риска прогрессии заболевания в баллах) для упрощенного перехода к автоматическому расчету и преобразованию в компьютерную программу или web-приложение с режимом он-лайн работы для более широкого и удобного использования. Рассчитаны общие статистические показатели эффективности модели прогнозирования - чувствительность, специфичность и диагностическая эффективность согласно принципам доказательной медицины. Для характеристики силы влияния определенного фактора и группы факторов на признак рассчитывали коэффициент детерминации [Петри А., Сэбин К., 2003; Реброва О. Ю., 2003].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Охват женского населения в РО исследованием цервикаль-ных мазков за период с 2009 по 2013 гг. вырос с 5798 до 61362, т.е. более чем в 10 раз. Однако за 5 лет структура выявляемой патологии не изменилась, в частности в 2009 году частота показателя нормы составила в РО 24%, а в 2013 - 18,5%, воспалительных процессов соответственно 51,7% и 60,7%, фоновых процессов 9,4% и 11,2%, Н81Ь 0,1% и 0,1%. Основным методом исследования цервикальных мазков с 2013 года в РО является метод жидкостной цитологии, применяемый в 73,6% случаев. Применение жидкостной цитологии при сохраняющейся структуре патологии шейки матки сократило долю заключений категории «нормограм-ма» в 2,4 раза (с 32,6% при традиционном методе до 13,4% при жидкостной цитологии). Уровень выявляемое™ поражений шейки матки тяжелой степени остается на одном уровне при обоих методах забора материала и составляет 0,1 - 0,2%.

Исследование онкомаркера р16тк4а методом жидкостной цитологии относительно новый метод диагностики, применяемый на территории РО и в том числе в рамках ОМС с середины 2009 года. Количество исследований прогрессивно растет: от 18-ти в 2009 до 822 за последний изучаемый год, что составило около 50% от выполненных исследований за все годы применения методики. Основным показанием для направления на ИЦХ и ИГХ на протяжении 5 лет являлось наличие изменений при кольпоско-пии с отсутствием изменений в цитологическом мазке (28,9%), что позволяло индивидуализировать тактику ведения ВПЧ-инфи-цированных пациенток, сократить число необоснованных хирургических вмешательств на шейке матки.

По данным серологического обследования женщин на хла-мидийный антиген ШР-бО в РО: обследовано за 5 лет - 21421 пациентка Ростовской области.

Выявлено 3628 положительных результатов (17,2%). Наибольшая заболеваемость хламидийной инфекцией встречалась среди женщин жительниц РО в раннем репродуктивном возрасте - 2420 (67% от общего числа инфицированных).

Аналитическое изучение жалоб больных, предъявляемых при первичном обращении, показало, что ведущими у пациенток с ЬБЦ, (1-я и 2-я группы) были выделения из половых путей, нарушения менструального цикла, диспареуния и вульводиния. В контрольной группе женщин доля данных патологических признаков была достоверно меньшей по сравнению с обеими клиническими группами (р<0,05). Статистически значимые отличия (р<0,05) между частотой жалоб больных с различным исходом Ь81Ь были выявлены лишь по НМЦ (в 2,1 раза чаще в 1-ой группе по сравнению со 2-ой). При этом в сравнении с контрольной группой отличия были более значимыми: ВПЧ-позитивные больные указывали на данную причину соответственно в 4,5 (в 1-ой группе) и в 3,6 (во 2-ой группе) раз чаще, чем в группе практически здоровых женщин (р<0,05). Частота данных причин обращения у пациенток с элиминацией ВПЧ (2-я группа) встречалась в 1,4 раза реже по сравнению с таковой у больных с прогрессией заболевания.

Достоверные различия (р<0,05) между 1-ой и 2-ой группами выявляли по такому виду жалоб на момент обращения, как нарушения менструального цикла (полименорею отмечали в 1,9 раза чаще во 2-ой группе по сравнению с 1-ой, альгодисменорея в клинических и контрольной группах выявлялась у преимущественного числа пациенток).

Вышеуказанные жалобы не определяли их специфическую причастность к прогрессу заболевания, поскольку встречались в обеих группах ВПЧ-позитивных пациенток. Однако, их более высокая частота выявления по сравнению со здоровыми женщинами, косвенно указывала на этиологическую причастность гормональной дисфункции яичников к развитию заболевания.

Паритет беременностей, с акцентом на число хирургических абортов и повторных родов, осложняющих состояние шейки матки, является признанным кофактором в развитии цервикальных плоскоклеточных неоплазий у ВПЧ-позитивных больных. В связи с этим, в ходе исследования уделяли внимание репродуктивному анамнезу пациенток. В литературе дискутируется роль травмы, связанной с родами и абортами, как фактора, предрасполагающего к развитию цервикальных интраэпителиальных неоплазий различной степени.

Результаты сравнительного исследования паритета беременности и родов не выявили достоверных отличий между больными с различным сценарием заболевания: в 1-ой и 2-ой группах ро-доразрешение путем кесарева сечения было проведено соответственно в 22% и 17,9% случаев. При этом в контрольной группе этот показатель был достоверно выше и составлял 48,8% (р<0,05).

При этом частота послеродовых разрывов шейки матки в 1 -ой и во 2-ой группах была выше почти в 3 раза по сравнению с контролем (соответственно, 23,3%, 22,8% и 8,3%, р<0,05).

О высоком индексе дисбиотических нарушений вагинального биотопа в когорте пациенток с прогрессией плоскоклеточного цервикального поражения свидетельствовала распространенность бактериального вагиноза - более чем у трети исследуемых женщин 1 -ой группы (43,3%). В когорте с благоприятным течением заболевания (2-я группа) подобные нарушения регистрировались вдвое реже (20,6%), хотя достоверных отличий получено не было (р>0,05).

По данным ряда авторов, одним из весомых факторов риска развития плоскоклеточных цервикальных поражений является отягощенный наследственный онкологический анамнез, что согласовывалось с результатами статистического сравнительного анализа, продемонстрировавшего достоверные отличия между группами (р<0,05) по общему числу злокачественных заболеваний, а также, по дисплазии шейки матки тяжелой степени (Н81Ь) у ближайших родственников пациенток. Так, в 1-ой группе на онкологические заболевания различных органов и систем указывало 13 (21,7%) пациенток, что было в 2,4 раза больше, чем во 2-ой группе (п=16,9,1%), а по сравнению с контрольной (п=4,6,7%) - в 3,2 раза чаще (р<0,05). Ближайшие родственницы каждой четвертой пациентки с прогрессией Ь81Ь (п=15,25%) подвергались диспансерному учету по поводу ИБП., в то время как во 2-ой и контрольной группах доля таковых была достоверно ниже (р<0,05) - соответственно 6,8% (п=12) и 6,7% (п=4).

В 1-ой группе больных чаще других локализаций выявляли наследственную отягощенность по злокачественным заболеваниям молочной железы (п=6, 46,2%) и шейки матки (п=3, 23,1%),

во 2-ой группе — также по новообразованиям в молочной железе (п=6, 37,5%) и раку тела матки (п=3, 18,75%).

Наряду с подробным изучением жалоб и анамнеза пациенток исследуемых групп, сравнительной оценке также подвергали результаты ряда диагностических скрининговых тестов, включающих как традиционные методики (гинекологический осмотр), так и специальные диагностические методы, направленные на выявление и прогноз течения патологической плоскоклеточной пролиферации.

При оценке гинекологического статуса у пациенток с ВПЧ-ассоциированными плоскоклеточными цервикальными поражениями достоверные отличия выявлены при исследовании шейки матки при помощи зеркал и визуальной оценки характера влагалищных выделений. Ожидаемо чаще у больных 1-ой группы выявляли рубцовую деформацию шейки матки и эктропион. У этих же больных доля признаков влагалищных дисбиотических изменений, характерных для бактериального вагиноза, была достоверно большей: соответственно у 38-ми женщин 1-ой группы (63,3%) и у 72-х пациенток во 2-ой (41,1%), (р<0,05).

Примечательно, что при кольпоскопическом исследовании статистически значимыми (р<0,05) различия между 1-ой и 2-ой группами оказались лишь по частоте обнаружения йоднегативной зоны (соответственно в 1,6 раз чаще у пациенток 1-ой группы). В целом ВПЧ-позитивные пациентки были сопоставимы по частоте обнаружению ацетобелого эпителия, пунктации, мозаики, экзо-фитной кондиломы шейки матки и кератозу.

Исследование кислотности влагалищного биотопа продемонстрировало, что у больных с прогрессией заболевания (1-ой группы) - слабощелочная и щелочная реакция влагалищного отделяемого встречалась чаще (р<0,05) по сравнению со 2 группой (соответственно в 4,65 и 6,7 раз).

При ультразвуковом исследовании у пациенток 1-ой группы по сравнению со 2-ой достоверно чаще (в 1,63 раза, р<0,05) выявлялись множественные эндоцервикальные кисты шейки матки, в то время как у женщин группы контроля данный признак отсутствовал.

Наличие кист размером до 10 мм преобладало у пациенток 2-ой группы (в 2 раза чаще по сравнению с 1-ой) (р<0,05). Кисты

размером более 10 мм обнаруживались в 2,8 раз чаще (р<0,05) в 1-ой группе обследуемых, чем во 2-ой и не были обнаружены у практически здоровых женщин. Полученные результаты согласовываются с данными исследований, проведенных Л. И. Короленко-вой (2012), свидетельствующими о том, что наиболее активно канцерогенез развивается именно в эндоцервикальных криптах. Это может быть связано с накоплением онкогенных продуктов метаболизма никотина, а также других ко-факторов канцерогенеза в максимальной концентрации в жидкости кист шейки матки курящих женщин. Данные результаты подтверждают целесообразность применения ультразвуковой методики для обследования шейки матки ВПЧ-позитивных женщин, для выявления эндоцервикальных кист как неблагоприятного маркера прогноза заболевания.

Таким образом, сравнительный анализ клинико-анамнести-ческих характеристик пациенток 1-ой и 2-ой групп демонстрировал их сопоставимость по ряду параметров. Однако, результаты исследования больных с плоскоклеточными цервикальными ВПЧ-ассоциированными поражениями, продемонстрировали недостаточную прогностическую ценность выявленных различий. Схожий по многим параметрам клинический «портрет» пациенток с исследуемой патологией не позволил провести «дифферен-цировку» вариантов течения заболевания.

Соматотип является клиническим проявлением конституции и генетически детерминированным признаком, определяющим схожесть вариантов течения заболеваний и их прогрессии [Грузинова Е. Н., 2012; Фефелова Ю. А., 2012]. Данные обстоятельства особенно важны для болезней, исходом которых является самостоятельное выздоровление, а прогрессирование лишь у небольшого числа пациентов.

Среди исследований последних лет примечательны указания на наличие возможной взаимосвязи соматических типов с различными заболеваниями [И. Б. Фаткуллина, 2010; М. В. Леошек, 2013; Е. В. Чаплыгина, 2013; О. В. Яковлева, Л. В. Музурова, 2013; Т. А. Литвинова, 2014], однако вопрос о корреляции габаритных, пропорционных характеристик, а также компонентного состава тела и вариантов течения поражений шейки матки, ассоциированных с ВПЧ остается открытым.

Анализ результатов выжидательной врачебной тактики заставил искать новые диагностические критерии, а работы анатомов позволили предположить, что принадлежность больных к определенному соматотипу в совокупности с выявленными факторами риска реализации инфицирования ПВИ в плоскоклеточные поражения тяжелой степени, может быть дополнительным прогностическим параметром вариантов течения заболевания.

По итогам 12-ти месяцев наблюдения ВПЧ-позитивных пациенток с Ь8ГЬ данные иммуноцитохимического исследования онко-маркера р16тк4а определили различные варианты течения заболевания - у одних женщин определилась экспрессия онкомаркера (1 -я группа). У других - отмечена отрицательная реакция (2-я группа).

При изучении габаритных характеристик обследованного контингента (ГУВ) установлено, что у больных с прогрессией заболевания (1-я группа) микросомный и микромезосомный соматотипы преобладали (соответственно в 23,3% и 41,7% случаев) и встречались по сравнению со 2-ой и контрольной группами соответственно в 7 и 3 раза чаще (р<0,05). В целом, данные конституциональные типы в группе с профессией заболевания наблюдались более чем у каждой второй женщины. Во 2-ой группе пациенток частота встречаемости мезосомного, микросомного и микромезосомного соматотипов была сопоставимой с группой контроля (рисунок 2).

■ 1 группа ■ 2 группа ■ Контрольная группа

НаС МиС МиМеС МеС МеМаС МаС МеГС

Рисунок 2. Распределение соматических типов пациенток исследуемых групп по ГУВ (%)

Синтез результатов сравнительной клинической характеристики больных, их соматотипа позволил выявить совокупность 81 фактора, частота встречаемости которых у пациенток со слабым уровнем экспрессии онкомаркера (1-я группа) статистически отличалась от таковой во 2-ой группе женщин (с отсутствием экспрессии). Для каждого из 81 фактора была определена величина стандартизированного коэффициента регрессии Р, раскрывающая индивидуальную роль каждого из них в прогрессии заболевания. С помощью метода множественной регрессии были рассчитаны числовые значения коэффициентов (В) для каждого из факторов. Это позволило из их общей совокупности отобрать 22 наиболее значимых факторов (таблица 1), и создать математическую модель прогнозирования риска прогрессии (РП) Ь81Ь.

Как показал проведенный регрессионный анализ, в составе 22-х «весомых» факторов риска прогрессии исследуемого заболевания принадлежность к МиС, МиМеС соматотипам вносила существенный вклад в совокупную величину коэффициента РП. Традиционный спектр обследования больных с исследуемой патологией был расширен методикой конституциональной оценки соматотипа по ГУВ, определяющего предрасположенность к развитию и прогрессии ВПЧ-ассоциированных ЬБ1Ь.

Разработанная математическая модель апробирована в Областном центре патологии шейки матки при ГАУ РО «ОКДЦ», и показала следующие результаты: чувствительность методики 96,7%, специфичность - 92,6% и диагностическая точность -93,6%. На основании математической модели, с целью оптимизации тактики ведения пациенток с Ь81Ь разработаны «Способ прогнозирования прогрессии легкой цервикальной интраэпите-лиальной неоплазии у женщин юного и первого периода зрелого возраста» и алгоритм (ПРИЛОЖЕНИЕ 1).

Об эффективности разработанного алгоритма судили по сравнению выявляемое™ исследуемой патологии в лечебных учреждениях с таковой в женских консультациях, обследующих пациенток по общепринятой методике. Разработанный автоматизированный алгоритм ведения ВПЧ-позитивных пациенток с Ь81Ь, электронная история болезни и программное приложение внедрены в лечебные учреждения г. Ростова-на-Дону, осуществляющих амбулаторно-поликлинический прием по патологии шейки матки.

Таблица 1. Значения коэффициентов регрессии р и коэффициентов факторов риска прогрессии Ь81Ь (В)

Показатель в модели Коэффициент регрессии Р Условное сокращение Коэффициент фактора (В) Р

Свободный член уравнения -0,410

1. Жалобы на выделения из половых путей 0,082 Выд 0,118 0,01

2. НМД в настоящее время 0,056 НМД 0,106 0,05

3. Контрацепция с использованием КОК 0,090 КОК 0,231 0,01

4. Низкая приверженность к барьерным методам контрацепции 0,130 ПБ 0,652 0,03

5. Роды с осложнением для ШМ 0,045 Р-осл 0,058 0,02

6. Патология ЖКТ 0,045 ПЖКТ 0,216 0,04

7. Бактериальный вагиноз 0,106 здс 0,359 0,02

8. Заболевания молочных желез 0,108 змж 0,228 0,01

9. Курение в анамнезе более Зх лет 0,057 Кур > 3 0,252 0,03

10. Кровотечения в пубертате 0,084 КвП 0,329 0,01

11. Хламидиоз 0,033 Хл 0,228 0,04

12. впг 0,033 впг 0,056 0,02

13. Менархе в возрасте 15 лет и старше 0,031 Мен>15 0,128 0,02

14. Рак общий в наследственном анамнезе 0,057 Робщ 0,116 0,02

15. Рак шейки матки в наследственном онкоанамнезе 0,090 РШМ 0,385 0,01

16. HSIL в наследственном онкоанамнезе 0,076 HSIL 0,159 0,01

17. pH влагалищного отделяемого 6,2-7,0 0,044 рНщел 0,383 0,01

18. Йоднегативная зона при кольпоско-пии 0,198 I- 0,201 0,02

19. Толщина эндоцервикса > 5 мм 0,753 ТЭ >5 0,183 0,01

20. Множественные эндоцервикальные кисты 0,687 мэк 0,224 0,02

21. Наличие ВПЧ 0,753 ВПЧ 0,884 0,01

22. МиС, МиМеС соматотипы 0,131 Сом 0,687 0,01

21

ВЫВОДЫ

1. Охват населения цитологической диагностикой заболеваний шейки матки за пятилетний период вырос в Ростовской области более чем в 10 раз- с 5798 до 61 362 человек. За 5 лет структура выявляемой патологии не изменилась, в частности в 2009 году частота показателя нормы составила в РО 24%, а в 2013 - 18,5%, воспалительных процессов соответственно 51,7% и 60,7%, фоновых процессов 9,4% и 11,2%, ШГЬ 0,1% и 0,1%. Использование с 2013 года жидкостной цитологии составило73,6 %. Ее применение при сохраняющейся структуре патологии шейки матки сократило долю заключений категории «нормограмма» с 32,6% при традиционном методе до 13,4% при жидкостной цитологии.

2. Пациенток с ВПЧ-ассоциированными плоскоклеточными цервикальными поражениями с экспрессией онкопротеина р16тк4а характеризует отягощенный наследственный онкоана-мнез с высокой долей дисплазии (21,7%,р<0,05.) и рака шейки матки (25%, р<0,05), наличие множественных эндоцервикальных кист диаметром более 10 мм.

3. У пациенток с интраэпителиальной неоплазией легкой степени без экспрессии р16тк4а варианты соматотипов не отличаются от здоровых женщин. Доминирующим соматотипом в 62% случаев является мезосоматический со средними показателями жировой, костной и мышечной массы. Отличительной характеристикой пациенток с экспрессией р16тк4а является преобладание у них микро- и микромезосоматического соматотипа (65%), снижение выраженности жировой и костной массы. Микросомный и микромезосомный соматотипы, «низкое» и «ниже среднего» содержание жировой и костной массы, при инфицировании ВПЧ, следует рассматривать наследственно-морфологическими кофакторами предрасположенности к прогрессии ВПЧ-ассоциирован-ной Ь81Ь.

4. Прогностически значимыми факторами риска прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных по-

ражений являются: нарушения менструального цикла, низкая приверженность к барьерным методам контрацепции, наследственная отягощенность раком шейки матки и тяжелой интраэ-пителиальной неоплазией, хламидийный антиген ШР-бОХдО, множественные ретенционные кисты шейки матки более 10 мм, экстрагенитальные заболевания (ЖКТ и дыхательной системы), табакокурение в анамнезе и в настоящее время свыше 3 лет, конституциональная принадлежность к микросомному и микромезо-сомному соматотипам и сниженная масса тела, за счет жирового и костного компонента.

5. Разработанная математическая модель прогнозирования риска прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цер-викальных поражений легкой степени при помощи компьютерной программы оптимизирует тактику ведения пациенток и персонализирует диагностические мероприятия.

6. Разработанная модель прогноза достоверно оценивает вероятность риска прогрессии Ь81Ь у конкретной пациентки и имеет высокую статистическую значимость критерия Фишера =35,259, (р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки прогрессии цервикальной интраэпителиаль-ной неоплазии легкой степени показано комплексное обследование пациентки с учетом общеизвестных факторов, а также определения количества и размера ретенционных кист УЗ-методом, сбор анамнестической информации об онкологических заболеваниях у близких родственников обследуемой, определение НБР-бО ^О для иммуннодиагностики хламидиоза, определение роста и веса пациентки для соматотипирования.

2. С целью оптимизации тактики ведения пациенток с ВПЧ-ассоциированной рекомендуется использовать алгоритм (ПРИЛОЖЕНИЕ 1).

При прогнозировании риска прогрессии у пациенток с цер-викальными интраэпителиальными неоплазиями, подтвержденными двумя цитологическими методами (традиционной и жидкостной цитологией), рассчитывают значение РП ЕБП,:

РПЬ81Ь = Выд» 0,118 + НМЦ* 0,106 +КОК »0,231 + ПБ • 0,652 + Р-осл • 0,058 + ПЖКТ • 0,216 + ЗДС • 0,359 + ЗМЖ • 0,228 + Кур>3 • 0,252 + КвП • 0,329 + Хл • 0,228 + ВПГ • 0,056 + Мен>15 • 0,128 + Робщ

• 0,116 + РШМ • 0,385 + НБИ. • 0,159 + рН щел • 0,383 +1- • 0,201 + ТЭ>5

• 0,183 + МЭК • 0,224 + ВПЧ • 0,884 + Сом • 0,687 - 0,410, где:

• - умножение;

Выд - наличие у пациентки выделений, 1 - наличие, 0- отсутствие; НМЦ - нарушения менструального цикла, 1- наличие, 0 - отсутствие; КОК - применение комбинированных оральных контрацептивов, 1 - применяет, 0 - нет;

ПБ - планирование беременности, 1-наличие, 0-отсутствие; ПЖКТ - установленная у пациентки патология желудочно-кишечного тракта, 1 - наличие, 0- отсутствие;

ЗДС - наличие у пациентки заболеваний дыхательной системы, 1 - наличие, 0- отсутствие;

ЗМЖ - наличие у пациентки заболеваний молочных желез, 1 - наличие, 0- отсутствие;

Кур>3 - курение более 3-х лет более 10 сигарет в день, 1 - наличие, 0- отсутствие;

КвП - наличие в анамнезе кровотечений в пубертате, 1 - наличие, 0- отсутствие;

Хл - наличие у пациентки в крови НБР-бО СИЛгасИота^Б, 1 - наличие, 0- отсутствие;

Мен>15 - начало менструаций позже 15 лет, I- да, 0- нет;

ТЭ>5 - толщина эндоцервикса более 5 мм, 1- да, 0- нет;

МЭК - множественные эндоцервикальные кисты, 1 - наличие,

0- отсутствие;

ВПГ -наличие у пациентки носительства вируса простого герпеса

1-И типа с частыми рецидивами, чаще 1 раза в 3 мес., 1 - наличие, 0- отсутствие;

РШМ - матки у близких родственниц, 1- да, 0 - нет; Н81Ь - наличие тяжелой дисплазии (Д-учет) у близких родственниц, 1- да, 0- нет;

РЬщел - определение щелочной среды влагалища тест полосками, 1 - да, 0- нет;

I «-» - определение при кольпоскопии йоднегативного участка, 1 - наличие, 0- отсутствие;

ВПЧ - наличие у пациентки вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска, 1 - наличие, 0- отсутствие;

Сом - принадлежность пациентки к микросоматическому или ми-кромезосоматическому соматотипу со снижением жировой и костной массы, 1 - наличие, 0- отсутствие;

-0,410 - свободный член модели.

Возможно произвести расчет риска автоматически отметив наличие признаков значками «V» из предложенного списка 22-х значимых факторов в окне специально разработанной компьютерной программы «ПИКАДиЛЛИ-ЫЕО», пример окна программы на рисунке 3.

Если полученные в ходе расчета значения РП менее 0,99 -данная пациентка не нуждается в дополнительном обследовании и прогноз благоприятен, при значении РП Ь81Ь от 1 до 1,99 рекомендовано определение экспрессии онкомаркера р16тк4а, при значении РП Ь81Ь более 2 - рекомендуется биопсия с иммунноги-стохимическим определением экспрессии р16тк4а.

3. Иммуноцитохимическое определение экспрессии онкомаркера р16тк4а целесообразно пациенткам с ВПЧ-ассоцииро-ванной Ь81Ь в возрасте от 18 до 35 лет микро - и микромезосома-тического соматотипа.

Фа ктор_Ко^ффи циентвмс Пол е для в&рда данних

Выд 0.118 О о

нмц о.юе О о

кок 0.231 о о

ПБ О .©52 1 0,65152

Р-осл 0.058 о О

ПЖКТ 0.21 в 1 0,21573

ЗДС 0.353 о О

змж 0.22В о О

Кур>3 0.252 о О

КвП 0.329 о О

Хп 0.228 1 0,22732

впг 0,05© о О

Мвн>15 0.120 1 0,12 ЗОВ

Роб ид 0.1 16 о О

РШМ 0.385 о О

N811. 0. 1 59 о о

рН шел 0.383 о о

1- 0.20 1 1 0,203 27

ТЭ >5 0.183 о О

мэк 0.224 о О

впм 0.83-4 1 0,33392

Сом 0.687 о О

Сеоб. член -О.АЮ -0,410

Р 1,9

Рисунок 3. Окно файла автоматического расчета риска прогрессии ЬБГЬ у пациентки

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.E. В. Кузьмицкая. Актуальные аспекты патологии шейки матки и скрининговой кольпоскопии / Е. В. Кузьмицкая, А. Л. Стрюкова, Р. А. Грива, А. Р. Акопян // Материалы IX научной межвузовской конференции студентов, молодых ученых и специалистов с международным участием «Актуальные вопросы морфологии». - Р-н-Д., 2011. - С. 5-6.

2. Е. В. Кузьмицкая. Некоторые аспекты применения деквалиния хлорида и комбинированного препарата эстрио-ла и лактобактерий при ПВИ-ассоциированных заболеваниях шейки матки / Е. В. Кузьмицкая А. Ф. Михельсон, Ю. Ю. Чеботарева // Вестник РУДН. - 2012. - № 5. - С. 342-347.

3.Е. В. Кузьмицкая. Прогнозирование развития папилло-мавирусной инфекции у молодых женщин / Е. В. Кузьмицкая, А. Ф. Михельсон // Тезисы V Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивные потенциал России: версии и контраверсии». - Сочи, 2012. — С. 71-73.

4. Е. В. Кузьмицкая. Актуальные вопросы персистирующей папилломавирусной инфекции у молодых женщин / Е. В. Кузьмицкая, Е. С. Дунайцева, А. В. Пастухова, В. В. Чередниченко // Материалы IX научной межвузовской конференции студентов, молодых ученых и специалистов с международным участием «Актуальные вопросы морфологии». - Р-н-Д., 2012. - С. 5-6.

5. Е. В. Кузьмицкая. Актуальные вопросы профилактики патологии шейки на основании анализа факторов риска / Е. В. Кузьмицкая, О. А. Вакуленко, Р. В. Поликарпов, Р. А. Грива // Материалы IX научной межвузовской конференции студентов, молодых ученых и специалистов с международным участием «Актуальные вопросы морфологии». - Р-н-Д., 2012. - С. 6-7.

6. Е. В. Кузьмицкая. Роль иммуноцитохимического исследования маркера pl6ink4a в прогнозировании осложнений при патологии шейки матки у пациенток раннего репродуктивного возраста / Кузьмицкая Е. В., Лемешко С. И. // Материалы XV всероссийского научного форума «Мать и дитя» - М., 2013. - С. 328-329.

7. Е. В. Кузьмнцкая. К вопросу о взаимосвязи экспрессии pl6ink4a и наличия Chlami^ia Trachomatis CHSP - 60 IgG в диагностике и прогнозировании патологии шейки матки/ Е. В. Кузьмицкая, Михельсон А. Ф., Лебеденко Е. Ю, Гурджиева С. Г., Удумян М. С. // Материалы XV всероссийского научного форума «Мать и дитя» - М., 2014. - С. 283-284.

8. Е. В. Кузьмицкая Особенности соматотипов при пер-систирующей папилломавирусной инфекции в раннем репродуктивном возрасте / Е. В. Кузьмицкая, А. Ф. Михельсон, Ю. Ю. Чеботарева // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - № 2. - С. 125-129.

9. Е. В. Кузьмицкая. Конституциональные особенности при персистирутощей папилломавирусной инфекции в раннем репродуктивном возрасте / Е. В. Кузьмицкая // Тезисы VI Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии». - М., 2013. - С. 37.

10. Е. В. Кузьмицкая. Оптимизация лечебных подходов при цервикальных иптраэпителиальных повреждениях легкой степени / Е. В. Кузьмицкая, А. Ф. Михельсон, Е. Ю. Лебеденко, В. А. Сазонова // Фарматека. - 2014. - № 4 (277). - С. 58-61.

11. £. В. Кузьмицкая. Особенности соматотипов инфицированных вирусом папилломы человека женщин с положительным результатом иммуноцитохимического определения экспрессии онкомаркера pl6ink4a / Е. В. Кузьмицкая, А. Ф. Михельсон, Е. Ю. Лебеденко, В. А. Сазонова // Профилактическая и клиническая медицина. - 2014. - № 1 (50). - С. 121-126.

12. Е. Ю. Лебеденко. Особенности адаптационных реакций у пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки / Е. Ю. Лебеденко, Е. В. Кузьмицкая, М. С. Удумян, А. И. Сажнев // Материалы II региональной научно-практической конференции «Приоритетные задачи охраны репродуктивного здоровья и пути их решения». - Р-н-Д., 2014. - С. 79.

13. А. Ф. Михельсон. К вопросу о репродуктивном и соматическом здоровье пациенток с заболеваниями шейки матки / А. Ф. Михельсон, Е. В. Кузьмицкая, С. И. Лемешко,

В. А. Сазонова // Материалы II региональной научно-практической конференции «Приоритетные задачи охраны репродуктивного здоровья и пути их решения». - Р-н-Д., 2014. - С. 84.

14. А. Ф. Михельсон. Тактические подходы к терапии заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека / А. Ф. Михельсон, Е. Ю. Лебеденко, Е. В. Кузьмицкая, В. А. Сазонова // Материалы II региональной научно-практической конференции «Приоритетные задачи охраны репродуктивного здоровья и пути их решения». - Р-н-Д., 2014. - С. 97-98.

15. Е. В. Кузьмицкая. Взаимосвязь соматотипа и уровня экспрессии онкопротеина pl6ink4a у ВПЧ-инфицированных женщин / Е. В. Кузьмицкая, А. Ф. Михельсон, В. А. Сазонова, А. А. Михельсон // Материалы IV Всероссийского Конгресса по школьной и университетской медицине с международным участием «Охрана здоровья и безопасность жизнедеятельности детей и подростков. Актуальные проблемы, тактика и стратегия действий». - СПб., 2014. - С. 173-175.

16. Е. В. Кузьмицкая. Болевой синдром при патологии шейки матки / Е. В. Кузьмицкая, А. Ф. Михельсон, В. А. Сазонова, М. А. Исаева // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции студентов, молодых ученых и специалистов «Боль: теория и практика». - Р-н-Д., 2014. - С. 46-48.

17. Е. В. Кузьмицкая. Особенности экспрессии онкомаркера pl6ink4a у женщин с диспластическими заболеваниями шейки матки в возрастном аспекте / Е. В. Кузьмицкая, А. Ф. Михельсон, Е. Ю. Лебеденко, И. М. Гладких, Л. И. Мельникова, О. Г. Мар-ценюк, Н. И. Дорошенко // Тезисы VII Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии». - Сочи, 2014. - С. 47-48.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Н81Ь (^(^гаёездиатоившй'аериЬеИаПезюп - интраэпите-лиальная неоплазия тяжелой степени

ЬЯГЬ (ктзгаёевдиапкншпй-аеркЬеНаПююп) - интраэпите-лиальная неоплазия легкой степени

ВПЧ-ВКР - вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска

ГУВ — габаритный уровень варьирования

ИГХ - иммуногистохимический

ИЦХ — иммуноцитохимический

КУВ - компонентный уровень варьирования

МаМб - макромембральный соматотип

МаС - макросомный соматотип

МеГМб- мегаломембральный соматотип

МеГС - мегалосомный соматотип

МеМаМб - мезомакромембральный соматотип

МеМаС - мезомакросомный соматотип

МеМб- мезомембральный соматотип

МеС — мезосомный соматотип

МиМб - микромембральный соматотип

МиМеМб- микромезомембральный соматотип

МиМеС- микромезосомный соматотип

МиС — микросомный соматотип

НаМб- наномембральный соматотип

НаС — наносомный соматотип

ПУВ - пропорционный уровень варьирования

РП - риск прогрессии ЬБ1Ь •

РШМ — рак шейки матки

УЗ - ультразвуковой

"О

к о

О я

К

о

ъ й

о я

к> >

п> о

КС ^

а> ^ 5е СО 5

К

О)

£5

я

й го

-1

§

КС О

н о а

0

1

к

я к

го

СО

Я

нС

I

я

о оо К

3 к

со Я

сг

¡X

Г* Я г я

-—- ГС

я

«

ОЦЕНКА ИНДИВИДУАЛЬНОГО РИСКА

ПАП-ТЕСТ (ТРАДИЦИОННЫЙ +ЖИДКОСТНЫЙ АНАЛИЗ)+ ВПЧ-ТЕСТ

РУТИННЫМ СКРИНИНГ (ПАП-

ТЕСТ ч/з 12 МЕС)

КОЛЬПОСКОПИЯ

N В! Я 11 НОРМАЛЬНАЯ КОЛЬПОСКОПИЧЕСКАЯ КАРТИНА

АНОМАЛЬНАЯ КОЛЬПОСКОПИЧЕСКАЯ

КАРТИНА

ПАП-ТЕСТ, ВПЧ-ТЕСТЧ/3 6 МЕС

I

ОЦЕНКА КОМБИНИРОВАННОГО РИСКА ; ПО ПРОГРАММЕ «ПИКАДиЛЛИ-ИЕО»

|

(О чо

я

>тЭ ^

О

*

м X X

и

КУЗЬМИЦКАЯ ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ПЛОСКОКЛЕТОЧНОЙ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ 14.01.01 —Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сдано в набор 02.03.2015. Подписано в печать 12.03.2015. Формат 60х84 Vi6. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать ризография. Усл.-печ. л. 1,5. Тираж 130 экз. Заказ № 618.

Отпечатано в типографии ООО «Полиграфический комплекс ЭСМА-ПРИНТ» Адрес: 346480, Ростовская обл., р. п. Каменоломни, пер. Советский, 14 Тел.: 8(86360) 2-24-06, 2-30-11