Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Профилактика невынашивания беременности у женщин, перенесших инвазивное лечение цервикальных интраэпителиальных неоплазий в прегравидарной период
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Профилактика невынашивания беременности у женщин, перенесших инвазивное лечение цервикальных интраэпителиальных неоплазий в прегравидарной период
На правах рукописи
00346341 1
БЕЛОУСОВА Тамара Николаевна
Профилактика невынашивания беременности у женщин, перенесших инвазивное лечение цервикальных интраэпителиальных неоплазий в прегравидарный период
14.00.01 — Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва — 2009г.
003463411
Работа выполнена на базе ГУЗ Московский областной научно исследовательский институт акушерства и гинекологии
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Серова Ольга Фёдоровна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Манухин Игорь Борисович доктор медицинских наук, профессор Петрухин Василий Алексеевич
Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Московский государственный медицинский университет »
Защита диссертации состоится « » года в
часов на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институте акушерства и гинекологии (101000, Москва, ул. Покровка, д.22 а)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ
Автореферат разослан « ^ » ^ У 2009 года
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,
ЗайдиеваЯна Зайдиевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность. В последние годы наблюдается негативная тенденция в увеличении частоты доброкачественных заболеваний и рака шейки матки у молодых женщин в связи с неуклонным ростом инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), в том числе его высокоонкогеными штаммами (Манухин И.Б., 2002; Saslow D., Runowicz C.D., 2003). Поэтому актуальными вопросами являются не только ранняя диагностика цервикальных интраэпителиальных неоплазий (СЕЧ), но и проведение своевременного лечения. CIN (дисплазия шейки матки) является предраковым состоянием, характеризующимся появлением атипичных клеток на фоне повышенной пролиферации базальных и парабазальных клеток. Наиболее часто дисплазии вызываются ВПЧ 16, 18, 31, 33 и 35 типов (Ueda М, Ueki К, Kanemura М, 2006; Villa LL, 2007).
Еще в 1976 г. в монографии «Клиника и лечение рака шейки матки» Я.В. Бохман предрекал увеличение частоты развития дисплазии и преинвазивного P1LIM в молодом возрасте в связи с акселерацией, более ранним началом половой жизни, и сегодня мы наблюдаем факт увеличения рака шейки матки в молодом возрасте. Частота возникновения рака шейки матки у беременных составляет 1 случай на 2200 беременных, преинвазивная карцинома встречается чаще 1 случай на 770 беременных (Moore J., 1992).
По мнению Е.В. Бахидзе (2004), беременность может являться фактором риска развития ПВИ или приводить к увеличению репликации и персистенции вируса папилломы человека. Возможно, это связано с тем, что эстрогены и прогестерон увеличивают экспрессию ВПЧ 16 в цервикальном канале, а также способствуют клеточной пролиферации и канцерогенезу, являясь кофакторами вирусного канцерогенеза (Ueda М, Ueki К, 2004).
Адекватным лечением тяжелой дисплазии и преинвазивной карциномы (CIN III) шейки матки у женщин репродуктивного возраста является конизация
шейки матки, которая подразумевает одновременно диагностическую и терапевтическую процедуру (Е.Г.Новикова, 2000). При лечении легкой и средней дисплазий (CIN I/II) используются различные деструктивные методы: диатермокоагуляция, радиодеструкция и другие (Роговская С.И., 2003; Ueda M, Ueki К, 2006). Серьезную проблему представляет риск рецидивирования CIN после проведенной терапии, а также особенности течения беременности после инвазивных методов лечения CIN. В доступной литературе нет данных о влиянии применяемых методов лечения CIN на течение гестации, а также об изменениях шейки матки у этих пациенток во время беременности.
Имеются лишь единичные и разноречивые сведения о течении беременности и родов после деструктивных и инвазивных методов лечения шейки матки. Однако их тщательного и сравнительного анализа не проводилось. По данным M. Kasum (1991) частота срочных родов у пациенток после конусовидной эксцизии шейки матки составляет 66,2%, преждевременных — 14,7%, спонтанных абортов — 19,1%. По результатам Булгаковой C.B. (2007) частота самопроизвольного прерывания беременности у пациенток после ампутации шейки матки составляет 20,3%.
В связи с этим целью данного исследования является снижение частоты репродуктивных потерь и преждевременных родов у беременных, перенесших инвазивное лечение CIN, путем оптимизации тактики их ведения.
Задачи исследования:
1. Определить частоту гестационных осложнений и репродуктивных потерь у беременных, перенесших инвазивное лечение CIN, на основании ретроспективного и проспективного анализа.
2. Оценить состояние шейки матки у беременных, перенесших различные инвазивные вмешательства по поводу CIN, с помощью кольпоскопического и цитологического методов исследования.
3. Разработать ультразвуковые прогностические критерии невынашивания беременности у пациенток после инвазивных методов лечения CIN.
4. Разработать алгоритм ведения беременных после инвазивных методов лечения CIN.
5. Оценить эффективность разработанной тактики ведения беременных, перенесших инвазивное лечение CIN.
Научная новизна исследования
Впервые определены кольпоскопические и цитологические особенности шейки матки у беременных, перенесших в прегравидарный период инвазивное лечение CIN.
Проведена сравнительная оценка течения беременности у женщин после применения различных инвазивных методов лечения CIN.
Впервые с помощью УЗИ с трехмерной реконструкцией изображения определены показатели длины и объема шейки матки, особенности ее кровотока у беременных, перенесших инвазивное лечение CIN.
Впервые разработан алгоритм ведения беременных после инвазивного лечения CIN.
Практическая значимость
Определены факторы риска и частота рецидивирования CIN во время беременности.
Разработаны ультразвуковые прогностические критерии невынашивания беременности у пациенток, перенесших лечение CIN в объеме ампутации шейки матки или конусовидной эксцизии.
Разработан алгоритм ведения беременности у женщин после инвазивного лечения CIN, внедрение которого позволило снизить частоту осложнений беременности и репродуктивных потерь у этих пациенток.
Положения, выносимые на защиту
1. Основными осложнениями гестации у женщин после инвазивного лечения CIN, по данным ретроспективного анализа, являются угроза прерывания беременности в разные сроки (62 - 72%), ранние репродуктивные потери (12%) и преждевременные роды (16%), что обусловливает необходимость оптимизации тактики их ведения, включающей комплексную оценку состояния шейки матки в динамике.
2. У пациенток, перенесших инвазивное лечение CIN, выявляются возбудители различных урогенитальных инфекций (100%), в том числе ВПЧ (42,2%); аномальные кольпоскопические (84,5%) и цитологические (97,8%) данные. У пациенток после ампутации и конизации шейки матки по поводу цервикальных интраэпителиапьных неоплазий уменьшен объем и длина шейки матки, а прогностическими ультразвуковыми критериями невынашивания беременности в этой группе беременных являются длина шейки матки менее 2,5см и объем шейки матки менее 12 смЗ.
3. Применение разработанного алгоритма ведения беременных после инвазивного лечения CIN с тщательной комплексной оценкой состояния шейки матки, лечением урогенитальных инфекций, профилактикой невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности, способствует снижению частоты преждевременных родов в 2,4 раза и репродуктивных потерь — в 2,7 раз.
Апробация работы
Результаты исследования доложены на 9-м Всероссийском форуме «Мать и дитя», 4-м Всероссийском съезде акушеров-гинекологов, Москва 2008; Конгрессе «Человек и лекарство», Краснодар - 2008; Научной конференции в рамках международной специализированной фармацевтической выставки «Аптека 2008».
Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» 10 февраля 2009 года.
Реализация полученных результатов
Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделений Видновского родильного дома и женских консультаций Ленинского муниципального района Московской области и клинико-диагностическое отделение МОНИИАГ.
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Crpyicrypa диссертации
Диссертация изложена на 119 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 162 источникав, из них 101 отечественных авторов и 61 зарубежных.
Иллюстрирована 20 таблицами и 30 рисунками.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования
Для достижения поставленной цели проведен анализ течения беременности и родов у 140 беременных после инвазивного лечения CIN, которые составили 2 группы: I группу (сравнения) — 50 пациенток после инвазивного лечения CIN, родивших в Видновском родильном доме за период с 2005 по 2008 год, анализ течения беременности которых оценен ретроспективно; II группу (основную) — 90 беременных после инвазивного лечения CIN в анамнезе, которым проведено проспективное обследование на базе МОНИИАГ и Видновского родильного дома. Они были разделены на подгруппы в зависимости от применяемых методов лечения CIN (рис. 1): IIA подгруппа — 32 пациентки после диатермокоагуляции, IIB подгруппа — 30 беременных после радиокоагуляции, IIC подгруппа — 21 пациентка после конизации шейки матки, IID подгруппа — 7 пациенток после ампутации шейки матки.
У пациенток основной группы в анамнезе чаще производилась ампутация и конизация шейки матки (рис. 1).
Промежуток времени, прошедший после инвазивных методов лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии до наступления настоящей беременности составлял от 2 до 8 лет.
Рис. 1. Методы, применяемые для лечения CIN у обследованных пациенток в прегравидарный период.
При проспективном обследовании беременных применялись общеклинический, ультразвуковой и бактериологический методы исследования, включая выявление урогенитальных инфекций, в том числе ВПЧ, методом ПЦР. Состояние шейки матки оценивалось в динамике с помощью расширенной кольпоскопии (с помощью кольпоскопа «Leisegang», Германия), цитологического исследования. В данной работе впервые применялось цветовое допплерометрическое картирование и ЗД - эхография шейки матки для определения особенностей ее васкуляризации и оценки объема на аппаратах «Aspen» (Acusón) и Accuxix XQ-EXP (Medison) с применением трансвагинальных мультичастотных датчиков 5-7МГц.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Пациентки обеих групп не имели достоверных различий в возрасте. В обеих группах доминировали пациентки в возрасте 26-35 лет. Это совпадает с данными многих авторов о том, что заболевания шейки матки чаще развиваются у женщин после 25 лет (Русакевич П.С., Литвинова Т.М., 2006; Сидорова И.С., Леваков С.А., 2006).
У пациенток обеих групп отмечалась одинаково высокая частота хронических воспалительных заболеваний: тонзиллита (38,0% и 34,4%), заболеваний легких и верхних дыхательных путей (16,0% и 13,3%), пиелонефрита (8,0% и 7,7% соответственно).
У большинства пациенток I и II групп менструальный цикл был регулярным (82,0% и 82,3% соответственно). Его нарушения, в основном по типу олигоменореи, отмечались лишь у 18,0% женщин I группы и у 17,7% — основной группы. При анализе репродуктивной функции пациенток выявлена высокая частота репродуктивных потерь (20,0% и 25,5% соответственно).
Анализ гинекологической заболеваемости пациенток выявил высокую частоту воспалительных заболеваний органов малого таза. Наиболее часто выявлялся хронический сальпингоофорит (38,0% и 45,5%), эндометрит (30,0% и 26,7%) и эндометриоз (16,0% и 18,8%) в I и II группах соответственно).
Обращает на себя внимание тот факт, что у всех пациенток во время
впч
________ _ 28
■ впг
В цмв 1группа
Ш уреаплазмы
в микоплазмы
И группа
В хламидии
■ кандиды
.':-■■■ 1 8 - ■ - ______
.......................................
1 42,2
■ВНН1§:' „ 2 1 22,2 ■ииттгвйаТ В тяншш! 38,9
Рис. 2. Возбудители УГИ у обследованных беременных.
настоящей беременности были выявлены различные возбудители урогенитальной инфекции (УГИ). Причем, у большинства из них была обнаружена смешанная инфекция. Особое значение в плане возможного рецидивирования CIN имело наличие ВПЧ, выявленное у 42,2% беременных основной группы и у 28,0% — в группе сравнения (рис. 2).
Ретроспективный анализ течения беременности у пациенток группы сравнения показал, что основным гестационным осложнением у них была угроза невынашивания, частота которой составила в I и II триместрах 62% и 72% соответственно, и угроза преждевременных родов, достигающая 64%. Наличие УГИ обусловило высокую частоту кольпитов (38%) и бактериального вагиноза (58%). На этом фоне у каждой третьей беременной (34%) отмечались ультразвуковые и лабораторные признаки ФПН и косвенные признаки внутриутробной инфекции в виде изменения ультразвуковой структуры плаценты и продукции околоплодных вод (28%). У 26% беременных группы сравнения была диагностирована ИЦН, в основном после ампутации (100%) и конизации (80%) шейки матки. Причем ее хирургическая коррекция была произведена лишь 5 (10,0%) пациенткам. В остальных случаях она не была сделана в связи с отсутствием технических возможностей вследствие резкого укорочения влагалищной порции шейки матки (8,0%) или поздней диагностики патологии (8,0%). У10,0% беременных применялись шеечные пессарии.
В результате у 16% беременных произошли преждевременные роды, у 12% были репродуктивные потери (неразвивающаяся беременность - 4%, самопроизвольный выкидыш - 6%, антенатальная гибель плода - 2%). Неблагоприятные исходы беременности наблюдались преимущественно у пациенток, перенесших в прегравидарный период конизацию или ампутацию шейки матки.
Обращает на себя внимание достаточно низкая частота самопроизвольных родов (56,0%) после инвазивных вмешательств на шейке матки. Почти каждая третья беременная группы сравнения была родоразрешена путем операции кесарева сечения (32,0%). Показаниями к нему были: преждевременные роды до 34 недель (10,0%), острая гипоксия плода на фоне ФПН (8,0%), выраженная рубцовая деформация шейки матки (8,0%), а также сочетанные показания (6,0%).
В результате анализа амбулаторных карт беременных и историй родов были выявлены следующие недостатки в ведении пациенток группы сравнения:
— отсутствие динамического наблюдения за состоянием шейки матки с применением кольпоскопического и цитологического методов исследования;
— отсутствие динамического ультразвукового контроля за состоянием шейки матки с целью ранней диагностики ИЦН;
— отсутствие адекватной терапии УГИ, которая проводилась лишь 64% беременных;
— отсутствие единой тактики наблюдения беременных с целью профилактики невынашивания беременности.
Таким образом, основной проблемой беременных после инвазивного лечения CIN является угроза невынашивания. Эти пациентки представляют группу высокого риска по развитию гестационных осложнений и рецидивов CIN, что диктует необходимость оптимизации тактики их ведения.
В связи с этим беременным основной группы проводилось тщательное обследование состояния шейки матки с целью выявления ее особенностей после применения различных методов лечения CIN и выявления рецидивов заболевания.
При осмотре шейки матки в зеркалах было обнаружено, что только у 24 (26,6%) беременных (преимущественно после применения радиоволнового метода лечения) отсутствовали патологические изменения шейки матки. Гипертрофия шейки матки наблюдалась у 5 (5,60%) беременных, рубцовая деформация шейки матки — у 58 (64,4%), эктропион — у 11 (12,2%),
отсутствие влагалищной порции шейки матки (после ампутации шейки матки) — у 7(7,8%).
Расширенная кольпоскопия показала, что у большинства беременных наблюдались специфические изменения шейки матки, которые чаще выявлялись после ее ампутации и электроконизации (рис. 3).
Следует отметить, что в ряде случаев отмечалось сочетание нескольких кольпоскопических особенностей. Только у 14 (15,5%) беременных, главным образом, после радиокоагуляции, отсутствовали патологические изменения шейки матки. У беременных основной группы отмечалась высокая частота воспалительных изменений, которая чаще выявлялась у пациенток после ампутации (42,8%) и конизации шейки матки (28,6%). Видимо, отсутствие или резкое укорочение шейки матки нарушает ее барьерную функцию и предрасполагает к развитию воспалительных процессов.
Рис. 3. Кольпоскопические особенности шейки матки у беременных основной группы.
Это подтверждалось результатами бактериологического исследования. Анализ его результатов в зависимости от методов, применяемых для лечения
CIN, показал, что после ампутации шейки матки выявлена максимальная частота УГИ, причем у пациенток этой подгруппы в 100% случаев выявлен ВПЧ, у 57,1% — ВПГ, у 42,8% — ЦМВ, у половины беременных (57,1%) — кандидозный кольпит.
Высокая частота воспалительных изменений отражалась на результатах цитологического исследования (рис. 4).
Цитологический метод дает возможность оценить структуру и клеточный уровень повреждения тканей и выявить предраковые изменения за 3-5 лет до развития рака шейки матки. По данным В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской (2001), Г.Н. Минкиной (2001) точность метода составляет 79,2—93,4%.
Рис. 4. Цитологические особенности шейки матки у беременных основной группы
Цитологическое исследование мазков с поверхности шейки матки у беременных основной группы показало, что мазки I типа PAP были лишь у 2 (2,2%) пациенток после радиокоагуляции шейки матки. У подавляющего большинства беременных (93,4%) определялись мазки II типа. Это было обусловлено, как правило, воспалительными изменениями, так как в мазках обнаруживались многочисленные полиморфноядерные лейкоциты и гистиоциты. В цитоплазме клеток МПЭ наблюдались мелкие или крупные вакуоли, ядра клеток были с явлениями анизокариоза и кариопикноза. Эпителиальные клетки при воспалении претерпевали дистрофические изменения.
У 4,4 % беременных определялись мазки III типа, что соответствовало CIN I (дисплазия легкой степени). В отличие от воспалительных изменений, при дисплазии клетки отличались полиморфизмом и гиперхроматозом. При этом наблюдались признаки папилломовирусного поражения шейки матки в виде наличия койлоцитов или «баллонных клеток» в сочетании с дискератозом многослойного плоского эпителия. Это совпадает с мнением многих авторов о сочетании CIN с ВПЧ высокого онкогенного риска (Sheary В, Dayan L., 2005; Smedts F,Ramaekers FC, 2008).
Рецидивы CIN были обнаружены у беременных, перенесших в прошлом диатермокоагуляцию шейки матки. Вероятно, этот метод не позволяет адекватно удалить весь патологический очаг на шейке матки, и при продолжающейся персистенции ВПЧ на фоне иммунодефицита беременных возникают рецидивы CIN.
Таким образом, практически все инвазивные методы лечения CIN, обусловливают патологические изменения шейки матки. Наиболее щадящим из них является радиохирургический.
В настоящей работе впервые широко использовано ультразвуковое исследование, которое является объективным, неинвазивным и более точным методом оценки состояния шейки матки по сравнению с влагалищным исследованием. В литературе отсутствует единое мнение о динамике длины и объема шейки матки при нормальном течении беременности по данным трансвагинальной эхографии (Smith et al., 1998; Zorzoli, 1999). Аналогичные исследования шейки матки после применения различных методов лечения CIN не проводились. В то же время разработка ультразвуковых критериев состояния шейки матки у этих пациенток может иметь большое значение для прогнозирования преждевременных родов и ранней диагностики злокачественного процесса.
Результаты ультразвукового исследования шейки матки у пациенток основной группы сравнивались с нормативными показателями, разработанными в лаборатории перинатальной диагностики МОНИИАГ под
руководством д.м.н., профессора Л.И.Титченко. Они показали, что у беременных после электроконизации и ампутации шейки матки ее толщина (2,89±0,34см и 3,07±0,17см) существенно не отличалась от показателя толщины шейки матки у пациенток после диатермо- и радиокоагуляции (3,01±0,26см и 3,03±0,14 см соответственно) и от нормативных значений (3,01±0,26) (табл. 1). Длина шейки матки у пациенток после диатермокоагупяции и радиокоагуляции не отличалась от нормы, а после ампутации - была на 31% меньше нормативных показателей (2,44±0,46 см, р<0,05).
Таблица 1.
Показатели комплексного ультразвукового исследования беременных после лечения CIN в 10 —14 недель гестации
УЗИ- показатели IIA (п=32) IIB (п=30) IIC (п=21) IID (п=7) Норма
Длина шейк» матки, см 3,55±0,41 3,58±0,32 3,41±0,33 2,44±0,46* 3,55±0,41
Толщина шейки матки, см 3,01±0,26 3,03±0,14 2,89±0,34 3,07±0,17 3,01±0,26
Объем шейки матки, см3 17,7±2,1 18,1±1,9 16,7 ±2,1* 13,6 ±2,9* 18,9±2,6
* Достоверность отличия сравниваемых показателей от нормы р<0,05
Объем шейки матки после ее конизации и ножевой ампутации был снижен на 11,6% и 28,0% соответственно.
Сопоставление этих параметров с исходами беременности показало, что у пациенток после конизации и ампутации шейки матки наиболее значимыми ультразвуковыми критериями для благоприятного течения беременности являются: длина шейки матки более 2,5см, объем шейки матки более 12 см3.
При трехмерной энергетической допплерографии шейки матки индекс васкуляризации (VI) у пациенток после электроконизации был на 9,0% , а после ампутации шейки матки — на 20% ниже нормативных значений
(р<0,05). Индекс кровотока (FI), у пациенток после ампутации шейки матки был на 21% ниже нормативных показателей (р<0,05) (табл. 2).
При оценке кровотока шейки матки в 2Д и ЗД режимах у всех беременных после инвазивного лечения CIN выявлена умеренная васкуляризация, равномерный симметричный кровоток, прямолинейный или слабоизвитой ход сосудов, что являлось вариантом нормы.
Таблица 2.
Показатели трехмерной энергетической допплерографии шейки матки у беременных после лечения CIN в 10 —14 недель гестации
Показатели Подгруппы
IIA (п=32) IIB (п=30) НС (11=21) IID (п=7) норма
Индекс васкуляризацнн, VI 3,33±0,26 3,36±0,19 3,04±0,16* 2,67±0,15* 3,33±0,26
Индекс кровотока, FI 27,22±0,36 28,16±0,44 26,04±0,33* 21,53±0,20* 27,22±0,3
* Достоверность отличия сравниваемых показателей от нормы р<0.05
Проведение комплексного ультразвукового исследования позволяет выявить группу риска невынашивания беременности и преждевременных родов, исключить рак шейки матки.
Особенности течения беременности, выявленные при ретроспективном анализе, а также высокая частота УГИ и патологических изменений шейки матки у пациенток основной группы явились основанием для разработки тактики ведения беременных после инвазивного лечения CIN. Она предполагала:
1) оценку состояния шейки матки, включающую осмотр, расширенную кольпоскопию, цитологический, бактериологический анализ, комплексное ультразвуковое исследование;
2) лечение урогенитальных инфекций как основной причины невынашивания беременности: в I триместре - назначением местных препаратов (гексикон, пимафуцин), со II триместра - применением антибиотиков широкого спектра действия (вильпрафен 500 мг 3 раза в сутки 10
дней), местных препаратов (свечи тержинан интравагинально 10 дней), иммуномодулирующих препаратов (свечи генферон 500 ООО ЕД 2 раза в сутки ректально или 250 ООО ЕД 2 раза в сутки интравагинально);
3) профилактику и лечение угрозы невынашивания беременности с помощью седативных, спазмолитических средств, микронизированного прогестерона, со второго триместра гестации - токолитических препаратов;
4) прогнозирование, диагностику и своевременную хирургическую коррекцию ИЦН гестации путем наложения П-образного или циркулярного шва на шейку матки;
5) профилактику фетоплацентарной недостаточности с помощью метаболитов, адаптогенов, препаратов, улучшающих реологические свойства крови и обменные процессы в плаценте.
После лечения проводилось повторное исследование шейки матки. Расширенная кольпоскопия показала, что частота воспалительных изменений шейки матки уменьшилась в 3,4 раза (с 64,4% до 17,7%), децидуоза - почти в 3 раза (с 38,8% до 13,3%).
При цитологическом исследовании II тип мазка (PAP) определялся у 25 (27,8%) из 84 (93,4%) беременных. У половины (2 - 2,2%) из 4 (4,4%) беременных с CIN I (дисплазией легкой степени) наблюдалась ее регрессия.
Сравнительный анализ гестационных осложнений показал, что в I триместре частота угрозы невынашивания была больше в основной группе, что, вероятно, связано с тем, что в этой группе было больше беременных, перенесших в анамнезе электоконизацию и ампутацию шейки матки. Частота других осложнений не имела достоверных различий (рис. 5).
Угроза НБ токсикоз анемия кольпит БВ
Рис. 5. Осложнения I триместра у обследованных беременных.
После противовоспалительной терапии, проводимой, в основном, со второго триместра, частота угрозы невынашивания, кольпита, бактериального вагиноза и косвенных ультразвуковых признаков внутриутробной инфекции (диффузные изменения плаценты, изменение продукции околоплодных вод) у пациенток основной группы была меньше, чем в группе сравнения (рис. 6).
О 20 40 60 80
Рис. 6. Осложнения II триместра у обследованных беременных.
Частота ИЦН у пациенток основной группы была больше, чем в контрольной (32,2% и 26,0% соответственно), что связано не только с большим
количеством пациенток после конизации и ампутации шейки матки, но и с лучшей диагностикой, благодаря использованию новых ультразвуковых критериев при проспективном обследовании беременных. Поэтому хирургическая коррекция ИЦН в I группе производилась в 2,7 раза чаще, чем во II (27,6% и 10,% соответственно).
В результате проведенных лечебных мероприятий осложнения в третьем триместре у пациенток основной группы наблюдались значительно реже (рис.
7).
Рис. 7. Осложнения III триместра у обследованных беременных.
Представленные данные наглядно демонстрируют уменьшение частоты угрозы преждевременных родов (в 3 раза), ФПН (в 2,5 раза), кольпита (в 5 раз), бактериального вагиноза (в 2 раза). Это, безусловно, отразилось на исходах беременности у обследованных пациенток (рис. 8).
Основным критерием эффективности применяемой тактики ведения беременных после инвазивного лечения CIN является снижение частоты преждевременных родов в 2,4 раза (с 16% до 6,6%) и репродуктивных потерь в 2,7 раза (неразвивающейся беременности с 4% до 2,2%; самопроизвольных абортов с 6,0% до 1,1%; антенатальной гибели плода с 2,0% до 1,1%).
Антенатальная гибель плода Самопроизвольный выкидыш Неразвивающаяся беременность Преждевременные роды Кесарево сечение Самопроизвольные роды
ЕВВВдЯя
20 30
□ II группа @ I группа
40
50 60
70
Рис. 8. Исходы беременности у обследованных пациенток.
Таким образом, пациентки после инвазивного лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий представляют группу высокого риска по невынашиванию беременности и другим гестационным осложнениям. Адекватно проведенная терапия способствует улучшению состояния шейки матки и снижению репродуктивных потерь в этой категории женщин.
21
ВЫВОДЫ
1. Частота преждевременных родов у беременных, перенесших в анамнезе инвазивное лечение CIN, по данным ретроспективного анализа, составила 16,0%, репродуктивных потерь - 12,0%.
2. После инвазивного лечения CIN во время беременности у 84,5% женщин наблюдаются патологические кольпоскопические картины: рубцовая деформация шейки матки - 44,4%; зона трансформации - 28,8%; невозможность визуализации границы эпителиев - 61,1; воспалительные изменения - 64,4%; очаги децидуоза — 38,8%. В 62,2% наблюдений была затруднительна интерпретация пробы Шиллера.
3. Цитологическая картина мазков с поверхности шейки матки после инвазивного лечения CIN у беременных характеризовалась доминированием мазков II типа PAP (93,4%). Рецидивы CIN I наблюдались у 4,4% пациенток на фоне ПВИ после диатермокоагуляции.
4. Частота гестационных осложнений и патологических изменений шейки матки у беременных после инвазивного лечения CIN зависит от тяжести поражения шейки матки и применяемого метода. Максимальное число осложнений наблюдалось после ножевой ампутации шейки матки по поводу CIN II /III и минимальное - после радиокоагуляции шейки матки по поводу CIN I.
5. Прогностическими ультразвуковыми критериями невынашивания беременности при анатомических изменениях шейки матки являются снижение ее длины менее 2,5 см и объема менее 12 6.
6. Трехмерная энергетическая допплерография позволяет оценить состояние архитектоники сосудистой сети у беременных после инвазивных методов лечения CIN. При отсутствии рака шейки матки оно характеризуется умеренной васкуляризацией, равномерным симметричным кровотоком и прямолинейным или слабоизвитым ходом сосудов, что является вариантом нормы.
7. Ведение беременных после инвазивного лечения CIN должно включать тщательную оценку состояния шейки матки с помощью кольпоскопического, цитологического и ультразвукового методов, лечение урогенитальных инфекций, профилактику невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности.
8. Применение разработанной тактики ведения беременных после инвазивного лечения CIN способствует снижению частоты преждевременных родов в 2,4 раза, репродуктивных потерь - в 2,7 раза.
Практические рекомендации
1. Беременным, перенесшим в анамнезе инвазивное лечение CIN, необходимо проводить оценку состояния шейки матки в каждом триместре гестации с помощью обследования, включающего осмотр, расширенную кольпоскопию, цитологический, бактериологический анализ, комплексное ультразвуковое исследование;
2. Всем беременным после инвазивного лечения CIN следует проводить лечение урогенитальных инфекций, как основной причины невынашивания беременности: в I триместре - назначением местных препаратов (гексикон, пимафуцин), со II триместра - применением антибиотиков широкого спектра действия (вильпрафен 500 мг 3 раза в сутки 10 дней), местных препаратов (свечи тержинан интравагинально 10 дней), иммуномодулирующих препаратов (свечи генферон 500 000 ЕД 2 раза в сутки ректально или 250 000 ЕД 2 раза в сутки интравагинально);
3. Всем беременным после инвазивного лечения CIN целесообразно проводить профилактику угрозы невынашивания беременности с ранних сроков гестации и лечение в условиях стационара.
4. Беременные после инвазивного лечения CIN относятся к группе высокого риска по развитию ИЦН. Для ее прогнозирования и ранней диагностики целесообразно использовать комплексное ультразвуковое
исследование с трехмерной энергетической допплерографией в динамике, начиная с 10-14 недель гестации.
Список опубликованных работ
1. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Снапковская Л.Г., Белоусова Т.Н. Роль инфекции в генезе невынашивания беременности. //Тезисы Международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки, взгляд в будущее». - Москва. 2008. — С. 77.
2. Белоусова Т.Н., Зароченцева Н.В., Серова О.Ф., Титченко Л.И. Течение беременности после хирургического лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий. //Матер, конгресса «Человек и лекарство, — Краснодар, 2008». - С. 9-10
3. Зароченцева Н.В, Серова О.Ф., Злотникова Ю.П., Титченко Ю.П., Белоусова Т.Н. //Особенности полиповидных образований шейки матки у беременных. Мат. Конгресса «Человек и лекарство Краснодар 2008». - с. 38-39.
4. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Титченко Л.И.Белоусова Т.Н. Ведение беременных с доброкачественными заболеваниями шейки матки //Ж. Доктор Ру. - 2008, № 6 - 2008., - №6. - 22-24.
5. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Титченко Л.И., Белоусова Т.Н. //Особенности течения беременности у женщин, перенесших инвазивное лечение цервикальных интраэпителиальных неоплазий. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2009. - Т. 8. -№1. - с. 47-51.
Оглавление диссертации Белоусова, Тамара Николаевна :: 2009 :: Москва
страницы
Введение.4
Глава I. Современные представления о цервнкальных ннтраэпнтелиальных неоплазиях.8
1.1. Классификация, этиология и патогенез цервикальных интраэпителиальных неоплазий.8
1.2. Возможности диагностики цервикальных интраэпителиальных неоплазий.15
1.3. Современные подходы к лечению цервикальных интраэпителиальных неоплазий.24
Глава П. Пациенты и методы исследования.28
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток.29
2.2. Методы исследования, используемые в работе.33
Глава Ш. Результаты ретроспективного анализа течения беременности и родов у женщин, перенесших в прегравидарном периоде инвазивное лечение цервикальных интраэпителиальных неоплазий.41
Глава IV. Тактика ведения беременных, перенесших в анамнезе инвазивное лечение цервикальных интраэпителиальных неоплазий.47
4.1. Комплексное обследование беременных после инвазивного лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий.47
4.1.1. Кольпоскопическое исследование беременных после инвазивного лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий.48
4.1.2. Бактериологическое и цитологическое исследование беременных после инвазивного лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий.53
4.1.3. Ультразвуковая цервикометрия шейки матки у беременных после инвазивного лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий. .59
4.2. Особенности течения беременности у женщин, перенесших инвазивное лечение цервикальных интраэпителиальных неоплазий.67
4.3. Профилактика и лечение угрозы невынашивания беременности у пациенток после инвазивного лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий.71
4.4. Исходы беременности у пациенток после применения различных методов лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий.74
Глава V. Обсуждение результатов исследования.77
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Белоусова, Тамара Николаевна, автореферат
Актуальность. В последние годы наблюдается негативная тенденция в увеличении частоты доброкачественных заболеваний и рака шейки матки у молодых женщин в связи с неуклонным ростом инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), в том числе его высокоонкогеными штаммами [10, 22, 25, 102, 119]. Поэтому актуальными вопросами являются не только ранняя диагностика цервикальных интраэпителиальных неоплазий шейки матки, но и проведение своевременного их лечения. Широко распространенное мнение о том, что лечение заболеваний шейки матки следует проводить только после первых родов, не оправдано, поскольку увеличился как возраст первородящих, так и частота заболеваний шейки матки у беременных, которые, как показали исследования Н.В. Зароченцевой, прогрессируют и значительно осложняют гестационный процесс [39].
Адекватным лечением преинвазивной карциномы (тяжелой дисплазии) шейки матки у женщин репродуктивного возраста, согласно современным представлениям, является конизация шейки матки, которая считается одновременно как диагностической, так и терапевтической процедурой [48, 53, 54, 120]. При лечении легкой и средней дисплазий (CIN 1\П) используются различные деструктивные методы: диатермокоагуляция, радиодеструкция и другие, но влияние каждого из этих методов на течение последующей беременности и родов не оценивалось [33, 93, 100].
Очень важным является также вопрос о частоте возникновения рецидивов CIN во время беременности у женщин, перенесших в прегравидарный период инвазивные методы их лечения.
В литературе имеются разноречивые мнения о течении беременности и родов после деструктивных и инвазивных методов лечения шейки матки [6, 12]. Однако их тщательного и сравнительного анализа не проводилось.
По данным М. Kasum (1991) частота срочных родов у пациенток после конусовидной эксцизии шейки матки составляет 66,2 %, преждевременных — 14,7 %, спонтанных абортов - 19,1 % [131].
По результатам С.В. Булгаковой (2007) частота самопроизвольного прерывания беременности у пациенток после ампутации шейки матки составила 20,3 %, оперативных родов - 14,1 %, а роды через естественные родовые пути произошли лишь у 29,6 % беременных [12].
По данным родильного дома г. Видное за 2004 — 2006 г.г. при средней частоте преждевременных родов 3,5 % в группе женщин, перенесших до беременности инвазивное лечение заболеваний шейки матки, она достигает 10 %.
Эти данные свидетельствуют о том, что пациентки, которым до беременности проводилось лечение цервикальных интраэпителиальных неоплазий различными деструктивными методами, представляют группу риска по невынашиванию и недонашиванию беременности, а также развитию гестационных осложнений.
В связи с этим целью данного исследования явилось снижение частоты репродуктивных потерь и преждевременных родов у беременных, перенесших инвазивное лечение цервикальных интраэпителиальных неоплазий, путем оптимизации тактики их ведения.
Задачи исследования:
1. Определить частоту гестационных осложнений и репродуктивных потерь у беременных, перенесших инвазивное лечение цервикальных интраэпителиальных неоплазий, на основании ретроспективного и проспективного анализа.
2. Оценить состояние шейки матки у беременных, перенесших различные инвазивные вмешательства по поводу CIN, с помощью кольпоскопического и цитологического методов исследования.
3. Разработать ультразвуковые прогностические критерии невынашивания беременности у пациенток после инвазивных методов лечения С IN.
4. Разработать алгоритм ведения беременных после инвазивных методов лечения CIN.
5. Оценить эффективность разработанной тактики ведения беременных, перенесших инвазивное лечение CIN.
Научная новизна исследования
Впервые определены колыюскопические и цитологические особенности шейки матки у беременных, перенесших в прегравидарный период инвазивное лечение С IN.
Проведена сравнительная оценка течения беременности у женщин после применения различных инвазивных методов лечения CIN.
Впервые определены показатели объема шейки матки и особенности ее кровотока у беременных, перенесших инвазивное лечение С IN, с помощью УЗИ с трехмерной реконструкцией изображения.
Впервые разработан алгоритм ведения беременных после инвазивного лечения С IN.
Практическая значимость
Определены факторы риска и частота рецидивирования CIN во время беременности.
Разработаны ультразвуковые прогностические критерии невынашивания беременности у пациенток, перенесших лечение CIN в объеме ампутации шейки матки или конусовидной эксцизии.
Разработан алгоритм ведения беременности у женщин после инвазивного лечения С IN, внедрение которого позволило снизить частоту осложнений беременности и репродуктивных потерь у этих пациенток.
Положения, выносимые на защиту
1. Основными осложнениями гестации у женщин после инвазивного лечения С IN, по данным ретроспективного анализа, являются угроза прерывания беременности в разные сроки (62 — 72 %), ранние репродуктивные потери (12 %) и преждевременные роды (16 %), что обусловливает необходимость оптимизации тактики их ведения, включающей комплексную оценку состояния шейки матки в динамике.
2. У пациенток, перенесших инвазивное лечение цервикальных интраэпителиальных неоплазий, выявляются возбудители различных урогенитальных инфекций (100 %), в том числе ВПЧ (42,2 %), аномальные кольпоскопические (84,5 %) и цитологические (97,8 %) данные. У пациенток после ампутации и конизации шейки матки по поводу цервикальных интраэпителиальных неоплазий уменьшен объем и длина шейки матки, а прогностическими ультразвуковыми критериями невынашивания беременности в этой группе пациенток являются длина шейки матки менее 2,5 см и объем шейки матки менее 12 куб. см.
3. Применение разработанного алгоритма ведения беременных после инвазивного лечения CIN с тщательной комплексной оценкой состояния шейки матки, лечением урогенитальных инфекций, профилактикой невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности способствует снижению частоты преждевременных родов в 2,4 раза, репродуктивных потерь — в 2,7 раза.
Заключение диссертационного исследования на тему "Профилактика невынашивания беременности у женщин, перенесших инвазивное лечение цервикальных интраэпителиальных неоплазий в прегравидарной период"
Выводы
1. Частота преждевременных родов у беременных, перенесших в анамнезе инвазивное лечение CIN, по данным ретроспективного анализа, составила 16,0%, репродуктивных потерь — 12,0 %.
2. После инвазивного лечения CIN во время беременности у 84,5 % женщин наблюдаются патологические кольпоскопические картины: рубцовая деформация шейки матки — 44,4 %; зона трансформации — 28,8 %; невозможность визуализации границы эпителиев — 61,1 %; воспалительные изменения - 64,4 %; очаги децидуоза — 38,8 %. В 62,2 % наблюдений была затруднительна интерпретация пробы Шиллера.
3. Цитологическая картина мазков с поверхности шейки матки после инвазивного лечения С IN у беременных характеризовалась доминированием мазков II типа РАР (93,4 %). Рецидивы CIN I наблюдались у 4,4 % пациенток на фоне ПВИ после диатермокоагуляции.
4. Частота гестационных осложнений и патологических изменений шейки матки у беременных после инвазивного лечения С IN зависит от тяжести поражения шейки матки и применяемого метода. Максимальное число осложнений наблюдалось после ножевой ампутации шейки матки по поводу CIN II /III и минимальное — после радиокоагуляции шейки матки по поводу CIN I.
5. Прогностическими ультразвуковыми критериями невынашивания беременности при анатомических изменениях шейки матки являются уменьшение ее длины до 2,5см, и объема менее 12 куб.см.
6. Трехмерная энергетическая допплерография позволяет оценить состояние архитектоники сосудистой сети у беременных после инвазивных методов лечения CIN. При отсутствии рака шейки матки характеризуется умеренной васкуляризацией, равномерным симметричным кровотоком и прямолинейным или слабоизвитым ходом сосудов, что является вариантом нормы.
7. Ведение беременных после инвазивного лечения CIN должно включать тщательную оценку состояния шейки матки с помощью кольпоскопического, цитологического и ультразвукового методов, лечение урогенитальных инфекций, профилактику невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности.
8. Применение разработанной тактики ведения беременных после инвазивного лечения С IN способствует снижению частоты преждевременных родов в 2,4 раза, репродуктивных потерь — в 2,7 раза.
Практические рекомендации
1. Беременным, перенесшим в анамнезе инвазивное лечение CIN, необходимо проводить оценку состояния шейки матки в каждом триместре гестации с помощью обследования, включающего осмотр, расширенную кольпоскопию, цитологический, бактериологический анализ, комплексное ультразвуковое исследование.
2. Всем беременным после инвазивного лечения С IN следует проводить лечение урогенитальных инфекций как основной причины невынашивания беременности: в I триместре — назначением местных препаратов (гексикон, пимафуцин), со П триместра — применением антибиотиков широкого спектра действия (вильпрафен 500 мг 3 раза в сутки 10 дней), местных препаратов (свечи тержинан интравагинально 10 дней), иммуномодулирующих препаратов (свечи генферон 500 000 ЕД 2 раза в сутки ректально или 250 000 ЕД 2 раза в сутки интравагинально).
3. Всем беременным после инвазивного лечения CIN целесообразно проводить профилактику угрозы невынашивания беременности с ранних сроков гестации и лечение в условиях стационара.
4. Беременные после инвазивного лечения CIN относятся к группе риска по развитию ИЦН. Для ее прогнозирования и ранней диагностики целесообразно использовать комплексное ультразвуковое исследование с трехмерной энергетической допплерографией в динамике, начиная с 10-14 недель гестации.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Белоусова, Тамара Николаевна
1. Агеева М:И. Допплерометрические исследования в акушерской практике. М.: Издательский дом «Видар», 2000.- 112 с.
2. Азарова О.Ю. Терапия бактериального вагиноза вне и во время беременности у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 2002.-22 с.
3. Айламазян Э.К., Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение. Учебное пособие. — С.-Петербург, 2000.- 32 с.
4. Бабинцева Т.В. Оценка эффективности и лечения эктопии шейки матки с использованием радиоволнового метода: Автореф. дис. канд. мед.наук.- Пермь, 2006.- 20 с.
5. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии. Пер. с немецкого. Под ред. С.И. Роговской. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.- 287с.
6. Бахидзе Е.В. Фертильность, беременность и гинекологический рак. Москва-Санкт-Петербург, 2004.- 285 с.
7. Бебнева Т.Н. Клинико-морфологические особенности шейки матки при папилломавирусной инфекции: Автореф. дис. канд. мед. наук.-М., 2001.- 26с.
8. Берштейн JI.M. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука, 2000.199с.
9. Бойкова Ю.В. Ультразвуковая плацентография в норме и при патологии. Клиническая визуальная диагностика.- 2002. — Вып. 3. — с. 25-44.
10. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб.: «ООО Издательство Фолиант», 2002.- с. 195—229.
11. Бургхардт Э. Кольпоскопия. Атлас и руководство. /Э. Бургхардт, Г. Пикель, Ф. Жирарди/ М., Мед. лит.,-2008.-176с.: ил.
12. Булгакова С.В. Оценка репродуктивного статуса женщин, перенесших органосберегающие онкогинекологические операции: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 2007.- 27с.
13. Быковская О.В. Цервициты у больных с уреаплазменной инфекцией клиника, диагностика, лечение: Автореф. дис. канд. мед. наук.-М., 2003.- 24с.
14. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии, М., 2002.- с. 77-93.
15. Гинекология по Эмилю Новаку. Под ред. Дж. Берека и др., пер.с англ.- М., Практика,- 2002.- с. 583.
16. Гинекология: Национальное руководство /под редакцией В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой/.- Москва: «ГЭОТАР- Медиа»,-2007.-1072 с.
17. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Восходящее инфицирование фето-плацентарной системы. М., Медпресс-информ, 2006.- 239 с.
18. Гусакова Н.С., Петухова Г.С., Фокина Т.А., Курбатская О.Н., Панина О.Б. Заболевания шейки матки и беременность.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2006.- Т. 5.- № 2- с.18-23.
19. Дильман В.Н. Эндокринологическая онкология. Л.: Медицина, 1983.- с. 408.
20. Долгушина Н.В. Ведение беременности и родов у больных генитальным герпесом и антифосфолипидным синдромом: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 2000.- с.25
21. Духина Т.А. Ультразвуковая допплерометрия в динамике I триместра беременности: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 2001.- 23 с.
22. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Клинические лекции. Под ред. проф. В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс, 2000.- 423с.
23. Зароченцева Н.В., Серова О.Ф., Злотникова Ю.П. Полипы цервикального канала и беременность // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, М., 2007.- Т.6.- №4.- с. 59-64.
24. Злокачественные новообразования в России в 2003г. (заболеваемость и смертность), /под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой -М.: МНИОИ им. П.А. Герцена,- 2005. с.256.
25. Злотникова Ю.П. Клинико-морфологические особенности доброкачественных полиповидных образований цервикального канала при беременности: Автореф. дис. канд.мед.наук.- М., 2007.-21с.
26. Иммунопрофилактика — 2007. Справочник. /Под редакцией В.К. Таточенко, Н.А. Озерецкого.- ИПК КОНТЕНТ-ПРЕСС, Москва, 2007.- с. 103106.
27. Кан Н.Е., Орджоникидзе Н.В. Особенности диагностики внутриутробной инфекции// Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. — 2002. № 3. — с. 7-10.
28. Каухова Е.Н. Доброкачественные заболевания шейки матки. Современные аспекты диагностики и лечения: Автореф. дис. докт.мед.наук.- М., 2005.-41с.
29. Козаченко В.П. Диагностика и лечение эпителиальных дисплазий и преинвазивной карциномы шейки матки. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Клинические лекции. Под. ред професора В.Н. Прилепской.М.: МЕДпресс, 2000.- с.39—52.
30. Коломиец JI.A., Уразова JI.H., Севастьянова Н.В., Чуруксаева О.Н. Клинико-морфологические аспекты цервикальной папилломавирусной инфекции. Вопр. онкол., 2002.- 48 (1)- с.43—46.
31. Кондратьева Е.А. Алгоритм диагностики и ведения больных с патологией шейки матки.// Гинекология, 2003.-Т.5.-№4.- с. 166-170.
32. Костава М.Н. Криодеструкция и диатермокоагуляция доброкачественных заболеваний шейки матки. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции). Под ред. проф. Прилепской В.Н. 2-е изд., М., МЕДпресс, 2000.- с. 170-178.
33. Костава М.Н., Прилепская В.Н. Современные методы лечения доброкачественных заболеваний шейки матки. Materia medica, 2001.- № 1 (29).- с. 53-59.
34. Коханевич Е.В., Ганина К.П., Суменко В.В. Кольпоцервикоскопия. Атлас. Киев: Гидромакс, 2004.- 116с.
35. Краснопольский В.И., Белоусов М.А., Титченко Л.И. Трехмерная эхография в акушерстве и гинекологии //Вестник. — М., 1998. № 3. - С. 3942.
36. Краснопольский В.И., Зароченцева Н.В., Серова О.Ф., Туманова В.А., Капустина М.В. Генитальные инфекции у беременных с патологией шейки матки.// Материалы 13-го Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». — М., 2006. — С. 403.
37. Краснопольский В.И., Зароченцева Н.В. Особенности патологии шейки матки при беременности.// Патология шейки матки. Генитальные инфекции. — М, 2006. — №1 (3). — С. 35—40.
38. Кузьмин В.Н., Адамян Л.В. Вирусные инфекции и беременность. М: Дипак, 2005.-176с.:ил.
39. Кулаков В.И., Серов В.Н., Гуртовой Б.Л., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л., Зайдиева З.С. Герпетическая инфекция в акушерстве. В помощь практическому врачу. — М., 2001. — 30 с.
40. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Цитомигаловирусная инфекция в акушерстве. В помощь практикующему врачу. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 32 с.
41. Лугуева А.Ю. Неопухолевые заболеваний шейки матки. Современные методы диагностики и лечения: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2004.- 30с.
42. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Беременность, роды и послеродовый период у больных с вирусной инфекцией, М. «Триада-х», 2005.- 112с.
43. Майкл Баггиш. Кольпоскопия. Атлас-справочник. Пер.с англ.-М. «Практика», 2008.- 340с., 865 цв.илл.
44. Манухин И. Б. Заболевания наружных половых органов у женщин. Изд. МИА Медицинское Информационное Агентство, 2002.
45. Милованов, А. П. Молекулярные механизмы регуляции цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарной области / А. П. Милованов, А. К. Кириченко // Арх. патол. — 2001. № 5. — С. 3-8.
46. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М.: Аэрограф-медиа, 2001.- 112с.
47. Минкина Г.Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: Автореф. дис. д.м.н.- Москва, 1999.
48. Назарова Н.М., Межевитинова Е.А. Гормональная контрацепция и состояние шейки матки. Генитальные инфекции и патология шейки матки. Клинические лекции/ под ред. Прилепской В.Н., Рудаковой Е.Б., Омск, 2004.-с. 183-188.
49. Николаева М.А., Крутских А.Ю., Короткова И.В. и др. Антиспермальные антитела и бесплодие: неразрешимая проблема или перспективное направление исследований? Бюл. экспериментальной биологии и медицины, 2001.- Т. 131.- № 1.- с. 33-38.
50. Никонов А.П., Асцатурова Генитальный герпес и беременность.//Гинекология, 2002.-Т.4.-№1.- с.4-6.
51. Новикова Е.Г., Чисов В.И., Чулкова О.В. и др. Органосохраняющее лечение в гинекологии. М: Издательский дом ВИДАР-М, 2000.- с. 20-40.
52. Новикова Е.Г. Диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки / Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции). Под ред. проф. Прилепской В.Н. 2-е изд., М., МЕДпресс, 2000.- с. 153-159.
53. Патология влагалища и шейки матки. Под ред. Краснопольского В.И. М.: Медицина, 1997.- с. 166-172.
54. Патология шейки матки и генитальные инфекции. Под редакцией проф. В.Н.Прилепской. Москва: МЕДпресс-информ, 2008.-384с.
55. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев Н.Н., Брюзгин В.В. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение). Руководство для врачей М. «Гэотар- Медиа», 2006.- 136с.
56. Подзолкова Н.М., Созаева Л.Г., Осадчев В.Б. Папилломавирусная инфекция в акушерстве и герпетическая инфекция в акушерстве и гинекологии. Учебно-методическое пособие . Москва, 2007.- 46с.
57. Прилепская В.Н. Лейкоплакия шейки матки. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции). Под ред. проф. Прилепской В.Н. 2-е изд., М., МЕДпресс, 2000.- с. 84-93.
58. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевитинова С.А. Кольпоскопия. Практическое руководство. М.: Медицинское информационное агенство, 2001.- с. 100.
59. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б., Кононов А.В. Эктопии и эрозии шейки матки. М., МЕДпресс, 2002.- 176с.
60. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей.- М.: МЕДпресс-информ, 2007.- 56с.
61. Радзинский В.Е., Буянова С.Н., Манухин И.Б., Кондриков Н.И. Патология влагалища и шейки матки. Под ред. Краснопольского В.И. М.: Медицина, 1997.- с. 272.
62. Ревазова Ф.С. Внутриматочная контрацепция и состояние шейки матки. Генитальные инфекции и патология шейки матки. Клинические лекции под ред. Прилепской В.Н., Рудаковой Е.Б., Омск, 2004.- с. 188-195.
63. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении (обзор литературы) // Гинекология. Том 05/N5/2003.
64. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. Руководство для практикующего врача, М. Гэотар Медиа, 2005.-144 с.
65. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение: Автореф. дис. докт.мед.наук.-М., 2003.-38с.
66. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии. Биохимия, 1998.- 63(9)ю-с. 1204-1221.
67. Рудакова Е.В., Хилькевич Е.Г., Муканова С.А. Воспалительный заболевания шейки матки и бесплодие. Клинические лекции под ред. Прилепской В.Н., Рудаковой Е.Б., Омск, 2004.- с. 152-164.
68. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Под ред. С.В.Петрова, Н.Г.Райхмана. Казань, 2000.- 287с.
69. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии под редакцией В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского.-Москва ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 1072с.
70. Руководство Дью-херста по акушерству и гинекологии для последипломного обучения по редакцией Ч.Р. Уитфилда, ред.член-корр. РАМН В.И. Краснопольского. Москва,2003.- 735 с.
71. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки. "Высшая школа", Минск, 2000.- 367с.
72. Русакевич П.С., Литвинова Т.М. Заболевания шейки матки у беременных: диагностика, лечение, мониторинг, профилактика. М, «Миа», 2006.- 143с.
73. Савицкий Г. А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии). СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2000 236с.
74. Сенчук А .Я. JI.A. Михальский, Рогачева В.П. Показатели местного и гуморального иммунитета до и после лечения воспалительных заболеваний шейки матки препаратом Тержинан./ЯТрактикующий врач.-2004.-№3.- С.40-42.
75. Серов В.Н., Тютюнник B.JI., Зубков В.В., Зайдиева З.С. Перинатальные исходы у беременных с инфекционными заболеваниями и плацентарной недостаточностью// Акушерство и гинекология. 2002. - № 3. -С. 16-21.
76. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М., Триада-Х, 2002.- с. 166-167.
77. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии.// М. « Медпресс- информ», 2007.- 352с.
78. Сидорова И.С., Леваков С.А. Фоновые и предраковые процессы шейки матки. М., МИА, 2006.- 96с.
79. Сидорова И.С., Радзинский В.Е., Манухин И.Б., Макаров И.О. и др. Профилактика внутриутробных инфекций (проект протокола).-М, 2006.-42с.
80. Сидорова И.С., Макаров И.О. Течение и ведение беременности по триместрам. Москва, МИА, 2007.- 304с.
81. Силвия К. Роузвиа Гинекология. Справочник практического врача под ред. Э.К. Айламазяна. Москва « Медпресс-информ», 2004.- с.51-98.
82. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Клиническая кольпоскопия. Медицина, 2002.- с. 8-11.
83. Тареева Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогнозирование, профилактика): Автореф. дис. док. мед. наук. М., 2000. - 41 с.
84. Татарчук Т.Ф. , Я.П. Сольский Эндокринная гинекология (клинические очерки). Часть 1. Киев, 2003,- С. 185-199.
85. Трушина О.И., Новикова Е.Г. Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки.//Российский онкологический журнал 2005.- № 1.- С. 45-51.
86. Фролова И.И. Клинико-морфологические исследования дискератоза и неопластических изменений эктоцервикса при сопутствующей гинекологической патологии: Автореф. дис. канд. мед.наук М., 2002. — 19с.
87. Фролова И.И., Бабиченко И.И., Местергази Г.М. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и дискератозы шейки матки. М.: "Династия", 2004. 88с.
88. Хамадьянов У.Р., Громенко Ю.Ю. Профилактика преждевременных родов у женщин с урогенитальной инфекцией//Акушерство и гинекология. — 2003. № 2.
89. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб.: SOUS, 2000. — С. 82100.
90. Хэтч К., Хэкер Н. Дисплазии шейки матки, влагалища и вульвы. Гинекология по Эмилю Новаку. Под ред. Дж. Берека, И. Адаши и П. Хиллард. Пер. с англ.М.: Практика, 2002. — С. 280-97.
91. Царева Н.В. Состояние шейки матки у женщин в постменопаузе до и в процессе заместительной гормонотерапии: Автореф. дис. к.м.н. М., 1998.
92. Цурцумия М.З. Особенности течения беременности и родоразрешения женщин, перенесших заболевания шейки матки: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2007. 26с.
93. Чижова Г.В. Диагностика и коррекция нарушений в фетоплацентарном комплексе у беременных с урогенитальной инфекцией: Автореф. дис. док. мед. наук. М., 2000. — 43 с.
94. Чиссов В.И., Давыдов М.И., Старинский В.В. Ковалев Б.Н. Методология и организация скрининга рака шейки матки. Пособие для врачей. Москва, 2004. 32 с.
95. Шабалова И.П., Касоян К.Т. Цитологический атлас «Диагностика заболеваний шейки матки», М. Триада-X, 2006. 162с.
96. Шайков K.JI. Состояние локального иммунитета шейки матки при воспалительных заболеваниях органов малого таза и методы его коррекции иммуномодулятором кипферон: Автореф. дис.канд. мед.наук. -М., 2004. 24с.
97. Шипицына Е.В., Бабкина К.А., Оржевская Е.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной неопластической прогрессии // Журнал акушерства и женских болезней.-2004. Т LIII.- №3. - С.34-41.
98. Яковлев С.В. Инфекции в акушерстве и гинекологии//Гинекология. — 2003. — Т. 4. № 6. — С. 246-249.
99. Al-Mulhim АА, Khwaja SS. Sarcoma botyroides-an unusual case of a cervical polyp //J Obstet Gynaecol. 1999. - V.19. - N5. - P. 555-556.
100. American Cancer Society Guidline for early detection of cervical neoplasia and cancer.//CA Cancer О Clin. 2002. - V.52. - P.342-362.
101. Anttila T. et al. Serotypes of Chlamidia trachomatis and risk for cervical squamous cell carcinoma.// JAMA. — 2001. V.285. - N1. - P. 47—51.
102. Anderson H.F., Nugent C.E., Wanty S.D., Hayashi R.H.-Prediction of risk of preferm delivery by ultrasonographic measurement of cervical length// Am. J. Obstetrics and gynecology 1996. N163. -P.859-867.
103. Bajo J, Moreno-Calvo FJ, Uguet-de-Resayre C, Huertas MA, Mateos F, and Haya //J. Contribution of transvaginal sonography to the evaluation of benign cervical conditions. J Clin Ultrasound. 1999. - V.27. - N2. - P.61-64.
104. Berek J.S., Adashi E.Y., Hillard P.A. Novak's gynecology. William&Wilkins, USA. 2002. - P. 280-304.
105. Berghella V, Kuhlman К, Weiner S, Texeira L, Wapner RJ. Cervical funneling: Sonographic criteria predictive of preterm delivery.// Ultrasound Obstet. Gynecol. 1997. - V.10. -P.161-166.
106. Boardman L.A., Goldman D.L., Cooper A.S., Heber W.W., Weitzen S. CIN in pregnancy antepartum and postpartum cytology and histology.// J. Reprod. Med. 2005. -V. 50. - N1. - P.13-21.
107. Burghardt E., Pickel H., Girardi F., Tamussimo K. Primary Care Colposcopy textbook and atlas Thieme Stuttgart. New York. 2004. - P. 168.
108. Burger M, Weber-Rossler T, Willmann M. Measurement of the pregnant cervix by transvaginal sonography: An interobserver study and new standards to improve the interobserver variability.// Ultrasound Obstet Gynecol. — 1997.-N9.-P. 188-193.
109. Castellsague X. et al. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners.// N Engl J Med. — 2002.- V. 346. -N15. —P.l 105—1112.
110. Cauci S, Guaschino S, Driussi S. et al.// J Infect Dis. 2002. - V.185. -Nil. — P.1614-1620.
111. Costas Panayotidis, A. Alhuwalia. Cervical Polypectomy During Pregnancy: Is There Any Management Advances On The Last Decades?// The Internet Journal of Gynecology and Obstetrics. 2005. — V.5. — N1.
112. Ferrera A., Bay M.F., Herbrink P. et al. A sero-epidemiological study of the relationship between transmitted agents and cervical cancer in Honduras.// Int J Cancer. 1997. -V. 73. - N6. - P.781-785.
113. Frazer I.H. The role of the immune system in anogenital human papillomavirus.// Austral J Dermatol. 1998. -V.39. - N1. - P.5-7.
114. Frega A., Stentella P., Sperga G. et al. Cervical intraepithelial neoplasia and bacterial vaginosis: correlation or risk factor?// Eur J Gynecol Oncol. 1997.- V.18. - N1. —P.76-77.
115. Ghanem M., Eman M., Amer А., Нормограмма Mansoura для определения размеров шейки матки при нормальной беременности//Т. Sono Ase- International.- 1994. N4. - P. 76-78.
116. Goh SG, Chuah KL, Chew SH, and Tan PH Diagn Ann Uterine epithelioid endometrial stromal sarcoma presenting as a "cervical polyp'V/Pathol. 2005. - V.9. - N2. -P.l01-105.
117. Guzman ER, Mellon C, Vintzileos AM, et al. Longitudinal assessment of endocervical canal length between 15 and 24 weeks' gestation in women at risk for pregnancy loss or preterm birth//Obstet Gynecol. — 1998. -V.92.- P.31.
118. Heng Tang, Ian Jones. An intrapartum giant cervical polyp// J of the New Zealand Medical Association. -2004. V.l 17. -N 11.- P. 1206
119. Heath VC, Southall TR, Souka AR et al. Cervical length at 23 weeks of gestation: Relation to demographic characteristics and previous obstetric history// Ultrasound Obstet Gynecol. 1998.- P.304.
120. Hino A, Hirose T, Seki K, Uehara H, Sano N Adenosarcoma of the uterine cervix presenting as a cervical polyp/ZPathol Int.- 1998. V.48. - N8. — P.649-652.
121. Ho G.Y.F., Kadish A.S., Burk R.D. et al. HPV 16 and cigarette smoking as risk factor for high-grade cervical intraepithelial displasia.// Int J Cancer. 1998.-V.78. -P.281-285.
122. Huber J. Gruber. Immunological and dermatological impact of progesterone.// Gynecol. Endocrinol. 2001.- V. 15. - N6. - P. 18-21.
123. Kanai M., Shiosava Т., Xin L. et al. Immunocitochemical detection of sex steroid in the normal and neoplastic squamous epithelia of the uterine cervix.// Cancer. 1998.- V82. - N9. - P. 1709-1719.
124. Kasum M., Kuvacic I. Pregnancy outcome after conization// Jugosl. Ginecol. Perinatol.-1991 .-V.31.- N1-2. P.31-34.
125. Kjellberg L. et al. Smoking, diet, pregnancy and oral contraceptive use as risk factors for cervical intraepithelial neoplasia in relation to human papillomavirus infection.// Br J Cancer. 2000. - V.82. - P. 1332-1338.
126. Koss L.G. Cytologic and histologic manifestation of human papillomavirus infection of the female genital tract and their clinical significance.// Cancer. 1987. - V.60. - P. 1942-50.
127. Luftl M, Neisius U, Schell H. Pseudosarcomatous variant of a genital fibroepithelial stromal polyp in a pregnancy //J der Deutschen Dermatologishen Gesellschaft.- 2004. V.2. - N7.- P.600-602.
128. Motta EV, Fonseca AM, Bagnoli VR. Colpocytology in a preventive ginecological ambulatory service Rev. Assoc Med Bras. — 2001. — V.47. N4.-P.302—310.
129. National Cancer Institute Workshop (NCI): the 1988 Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytological diagnosis// JAMA. 1989.-V.262. — P. 93-94.
130. Ohwada M, Suzuki M, Hironaka M, Irie T, Sato I. Neuroendocrine small cell carcinoma of the uterine cervix showing polypoid growth and complicated by pregnancy.// Gynecol. Oncol. 2001. - V.81. - N1.- P. 117-119.
131. Padovan P., Salmaso R., Marchetti M., Padovan R. Prognostic value of bcl2, p53, and Ki67 in invasive squamous carcinoma of the uterine.// Eur J Gynecol Oncol.- 2000.- V.21. N3. - P.267-272.
132. Riethdorf S., Riethdorf L., Milde-Langosch K. et al. Differences in HPV 16 and HPV 18 E6/E7 oncogene expression between in situ and invasive adenocarcinoma of the cervix uteri. Virchows Arch, (in press).- 2000.
133. Russomano F, Reis A, Camargo M et al. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infections without CIN. Systemic review.// San Paulo Mtd J Rev Paul Med.- 2000.- V.l 18. N4. -P.109-115.
134. Saslow D., Runowicz C.D., Solomon D., Moscicki A.B., Smith R.A., Eyre H.J., Cohen C. American Cancer Society Guideline for the Early Detection of Cervical Neoplasia and Cancer.// J Low Genit Tract Dis.- 2003. —V.7. N2. — P.67-86.
135. Sellors JW, Karwalajtis TL, Kaczorowski J, Mahony JB, Lytwyn A, Chong S, Sparrow J, Lorinez A; Survey of HPV in Ontario Women Group Incidence, clearance and predictors of human papillomavirus infection in women.// CMAJ. 2003.- V.l8. - N4. - P.421-425.
136. Schiessl B, Hantschmann P, Brucker С Vaginal bleeding and premature contractions during pregnancy in uterus bicornis with expulsion of a decidual polyp// Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 2000. - V.40. - N3-4. - P. 163-164.
137. Sheary B, Dayan L. Cervical screening and human papillomavirus.// Aust Fam Phisician. 2005.- V.34.- N7. = P.578-580.
138. Shoell W.M., Janisec M.F., Mirhashemi R. Ehidemiologe and biology of cervical cancer. Seminars in surgical oncology.- 1999.- V.16. — P.203-211.
139. Solomon D, Schiffman M, Tarone R. Comparison of Three Management Strategies for Patients With Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance: Baseline Results From a Randomized Trial.//J Natl Cancer Inst. 2001.- P.293-299.
140. Soma H, Okada T, Yoshinari T, Furuno A, Yaguchi S, Tokoro K, Kato H Placental site trophoblastic tumor of the uterine cervix occurring from undetermined antecedent pregnancy.// J Obstet Gynaecol Res.- 2004.- V.30. N2.-P.113-116.
141. Smedts F,Ramaekers FC, Hopman АН. CK17 and pl6 expression patterns distinguish (atypical) immature squamous metaplasia from high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Histopatology. — 2008.- Y.52. N4. — P.515-516.
142. Taipale R Hiilesmaa V Sonographic measurement of uterine cervix at 18-22 weeks' gestation and the risk of preterm deliveiy.//Obstet Gynecol. — 1998. -V.92. — P.902.
143. Tsai M.J., Clark J., Schader W.T., O'Malley B.W. Mechanisms of action of hormones that act as transcription-regulatory factors. Williams textbook of endocrinology. Ed. By J.D. Wilson etc. Philadelphia: W.B.Saunders Сотр. — 1998.-P. 55-87.
144. Walboomers J.M.M., Jacobs M.V., Manos M. M., Bosch F.X., Kummer J.A., Shah K.V., Snijders P.J.F., Peto J., Meijjer C.J.L.M., Munoz N. Human papillomavirus is necessary cause of invasive cervical cancer worldwide.// J Pathol. 1999.- V. 189. -P. 12-19.
145. Watts DH; Koutsky LA; Holmes KK; Goldman D; Kuypers J; Kriat NB; Galloway DA. Low risk of perinatal transmission of human papillomavirus: results from a prospective cohort study.//Am J Obstet Gynecol.- 1998.- V.178. -N2. -P.365-373.
146. Walker DC et al. A study of the morphological parameters of cervical squamous epithelium. 2003.- V.24. - P.121-135.
147. Wheater's Functional Histology. AXext colour atlas. B. Young et al. 5-th ed. Churchill Livingstone. 2006. - 448p.
148. Witkin SS, Linhares I, Giraldo P. et al.//Am J. Obstet Gynecol. -2000.- V.183. -N1.- P.252-256.
149. Ueda M, Ueki K, Kanemura M, Izuma S, Yamaguchi П, Nishiyama K, Tanaka Y, Terai Y, Ueki M. Diagnostic and terapeutic laser conization for cervical intraepithelial neoplasia.// Gynecol Oncol.- 2006.- V.101.- N1. —P.143-146.
150. Ueda M, Ueki K, Kanemura M, Izuma S, Yamaguchi П, Terai Y, Ueki M. Conservative excisional laser conization for early invasive cervical cancer.// Gynecol Oncol. 2004.- V.95.- N1. -P.231-234.
151. Villa LL. Overview of the clinical development and results of a qadrivalent HPV (types 6,11,16,18) vaccine.// Int J Infect Dis.- 2007.- V.11.-N2.-P. 17-25.
152. Yu C.L., Driggers P., Barreraa-Hernandez G., Cheng S. The tumor suppressor p53 is negative regulator of the estrogen receptor signaling pathways. Biochem and Biophys Res Comm.- 1997.-V.239.- P.617-620.
153. Zoundi-Ouango O, Morcel K, Classe J.M., Burtin f et al. Cervical intraepithelial neoplasia and cervix cancer during pregnancy diagnosis and management.// J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris).-2006.-V.35.-N3.- P.227-263.