Оптимизация профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей

Лычагина, Диана Владимировна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Оптимизация профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Лычагина, Диана Владимировна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей

На правах рукописи

рГБ ОД

1 5ЯНВ700А

Лычагина Диана Владимировна

ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2003

Работа выполнена на Кафедре неонатолопии Факульте усовершенствования врачей Российского Государственного Медициною; Университета Научные руководители; Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Н.Н. Володин

Кандидат медицинских наук, доцент О.Б. Милении

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук

Доктор медицинских наук, профессор

Е.Н. Байбарина В.М. Делягин

Ведущая организация;

НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России

Защита диссертации состоится 004г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д.208.050.01 в НИИ детск< гематологии МЗ РФ (117513, г. Москва, Ленинский проспект, д.117, корп.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематолог! МЗ РФ (117513, г.Москва, Ленинский проспект, д. 117, корп.2)

Автореферат разослан « ^» 2003г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, доцент

В.М. Чернов

Актуальность проблемы. Внедрение новых технологий вспомогательной ¡продукции человека, достижения в области интенсивной терапии »ворожденных с сочетанной перинатальной патологией позволило существенно гизить показатели младенческой смертности в России с 20,7%о в 1990г до 13,1%« 2002г. (Володин Н.Н., 2002). Вместе с тем, наряду с увеличением выживаемости ¡доношенных новорожденных, наблюдается увеличение числа осложнений [тенсивной терапии, степень выраженности и длительность проявления которых злична (Дементьева Г.М., 1996; Богданова Г.П., 1998; Фомичев М.В., 2000; oherty J.P., 1998).

Основными методами лечения дыхательных расстройств у недоношенных »порожденных является респираторная терапия, которая включает в себя зличные методы коррекции и поддержания адекватного газового и кислотно-новного состава крови (Гребенников В.А., 1995; Миленин О.Б., 1995; Goldsmith >., 1996; Любименко В.А., 2002).

Результаты многочисленных проспективных исследований свидетельствуют том, что у новорожденных детей, требующих проведения искусственной нтиляции легких (ИВЛ) дыхательными смесями с концентрацией кислорода ше 40%, положительным давлением на вдохе выше 30 см водного столба и одолжительностью более 72 часов в 10-15% случаев формируется хроническая тологая легких, и в первую очередь, бронхо-легочная дисплазия (БЛД) ребенников В.А., 1995; Abman S.H., 1994, Halliday H.L., 2001, Jobe А.Н., 2001).

Лечение новорожденных, у которых сформировалось хроническое эолевание легких, представляет собой большую проблему и, к сожалению, не ггда эффективно, о чем свидетельствует тот факт, что летальность при этой голопш остается очень высокой - 15% детей умирают в течение первого года [зни (Шабалов Н.П., 1997;Greenough А., 1999).

У детей, перенесших БЛД, отмечается повышенный риск развития онхоспазма на фоне частых респираторных заболеваний, в течение нескольких г сохраняется сниженная растяжимость легких, увеличенное аэродинамическое противление дыхательных путей и нарушенные вентиляционно-перфузионные этношения. При благоприятном течении заболевания нормализация

функциональных показателей легких происходит лишь к 7-10-му году жизн; (Гребенников В.А., 1995; Милеиин О.Б., 1995; Bancalari Е., 2001).

В настоящее время в практической неонатологии профилактика БД] проводится путем совершенствования методов ИВЛ, введением экзогенног сурфактанта, применением глюкокортикостероидов и др. Тем не менее, частот развития БЛД остается довольно высокой и достигает среди глубок недоношенных 40% (Миленин О.Б., 1995; Шабалов Н.П., 1997; Lui К., 2000).

Учитывая, что в патогенезе БЛД решающее значение имеет незрелост легочной ткани и чрезмерное образование перекисных соединений под влияние! которых, на фоне недостаточной активности системы антиоксидантной защип происходит развитие деструктивных процессов в легких, в последние годы особо внимание уделяют применению глюкокортикостероидов с целью профилактик БЛД антенатально и в первые дни жизни у новорожденных из группы высоког риска (Bakran I., 1999; Halliday H., 2003; Stark A.R. 2001).

Последние данные свидетельствуют, что при использовани. глюкокортикостероидов в первые 24-72 часа жизни у недоношенны новорожденных с СДР, нуждающихся в ИВЛ, появляется возможность боле быстрого перехода на щадящие параметры оксигенации и укорочение период вентиляции (Garland J.S., 1999; Carlo W.A., 2001). Это позволяет избежат длительного назначения глюкокортикостероидов в более поздние сроки лечебной целью, снижает частоту развития и тяжесть течения БЛД. При этом рис побочных явлений минимален, т.к. глюкокортикостероиды применяютс коротким курсом и в небольших дозах (Garland J.S., 1999; О'Shea Т.М., 1995 Halliday H., 2003).

Несмотря на значительное количество исследований проведенных з последние годы по данной проблеме (Ng P.C., 1993; Sinkin R.A., 1998; Garlan J.S., 1999; Merz U., 1999; Halliday H., 2003), по-прежнему спорными остаютс вопросы целесообразности использования глюкокортикостероидов недоношенных новорожденных с тяжелым течением синдрома дыхательны расстройств. Не существует единого мнения относительно дозировок и сроке

профилактического применения глюкокортикостероидов у недоношенных новорожденных с высоким риском развития БЛД.

Учитывая также, что одним из ведущих проявлений формирующейся БЛД является бронхообструктивный синдром, особый интерес представляет исследование эффективности ингаляционных бронходилятаторов с целью оптимизации лечения бронхообструкгивного синдрома у недоношенных новорожденных.

Цель исследования. Установить влияние дексаметазона, введенного внутривенно в первые сутки жизни недоношенным новорожденным с тяжелым течением синдрома дыхательных расстройств (СДР), на частоту развития и степень тяжести течения бронхо-легочной дисплазии (БЛД), и оценить клиническую эффективность ингаляционных бронходилятаторов в комплексной терапии бронхообструкгивного синдрома на фоне БЛД и СДР.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние дексаметазона, введенного внутривенно в первые 3-е суток жизни, недоношенным новорожденным с тяжелым течением СДР на длительность ИВЛ и кислородотерапии, частоту развития осложнений ИВЛ и тяжесть течения БЛД.

2. Определить частоту развития системных эффектов дексаметазона, введенного внутривенно в первые 3-е суток жизни.

3. Определить клиническую эффективность и безопасность ингаляционной терапии бронхолитиками короткого действия (сальбутамола и беродуала) у новорожденных с СДР, осложненным бронхообструктивным синдромом.

4. Провести сравнительную оценку клинической эффективности и безопасности бронхолитической терапии бронхообструктивного синдрома у новоровденных с СДР и БЛД с использованием эуфиллина, введенного внутривенно и ингаляционной терапии сальбутамолом и беродуалом.

5. Определить оптимальный подход к комплексной терапии БЛД у недоношенных новорожденных.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка влияния раннегс введения дексаметазона на показатели механики дыхания, центрально* гемодинамики, кислотно-основного и газового состава крови у новорожденных < клиническими проявлениями синдрома дыхательных расстройств.

Изучено влияние раннего введения дексаметазона на длительносл проведения ИВЛ и оксигенотерапии у новорожденных детей с СДР.

Впервые, с использованием мониторинга механики дыхания, проведен! оценка изменения бронхиальной проходимости у новорожденных детей поел применения бронходилятаторов, введенных внутривенного и ингаляционно, < целью купирования бронхообструктивного синдрома.

Практическая значимость. В результате исследования установлен; клиническая эффективность и безопасность короткого курса дексаметазона ; первые 3 суток жизни у новорожденных детей с тяжелым СДР, позволившей ускорить переход на щадящие параметры оксигенации и вентиляции, снизит: частоту развития и тяжесть течения БЛД и избежать назначена глюкокортякостероидов в более поздние сроки с лечебной целью.

Продемонстрированы преимущества ингаляционных бронходилятаторо; (сальбутамола, беродуала) перед внутривенной бронхолитической терапие) эуфиллином в лечении бронхообструктивного синдрома у новорожденных I тяжелым СДР и БЛД.

Предложены и обоснованы оптимальные схемы профилактики БЛД ] лечения бронхообструктивного синдрома у новорожденных.

Внедрение в практику. Разработанные рекомендации применяются отделениях реанимации и интенсивной терапии недоношенных новорожденны при ДБК ГКБ №7 и в отделении реанимации новорожденных РД №17.

Апробация работы. Апробация работы проведена 19 сентября 2003 г. н научно-практической конференции Кафедры неонатологии ФУВ РГМ' совместно с сотрудниками кафедры неонатологии РМАПО, врачами ДГТСБ №1 им. Н.Ф. Филатова, детского корпуса ГКБ № 7, РД №17.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, зложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора итературы, описания материалов и методов исследования, 2-х глав, освященных результатам собственных наблюдений, обсуждения полученных езультатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа ллюстрирована 30 таблицами, 13 графиками. Библиография включает 58 сточников отечественной и 163 - зарубежной литературы.

Работа выполнена на кафедре неонатологии ФУВ РГМУ (зав. кафедрой -лен-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор Н.Н. Володин, ректор — академик АМН, д.м.н., профессор В.Н. Ярыгин). Специализированное обследование, ечение и наблюдение за детьми проводилось на базе отделения реанимации едоношенных новорожденных (заведующий отделением А.Б. Дуленков) при ГКБ Г°7 (главный врач - В.А. Афанасьев В.А.).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением находилось 120 новорожденных детей с гстационным сроком от 28 до 33 недель, массой тела при рождении от 980,0 до 100,0г, длиной тела от 35 до 43см. Мальчиков было 75 (62,5%), девочек - 45 57,5%).

Исходя из поставленной цели, выделено два основных направления в работе:

Изучение эффективности применения короткого курса дексаметазона в раннем неонатальном периоде с целью профилактики развития БЛД у недоношенных новорожденных с тяжелым течением СДР. Сравнительная оценка эффективности различных бронходилятаторов в терапии бронхообструктивного синдрома, возникающего на фоне БЛД и/или постинтубационного трахеобронхита.

На 1 этапе исследования мы провели изучение эффективности применения эроткого курса дексаметазона в раннем неонатальном периоде с целью рофилактики развития БЛД у недоношенных новорожденных с тяжелой формой

Др.

Под динамическим наблюдением находилось 58 новорожденных гестационным возрастом менее 33 недель, с тяжелым СДР, потребовавцп применения аппаратной ИВЛ с первых часов жизни. Постнатальный возраст ) момент включения в исследование не превышал 36 часов жизни.

На основании данных анамнеза, клинических, рентгенологических лабораторных исследований исключали заболевания, имеющие сходную с С/ клиническую картину. Из исследования были исключены дети с признака» внутриутробного инфицирования, врожденными пороками развития, тяжелы» перинатальными гипоксическими и травматическими повреждениями головно: мозга, стойкими нарушениями центральной гемодинамики, электролитными биохимическими нарушениями.

Общая характеристика детей приведена в Таблице 1. По половому составу средним показателям гестационного возраста и массы тела при рождении групп были сопоставимы. Все дети нуждались в ИВЛ с фракционным содержание кислорода во вдыхаемой смеси более 50%, пиковым давлением на вдохе более! см НгО, что являлось фактором высокого риска по развитию БД Новорожденные были доставлены в отделение выездной реанимационш неонатальной бригадой и находились на аппаратной ИВЛ, начатой в родильнс доме.

После периода начальной стабилизации, проведения комплекса лабораторн инструментальных исследований и подтверждения диагноза СДР осущсствля] разделение на подгруппы.

I (основную) группу составили 30 детей, с клшшко-рентгенологичесю» проявлениями тяжелого СДР, которым в первые 3 дня жизни внутривеш вводился дексаметазон по следующей схеме (Garland J.S., 1999):

- 1 день - в стартовой дозе 0,5 мг/кг/сутки, 2 раза в сутки,

- 2 день - 0,3 мг/кг/сутки, 2 раза в сутки,

- 3 день - 0,1 мг/кг/сутки, 2 раза в сутки.

Во П (контрольную) группу были включены 28 новорожденны получавших традиционную терапию.

Таблица 1. Основные характеристики клинических групп сравнения по _раннему применению дексаметазона_

Группа I Группа II

Показатель (п=30) (п=28)

Абс % Абс %

Гестацяонпый возраст (вед) 32,35±0,26 31,06±0,28

Масса тела при рождении (г) 1471±69,95 1621 ±79,80

Пол Мужской 18 60% 20 71,5%

Женский 12 40% 8 28,5%

Стероиды антенатально 7 23% 9 32%

Возраст при поступлении в отд. 16,5 17,5

реанимации (ч) (5-29) (4,5-30)

Возраст к началу ИВЛ (ч) 2,28±0,46 2,87±0,48

Апгар 1 мин. М±т 5,56±0Г30 5,49±0,28

Апгар 5 мин. М±т 6,78±0,20 7,30±0,18

На 2 этапе работы с целью сравнения клинической эффективности нгаляционных бронходилятаторов короткого действия (сальбутамола и еродуала) и в/в (эуфиллина) в терапии бронхообструктивного синдрома на фоне ечения БЛД или СДР у новорожденных было обследовано 62 ребенка, которых с спользованием метода рандомизации разделили на 3 подгруппы.

В 1 группу вошли 21 новорожденный, которые в составе комплексной ерапии обструктивного синдрома получали ингаляции Беродуала® с помощью ебулайзера, в дозе 0,05 мл (1 капля) на кг веса ребенка, что соответствовало 12,5 [кг ипратропиума бромида и 25 мкг фенотерола на кг веса ребенка, разведенного 3-4 мл физиологического раствора, 3 раза в сутки через 8 часов (Геппе [.А.,1999). 10 детям ингаляция осуществлялась через интубационную трубку на юне вспомогательной ИВЛ (ВИВЛ), 11 детям - через лицевую маску.

Во 2 группу вошли 18 детей, которые в составе комплексной терапии бструктивного синдрома получили ингаляции Вентолина® Небулы с помощью ебулайзера в дозе 0,15мг/кг (0,03 мл/кг) веса ребенка 4 раза в сутки через 6 часов Геппе Н.А.,1999). 9 детям ингаляция проводилась через интубационную трубку а фоне проведения ВИВЛ, 9 детям - через лицевую маску. Препарат набирали с омощью 1 - граммовых шприцев, прокалывая небулы, после чего отверстие иглы шрывали вкручивающейся стерильной одноразовой крышкой.

В 3 группу были включены 23 ребенка, которые в составе комплексной грапии получали эуфиллин 2,4%, путем внутривенного введения 3 раза в сутки

каждые 8 часов в стартовой дозе 6 мг/кг с переходом на поддерживающую дозу 3 мг/кг (Шабалов Н.П.,2000). Из них 11 детей находились на ВИВЛ, 12 детей - на спонтанном дыхании и получали дополнительный кислород через кислородную палатку.

Показанием для назначения бронходилятаторов являлось развитие бронхообструктивного синдрома на фоне течения БЛД или обструктивного трахеобронхита после СДР. Бронходилятаторы применялись симптоматически в среднем в течение 3 дней.

Новорожденным, которым проводилась ИВЛ, ингаляции осуществлялись с помощью небулайзера MICRO-CIRRUS™, подключенного с помощью Т-образного коннектора в дыхательный контур на расстоянии около 5 см от эндотрахеальной трубки. Исследуемые препараты (сальбутамол и беродуал) для увеличения объема разводили физиологическим раствором до 3-4 мл. Ингаляция длилась до полного израсходования препарата в среднем 6-7 минут на фоне фиксированного воздушного потока 8-10 л/мин.

Детям, получавшим дополнительный кислород через кислородную палатку, . ингаляции осуществлялись через плотно прилегающую лицевую маску соответствующего размера с помощью камер небулайзеров PARI-BABY LC STAR при скорости воздушного потока 6-8 л/мин.

Таблица 2. Общая характеристика клинических групп сравнения по

применению бронходилятаторов

Группа 1 Группа 2 Группа 3

Показатель Беродуал Вентолин Эуфиллин

(п=21) (п=18) (п=21)

Абс % Абс % Абс %

Срок гестадии (пед.) м±т 31,85±0,37 31,35±0,68 32,01±0,31

Вес прв рождении, г 1654,52±87,78 1598,47±75,68 1575,34±79,48

Пол и/ж 12/9 11/7 14/9

Возраст (сутки) 16,23±1,08 15,74±1,96 14,52±1,93

Диагноз БЛД, 7 33% 6 33% 6 27%

Трахеобронхит 14 66% 12 66% 17 73%

ВИВЛ1 10 46,5% 9 50% И 47%

кп» И 54% 9 50% 12 52%

■Вспомогательная ИВЛ

^Кислородная палатка

Общая характеристика детей в группах сравнения представлена в Таблице 2. о массе тела, гестационному и постнатальному возрасту, тяжести состояния и аду оксигенотерапии новорожденные представленных групп были сопоставимы.

Для оценки влияния используемых препаратов на функциональное состояние ;псих, механику дыхания, газообмен и гемодинамику применяли комплекс шнических, инструментальных и лабораторных методов исследования. Всем угям до начала исследования проводилось рентгенологическое исследование »удной клетки, НСГ, анализ крови на КОС, мониторирование ЭКГ, ;инвазивного АД, пульсоксиметрия.

Ежедневно определяли в крови уровень гемоглобина, гематокрита, сахара и [ектролитов (калия, натрия, кальция), уровень билирубина, общего белка, очевины.

При общеклиническом обследовании детей особое внимание уделяли, ■епени ослабления и равномерности проведения дыхания, количеству хрипов эи аускультации легких, зависимости от кислорода, признакам перегрузки эавых отделов сердца, диурезу, прибавке массы тела.

Обследование в динамике включало: Непрерывный мониторный контроль основных витальных показателей (температуры тела, ЧСС путем регистрации ЭКГ во втором стандартном отведении, ЧД, Sa02 методом пульсоксиметрии, неинвазивное измерение АД (систолического, диастолического, среднего) осциллометрическим методом с интервалом 30 минут в течение первого часа наблюдения) Названные параметры регистрировали с помощью мониторов Hewlett Packard (США), Diascope (S&W, США), Cardiocap (Datex, Финляндия), MEC-509B Multi-parameter Patient Monitor (Germany). Применяли также пульсоксиметры Palco (США) и мониторы артериального давления Sphygmomanometer BP-107 (Nippon Colin, Япония).

Регистрацию основных параметров ИВЛ: максимального давления на вдохе (PIP), положительного давления в конце выдоха (PEEP), времени вдоха (Ti), Соотношения времени вдоха и выдоха (1:Е), потока газа в дыхательном

контуре (Flow), частоты дыхательных циклов (VR), концентрации кислорода в газовой смеси (Fi02), среднего давления в дыхательных путях (MAP).

3. Определение кислотно-основного и газового состава крови (парциального напряжения кислорода (РОг), парциального напряжения углекислого газа (РСОг), концентрации ионов водорода (pH), избытка/дефицита оснований (BE) и стандартных бикарбонатов (SB) микрометодом Аструпа на газоанализаторе «ABL-500» (Radiometer, Дания). Исследовалась артериализированная капиллярная кровь, набранная из подушечек дистальных фаланг пальцев рук.

4. Для оценки механики дыхания применяли монитор "CP-100 Neonatal Pulmonary Monitor" (BICORE, США), позволяющий с помощью пневмотахографического датчика потока регистрировать петли "объем -давление", "объем — поток" и определять расчетные количественные показатели механики дыхания, среди которых регистрировали:

• Сопротивление дыхательных путей на выдохе (Rexp)

• Динамическую растяжимость системы легкие - грудная клетка (Cdynj

5. С целью оценки эффективности оксигенации определяли индекс оксигенации. (01) который рассчитывали по формуле -

OI=iMAPxFi02x!00%)/P02

6. Наряду с общепринятыми методами контроля за основными параметрам* гемодинамики использовали эхокардиографию, которую выполняли к; ультразвуковом сканере «ALOKA-SSD-630» электронным секторныл датчиком для новорожденных с базовой частотой 5 Мгц. Анализировал! сократимость левого желудочка по степени укорочения его диаметра в систол; (FS%).

7. Проводили нейросонографию методом чрезродничковой секторно] эхоэнцефалографии на ультразвуковом сканере «ALOKA-SSD-630», с целы диагностики перивентрикулярных кровоизлияний, через 3 и 7 суток поел начала лечения по общепринятой методике.

Указанные параметры оценивали до введения дексаметазона, и в динамик

наблюдения через 15, 30, 60 минут после введения, затем через 6, 12, 24,48,7

часа.

При применении бронходилятаторов регистрацию параметров проводили [ерез 15,30 минут и через 8,24 часа после 1 введения.

В отделении реанимации при проведении ИВЛ применяли респираторы Bear 750 vs®», «V.I.P.BIRD®», «V.I.P.BIRD GOLD®», «BearCubBP 2001», ¡Sechrist 100 IV». Инфузионная терапия, парентеральное питание, нтибактериальная, симптоматическая терапия применялись согласно |бщепринятым принципам интенсивной терапии новорожденных.

Конечные результаты в группе раннего применения дексаметазона щенивали по показателям оксигенации и вентиляции, длительности ИВЛ, деятельности пребывания в отделении реанимации, частоте развития БЛД, индромов утечки воздуха, ВЖК и показателям летальности.

Результаты лечения в группе бронходилятаторов оценивали по степени ¡ыраженности бронхообструктивного синдрома (снижение тахипноэ, улучшение юказателей оксигенации и механики дыхания).

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном ВМ-совместимом компьютере с помощью программы «Statistica for Windows, Lelease 5.5 StatSoft, Inc.» (Windows 98). Вычислялись средняя арифметическая M), ошибка средней величины (т), стандартное отклонение (SD). Все цифровые (анные представлены как М±т. Достоверность различий между группами щенивали с использованием статистических критериев, адекватных имеющимся [анным и поставленной задаче. Применяли критерий Стьюдента (t) при известном [исле наблюдений (п). Различия считались достоверными при р<0,05. Анализ ависимостей между изучаемыми признаками проводили с использованием 1етода регрессионного анализа и вычисления коэффициента корреляции (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализируя влияние дексаметазона на показатели оксигенации, мы •тметили, что уже через 60 минут после введения препарата у 22 (73%) пациентов группы наблюдалось достоверное увеличение насыщения гемоглобина ртериальной крови кислородом (с 92,17±0,3% до 96,6±0,28%, р<0,005), что

позволило снизить фракционное содержание кислорода (РЮг) в газовой смеси 89,03±3,14 до 79,16 ±2,07, р<0,05 (Рис.1).

Во II группе снижение РЮ2 с 91,05±3,10 до 79,05±2,14, р<0,05, был возможно только через 6 часов от начала наблюдения у 11 (40%) детей.

Рисунок 1

Динамика изменения фракционного содержания кислорода в газовой смеси

время наблюдения,часы

р<0,05, между группами сравнения, первые достоверные различия между группами отмечены иным цветом

К этому времени у большинства детей основной группы FiC>2 составляла среднем 65%.

Наряду со снижением концентрации кислорода, через 6 часов после введени 1-ой дозы дексаметазона нам удалось уменьшить давление на вдохе у 19 (64% детей в основной группе в среднем на 3 см Н20 (с 30 до 27 см НгО). В контрольно: группе к этому времени снижение максимального давления на вдохе (PiP) был возможно только у 3 (11%) детей в среднем на 1,8 см Н20 (Диаграмма 1).

В результате снижения PiP и изменения других параметров вентиляцш происходило снижение среднего давления в дыхательных путях (MAP) большинства пациентов основной группы. Причем достоверная разнил показателей MAP между группами начиналась уже через 6 часов после введени 1-ой дозы дексаметазона. Одновременно с представленными изменениям параметров ИВЛ начиная с 60 мин. наблюдения в основной группе дете уменьшались значения индекса оксигенации (ИО), а через 24 часа после начал наблюдения снижение ИО было уже на 54 %, по сравнению с исходным

данными. Как видно из Рис. 2 уже с 60 мин., т.е. после 1 введения дексаметазона, и на протяжении 72 часов между группами сравнения отмечается достоверная разница значений ИО (Рис. 2).

Диаграмма 1.

Динамика изменения максимального давления на вдохе

Р1Р(см Н20)

□ основная ■ контрольная

время наблюдения, часы

*р<0,05 между группами сравнения, первые достоверные различия между группами отмечены иным цветом

Рисунок 2.

Динамика значений индекса оксигенации

Время наблюдения (часы)

*р<0,05, между группами сравнения, первые достоверные различия между группами отмечены иным цветом

Интенсивное снижение среднего давления в дыхательных путях у детей, толучивших дексаметазон, приводило, по всей видимости, к увеличению здаметра бронхов и снижению максимальных скоростей потоков как в шспираторную, так и в экспираторную фазы дыхательного цикла, что :пособствовало более ламинарному характеру потока воздушной смеси в

бронхах, улучшая распределение вентиляции. Увеличение диаметра бронхов сопровождалось снижением сопротивления потоку, что наряду с увеличением растяжимости системы грудная клетка-легкие, также вызванным снижением среднего давления в дыхательных путях и переводом легких ребенка в менее «растянутое» состояние, приводило к уменьшению работы дыхательных мышц.

Через 60 мин после введения дексаметазона у детей основной группы отмечалось достоверное снижение сопротивления дыхательных путей на выдохе на 27% и повышение динамической растяжимости системы грудная клетка-легкие на 20% от исходных значений. У детей в контрольной группе динамика изменений носила менее интенсивный характер. Начиная с 60 мин., и на протяжении всего периода наблюдения между группами сохранялись достоверные различия показателей механики дыхания (Рисунок 3,4).

Рисунок 3.

Динамика изменения сопротивления дыхательных путей на выдохе

время наблюдения (часы)

*р<0,05, между группами сравнения, первые достоверные различия между группами отмечены иным цветом

В результате более быстрого смягчения параметров вентиляции длительность ИВЛ в основной группе детей сокращалась в среднем на 32,5 часа, что привело к сокращению пребывания детей основной группы в отделении реанимации в среднем на 5,5 суток. БЛД развилась у 2 (7%) новорожденных основной группы и у 6 (21%)- контрольной группы (Таблица 3).

Таблица 3. Сроки достижения 40% концентрации кислорода в газовой смеси, общая продолжительность ИВЛ, частота развития БЛД и

длительность пребывания в отделении реанимации в группах сравнения (Шип)____

Показатель I группа (п=30) П группа (п=28)

Сроки достижения КГО2<0,40 <•0 41,03±2,60 62,32±4,24 р<0,001

Длительность ИВЛ (ч) 123,7±7,64 154,2±6,82 р<0,004

Длительность пребывания в ОР(сут) 9,49±0,77 14,14±0,84 р<0,05

Частота развития БЛД абс.(%) 2(7%) 6(21%) р<0,05

Выживаемость абс.(%) 26(86,6%) 23(82,5%) р>0,05

Рисунок 4.

*р<0,05, между группами сравнения, первые достоверные различия между группами отмечены иным цветом

Оценивая системные эффекты на фоне введенного дексаметазона, через 60 мин. после введения дексаметазона мы отметили повышение средних значений АД у 7(21%) новорожденных основной группы до 50 мм.рт.ст., по сравнению с исходными значениями. В контрольной группе повышение АД отмечалось у 5 (18%) новорожденных. Различия между группами по количеству детей с повышенным АД не носили достоверного характера.

Кроме того, мы отметили повышение уровня сахара по сравнению с

исходными значениями в среднем до 9,5 ммоль/л через 6 часов после введения

дексаметазона у 11 (36,6%) детей основной группы. В контрольной группе

уровень сахара повысился у 7 (25%) детей. По количеству детей с гипергликемией

между группами отмечалось статистически значимое различие через 6 и 12 часов после введения дексаметазона. Повышение АД и уровня сахара носили нестойкий характер, и к 24 часам наблюдения отмечалась тенденция к снижению показателей. При этом не отмечалось увеличение частоты развития или прогрессирования ВЖК и повышения летальности у детей с данными изменениями (Диаграмма 2).

Диаграмма 2.

Частота выявленных осложнений в группах сравнения.

По частоте развития синдромов утечки воздуха и пневмонии не отмечено статистически достоверных различий. Умерли 9 детей из 58 наблюдаемых (4 в основной и 5 в контрольной группах). Наиболее частой причиной смерти явилось развитие ВЖК и тяжелое течение СДР.

Таким образом, анализ полученных нами результатов показал, что раннее постнатальное в/в введение дексаметазона недоношенным детям с тяжелым течением СДР позволяет смягчить параметры оксигенации и вентиляции, что приводит к сокращению длительности ИВЛ, уменьшает частоту развития и тяжесть течения БЛД. При этом может отмечаться нестойкое повышение АД и уровня сахара не приводящее к увеличению частоты развития ВЖК и повышению летальности.

Оценивая эффективность бронходилятаторов короткого действия (сальбутамола, беродуала) и эуфиллина в качестве симптоматической терапии бронхообструктивнош синдрома на фоне течения БЛД и/или обструктивного

рахеобронхита мы отметили, что в течение первого часа после ингаляции юблюдалось уменьшение симптомов бронхообструкции, снижалась частота (ыхания, улучшалась проводимость дыхания в легких, уменьшалось количество ссвистящих» хрипов. В 1 группе детей, получивших ингаляции Беродуала, наряду : указанными эффектами наблюдалось снижение симптомов гипервозбудимости :о стороны ЦНС.

В течение первого часа после ингаляции, средние величины ЧД уменьшались 11 группе - на 22%, во 2 группе - на 15%, в то время как в 3 группе только на 7% Рисунок 5).

Рисунок 5.

Изменения частоты дыхания на фоне применения бронходилятаторов

70 65

55 50 45

до 15 30 60 8 24

время наблюдения (мин., часы) е родуял «^^Вситолня --Д—Эуфиллин

*р<0,05, между группами сравнения.

Первые достоверные различия между группами отмечены иным цветом

Достоверная разница показателей ЧД между группами сравнения [аблюдалась через 15 мин. после начала исследования. При сравнении детей во 2 [ 1 группах уменьшение ЧД быстрее начиналось в 1 группе (с 5-7 минуты), во 2 руппе детей клиническое улучшение наступало к 15-20 мин. наблюдения. Этот >ффект, по-видимому, объясняется комбинированным составом Беродуала, :оторый обеспечивает более длительный и мощный бронхолитический эффект, юм при использование только Рг-агониста (Silverman М., 1990). Одновременно с 'менылением выраженности тахипноэ в течение 1 часа наблюдения юрмализовались показатели оксигенации, причем увеличение сатурации в группе (етей получивших ингаляционные бронходияятаторы, происходило достоверно с

30 мин. после начала ингаляции, в то время как при использовании эуфиллина онс отмечалось лишь к 8 часам наблюдения, т.е. после введения 2 дозы препарате (Диаграмма 3).

Диаграмма 3

Динамика изменения сатурации после применения бронходилятаторов

►достоверные (р<0,05) изменения по сравнению с исходными данными

Оценивая влияние бронходилятаторов на показатели механики дыхания былс выявлено, что в группе детей получивших ингаляции бронходилятаторо! улучшение показателей происходило у большинства детей достоверно быстрее пс сравнению с больными, получающими эуфиллин в/в. В 1 группе детей уже чере: 15 мин. после начала ингаляции мы отметили снижение сопротивленш дыхательных путей на выдохе на 22% от исходных значений, а после 3 ингаляцш - на 54% по сравнению с исходными данными. Во 2 группе снижение показателей сопротивления дыхательных путей на выдохе на 42 % от исходных данные наблюдалось у большинства новорожденных после 4 ингаляций, что было мене« интенсивно по сравнению с 1 труппой, но достоверно быстрее, чем в 3 групп« (Диаграмма 4). Достоверное отличие между труппами сравнения начиналось с мин. наблюдения и продолжалось до конца исследования.

Динамика показателей растяжимости легких также отражала более быстрое I стойкое улучшение функции легких в группах детей, получавших ингаляционньк бронходилятагоры по сравнению с детьми, получавшими эуфиллин в/в. При этол

лучшие показатели отмечались у детей в 1 группе, по сравнению с 2 и 3 группами, начиная уже с 15 мин наблюдения (Диаграмма 5).

Диаграмма 4.

Динамика сопротивления дыхательных путей на выдохе

я 8

ГВ

5 30

« о. 15

ДО

12Т

Ив

Шк

□ Эуфиллнн

□ Вентолин ■ Беродуал

40 60 80

Ла*? ехр, см Н20

♦достоверные (р<0,05) изменения по сравнению с исходными данными

Диаграмма 5.

Изменения динамической растяжимости системы грудная клетка-

легкие

С (1у11,мл^см П20/кг

* достоверные (р<0,05) изменения по сравнению с исходными данными

При оценке влияния бронходилятаторов на показатели гемодинамики начиная с 30 мин. у 10(54%) детей во 2 группе отмечалось увеличение ЧСС на 2-3

% по сравнению с исходными данными, в то время как в 1 группе у болынинствг детей отмечалось уменьшение тахикардии.

В 3 группе начиная уже с 15мин. у 12(52%) детей нарастала тахикардия, a i 30 мин. повышение ЧСС зафиксировано у 20(86%) пациентов, что потребовалс отмены препарата. Различия по ЧСС между группами оставались достоверным! на протяжении всего периода наблюдения (Рисунок 6).

При оценке влияния препаратов на показатели АД, сократительнук способность миокарда абсолютные значения в группах сравнения был} сопоставимы.

Рисунок 6

Динамика ЧСС в группах сравнения

165

160

155

О 150 3"

145 140 135

*р<0,05, между группами сравнения.

Первые достоверные различия между группами отмечены иным цветом.

Во всех 3-х группах отмечалось незначительное снижение уровня калия ] сыворотке крови по сравнению с исходными данными. Однако в 3 группе он< было более выраженным по сравнению с 1 и 2 группой детей, получавши ингаляции бронходилятаторов, и составило в среднем на 0,35 ммоль/л меньше а исходных значений у большинства детей - 73%. Достоверные различия ш средним показателям уровня калия в сыворотке крови выявлены через 1 час поел начала терапии (Диаграмма 6).

Ингаляции Беродуалом и Вентолином хорошо переносилис новорожденными. Не было отмечено каких-либо побочных эффектов, связанны

время наблюдения (мин., часы) беродуал «»^»»веитолин - -¿У- зуф иллин

; техникой проведения ингаляций как во время проведения процедуры, так и »последствии.

В 3 группе детей, получивших в/в Эуфиллин, мы не отметили быстрого и лойкого купирования бронхоспазма, кроме того, развитие таких побочных эффектов как тахикардия, гипервозбудимость ЦНС констатировались у 20 (86%) ^етей, гипокалиемия - у 17(73%) детей, наличие которых явилось причиной тгмены препарата.

Во 2 группе 10(54%) детям, в связи с развившейся тахикардией, тотребовалось снижение дозы Вентолина.

Диаграмма 6.

Содержание калия в крови до и через 60 мин после применения бронходилятаторов

4 4,2 4,4 4,6 4,8 5

Калий.ммоль/л □ калий до акали* ч/з60

В 1 группе мы наблюдали стойкое улучшение функции дыхания в виде уменьшения диспноэ, частоты дыхания, участия вспомогательной дыхательной пускулатуры. Более того, мы наблюдали снижение ЧСС, что может быть )бъяснено уменьшением выраженности бронхиальной обструкции и нагрузки на дыхательную мускулатуру, снижением сосудистого сопротивления в малом круге фовообращения. Развития побочных эффектов в группе детей, получивших шгаляции Беродуала, мы не отметили.

Ингаляционное введение бронхолитиков короткого действия показало {орошую терапевтическую эффективность в лечении бронхообструктивного :индрома у новорожденных детей. Полученные нами данные свидетельствуют о

значительных возможностях ингаляционного способа введения бронхолитиков в комплексном лечении бронхообструктивного синдрома у новорожденных детей.

Это открывает новые перспективы и возможности современного, более безопасного подхода к лечению бронхообструктивного синдрома у новорожденных.

ВЫВОДЫ

1. Применение дексаметазона коротким курсом у недоношенных новорожденных с тяжелым течением СДР, в первые 3-е суток жизни, позволяет смягчить параметры оксигенации и вентиляции, сократить длительность проведения ИВЛ, что является основой профилактики развития БЛД.

2. Назначение дексаметазона недоношенным новорожденным с тяжелым течением СДР в первые 3 суток жизни позволяет снизить частоту развития и тяжесть течения БЛД.

3. Короткий, профилактический курс дексаметазона в первые 3 суток жизни у недоношенных новорожденных с тяжелым СДР сопровождается повышением уровня сахара в крови и системного артериального давления, без увеличения частоты развития ВЖК и летальности.

4. Применение ингаляционных бронхолитиков короткого действия сальбутамола и беродуала у новорожденных с бронхообструктивным синдромом способствует быстрому и стойкому купированию приступа бронхоспазма, снижает сопротивление дыхательных путей, не вызывая значимых системных эффектов.

5. Ингаляционные бронходилятаторы короткого действия (сальбутамол и беродуал) являются более эффективными и безопасными по сравнению с внутривенными (эуфиллин) в лечении бронхообструктивного синдрома у новорожденных с СДР и БЛД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью снижения частоты развития и тяжести течения БЛД у недоношенных новорожденных с тяжелым течением СДР, нуждающихся в проведении ИВЛ дыхательными смесями с концентрацией кислорода выше 40%, положительным давлением на вдохе выше 30 см водного столба и продолжительностью более 72 часов, составляющих группу высокого риска по данному заболеванию, на основании полученных результатов предлагается схема ранней профилактики БЛД:

В/в введение дексаметазона в первые 3 дня жизни:

- 1 день - в стартовой дозе 0,5 мг/кг/сутки, 2 раза в сутки;

- 2 день - 0,3 мг/кг/сутки, 2 раза в сутки;

- 3 день-0,1 мг/кг/сутки 2 раза.

При использовании дексаметазона на протяжении всего курса необходимо контролировать уровень сахара в крови и системное артериальное давление.

2. При лечении бронхообструктивного синдрома у новорожденных детей с целью снижения системного влияния целесообразно применять ингаляционный путь введения бронхолитков с использованием небулайзеров:

- Беродуал в дозе 0,05 мл (1 капля) на кг веса ребенка (разводить в 3-4 мл физиологического р-ра), 3 раза в сутки через 8 часов, не менее 3 дней.

- Вентолин_в дозе 0,15 мг/кг (0,03 мл/кг) веса ребенка (разводить в 3-4 мл физиологического р-ра), 4 раза в сутки через 6 часов, в течение 3 дней.

- У новорожденных с тахикардией и другими нарушениями сердечного ритма при купировании бронхообструктивного синдрома следует отдать предпочтение ингаляциям беродуала, обладающего минимальным риском побочных эффектов.

- При использовании ингаляционных бронхолитиков у новорожденных с СДР и БЛД необходимо мониторирование ЧСС и уровня электролитов в крови, а также целесообразно контролировать показатели механики дыхания.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Раннее введение дексаметазона, как метод профилактики БЛД у новорожденных детей. // Материалы IX Конгресса «Человек и лекарство», -Москва, 2002г., -с. 270 (соавт. - Володин Н.Н., Миленин О.Б.)

2. Применение ингаляционных бронходилятаторов в терапии БЛД у новорожденных. // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя», -Москва, 2002г., - с. 515 (соавт. - Володин Н.Н., Миленин О.Б.)

3. О профилактике бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных с синдромом дыхательных расстройств. // Журнал «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии», 2003г., т.2, №1 - с.32-35 (соавт. - Володин Н.Н., Миленин О.Б.)

4. Применение ингаляционных бронходилятаторов в комплексной терапии бронхообструктивного синдрома у новорожденных детей. // Журнал «Российский вестник перинатологии и педиатрии», 2003г., т.48, № 5 - с.14-18 (соавт. - Володин Н.Н., Миленин О.Б., Дуленков А.Б.)

Издательский центр МГАПИ Заказ № J$8, 200^г. тир./о О экз.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

:др - синдром дыхательных расстройств

У1Д — бронхо-легочная дисплазия

ffiJl - искусственная вентиляция легких

ДНС - центральная нервная система

"Б - гестационный возраст

ЗД - дыхательная недостаточность

ЗЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ГБД - трахеобронхиальное дерево

-1СГ - нейросонография

\Д - артериальное давление

АО - индекс оксигенации

СОС - кислотно-основное состояние

НУ В - синдромы утечки воздуха

1>АП - функционирующий артериальный проток

£ЗЛ — хроническое заболевание легких

1Д - частота дыхания

КС - частота сердечных сокращений

ГОг - фракционная концентрация кислорода

vIAP - среднее давление в дыхательных путях

'СОг — парциальное напряжение углекислого газа

Юг - парциальное напряжение кислорода

4P - максимальное (положительное) давление на вдохе

>а02 - насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом (сатурация),

»пределяемое чрескожно

)

Оглавление диссертации Лычагина, Диана Владимировна :: 2004 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.И

Современные представления об основных механизмах развития бронхо-легочной дисплазии (БЛД)

1.1. Этиология, патогенез и частота развития БЛД.

1.2. Клиника, диагностика и профилактика БЛД.

1.3. Бронхообструктивный синдром у новорожденных. Современные подходы к лечению.

ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Этапы исследования.

2.2. Краткая характеристика обследованных детей.

2.3. Методы исследования.

2.4. Статистическая обработка полученных результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА

Анализ анамнестических данных и характеристика обследованных детей в группах сравнения.

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика и анализ состава обследованных детей в группе ранней профилактики БЛД.

3.1.1. Анализ факторов анте - и интранатального риска у детей в группе ранней профилактики БЛД.

3.1.2. Особенности течения раннего неонатального периода у детей в группе ранней профилактики БЛД.

3.2. Клинико-анамнестическая характеристика и анализ состава групп обследованных детей с бронхообструктивным синдромом, получавших в комплексе лечения бронходилятаторы.

3.2.1. Анализ факторов анте - и интранатального риска у детей с бронхообструктивным синдромом.

3.2.2. Особенности течения раннего неонатального периода у детей с бронхообструктивным синдромом.

ГЛАВА 4.

Влияние дексаметазона, введенного внутривенно новорожденным с тяжелым течением СДР на частоту развития и тяжесть течения БЛД.

4.1. Динамика изменений параметров ИВЛ и оксигенации после введения дексаметазона.

4.2. Влияние дексаметазона на показатели механики дыхания.

4.3. Изменения показателей центральной гемодинамики на фоне введенного дексаметазона.

4.4. Частота развития осложнений ИВЛ и метаболических нарушений после применения дексаметазона.

4.5. Анализ влияния дексаметазона на длительность ИВЛ, частоту развития и тяжесть течения БЛД.

ГЛАВА 5.

Сравнительная оценка влияния бронходилятаторов на клинические, функциональные и лабораторные показатели у новорожденных детей с бронхообструктивным синдромом.

5.1. Изменения клинических, функциональных и лабораторных показателей органов дыхания у детей с бронхообструктивным синдромом после введения бронходилятаторов.

5.2. Влияние бронходилятаторов на показатели механики дыхания у новорожденных детей с бронхообструктивным синдромом.

5.3. Анализ влияния бронходилятаторов на показатели центральной гемодинамики и электролитный состав сыворотки крови.

ГЛАВА 6.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Лычагина, Диана Владимировна, автореферат

Внедрение новых технологий вспомогательной репродукции человека, достижения в области интенсивной терапии новорожденных с сочетанной перинатальной патологией позволило существенно снизить показатели младенческой смертности в России с 20,7%о в 1990г до 13,1%о в 2002г. (Володин Н.Н., 2002).

С появлением аппаратов искусственной вентиляции легких (ИВЛ), контролируемых по давлению, началом применения сурфактанта, терапии функционирующего артериального протока, совершенствования методов парентерального и энтерального питания увеличилась выживаемость недоношенных детей с экстремально низкой массой тела с тяжелыми формами синдрома дыхательных расстройств (Дементьева Г.М., 1996; Cloherty J.P., 1998).

Основными методами лечения синдрома дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных является респираторная терапия, которая включает в себя различные методы коррекции и поддержания адекватного газового и кислотно-основного состава крови (Гребенников В.А., 1995; Миленин О.Б., 1995; Goldsmith J.P., 1996; Фомичев М.В., 2000; Любименко В.А., 2002).

Результаты многочисленных проспективных исследований свидетельствуют о том, что у новорожденных детей, требующих проведения ИВЛ дыхательными смесями с концентрацией кислорода выше 40%, положительным давлением на вдохе выше 30 см водного столба и продолжительностью более 72 часов в 10-15% случаев формируется хроническая патология легких, и в первую очередь, бронхо-легочная дисплазия (БЛД) (Гребенников В.А., 1995, Abman S.H., 1994, Halliday H.L., 2003, Jobe А.Н., 2001).

Риск развития БЛД возрастает с уменьшением гестационного возраста и массы тела при рождении.

Частота развития БЛД варьирует в зависимости от выживаемости недоношенных новорожденных, уровня технического оснащения и интенсивности работы в конкретном стационаре.

Средняя частота БЛД у детей, родившихся с массой тела менее ЮООг, составляет ~ 15-44%, с массой тела от 1000 до 1500г.—3-16%, более 2000г. --1% (Шабалов Н.П., 1997).

Лечение новорожденных, у которых сформировалось хроническое заболевание легких, представляет собой большую проблему и, к сожалению, не всегда эффективно, о чем свидетельствует тот факт, что летальность при этой патологии остается очень высокой - до 15% детей умирают в течение первого года жизни (Шабалов Н.П., 1997; Greenough А., 1999).

У детей, перенесших БЛД, отмечается повышенный риск развития бронхообструктивного синдрома на фоне частых респираторных заболеваний. В течение нескольких лет сохраняется сниженная растяжимость легких, увеличение аэродинамического сопротивления дыхательных путей и нарушение вентиляционно-перфузионного соотношения. При благоприятном течении заболевания нормализация функциональных показателей легких происходит лишь к 7-10-му году жизни (Гребенников В.А., 1995; Миленин О.Б., 1995; Bancalari Е., 2001).

В настоящее время в практической неонатологии профилактика БЛД проводится путем совершенствования методов ИВЛ, ранним введением экзогенного сурфактанта, применением глюкокортикостероидов и др. Тем не менее, частота развития БЛД остается довольно высокой и достигает среди глубоко недоношенных 40% (Миленин О.Б., 1995; Володин Н.Н., 1997; Lui К., 2000).

Учитывая, что в патогенезе БЛД решающее значение имеет незрелость легочной ткани и чрезмерное образование перекисных соединений под влиянием которых, на фоне недостаточной активности системы антиоксидантной защиты происходит развитие деструктивных процессов в легких, в последние годы особое внимание уделяют применению глюкокортикостероидов с целью профилактики БЛД антенатально и в первые дни жизни у новорожденных из группы высокого риска (Bakran I., 1999; Halliday Н., 2001; Stark A.R. 2001).

Последние данные свидетельствуют, что при использовании глюкокортикостероидов в первые 24-72 часа жизни у недоношенных новорожденных с СДР, нуждающихся в ИВЛ, появляется возможность более быстрого перехода на щадящие параметры оксигенации и укорочение периода вентиляции (Garland J.S., 1999; Carlo W.A., 2001). Это позволяет избежать длительного назначения глюкокортикостероидов в более поздние сроки с лечебной целью, снижает частоту развития и тяжесть течения БЛД. При этом риск побочных явлений минимален, т.к. глюкокортикостероиды применяются коротким курсом и в небольших дозах (Garland J.S., 1999; (У Shea Т.М., 1999; Halliday Н., 2001).

Несмотря на значительное количество исследований проведенных за последние годы по данной проблеме (Ng Р.С., 1993; Sinkin R.A., 1998; Garland J.S., 1999; Merz U., 1999; Halliday H., 2003), по-прежнему спорными остаются вопросы целесообразности использования глюкокортикостероидов у недоношенных новорожденных с тяжелым течением синдрома дыхательных расстройств. Не существует единого мнения относительно дозировок и сроков профилактического применения глюкокортикостероидов у недоношенных новорожденных с высоким риском развития БЛД.

Учитывая также, что одним из ведущих проявлений формирующейся БЛД является бронхообструктивный синдром, особый интерес представляет исследование эффективности ингаляционных бронходилятаторов с целью оптимизации лечения бронхообструктивного синдрома у недоношенных новорожденных.

Цель исследования:

-установить влияние дексаметазона, введенного внутривенно в первые сутки жизни недоношенным новорожденным с тяжелым течением СДР, на частоту развития и степень тяжести течения БЛД, и оценить клиническую эффективность ингаляционных бронходилятаторов в комплексной терапии бронхообструктивного синдрома развившегося на фоне БЛД или обструктивного трахеобронхита после СДР. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

Задачи исследования:

4. Провести сравнительную оценку клинической эффективности и безопасности бронхолитической терапии бронхообструктивного синдрома у новорожденных с БЛД и обструктивным трахеобронхитом после СДР, с использованием эуфиллина, введенного внутривенно и ингаляционной терапии сальбутамолом и беродуалом.

5. Определить оптимальный подход к комплексной терапии БЛД у недоношенных новорожденных.

Научная новизна:

Впервые проведена комплексная оценка влияния раннего введения дексаметазона на показатели механики дыхания, центральной гемодинамики, кислотно-основного и газового состава крови у новорожденных с клиническими проявлениями синдрома дыхательных расстройств.

Изучено влияние раннего введения дексаметазона на длительность проведения ИВЛ и оксигенотерапии у новорожденных детей с СДР.

Впервые, с использованием мониторинга механики дыхания, проведена оценка изменения бронхиальной проходимости у новорожденных детей после применения бронходилятаторов, введенных внутривенного и ингаляционно, с целью лечения бронхообструктивного синдрома. Практическая значимость:

В результате исследования установлена клиническая эффективность и безопасность короткого курса дексаметазона в первые 3 суток жизни у новорожденных детей с тяжелым СДР, позволившего ускорить переход на щадящие параметры оксигенации и вентиляции, снизить частоту развития и тяжесть течения БЛД и избежать назначения глюкокортикостероидов в более поздние сроки с лечебной целью.

Продемонстрированы преимущества ингаляционных бронходилятаторов (сальбутамола, беродуала) перед внутривенной бронхолитической терапией эуфиллином в лечении бронхообструктивного синдрома у новорожденных с БЛД и обструктивным трахеобронхитом после перенесенного СДР.

Предложена и обоснована схема ранней профилактики БЛД. Предложен современный способ лечения бронхообструктивного синдрома у новорожденных.

Объем и структура диссертации.

Диссертация написана на русском языке, изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав, посвященных результатам

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей"

ВЫВОДЫ

5. Ингаляционные бронходилятаторы короткого действия (сальбутамол и беродуал) являются более эффективными и безопасными по сравнению с внутривенными (эуфиллин), при лечении бронхообструктивного синдрома у новорожденных, развившегося на фоне БЛД или после СДР.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В/в введение дексаметазона в первые 3 дня жизни:

- 1 день - в стартовой дозе 0,5 мг/кг/сутки, 2 раза в сутки;

- 2 день - 0,3 мг/кг/сутки, 2 раза в сутки;

- 3 день - 0,1 мг/кг/сутки 2 раза.

При использовании дексаметазона на протяжении всего курса необходимо контролировать системное артериальное давление и уровень сахара в крови.

2. При лечении бронхообструктивного синдрома у новорожденных детей с целью снижения системного влияния целесообразно применять ингаляционный путь введения бронхолитиков с использованием небулайзеров:

- Вентолин в дозе 0,15 мг/кг (0,03 мл/кг) веса ребенка (разводить в 3-4 мл физиологического р-ра), 4 раза в сутки через 6 часов, в течение 3 дней.

- При использовании ингаляционных бронхолитиков у новорожденных с бронхообструктивным синдромом на фоне БЛД или обструктивного трахеобронхита после СДР, необходимо мониторирование ЧСС и уровня электролитов в крови, а также целесообразно контролировать изменения показателей механики дыхания.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Лычагина, Диана Владимировна

1. Альес В.Ф., Андреев А.Г., Астамиров М.К. Транспорт кислорода и газовый состав крови в норме и у больных, находящихся в критических состояниях.// Новости науки и техники.-Сер. Медицина.-Вып. Реаниматология и интенсивная терапия. -М., 1998.-№2.-с.7-16.

2. Акушерство, под редакцией Савельевой Г.М.- М., Медицина 2000, с.289-300.

3. Байбарина Е.Н. Нарушения функции почек при критических состояниях новорожденных детей.: Дисс. .канд.мед.наук.- М.,1999.

4. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. М.1996, с. 119-128.

5. Богданова А.В., Попов С.Д., Нариманбеков Э.О., Старевская С.В. Ранние морфологические признаки хронической обструктивной болезни (бронхолегочной дисплазии) у детей раннего возраста // Мат.( Нац.конгр. по болезням органов дыхания. -M.,1999.-LVII.13.

6. Бреслав И.С. Паттерны дыхания. JL, Наука, 1984.-205 с.

7. Вельтищев Ю.Е., Дементьева Г.М. Синдром дыхательных расстройств у новорожденных.// Вестник АМН СССР, -1990 №7, с.51-55.

8. Володин Н.Н. Фармакотерапия в неонатологии.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2002. -т.1, №1. -с.23-27.

9. Володин Н.Н., Антонов А.Г., Байбарина Е.Н., Дегтярев Д.Н., Рюмина И.И. Современная модель организации помощи новорожденным на региональном уровне.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003.-Т.2, №4.- с.67-70.

10. Ю.Геппе Н.А., Небулайзерная терапия при бронхиальной астме у детей.// Пульмонология -1999г., №2, с.45-47.

11. П.Геппе Н.А., Коростовцев Д.С., Малахов А.Б. и др. Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей. //Пособие для врачей М., 1999.- 25с.

12. Глантц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ.- М.:Практика, 1999.-459с.

13. И.Гомелла Т.JI., Каннигам М.Д. Неонатология -М. Медицина 1998.-640с.

14. Гриппи М.Патофизиология легких. -М.,1997.-344с.

15. Гребенников В.А. Интенсивная терапия дыхательных расстройств у новорожденных в критических состояниях.: Дисс. .докт. мед. наук. -Москва, 1995.

16. Дементьева Г.М., Кешишян Е.С. Осложнения при проведении ИВЛ у новорожденных детей. Клиника. Лечение.//Пособие для врачей. М.1996. 47 с.

17. Кассиль В.Л. Искусственная вентиляция легких в интенсивной терапии. -М.,1987. 256с.

18. Кассиль В.Л., Петраков Г.А. Современные проблемы реаниматологии. -М.,1980. 176 с.

19. Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных.// Методические рекомендации. -М., ВУНМЦ МЗ РФ, 2000.-40 с.

20. Костин Э.Д., Ходов Д.А. Методы реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Ташкент: Медицина, -1989. 164с.

21. Краткое руководство по неонатологии Под ред. П. Флеминга, Б. Спиделя и П. Данна. М., 1994,117 с.

22. Кузнецова И.В. Оптимизация организации и тактики интенсивной терапии при респираторном дистресс-синдроме новорожденных.: Дисс. . канд. мед. наук. Екатеринбург, -1999.

23. Купцов В.А. Профилактика дыхательных расстройств и пневмопатий новорожденных с применением глюкокортикоидов в предродовой период.: Автореф. . канд.мед. наук. И.1983.- 26с.

24. Кокосов А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких. -СПб, 2002, с. 210-220.

25. Любименко В.А., Мостовой А.В., Иванов C.JI. Высокочастотная искусственная легких в неонатологии.// Руководство М.2002.- 125с.

26. Малахов А.Б., Макарова С.А., Малахова М.А. и др. Новые возможности в лечении бронхообструктивного синдрома у детей.// Пульмонология -2001 №4, с.55-59.

27. Маркова И.В., Шабалов Н.П. Клиническая фармакология новорожденных -СПб, 1993.-374с.

28. Миленин О.Б. Внутрисердечная, центральная и легочная гемодинамика у новорожденных с синдромом дыхательных расстройств. : Дисс. .канд. мед. наук. М., 1988.

29. Миленин О.Б., Ефимов М.С. Современные подходы к заместительной терапии респираторного дистресс-синдрома у новорожденных.// -Педиатрия, -1995 №3, с.95-98.

30. Михельсон В.А., Костин Э.Д., Цыпин JI.E. Анестезия и реанимация новорожденных. -JI.,1980., 311 с.

31. Михельсон В.А., Гребенников В.А. Детская анестезиология и реаниматология. М., Медицина, 2001, с.307-321

32. Пузырева Н.И., Ларюшкина P.M., Рыжова Н.К. Синдром дыхательных расстройств и сурфактант легких у новорожденных. М.,1987.-144с.

33. Пулин A.M. Роль ПЛГ в развитии БЛД.: Дисс. .канд.мед.наук. -СПб. 1997.

34. Пономаренко Г.Н., Червинская А.В., Коновалов С.И. Ингаляционная терапия. Спб.,1998.-234с.

35. Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом. (Методические рекомендации под редакцией чл. корр., РАМН Володина Н.Н.) М., 2-ое издание, 2002.-80с.

36. Робертон Н.Р.К. Практическое руководство по неонатологии. М., 1998.167с.

37. Руководство по интенсивной терапии в неонатологии. Под ред. Б.В. Гойтсмана, Р. Веннберга. Екатеринбург -1997.-276с.

38. Руководство по неонатологии. Под ред. Г.В. Яцык. М.,1998. 156 с.

39. Рябкова М.Г. Оценка эффективности ИВЛ с поддержкой давлением у недоношенных детей с РДС в критических состояниях.: Автореф. . .канд.мед. наук. Москва, 2003.- 27с.

40. Савельева Г.М. Реанимация и интенсивная терапия новорожденных. -М.,1981.

41. Середа Е.В. Современная терапия при бронхитах у детей.// Детский доктор -1999;2:-с.30-32

42. Сметнев А.С., Юревич В.М. Респираторная терапия. М., 1984., 120с.

43. Сотникова К.А.,Панов Н.А. Пневмонии и пневмопатии новорожденных детей-М., 1975.-216с.

44. Современная терапия в неонатологии. // Под редакцией Н.П.Шабалова, М., МЕДпресс 2000.-262с.

45. Состояние здоровья населения Российской Федерации в 2001г. Доклад коллегии МЗ РФ от 10.09.2002г

46. Фомичев М.В. Респираторная терапия у новорожденных.// Практическое пособие. СПб. СпецЛит, 2000.-80с.

47. Флетчер Р.,Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины.Пер. с англ.-М.: Медиа Сфера, 1998.- 352с.

48. Харкевич Д.А. Фармакология.//Учебник, М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.- 664с.

49. Шабалов Н.П. Детские болезни.- СПб., 1997. 615 с.

50. Шабалов Н.П. Неонатология Спб.,1997.т.1.-497с.

51. Шабалов Н.П., Любименко В.А., Пальчик А.Б., Ярославский В.К. Асфиксия новорожденных. М., Медпресс 1999.-416с.

52. Шаламов В.Ю. Оценка эффективности триггерной искусственной вентиляции легких в лечении новорожденных с тяжелой дыхательной недостаточностью.: Дисс. .канд. мед. наук. -Москва2000.

53. Шик Л. Л., Канаева Н.Н. Регуляция дыхания и ее нарушения.// Руководство по клинической физиологии дыхания. -Л., 1980, 96 с.

54. Шмерельсон М.Б., Сидоров А.И. Аэрозольтерапия Н.Новгород, НГМА, 2002 с. 11-19.

55. Царегородцев А.Д.,Таболин В.А. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Пульмонология. М. Медпрактика М., 2002,-512 с.

56. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных глюкокортикостероидов.// Пульмонология № 2, -1999, с.73

57. Эммануилидис Г.К., Байлен Б.Г. Сердечно-легочный дистресс у новорожденных. 1994. С.324.

58. Ю Виктор В.Х. Респираторные расстройства у новорожденных.// Пер. с англ. -М.: Медицина 1989. -176 с.

59. Abman S.H., Grothius J.R. Pathophysiology and treatment of bronchopulmonary dysplasia.// Current Issues. In: Respiratory Medicine L. Pediatr Clin N Am. -1994. -Vol.41.-№2- p. 277-315.

60. Agani F.H., Kuo N.T. et al. Effect of hyperoxia on substance P expression and airway reactivity in the developing lung. //Am J Physiol -1997. Vol.273.- p.40-45.

61. Amin S.B., Sinkin R.A., et al. Lipid intolerance in neonates receiving dexamethasone for bronchopulmonary dysplasia.// Arch Pediatr Adolesc Med -1999 -Aug;153(8):p.795-800.

62. Arias-Camison J.M., Cole C.H., Meta-analysis of Dexamethasone Therapy Started in the First 15 Days of life for Prevention of Chronic Lung Disease in Premature Infants.// Ped. Pulmonol.-1999.-Vol.28.-p.l67-174.

63. Armstrong D.L., Penrice J., et al. Follow up of randomized trial of two different courses of dexamethasone for preterm babies at risk of chronic lung disease.// Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed -2002.-Vol.86.-p.l02-107.

64. Avery G.B., Fletcher A.B., et al. Controlled trial of dexamethasone in respirator-dependent infants with bronchopulmonary dysplasia.// N Engl J Med.-1989;320:p. 1505-1510.

65. Bakran I. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease.//Med. Arh. -1999.-Vol.53-№3.- Suppl.l.-p.l9-22.

66. Barrington K.J. The adverse neuro-developmental effects of postnatal steroids in preterm infant: a systematic review of RCTs.// BMC Pediatrics 2001. Vol. 1/1.

67. Bancalari E. Corticosteroids and neonatal chronic lung disease.// Eur J Pediatr -1998 -Jan; 157 Suppl l:p.31-37.

68. Bancalari E., Abdenour G.E., Feller R. et al. Bronchopulmonary dysplasia: clinical presentation.// J Pediatr. -1979.

69. Bancalari E., Sosenko I., Pathogenesis and prevention of neonatal chronic lung disease neonatal chronic lung disease: recent development. // Ped. Pulmonol. -1990.-Vol.8.-p. 109-116.

70. Beck R. Use of ipratropium bromide by inhalation in treatment of acute asthma in children. // Arch.Pediatr. -1995;2(suppl.): -p. 145-148.

71. Bensky A., Kothadia J.M., Covitz W. Cardiac effects of dexamethasone in very low birth weight infants.// Pediatrics -1996. -Vol.97(81)-p.8-21.

72. Bessler H., Straussberg R. et al. Effect of dexamethasone on IL-2 and IL-3 production by mononuclear cells in neonates and adults.// Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed -1996 -Nov;75(3):p. 197-201.

73. Bettendorf М., Albers N., et al. Longitudinal evaluation of salivary Cortisol levels in full-term and preterm neonates.// Horm Resp -1998. -Vol.50(6):-p.303-308.

74. Bhuta Т., Ohlsson A. Systematic review and meta-analysis of early postnatal dexamethasone for prevention of chronic lung disease.// Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. -1998. -Vol.79.-p. 26-33.

75. Bisgaard H. Patient-related factors in nebulized drug delivery to children. // Eur. Respirar. Rev.-1997.-Vol.51(7)-p.376-377.

76. Bloomfield F.H., Knight D.B., Harding J.E. Side effect of 2 different dexamethasone courses for preterm infants at risk of chronic lung disease:a randomized trial.// J Pediatr -1998.-Vol.l33.-p.395-400.

77. Bloomfield F.H., Knight D.B., Harding J.E. Which course of dexamethasone?// Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. -1998.-Mar.78(2):-p.l33-137.

78. Boehm G., Bierbach U., Moro G. et al. Limited fat digestion in infants with bronchopulmonary dysplasia.// J Gastroenterol Nutr -1996 -Feb;22(2):p.l61-166.

79. Brozanski M., Jones J.G. et al. Effect of pulse dexamethasone therapy on the incidence and severity of chronic lung disease in the very low birth weight infant. J Pediatr-1995. -Vol.l26.-p.769-776.

80. Brundage K.L., Moshini K.G. et al. Bronchodilator response to ipratropium bromide in infants with bronchopulmonary dysplasia.//Am Rev Respir Dis -1990.-Vol.l42.-p.l 137-1142.

81. Cabanas F., Pellicer A. et al. Effect of dexamethasone therapy on cerebral and ocular blood flow velocity in premature infants stadied by colour Doppler flow imaging.// Eur J Pediatr -1997. -Jan;156(l):p.41-46.

82. Calvo M. et al. Rev. Chid Peditr.// -1990 -Jul-Aug; 61(4):p.l93-197.

83. Carey B.E. Bronchopulmonary dysplasia.// Neonatal Network, -1993.-Vol.9.-№2.-p.61-72.

84. Carey B.E., Trotter C. Bronchopulmonary dysplasia.// Neonatal Network, -1996.- -Vol.15.-№4. p.73-77.

85. Cassell G.H., Waites K.B., et al. Association of Ureaplasma urealyticum infection of the lower respiratory tract with chronic lung disease and death in very low birth weight infants. // Lancet. -1988. -№ 2 -p.240-245.

86. Chavasse R.J.,Bastian-Lee Y., et al. Inhaled salbutamol for wheezy infants: a randomized controlled trial.// Arch Dis Child -2000.- May;82(5):p.370-375.

87. Chen Y., Martinez M.A., Frank L. Prenatal dexamethasone administration to premature rats exposed to prolonged hyperoxia: a new rat model of pulmonary fibrosis (bronchopulmonary dysplasia). // J Pediatr -1997 -Mar; 130(3): p.409-416.

88. Cherukupalli K., Larson J.E., Rotschild A., Thurlbeck W.M. Biochemical, clinical, and morphologic studies on lung of infants with bronchopulmonary dysplasia. // Ped. Pulmonol. -1996.-Vol.22.-p. 215-229.

89. Coalson J.J., Kuehl T.J., et al.// A baboon model of bronchopulmonary dysplasia. 2. Pathologic features. // Exp.-Mol.-Phathol.- 1982.-№37.-p.335-350.

90. Coalson J.J., Taylor A.F., et al.// Airway epithelial damage is enhanced in the presence of patent ductus arteriosus. // Am. Rev.Respir. Dis.-1992. -Vol. 145.-p.346.

91. Cole С H., et al. Early inhaled glucocorticoid therapy for prevention of neonatal chronic lung disease.// Pediatr Res.,-1998.-Vol.43.-p.278.

92. Cole С H., et al. Early inhaled glucocorticoid therapy to prevent bronchopulmonary dysplasia. // N Engl. J Med -1999; 340(13): p. 1005-1010.

93. Cole C.H., Shan B.,et al. Adrenal function in premature infants during inhaled beclomethasone therapy.// J Pediatr -1999 -Jul; 135(l):p.65-70.

94. Collis G.G., Cole С H. Dilution of nebulised aerosols by air entrainment in children.// Lancet.-1990-Vol.336. -№871 l.-p.341-343.

95. Cloherty J.P., Stark A.R. (Ed.) Manual of neonatal care.// Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1998.

96. Cummings J., D'Eugenio D., et al. A controlled trial of dexamethasone in preterm infants at high risk for bronchopulmonary dysplasia.// New Engl.J. Med.-1989. -Vol. 320.-№23.-p.l505-1510.

97. Davidson D., Drafta D., Wilkens B.A. Elevated urinary leukotriene E4 in chronic lung disease of extreme prematurity.// Am J Respir Crit Care Med -1995 -Mar; 151(3Pt l):p.841-845.

98. Davis J.M., Rosenlfeld W.N. Chronic lung disease. In: Neonatology. Pathophysiollogy and management of newborn. Ed J.B. Lippincott company. -1994.- p.455-477.

99. D. Fitzgerald, Peter van Asperen, et al. Higher SaC>2 in Chronic Neonatal Lung Disease: Does in Improve Sleep? // Ped. Pulmonology -1998.-Vol.26.-p.23 5-240.

100. D'Angio C.T., Maniscalo W.M. et al. Vascular endothelial growth factor in pulmonary lavage fluid from premature infants: effects of age and postnatal dexamethasone.//Biol Neonate -1999 -Nov;76(5):p.266-273.

101. De Boeck K., Smith J., et al. Response to bronchodilators in clinically stable 1-year-old patients with bronchopulmonary dysplasia.// Eur J Pediatr -1998 -Jan;157(l):p.75-79.

102. Denjean A., Guimaraes H. et al. Dose-related bronchodilator response to aerosolized salbutamol (albuterol) in ventilator-dependent premature infants.// J Pediatr, -1992 -Jun, 120:6, p.974-979.

103. Denjean A., Paris-Llado J., Zupan V., et al. Inhaled sulbutamol and beclomethasone for preventing bronchopulmonary dysplasia: a randomized double-blind study.// Eur J Pediatr -1998 -Now; 157(1 l):p.926-931.

104. Dimitriou G. Kavadia V. et al. Inhaled versus systemic steroids in chronic oxygen dependency of preterm infants.// Eur J Pediatr -1997 -Jan; 156(1 ):p.51-55.

105. Donn S.M., Sinha S.K. Management of bronchopulmonary dysplasia using pressure support ventilation.// Ped., Res 1996 -Vol.39.-p.331.

106. Doyle P. Bronchopulmonary dysplasia and corticosteroid therapy: case review.//Neonatal Netw -1996 -Sep;15(6):p.35-40.

107. Doyle L.W., Davis P.G. Postnatal corticosteroids in preterm infants-no effect on mortality but an increase in cerebral palsy.// The Perinatal Soceity of Australia and New Zealand third Annual Congress.-1999 -p. 16.

108. Doyle L.W. Postnatal corticosteroids and outcome at five years of age.// The Perinatal Soceity of Australia and New Zealand third Annual Congress.-1999-p.193

109. Durand M., Sardesai S., McEvoy C. Effects of early dexamethasone therapy on pulmonary mechanics and chronic lung disease in very low birth weight infants: a randomized, contrlolledtrial.//Pediatrics,-1995 -Vol.95.-p.584-590.

110. Evans M.J. Oxydant gases.//Environ health Perspect, -1994.-Vol. 55 -p.85-95.

111. Fenton A.C., Annich G., Mason E. Chronic lung disease following neonatal ventilation. I. Incidence in two geographically defined populations.// Ped.pulmonol -1996 -Jan;21(l):p.20-23.

112. Ferrara Т., Georgieff M., Ebert J., Fisher J. Routine use of dexamethasone for the prevention of postextubation respiratory distress.// J Perinatol, -1988, -Vol.9, №3.-p. 287-290.

113. Fitzgerald D.A., Van Asperen P.P., Lam A.H., et al. Chest radiograph abnormalities in very low birth-weight survivors of chronic neonatal lung disease.//J Paediatr Child Health -1996 -Vol.32.-p.491-497.

114. Finkelstein J.H., Horowitz., Sinkin R.A., Ryan R.M. Cellular and molecular responses to lung injury in relation to induction of tissue repair and fibrosis.// Clin Perinatol -1992. -Vol.19.- p.603-619.

115. Fok T.F., Lam K., Ng P.C., et al. Randomized crossover trial of salbutamol aerosol delivered by metered dose inhaler, jet nebuliser, and ultrasonic nebuliser in chronic lung disease.// Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed -1998.-Vol.79.-p.l00-104.

116. Fok T.F., Dolovich M., Gray S., et al. Efficiency of aerosol medication delivery from a metered dose inhaler versus jet nebuliser in infants with bronchopulmonary dysplasia.//Ped. Pulmonol -1996.-Vol.21-p.301-309.

117. Fok T.F., Lam К., Ng P.C., et al. Delivery of salbutamol to nonventilated preterm infants by metered-dose inhaler, jet nebuliser, and ultrasonic nebuliser.// Eur Respir J -1998 -Jul;12(l):p.l59-164.

118. Fok T.F., Lam K., Chan C.K., et al. Aerosol delivery to non-ventilated infants by metered-dose inhaler: should a valved spacer be used?// Ped Pulmonol.,-1997 -Sep;24(3):p.204-212.

119. Frank L. Antioksidans, nutrition, and bronchopulmonary dysplasia. //Clinic in perinatal. -1992 -Vol.l9.-№ 3.-p.541-561.

120. Frank L., Lecuona P.C. Dexamethasone and bronchopulmonary dysplasia.// Pediatrics -1996 -Sep;98(3Ptl): p.514-515.

121. G.K. Gupta, C.H. Cole et al. Effect of Early Inhaled Beclomethasonte Therapy on Tracheal Aspirate Inflammatory Mediators IL-8 and IL-lra in Ventilated Preterm Infants at Risk for Bronchopulmonary Dysplasia. // Ped. Pulmonology 2000.-Vol.30.-p.275-281.

122. Garland J S., et al. A three day Course of dexamethasone Therapy to Prevent Chronic Lung Disease in Ventilated Neonates.// J Pediatr., -1999 -Vol. 104.-p.91-99.

123. Gappa M., Grtner M., et al. Effect of salbutamol delivery from a metered dose inhaler versus jet nebuliser on dynamic lung mechanics in very preterm infants with chronic lung disease. // Ped. Pulmonol. -1997.-Vol.23.-p.442-448.

124. Giep Т., Raibble P. et al. Trial of beclomethasone dipropionate by metered-dose inhaler in ventilator-dependent neonates less than 1500 grams.//Am J Perinatol -1996 -Jan;13(l):p.5-9.

125. Gilmour C.H., Sentipal-Walerius J.M.et al. Pulse dexamethasone does not impair growth and body composition of very low birth weight infants.// J Am Coll Nutr -1995 -Oct;14(5):p.455-462.

126. Goi G., Bairati C., Zanardo V., et al. Lysosomal enzymes in preterm infants with bronchopulmonary dysplasia: a potential diagnostic marker.// Clin Chim Acta -1998 -Nov;278(l):p.23-34.

127. Goldsmith J.P., Karotkin E.H., Assisted Ventilation of the Neonate, Third Edition,-1996.

128. Groneck P. et al., Effects of inhaled beclomethasone compared to systemic dexamethasone on lung inflammation in preterm infants at risk of Chronic Lung Disease. // Ped. Pulmonol. -1999-Vol.27.-p.383-387.

129. Groneck P., Reuss D., Gotze-Speer В., et al. Effect of dexamethasone on chemotactic activity and inflammatory mediators in tracheobronchial aspirates of preterm infants at risk for chronic lung disease.// J.Pediatr -1993 -Vol.122. p.938-944.

130. Groneck P., Oppermann M., Speer C.P. Levels of complement anaphylatoxin C5a in pulmonary effluent fluid of infants at risk for chronic lung disease and effects of dexamethasone treatment.// Pediatr Res -1993. -Vol.34.-p.586-590.

131. Groothius J.R, Rosenberg A.A. Home oxygen promotes weight gain in infants with bronchopulmonary dysplasia. // Am J Dis Child. -1987. —Vol. 141.-p.992-995.

132. Hageman J.R. What is continuous nebulized albuterol?// J Perinatol -1996 Nov-Dec; 16(6):p.481 -482.

133. Halliday H.L. Clinical trials of postnatal corticosteroids: inhaled and systemic.// Biol. Neonate -1999.-Vol.76(suppl l)-p.29-40.

134. Halliday H.L. Ehrenkranz R.A. Early postnatal (<96 hours) corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. (Cochrane review) In: The Cochrane Library, -1999. -Issue 1. Oxford: Update Software.

135. Halliday H.L. Ehrenkranz R.A. Moderately early (7-14 days) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants (Cochrane review) In: The Cochrane Library, -2001. -Issue 3. Oxford: Update Software.

136. Halliday H.L. Ehrenkranz R.A. Delayed (> 3 weeks) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants (Cochrane review) In: The Cochrane Library, -2001. -Issue 3. Oxford: Update Software.

137. Halliday H.L., Ehrenkranz R.A., Doyle L.W. Early postnatal (<96 hours) corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants (Cochrane review). The Cochrane Library, -2003. -Issue 3. Oxford: Update Software.

138. Halliday H.L. Postnatal dexamethasone: what is the real cost-benefit ratio? // Acta Paediatr. -2003 -Aug;92(8): -p.888-889.

139. Harkavy K.L., Schanlon J.W., Chowdry P.W., et al. Dexamethasone therapy for chronic lung disease in ventilator-and oxygen-dependent infants: a controlled trial.// J Pediatr -1989.-Vol.l 15.-p.979-983.

140. Hazinki T.A. Bronchopulmonary dysplasia. In:Chernik V, ed. Disorders of Respiratory Tract in children. -1990.-p.300-320.

141. Hess D. Aerosol bronchodilator delivered during mechanical ventilation.// Chest 100: p.l 103-1104.

142. Hodgman J. Chronic lung disease. // Neonatology / Ed. by G. Avery.-Philadelphia, -1988. -p.446-459.

143. Inwald D.P.,Trivedi K., et al. The effect of early inhaled budesonide on pulmonary inflammation in infants with respiratory distress syndrome.// Eur J Pediatr -1999 -Oct;158(10):p.815-6.

144. Jacobs M.A., Blanco C.E. The incidence of retinopathy of prematurity and steroid therapy for broncho-pulmonary dysplasia.// J Perinat Med -1998. Vol.26(l):p.l3-6

145. Kamitsuka M.D., Williams M.A. et al. Renal calcification: a complication of dexamethasone therapy in preterm infants with bronchopulmonary dysplasia.// J Perinatol -1995 -Sep-Oct:15(5):p.359-63.

146. Kavvadia V., et al., Early Prediction of Chronic Oxygen Dependency by Lung Function Test Results. // Ped. Pulmonol.-2000. -Vol.29.- p. 19-26.

147. Kazzi N.J., Brans Y.W., Poland R.L. Dexamethasone Effects on the Hospital Course of infants With Bronchopulmonary Dysplasia Who Are Dependent on Artificial Ventilation.// Pedianrics -1990.-Vol.86. -№.5.-Nov.,-p.722-727.

148. Kopleman A., Moise A., Holbert D. A single dose of dexamethasone given at delivery to infants < 28 weeks gestation results in improved lung function, early extubation, higher BP and less PDA.// Pediatr Res -1998.-Vol.43-p. 180.

149. Kothadia J.M., O Shea T.M., et al. Response to dexamethasone in ventilated preterm infants: effects of radiographic subtype of chronic lung disease.// Am J Perinatol -1996. -Aug;13(6):p.377-81.

150. Kotecha S., Chan В., Silverman M., et al. Increase in interleukin-8 and soluble intercellular adhesion molecule-1 in bronchopulmonary lavage fluid from premature infants who develop chronic lung disease.// Arch Dis Child -1995.-Vol.72.-p.90-96.

151. Kotecha S., Wilson L., Silverman M., et al. Increase in interleukin (IL)-ip and IL-6 in bronchoalveolar lavage fluid obtained from infants with chronic lung disease of prematurity.// Pediatr Res -1996. -Vol.40.-p.250-256.

152. Kovacs L., Davis G.M., et al. Efficacy of sequential early systematic and inhaled corticosteroid therapy in the prevention of chronic lung disease of prematurity.// Acta Paediatr-1998.-Jul;87(7):p.792-798.

153. Kuschel C., Evans N., Lam A. Prediction of individual response to postnatal dexamethasone in ventilator dependant preterm infants.//Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed-1998.-p. 199-203.

154. Linder N., Kuint J., German В., et al. Hypertrophy of the tongue associated with inhaled corticosteroid therapy in premature infants see comments.// J Pediatr -1995 -Oct; 127(4):p.651-653.

155. Lugo R.A., Nahata M.C. et al. Pharmacokinetics of dexamethasone in premature neonates.// Eur J Clin Pharmacol -1996.-Vol.49.-№6. -p.477-483.

156. Lui К., Lloyd J., Ang E., et al. Early Changes in Respiratory Compliance and Resistance During The Development of Bronchopulmonary Dysplasia in the Era of Surfactant Therapy. // Ped. Pulmon. -2000. -Vol.30, -p.282-290.

157. Marinelli K.A., Burke G.S., Herson V.C. Effects of dexamethasone on blood pressure in premature infants with bronchopulmonary dysplasia see comments.// J Pediatr -1997. -Apr; 130(4):p.594-602.

158. Merritt T.A, Stuard I.D., Puccia J., et al. Newborn tracheal aspirate cytology: classification during respiratory distress syndrome and bronchopulmonary dysplasia.// J Pediatr -1981. -Vol.98, -p.949-956.

159. Merz U, Peschgens T. et al. Early versus late dexamethasone treatment in preterm infants at risk for chronic lung disease: a randomized pilot study.// Eur J Pediatr-1999. -Apr; 158(4): p.318-322.

160. Mieskonen S., Eronen M., Malmberg L.P. et al. Controlled trial of dexamethasone in neonatal chronic lung disease: an 8-year follow-up of cardiopulmonary function and growth.// Acta Paediatr -2003. -Aug;92(8): p.896-904.

161. Morales P., Rastogi A., et al. Effect of dexamethasone therapy on the neonatal ductus arteriosus.// Pediatr Cardiol -1998. -May-Jun;19(3):p.225-229.

162. Morina P., Herrera M., Venegas J., et al. Effect of nebulized salbutamol on respiratory mechanics in adult respiratory distress syndrome. // Intensive Care Med-1997. -Vol.23.-p.58-64.

163. Mukhopdhyay K., et al. Role of postnatal dexamethasone in respiratory distress syndrome. // Neon. Intensive care -1999. -Vol.l2.-№ 2. -p.40-43.

164. Muers M.F. Overview of nebuliser treatment.// Thorax -1997. -Vol.52(suppl.2).-p.25-30.

165. Muers M.F. The rational use of nebulizers in clinical practice.// Eur. Respir. Rev.-1997.-Vol.7, №44, -p.189-197.

166. Ng P.C. Fok T.F. et al. Lower gastrointestinal tract perforation in preterm infants treated with dexamethasone for bronchopulmonary dysplasia.// Pediatr Surg Int -1997 -Feb; 12(2-3):p.211-212.

167. Ng P.C., Wong G.W. et al. Pituitary-adrenal suppression and recovery in preterm very low birth weight infants after dexamethasone treatment for bronchopulmonary dysplasia. //J Clin Endocrinol Metab -1997 Aug;82(8):p.429-432.

168. Northway W.H., Rosan R.S. Peter D.Y. Pulmonary disease following respiratory therapy of hyaline-membrane disease. Bronchopulmonary dysplasia.//N Engl J Med-1967. -Vol.276.-p.357-368.

169. Noble-Jamieson G., Rehev R., Silverman M. Dexamethasone in the neonatal chronic lung disease: Pulmonary effects and intracranial complications.//Eur J Pediatr., -1989 -Vol. 148.-№ 4, -p 365-367.

170. CVBrodovich H.M., Mellins R.B. Bronchopulmonary dysplasia.// Am Rev Respir Dis -1985. -Vol.132, -p.694- 708.

171. CVDriscoll B.R., Taylor R.J., Horsley M.G. et al. Nebulizer salbutamol with and without ipratpropium bromide in acute airflow obstruction. // Lancet. -1989. -Vol.1,-p. 1418-1420.

172. Ogawa Y., Shimizu H., et al. Strategy for the prevention and treatment of chronic lung disease of premature infant.// Ped. Pulmonol Suppl., review, -1999. Vol.18, -p.212-215.

173. Ogden B.E., Murphy S.A., et al. Neonatal lung neutrophils and elastase/proteinase inhibitor imbalance.// Am Rev Respir Dis -1984.-Vol.130.-p.817-821.

174. Palta M., Sadek M., en al. Evaluation of criteria for chronic lung disease in surviving very low birth weight infants. Newborn Lung Projetct.// J Pediatr -1998 -Jan; 132( 1 ):p.57-63.

175. Pappagalo M.,Abbasi S. Et al., Respiratory and systemic effects of inhaled dexamethasone on ventilator dependant preterm infants at risk forbronchopulmonary dysplasia. //Indian J Pediatr -1998 -Mar-apr;65(2):-p. 273282.

176. Pappile L.A., Tyson J., Stoll В., et al. A multicenter trial of two dexamethasone regimens in ventilator-dependent premature infants.// N Engl J Med -1998. -Vol.338.-p.l 112-1118.

177. Parimi P.S, Birnkrant D.J. et al. Effects of dexamethasone on lymphocyte subpopulations in premature infants with bronchopulmonary dysplasia.// J Perinatol -1999 -Jul-Aug;19(5):p.347-351.

178. Pfenninger J., Aebi Ch.// Respiratory response to salbutamol (albuterol) in ventilator dependant preterm infants with chronic lung disease: pressurized aerosol delivery versus intravenous injection.// Intensive Care Med 19: p.251-255.

179. Rastogi A., Akintorin S.M., et al. A controlled trial of dexamethasone to prevent bronchopulmonary dysplasia in surfactant-treated infants.// Pediatrics -1996 -Aug;98(2Pt l):p.204-210.

180. Robertson C.M., Etches P.C., Goldson E., et al. Eight-year school perfomance neurodevelopment and growth outcome of neonates with bronchopulmonary dysplasia: a comparative study.// Pediatrics —1992. Vol.89.-p.365-372.

181. Rozynsky H.J. New Developments in Bronchopulmonary dysplasia.// Pediatr. Annalls. -1993. -Vol 29, -№9, -p.532-538.

182. Rubin B.K., Alers G.M. Use of anticholinergic bronchodilathion in children.//Am. J.Med. -1996. Vol.lOO(la) -p.49-53.

183. Rush M.G., Hazinki T.A. Current therapy of bronchopulmonary dysplasia. // Clin. Perinatol. -1992. -Vol.19, -p.563-590.

184. Sanders R.J., Cox C., Phelps D.L., Sinkin R.A. Two dose of early intravenous dexamethasone to prevention of bronchopulmonary dysplasia in babies with respiratory distress syndrome. Pediatr Res -1994. -Vol.36.-p.122-128.

185. Schindler M.B. Strategies to prevent chronic neonatal lung disease.// J Paediatr Child Health -1996. -Dec; 32(6):p.477-479.

186. Shah V., Ohlsson A., Halliday H.L., Dunn M.S. Early administration of inhaled corticosteroids for preventing chronic lung disease in ventilated very low birth weight preterm neonates (Cochrane Review).// Cochrane Database Sys Rev.-2000;2.

187. Schinwell E.S., Karplus M., Reich D., et al. Early postnatal dexamethasone treatment and increased incidence of cerebral palsy.// Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed-2000. -Vol.83 -p. 177-181.

188. Schinwell E.S., Karplus M., Zmora E., et al. Failure of early postnatal dexamethasone to prevent chronic lung disease in infants with respiratory distress syndrome.// Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed -1996. -Vol.74.-p.33-37.

189. Silverman M. The role of anticholinergic Antimuscarinic Bronchodilator Therapy in Children.// Lung.-1990.-p 304-309.

190. Sinkin R A., et al. Early dexamethasone attempting to prevent chronic lung disease. // Pediatr., -2000.- 105 (3Ptl):p.542-548.

191. Sinkin R A., Sweck H.S., Horgan M.J., et al. Early intravenous dexamethasone (Dex) for the prevention of bronchopulmonary dysplasia (BPD) in surfactant-treated babies with RDS.// Pediatr Res -1998. -Vol.43 .-p. 195.

192. Sinkin R A., Cox C., Predicting Risk For Bronchopulmonary dysplasia: Selection Criteria For Clinical Trials.// Pediatrics,-1990. -Nov. -Vol.86, -№ 5, -p728-735.

193. Skelton R., Gill A.B., Parsons J.M. Cardiac effects of short course dexamethasone in preterm infants.// Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed -1998. -Vol.78.-p.133-137.

194. Skinner A.M., Battin M., et al. Growth and growth factors in premature infants receiving dexamethasone for bronchopulmonary dysplasia.// Am J Perinatol -1997 -Oct;14(9):p.539-546.

195. Smets K., Vanhaesebrouck P. Dexamethasone associated systemic hypertension in low birth weight babies with chronic lung disease.// Eur J Pediatr -1996 -Jul;155(7):p.573-575.

196. Smets K., De Kezel C., Govaert P. Subependymal caudothalamic groove hyperechogenicity and neonatal chronic lung disease.// Acta Paediatr -1997 -Dec;86(12):p. 1370-1373.

197. Synopsis of pediatric emergency medicin //Editors, Gasy R. Fleisher, S. Ludwig. -1996, p.489.

198. Stiskal J.A., Dunn M.S., Shennan A.T., et al. ai-proteinase inhibitor therapy for the prevention of chronic lung disease of prematurity: a randomised, controlled trial.// Pediatrics -1998.-Vol.l01-p.89-104.

199. T Farstad and D Bratlid. Incidence and prediction of bronchopulmonary dysplasia in a cohort of premature infants.// Acta Peadiatr -1994.-Vol.83.-p.19-24.

200. Tapia J.L., Ramirez R., et al. The effect of early dexamethasone administration on bronchopulmonary dysplasia in preterm infants with respiratory distress syndrome.//J Pediatr., -1998.-Vol.l32.-p.48-52.

201. The Vermont Oxford Network Steroid Study Group. Early postnatal dexamethasone therapy for the prevention of chronic lung disease. //Pediatrics.-2001.-Vol. 108.-p.741-748.

202. Tarnow-Mordi W., Mitra A. Postnatal dexamethasone in preterm infants.// BMJ -1999.-Vol.319-p. 1385-1386.

203. Tsai F.J. Tsai C.H. et al. Catabolic effect in premature infants with early dexamethasone treatment.// Acta Paediatr -1996.- Dec;85(12):p. 1487-1490.

204. Tullus K., Noack G.W., et al. Elevated cytokine levels in tracheobronchial aspirate fluids from ventilator treated neonates with bronchopulmonary dysplasia.// Eur J Pediatr -1996.-Vol.155. -p.l 12-116.

205. Tucker L., Hoff C. et al. The effects of antenatal steroids use in premature rupture of membranes.// Aust N Z J Obstet Gynaecol -1995. -Nov;35(4):p.390-392.

206. Vrlenich L.A., Bozynski M.E., Shyr Y., et al. The effects of bronchopulmonary dysplasia on growth at school age.// Pediatrics -1995.-Vol.57.-p.855-859.

207. Wang J.Y., Yeh Т.Е. et al. Early postanatal dexamethasone therapy may lessen lung inflammation in premature infants with respiratory distress syndrome on mechanical ventilation. // Ped. Pulmonol -1997. Mar;23(3):p.l93-197.

208. Waisman D., Van Eeden S.F., et al. L-selectin expression on polymorphonuclear leukocytes and monocytes in premature infants: reduced expression after dexamethasone treatment for bronchopulmonary dysplasia.// J Pediatr-1998.- Jan;132(l):p.53-56.

209. Watterberg K.L., Carmichael D.F. et.al. Secretory leukocyte protease inhibitor and lung inflammation in developing bronchopulmonary dysplasia.// J.Pediatr-1994.-Vol.l25.-p.264-269.

210. Watterberg K.L. Scott S.M. et al. Links between early adrenal function and respiratory outcome in preterm infants: airway inflammation and patent ductus arteriosus.//Pediatrics-2000. -Feb; 105(2): p.320-324.

211. Watterberg K.L., Scott S.M. Evidence of early adrenal insufficiency in babies who develop bronchopulmonary dysplasia.// Pediatrics -1995.-Jan;95( 1 ):p .120-125.

212. Weinstein M.R., Peters M.E., Sadek M., Palta M. A new radiographic scoring system for bronchopulmonary dysplasia. // Ped. Pulmonol -1994. -Vol.18.-p.284-289.

213. Wrigth L.L., Horbar J.D., Guncel H. et al. Evidence from multicenter networks on the current use and effectiveness of antenatal corticosteroids in very low birth weigth infants.// Am J Obster Gynecol -1995.-Vol.173.-p.263-269.

214. Wilkie R.A; Bryan M.H. Effect of bronchodilators on airway resistance in ventilator-dependent neonates with chronic lung disease.// J Pediatr,-1987 -Aug,lll:2, p.278-282.

215. Wilson D.M., Baldwin R.B., Ariagno R.L., et al. A randomized, placebo-controlled trial of effects of dexamethasone on hypothalamic-pituitary-adrenal axis in preterm infants.// J Pediatr -1998.-Vol.113.-p.764-768.

216. Yeh T.F., Lin Y.J. et al. Early postnatal dexamethasone therapy for the prevention of chronic lung disease in premature infants with respiratory distress syndrome: a multicenter clinical trial.//Pediatrics,-1997.-Vol. 100(4).

217. Yeh T.F., Lin Y.J., Huang C.C., et al. Early dexamethasone in preterm infants: a follow up study.// Pediatrics, -1998; 101.

218. Yoder B.A., Anwar M.U. Clark R.H. Early Prediction of Neonatal Chronic Lung Disease: a comparison of Three Scoring Methods.// Ped. Pulmonol., -1999.-Vol.27.-p.388-394.

219. Yoder B.A., Chua R., Tepper R. Effect of dexamethasone on pulmonary inflammation and pulmonary function of ventilator-dependent infants with bronchopulmonary dysplasia.// Am Rev Respir Dis -1991.-Vol.143.-p. 10441048.

220. Yuh J.Lin et al. Prevention of Chronic Lung Disease in Preterm infants by early postnatal dexamethasone therapy. // Ped. Pulmonol. -1999.-Vol.27.-p.21-26.

221. Zachman R.D. Samuels D.P. et al. Use of the intramuscular relative-dose-response test to predict bronchopulmonary dysplasia in premature infants.// Am J Clin Nutr-1996. -Jan;63(l):p. 123-129.

222. Zanardo V., Trevisanuto D. et al. Effect of prolonged dexamethasone on oxygen-dependency in infants with chronic lung disease .//Pediatr Med Chir -1999 -Jan-Feb;21 (1 ):p. 1 -4.

223. Zimmerman J.J. Bronchoalveolar inflammatory pathophysiology of bronchopulmonary dysplasia.// Clin. Perinatol -1995. -Jun;22(2):p.429-456.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Оптимизация профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей

Оглавление диссертации Лычагина, Диана Владимировна :: 2004 :: Москва

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Лычагина, Диана Владимировна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Лычагина, Диана Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций