Автореферат и диссертация по медицине (14.01.14) на тему:Оптимизация профилактики и лечения бисфосфонатных остеонекрозов челюстей у больных со злокачественными новообразованиями

На правах рукописи

Заславская Наталья Александровна

ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БИСФОСФОНАТНЫХ ОСТЕОНЕКРОЗОВ ЧЕЛЮСТЕЙ У БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ

14.01.14 - «Стоматология» (мед. науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2014

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России).

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ ДРОБЫШЕВ Алексей Юрьевич

доктор медицинских наук, доцент ВОЛКОВ Александр Григорьевич

Официальные оппоненты:

Вербо Елена Викторовна - доктор медицинских наук, профессор (ФГБУ «ЦНИИС и ЧЛХ» Минздрава России, заведующая отделением реконструктивной хирургии лица и шеи с микрохирургией). Лепилин Александр Викторович - доктор медицинских наук, профессор (СГМУ имени В.И.Разумовского, заведующий кафедрой хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии).

Ведущая организация: ФГОУ ФПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России».

. ___________ ____________. ВПО МГМСУ им. А.И.

Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, Д.20, стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а.) и на сайте http://dissov.msmsu.ru/

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук,

доцент Дашкова Ольга Павловна

Л часов на заседании

r; , ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Лечение пациентов с патологией костной ткани занимает особое место в практике врачей-стоматологов [Атрушкевич В.Г., 2008; Поворознюк В.В., 2005; Гунько М.В., 2009]. С середины 50-х годов XX столетия в терапии больных с различными нарушениями костной системы стали применять бисфосфонаты. Бисфосфонаты (БФ) - устойчивые синтетические аналоги пирофосфата, эффективные при лечении состояний, сопровождающихся повышенной резорбцией костной ткани остеокластами (болезнь Педжета, остеопороз), а также лечения паранеопластических осложнений (гиперкальциемия, остеолизис, патологические переломы) [Торопцова Н.В., 2008; Якушевская О.В., 2012]. Пациентам с остеопорозом БФ назначаются в пероральной форме [Князнева А.П., 1998; Мкртумян А.М, 2008], тогда как в комплексной терапии больных множественной миеломой, раком предстательной железы, раком молочной железы, раком почки и т.д. применяются БФ, вводимые внутривенно [Шимановский Н. Л., 2001]. Остеонекроз челюсти - серьезное осложнение, которое встречается у пациентов, получающих лечение с применением БФ [Заславская Н.А., 2013]. Остеонекроз может возникнуть после проведения инвазивных стоматологических вмешательств (например, операции удаления зуба) или в результате хронической травмы слизистой оболочки ротовой полости нерационально изготовленными протезами [Ruggiero S.L. et al., 2006]. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей (БОНЧ) у больных злокачественными новообразованиями впервые был описан Магх и Stem в книге «Oral and Maxillofacial Pathology: A Rationale for the Diagnosis and Treatment» в 2001 году. Впоследствии различными авторами опубликовано более 1100 статей, посвященных БОНЧ. Частота встречаемости остеонекроза челюсти у пациентов, получающих лечение БФ внутривенного введения, составляет от 0,8 до 18,6% [Kyrgidis et al., 2009]. Однако, по данным исследований, проведенных Brown и соавт. в 2013 году, было показано, что частота развития остеонекроза челюсти у пациентов, получающих терапию золендроновой кислотой, после

удаления зубов на фоне плохой гигиены полости рта или использующих съемные протезы значительно выше и составляет 86,4%.

Степень разработанности темы В странах Европы и Америки с 2001 года опубликовано большое количество исследований, посвященных проблемам диагностики и лечения БОНЧ. Американской ассоциацией челюстно-лицевых хирургов (2009 г.) предложены различные схемы лечения больных с остеонекрозом челюсти в зависимости от стадии процесса. Лечение состоит из антисептической обработки очагов в сочетании с антибактериальной терапией, а при наличии секвестров включает хирургическое лечение, заключающееся в секвестрэктомии, в некоторых случаях - резекции челюсти. Однако проблема профилактики, диагностики и эффективного лечения БОНЧ до настоящего момента окончательно не решена. Это особенно актуально для нашей страны, так как в России не разработаны научно-обоснованные рекомендации по лечению данной группы больных. Обращает на себя внимание недостаточная информированность пациентов, врачей-стоматологов и врачей-онкологов о данной проблеме. Принимая во внимание все вышесказанное, очевидно, что разработка эффективных методов профилактики и лечения остеонекроза челюстей у больных, получающих терапию БФ, является актуальной проблемой современной хирургической стоматологии, челюстно-лицевой хирургии и онкологии [Дымников А.Б., 2009; Тарасенко C.B., 2010].

Цель исследования Повышение эффективности профилактики и лечения остеонекроза челюстей у больных различными первичными опухолями с метастатическими поражениями костей, для лечения которых применялись бисфосфонаты.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинической картины бисфосфонатного остеонекроза челюстей у больных со злокачественными новообразованиями.

2. Изучить особенности рентгенологической картины бисфосфонатного остеонекроза челюстей.

3. Изучить морфологические особенности костной ткани при бисфосфонатном остеонекрозе.

4. Изучить эффективность применения озонотерапии при лечении остеонекроза челюсти на основании клинического обследования, рентгенологического и иммунологического исследований.

5. Разработать принципы профилактики и комплексного лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей.

Научная новизна

Впервые получены данные об особенностях клинической и рентгенологической картины бисфосфонатного остеонекроза у больных со злокачественными новообразованиями различной локализации с метастатическим поражением костей. Предложена рабочая классификация бисфосфонатного остеонекроза челюстей.

Изучены и определены характерные особенности морфологической картины бисфосфонатного остеонекроза по результатам морфометрии.

Обоснована эффективность применения озонотерапии при лечении бисфосфонатного остеонекроза на основании динамики показателей местного иммунитета, клинической и рентгенологической картины, изменения болевого синдрома.

Впервые предложены принципы профилактики развития остеонекроза при проведении хирургических вмешательств у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами.

Предложен протокол лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей у пациентов, получавших терапию бисфосфонатами в связи с наличием костных метастазов различных злокачественных новообразований.

Теоретическая и практическая значимость работы

Предложены практические рекомендации по диагностике и необходимым дополнительным методам обследования для постановки диагноза «бисфосфонатный остеонекроз челюсти».

Предложена рабочая классификация бисфосфонатного остеонекроза челюстей, что важно для определения стадии заболевания, возможных рисков и прогноза лечения

Обоснована эффективность применения местной озонотерапии для профилактики и лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей.

Разработаны и внедрены в практику клиники Центра стоматологии и челюстно-лицевой хирургии МГМСУ им. А.И. Евдокимова протоколы профилактики и лечения бисфосфонатных остеонекрозов челюстей у больных злокачественными новообразованиями.

Методология и методы исследования В работе использованы стандартные клинические методы исследования (выяснение жалоб, сбор анамнеза пациентов, осмотр), а также дополнительные методы исследования: рентгенологическое обследование (ортопантомография, мультиспиральная компьютерная томография), анализ показателей общего иммунитета и местного иммунитета в полости рта, патоморфологический и морфометрический анализ образцов удаленных секвестров.

Полученные результаты подвергнуты статистической обработке с применением методов вариационной статистики.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей у больных злокачественными новообразованиями представляет собой отдельную нозологическую единицу, обладающую рядом клинических, рентгенологических и морфологических особенностей, отличающих его от других патологических процессов в костной ткани.

2. Применение мультиспиральной компьютерной томографии у больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей эффективно для проведения диагностики, а также во время динамического наблюдения в процессе лечения.

3. Разработана методика комплексного лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей с применением местной озонотерапии. Разработанный протокол лечения бисфосфонатного остеонекроза с применением местной

озонотерапии является эффективным, минимально инвазивным, позволяет повысить качество жизни пациентов.

4. Разработаны рекомендации по профилактике развития бисфосфонатного остенекроза челюстей после проведения хирургических стоматологических вмешательств у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих терапию бисфосфонатами.

Внедрение результатов работы в практику Результаты проведенного научного исследования, протокол обследования и лечения больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей со злокачественными новообразованиями в анамнезе, а также разработанные принципы профилактики развития данного осложнения при проведении хирургических вмешательств у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами, внедрены в практику клиники ЦС и ЧЛХ МГМСУ им. А.И. Евдокимова.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на следующих конференциях: на V Евразийской конференции по поддерживающей терапии у онкологических больных (Санкт-Петербург, 2012 г.),на Глобальном онкологическом форуме Евразийской федерации онкологии 2012 (Москва, 2012 г.), на Евразийском форуме по хосписной, паллиативной помощи и поддерживающей терапии, который прошел при поддержке Всемирной Организации Здравоохранения (Москва, 2013 г.), на I Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи «Медицина XXI века -междисциплинарный подход к патологии органов головы и шеи. Опухоли головы и шеи» (Москва, 2013 г.), на 21 ой интернациональной конференции хирургов стоматологов и челюстно-лицевых хирургов 1СОМБ (Барселона, Испания, 2013 г.), на 21 Конгрессе Европейской ассоциации черепно-челюстно-лицевых хирургов (Дубровник, Хорватия, 2013 г.), на XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014 г.), II Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи.

(Москва, 2014 г.) и на совместном заседании кафедры челюстно-лицевой хирургии, кафедры гериатрической стоматологии и кафедры лучевой диагностики 23.12.2013г.

Личное участие автора

Автором лично проведено клиническое обследование 75 пациентов, анализ и статистическая обработка 150 анкет болевого опросника. Проведен анализ 67 компьютерных томограмм и 75 ортопантомограмм пациентов, сравнительный анализ информативности лучевых методов исследования. Лично автором разработан протокол лечения больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей с применением курсов местной озонотерапии, а также протокол профилактики развития остеонекроза при проведении хирургических вмешатеоьств у данной категории больных. Проведено лечение 75 пациентов, в том числе хирургические вмешательства - 20 секвесгрэктомий, удаление 15 зубов согласно разработанному протоколу профилактики развития бисфосфонатного остеонекроза челюстей. В процессе лечения пациентов 1 и 2 групп исследования проанализированы и статистически обработаны результаты иммунологического исследования. Проведен анализ результатов морфологических и морфометрических методов исследований. Лично автором проводилась подготовка публикаций по выполненной работе, научных работ по теме диссертации.

Полнота опубликования в печати

Основное содержание диссертационного исследования достаточно полно отражено в 20 работах соискателя, в том числе 4 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Работа написана по монографическому типу и изложена на 166 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, включающих обзор литературы, материалы и методы обследования, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, который включает 190 источников, из них 74 -

отечественных и 116 - зарубежных авторов. Работа содержит 21 таблицу и иллюстрирована 66 рисунками.

Содержание работы Материалы и методы исследования В период с 2009 по 2013гг. Проведено обследование и комплексное лечение 75 пациентов имеющих в анамнезе внутривенную терапию БФ в связи с наличием злокачественных новообразований, из которых 53 женщины и 22 мужчин в возрасте от 32 до 78 лет. Среди обратившихся пациентов у 60 человек был диагностирован остеонекроз челюсти, 15 пациентов явились с целью проведения хирургической санации полости рта. Все пациенты в течение длительного времени (от 8 месяцев до 5 лет) получали ежемесячное внутривенное введение БФ на основе золедроновой кислоты (Зомета, Золерикс) в связи с наличием костных метастазов различных злокачественных новообразований - рака молочной железы (55,0%), рака предстательной железы (20,0%), множественной миеломы (14,0%), рака почки (8,0%).Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от методов лечения: первая группа исследования «консервативное лечение с применением местной озонотерапии» состояла из 38 больных с БОНЧ, пациентам данной группы проводилось консервативное лечение, включающее ежемесячные курсы озонотерапии в области остеонекроза. Вторая «контрольная» группа исследования включала 22 больных с БОНЧ, которым проводилось консервативное лечение остеонекроза без применения озонотерапии. Третья группа исследования состояла из 15 пациентов, имеющих в анамнезе внутривенную терапию БФ на основе золендроновой кислоты (соответственно, имеющих высокий риск развития остеонекроза челюсти), нуждающихся в проведении хирургической санации полости рта (Таблица 1).

Клиническое обследование пациентов всех групп исследования включало опрос пациента, внешний осмотр и осмотр полости рта. У пациентов 1 и 2 групп исследования проводили оценку боли согласно модифицированному Мак-Гилловскому болевому опроснику, который позволяет оценить не только

интенсивность боли, но и ее сенсорную и эмоциональную составляющую. Пациенты заполняли опросник при первичном обращении, а затем через три месяца, в ходе динамического наблюдения и лечения.

Из лучевых методов диагностики использовались рентгенологические методики, проводимые по стандартной схеме: ортопантомография, мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) костей лицевого и мозгового черепа. Использовался томограф Philips Brilliance 64 с толщиной среза 2мм. Полученные изображения проходили обработку на рабочей станции Philips Brilliance 190Р с применением специализированного программного обеспечения. Ортопантомография и МСКТ проводились на кафедре лучевой диагностики МГМСУ при первичном обращении, и далее для контроля течения процесса с интервалом 6 месяцев.

Таблица 1

Распределение больных по группам исследования

Пол 1 группа (с озонотерапией) 2 группа (контроль) 3 группа (пациенты, нуждающиеся в проведении хирургической санации)

п % п % п %

М 12 16,0 7 9,33 5 6,67

Ж 26 34,67 15 20,0 10 13,33

ВСЕГО 38 50,67 22 29,33 15 20,0

Проводили иммунологическое исследование для определения показателей общего и местного иммунитета перед началом лечения пациентов 1 и 2 групп и через три месяца для контроля динамики показателей. Исследование проводили с применением стандартных методик на базе лаборатории иммунологии НИМСИ МГМСУ.

Проводили патогистологическое исследование удаленных секвестров для выявления особенностей строения костной ткани в очагах остеонекроза у

пациентов 1 и 2 групп исследования. Для оценки характера процессов, протекающих в кости было выполнено морфометрическое исследование (Волков A.B., 2013), включающее в себя оценку процессов резорбции костной ткани и оценку состояния костного вещества. Морфометрия проводилась с использованием программного комплекса MegaMorphl2 (ООО «ГистоЛаб», Москва). Всего было исследовано 25 образцов. Для выявления отличительных признаков бисфосфонатных остеонекрозов (15 препаратов) также был проведен анализ 5 препаратов, изготовленных из секвестров при одонтогенном остеомиелите и 5 препаратов при остеонекрозе на фоне наркотической зависимости.

Для проведения местной озонотерапии применяли озоногенератор, разработанный на кафедре физиотерапии МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Производительность озоногенератора составляет 2 л/мин озоно-воздушной смеси, где концентрация озона составляет 0,261мг/ м\ Пациентам 1 группы исследования процедуру проводили в течение 2-Зх минут (в зависимости от стадии остеонекроза) ежедневно в течение 10 дней, курс повторяли каждые 5 недель. В 3 группе пациентов, которым проводилось удаление зубов по поводу осложненного кариеса, с целью профилактики развития остеонекроза и для стимуляции заживления лунок удаленных зубов, также проводили цикл озонотерапии продолжительностью сеансов по 2 мин в течение 10 дней, начиная с 1х суток после удаления [15,16].

При проведении хирургической санации полости рта у пациентов 3 группы после удаления зубов в лунки вводили плазму, полученную в результате центрифугирования крови пациентов. Использовали центрифугу "Armed 80-2S", стандартный протокол изготовления плазмы крови.

Статистическая обработка. Результаты всех исследований обрабатывали методами вариационной статистики с определением средней величины, её ошибки, критерия Стьюдента для множественных сравнений, используя программы Excel (MSOffice). С учетом количества выборки определяли

вероятность различий Р. Статистически достоверным считали значения р < 0,05.

Результаты исследования

Нами проведено обследование и лечение 60 больных с БОНЧ (из них 31,6% мужчин и 68,4% женщин). 86,7% пациентов (52 человека) относились к возрастной группе старше 60 лет. Большинство пациентов(66,7%) обратились за помощью в связи с наличием обнаженных участков костной ткани в полости рта. У пациентов имелась сопутствующая патология: анемия в 58,3% случаев, различная патология со стороны сердечнососудистой системы (в 50,0% случаев), сахарный диабет (у 13,0% пациентов) и др. Пациенты получали ежемесячные курсы противоопухолевой терапии в связи с основным заболеванием. После диагностирования остеонекроза челюсти всем пациентам терапия БФ на основе золендроновой кислоты была отменена лечащим врачом-онкологом. Развитию БОНЧ в 83,3% предшествовала травма в виде удаления одного или нескольких зубов, однако в 6,7% случаев причиной возникновения остеонекроза явилась хроническая травма съемным протезом, а в 5,0% случаев - очаг остеонекроза развился в связи с наличием хронической одонтогенной инфекции [19]. В анамнезе у 83,3% пациентов были попытки проведения хирургических вмешательств в области остеонекроза в поликлинике по месту жительства, которые не принесли положительного результата, а, напротив, привели к расширению зоны остеонекроза и ухудшению самочувствия больного. При БОНЧ локализация патологического очага с одинаковой частотой встречалась как на верхней, так и на нижней челюсти, что было связано с локализацией удаленного зуба. Для клинической картины БОНЧ не характерно наличие выраженного воспаления. У большинства пациентов в полости рта определяются участки обнаженной костной ткани желтого цвета с бугристой поверхностью (66,7% обследованных больных), со скудным отделяемым, а также свищевые ходы на слизистой оболочке (75% случаев). Выраженная реакция со стороны надкостницы, приводящая к деформации челюсти, или формирование свищевых ходов на коже не характерно для

данного вида остеонекрозов. При вовлечении в процесс нижнего альвеолярного нерва возможно появление парестезии кожи подбородка или щеки, что было выявлено нами в 21,7% наблюдений.

Нами предложена рабочая классификация БОНЧ:

1 стадия - участок обнаженной костной ткани в пределах 1 лунки;

2 стадия - участок обнаженной костной ткани в пределах 2 и более лунок в пределах одного квадранта (квадрант - сегмент зубного ряда от центрального резца до последнего моляра) или 1 -2 зубов в пределах двух квадрантов;

3 стадия - участок обнаженной костной ткани, включающий три или четыре квадранта, или наличие патологического перелома челюсти или вовлечение в процесс нижнечелюстного канала, ветви нижней челюсти, верхнечелюстного синуса или дна полости носа.

При диагностике БОНЧ нельзя недооценивать роль лучевых методов диагностики. В современной стоматологии проведение ортопантомографии (ОПТГ) является «золотым стандартом». Однако в 50,0% наших наблюдений по результатам ОПТГ не удалось выявить наличие формирующихся или сформированных секвестров в области очага остеонекроза. В связи с этим необходимым дополнительным рентгенологическим методом исследования является мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), которая позволяет оценить патологический очаг во всех возможных плоскостях, а также на объемных реконструкциях. Проведение МСКТ эффективно для выявления первых признаков формирующейся зоны остеонекроза (в виде очагов повышенной плотности костной ткани, в 96,7% наших наблюдений), а также определения отношения очага к соседним анатомическим образованиям: каналу нижнечелюстного нерва, верхнечелюстному синусу, дну полости носа. МСКТ является эффективным методом лучевой диагностики как ранних, так и поздних стадий БОНЧ, а также информативно на этапах динамического наблюдения для оценки репаративных процессов у излеченных пациентов [17].

Нами был проведен анализ характера и интенсивности боли у пациентов перед проведением лечения по результатам модифицированного Мак-

Гилловского болевого опросника. Основной сенсорной характеристикой боли (в 71,4% случаев) была ноющая боль, 40,5% описывали характер боли как тянущий, острый характер боли был выявлен в 15,3% случаев. Индекс числа выбранных дескриптов (ИЧВД) составил 6,14±0,6, ранговый индекс боли (РИБ) - 9,8±0,9 баллов. При анализе аффективной шкалы боли ИЧВД был 3,3±0,2, РИБ - 8,14±0,8 баллов. Большинство пациентов отмечали изматывающий характер боли (72,5%), определение «боль-мучение» выбрали 35,7% пациентов. При оценке эвалюативной шкалы боли РИБ составил 3,43±0,4 балла. Большая часть пациентов оценивали свою боль как сильную и сильнейшую (41,7% и 45,0% соответственно). Известно, что боль оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов. Таким образом, проблема боли является актуальной у больных с бисфосфонатным остеонекрозом.

Анализ иммунного статуса больных с БОНЧ занимает важное место в определении оптимального способа лечения и его прогноза, учитывая наличие сопутствующей патологии у большинства пациентов и проведения химиотерапевтического лечения по основному заболеванию. Нами была проведена оценка показателей общего и местного иммунитета у больных с БОНЧ. При анализе показателей общего иммунитета было выявлено снижение как клеточного иммунитета (в виде снижения относительного и абсолютного числа Т- и В-лимфоцитов за счет всех субпопуляций), так и гуморального звена иммунитета (в виде снижения уровня ^А, предполагающего также снижение уровня 8-1§А, обеспечивающий местный иммунитет слизистых оболочек). При анализе показателей местного иммунитета в полости рта было выявлено снижение содержания защитного 8-1§А, а также угнетение клеточного иммунитета в виде уменьшения содержания в слюне как поздних, так и ранних двойных нейтрофилов, что указывает на глубокое угнетение местных механизмов защиты в полости рта. Активность и интенсивность фагоцитоза также были снижены по сравнению с нормой. Выявленные негативные изменения иммунного статуса предполагают развитие вялотекущих воспалительных процессов, а также ставят под сомнение положительный

прогноз проведения объемных хирургических вмешательств. Наличие сопутствующей патологии, возраст пациентов, наличие противоопухолевой терапии, а также угнетение общего и местного иммунитета - явилось основой для поиска метода лечения, являющегося наименее инвазивным и приводящего к улучшению качества жизни пациентов посредством снижения болевого синдрома и контроля воспаления. Методом, отвечающим данным требованиям, по нашему мнению, является местная озонотерапия. Отсутствие противопоказаний для лечения пациентов с сопутствующей патологией, неинвазивность метода, стимулирующее воздействие на ткани и противовоспалительный эффект - все это определило наш интерес к данному методу лечения.

При проведении анализа показателей местного иммунитета у пациентов 1 группы после проведенного лечения с применением курсов местной оэонотерапии была выявлена положительная динамика в виде повышения активности и интенсивности фагоцитоза в 1,2 и 1,7 раз (р<0,05) соответственно и приближение полученных значений к нормальным, что свидетельствует об усилении клеточного звена иммунитета. Улучшение также было выявлено и в показателях гуморального иммунитета: содержание защитного в-^А в слюне повысилось 1,25 раза (р<0,05) и также приблизилось к значениям нормы. Было выявлено увеличение показателей в-^/ДО в 1,4 раза (р<0,05), Б-^А/^А в 1,25 раза (р<0,05), что свидетельствует об увеличении продукции Б-компонента эпителиальными клетками слизистой оболочки полости рта.

При анализе болевого синдрома у пациентов 1 группы после проведенного лечения была выявлена выраженная положительная динамика по всем шкалам. При анализе сенсорных показателей было выявлено снижение ИЧВД в 5,3 раза (р<0,05) и составил 1,15±0,12, средняя оценка боли по РИБ составила 1,8±0,2 (т.е. уменьшился в 5,4 раза), (р<0,05). При оценке выраженности боли (эвалюативная шкала) все пациенты оценивали свою боль как слабую, при оценке характера боли - как ноющую (53,2%) и тупую (25,0%). При оценке аффективной шкалы ответов «боль-мучение» и «боль-страдание»

выявлено не было, большинство пациентов оценивали свою боль как «боль-помеха» (72,5%). РИБ по аффективной шкале также существенно уменьшился (в 6,1 раза) до 1,35±0,12 баллов (р<0,05).

В результате проведенного лечения у 52,6% пациентов первой группы (20 человек) достигнуто полное выздоровление - произошло формирование секвестров, которые были удалены при помощи пинцета под местной анестезией, послеоперационный дефект восстановился за счет оппозиционного роста. В результате воздействия озона на ткани происходит стимуляция формирования естественной демаркационной зоны между некротизированной и интактной костью, что приводит к формированию секвестров. Таким образом при извлечении секвестров не происходит травмы интактной костной ткани, что имеет важное значение для профилактики формирования новых очагов некроза. Сроки формирования секвестров составили от 6 до 15 месяцев. 18 пациентов первой группы (47,4%) в настоящее время продолжают лечение, у 16 из них (88,9%) определяются признаки формирования секвестров по данным МСКТ, однако клинически подвижности секвестров не определяется.

Необходимо особо отметить следующие преимущества применения озонотерапии: в результате проводимого лечения у пациентов полностью удается купировать болевой синдром и присоединение воспаления, что в свою очередь не вызывает необходимости назначать антибактериальной терапии, что может оказывать негативное влияние на функцию печени пациентов, поврежденную в результате проводимого противоопухолевого лечения. Облегчение боли и переход ее в незначительную, купирование воспаления существенно повышают качество жизни пациентов.

Пациентам второй группы проводили консервативное лечение, которое состояло из антисептических обработок зон остеонекроза растворами антисептиков, повязок с мазью на гидрофильной основе левомеколь, общеукрепляющего лечения. При появлении воспаления - назначалась антибактериальная и противовоспалительная терапия сроком до 10 дней (в большинстве случаев пациентам назначали Амоксиклав 625 мг по 1 т 3 р/д,

также терапию дополняли препаратами на основе метронидазола - Тиберал по 1 таб 2 р/д в течение 5 дней).

При проведении анализа показателей местного иммунитета у пациентов второй группы не было выявлено значительной положительной динамики. Со стороны клеточного иммунитета отмечалось незначительное увеличение количества поздних (EN-PO) нейтрофилов и ранних двойных нейтрофилов (ДРОН), однако сохранялось их снижение по сравнению с нормой в 1,28 и 1,04 раза (р<0,05) соответственно. Было выявлено незначительное улучшение активности и интенсивности фагоцитоза, однако сохраняется их снижение относительно нормы в 1,22 и 1,3 раза (р<0,05) соответственно. Сохранялось снижение содержания защитного S-IgA в слюне в 1,2 раза (р<0,05) по сравнению с нормой, что свидетельствует о снижении защитной роли S-IgA в полости рта. Также выявлены повышенные значения содержания IgA и IgG в слюне, что характеризуется снижением показателей S-IgA/lgG в 1,4 раза по сравнению с нормой (р<0,05), а показателя S-IgA/IgA в 1,6 раза (р<0,05). Что указывает на недостаточную продукцию S-компонента эпителиальными клетками слизистой оболочки полости рта (S-IgA/IgA), а также уменьшение защитной роли S-IgA (S-IgA/IgG). Полученные данные свидетельствуют о сохранении угнетения местных механизмов защиты в полости рта у пациентов на фоне проведения консервативного лечения без озонотерапии (Таблица 2).

При анализе болевого синдрома у пациентов 2 группы после проведенного лечения была выявлена незначительная положительная динамика в виде уменьшения количества пациентов, отмечающих острый характер боли (10,0% пациентов). У большинства пациентов сохранялось описание боли как ноющей (83,3%), тупой характер болей отмечали 76,7% больных. Пациенты оценивали боль как умеренную (в 60,0% случаев) или сильную (в 40,0% случаев). При анализе боли по аффективной шкале в большинстве случаев боль вызывала у пациентов чувство тревоги (60,0%), а также чувство утомления (72,5%). Раздражение боль вызывала у 16,7% пациентов, определение «боль-помеха» отмечено в 73,3% случаев. Индекс числа выбранных дескриптов

(ИЧВД) по сенсорной шкале уменьшился в 1,16 раза(р<0,05) и составил 5,3±0,52. РИБ составил 7,8±0,9 баллов (уменьшился в 1,04 раза), (р<0,05). По аффективной шкале боли ИЧВД уменьшился в 1,18 раз (2,8±0,2), (р<0,05), РИБ - в 1,45 раз (5,6±0,6 баллов), (р<0,05).

Среди пациентов второй группы формирование секвестров по данным МСКТ было выявлено у 9 пациентов (40,9%), однако клинически подвижности секвестров выявлено не было. Сроки появления признаков формирования секвестров составляли от 13 до 36 месяцев.

В результате сравнительного анализа гистологической картины и морфометрического анализа секвестров при одонтогенном остеомиелите, БОНЧ и остеонекрозах у больных, принимающих наркотические препараты, были выявлены принципиальные различия в исследуемых группах с формированием отдельных, характерных для каждой патологии черт. Костные секвестры в группе больных с БОНЧ имеют скорее вторичный характер, судя по характеристикам секвестрированного костного вещества, которые свидетельствуют в пользу асептического и возможно сосудистого генеза процесса, тогда как у лиц с наркотической зависимостью процесс разрушения костного вещества с секвестрацией идет первично, в еще живой кости. В свою очередь оба процесса резко отличаются от течения одонтогенного остеомиелита, имеющего в себе патогенетические звенья воспалительного и сосудистого характера. Полученные данные свидетельствуют о том, что БОНЧ отличается от других патологических процессов в костной ткани и обладает рядом отличительных характерных особенностей.

Особое внимание необходимо уделять профилактике развития БОНЧ после проведения хирургических стоматологических вмешательств у пациентов, имеющих в анамнезе терапию бисфосфонатами.

Нами проведено удаление зубов по поводу осложненного кариеса у 15 пациентов. Удаление зубов проводили под местной анестезией, использовали анестетики артикаинового ряда с пониженным содержанием адреналина или на основе мепивакаина без адреналина для предупреждения ишемизации тканей.

Удаления проводили максимально атравматично, с использованием периотомов. После удаления зуба в лунку вводили плазму, полученную путем центрифугирования венозной крови пациента. Затем проводили ушивание лунок. Учитывая наличие инфекционного звена в патогенезе остеонекроза, за 2 часа до вмешательства и в послеоперационном периоде назначали курс антибактериальной терапии, общей продолжительностью 10 дней. Назначали антибиотики пенициллинового ряда - Амоксиклав 625 мг по 1 таб. 3 раза в день, а также антигистаминные препараты - Кларитин по 1 таб. 1 раз в день. В послеоперационном периоде проводили курс местной озонотерапии в области лунок, состоящий из 10 ежедневных процедур, продолжительностью по 2 минуты, начиная с 1х суток после удаления зуба. Эпителизацию лунок наблюдали на 14-е сутки. Ни в одном из случаев в послеоперационном периоде (срок наблюдения 3-6 месяцев) не было выявлено признаков бисфосфонатного остеонекроза челюсти.

По нашему мнению, помимо разработки методики профилактики развития БОНЧ, необходимо проведение мероприятий (лекций, семинаров, мастер-классов) для улучшения информированности врачей-стоматологов и врачей-онкологов о проблеме бисфосфонатных остеонекрозов. К сожалению, по данным устного опроса, около 85,5% врачей-онкологов считают частоту развития некрозов очень низкой или даже единичной и не считают необходимым предупреждать пациентов о рисках. Недостаточная информированность врачей-стоматологов также является проблемой и способствует увеличению количества больных БОНЧ, лечение которых длительно и трудоемко.

Таким образом, в результате проведенного исследования, выявлены характерные клинические, рентгенологические и морфологические особенности БОНЧ, отличающие его от других патологических процессов в костной ткани. Разработанный нами протокол профилактики, диагностики и лечения БОНЧ является эффективным, минимально инвазивным, способствует повышению качества жизни больных.

Таблица 2

Динамика средних показателей местного иммунитета у пациентов 1 и 2 групп до и после лечения

1. Показатель Единицы измерения 1 группа пациентов 2 группа пациентов Норма

До начала озонотерапии После проведения озонотерапии До лечения После лечения

S-IgA мг% 17,94+1,8 25,02±2,34* 20,57±2,56 21,23±2,2* 26,5±2,6

IgA мг% 13,29+1,23 11,6+1,15* 13,79+1,65 12,89+1,33* 10,2± 1,0

IgG мг% 15,2311,63 13,67±1,33* 15,57+1,43 15,3+1,44* 13,1+1,1

Общее число нейтрофнлов в смыве % 57,3± 1,96 57,6± 1,28* 60,43+2,28 58,5±2,5* 55,0+1,6

ДРОН % 37,3+1,8 36,6± 1,72* 31,0+1,62 31Д±1,8* 32,5+1,7

EN-PO % 46,7+4,61 54,8±4,11* 44,14±4,31 45,2±4,2* 58,2±4,0

ФИ % 63,6± 5,87 73,8±6,5* 60,71 ±5,9 62,1 ±5,8* 76,0±5,0

ФЧ - 4,37±0,46 7,6±0,5* 5,78±0,62 6,2±0,7* 8,1 ±0,6

S-IgA/IgG - 1,18+0,15 1,83+0,15* 1,32+0,12 1,39+0,1* 2,0+0,1

S-IgA/IgA - 1,35+0,18 2,15+0,2* 1,49±0,12 1,65±0,2* 2,6±0,2

EN-РО/ДРОН - 1,25+0,12 1,5+0,12* 1,42+0,13 1,45±0,13* 1,8+0,1

ДРОН/IgG - 2,45 ±0,29 2,68 ±0,25* 1,99±0,2 2,04±0,2* 2,5±0,2

IgG/ФИ - 0,24+0,01 0,18±0,01* 0,26±0,01 0,25±0,01* 0,17+0,01

IgG/ФЧ - 3,5±0,35 1,8+0,15* 2,7+0,04 2,47±0,1* 1,6±0,1

* достоверность разницы полученных значений после лечения по сравнению с исходными р<0,05 что соответствует вероятности правильного прогноза 95,5%.

Выводы

1. Клиническая картина бисфосфонатного остеонекроза челюстей характеризуется наличием в полости рта длительно незаживающего безболезненного участка обнаженной костной ткани серо-желтого цвета с бугристой поверхностью, при этом не характерно проявление выраженной воспалительной реакции окружающих тканей и формирование свищевых ходов на коже.

2. Особенностью рентгенологической картины бисфосфонатного остеонекроза челюстей является наличие областей повышенной плотности костной ткани в зонах формирующегося некроза (в 96,7% наших наблюдений), не характерна выраженная периостальная реакция в области остеонекротического очага.

3. Анализ гистологической картины и показателей морфометрии свидетельствует о вторичном характере костных секвестров в группе больных бисфосфонатным остеонекрозом, о чем свидетельствуют характеристики секвестрированных костных фрагментов, что указывает на асептический и возможно сосудистый генез процесса.

4. Применение озонотерапии в лечении бисфосфонатного остеонекроза приводит к улучшению местного иммунитета в полости рта (выявлено повышение активности и интенсивности фагоцитоза в 1,2 и 1,67 раз соответственно, а также повышение содержания в-^А в слюне в 1,25 раза), уменьшению выраженности болевого синдрома у пациентов (снижение индекса боли по сенсорной и аффективной шкале в 5,3 и 6,1 раз соответственно), а также ускорению формирования секвестров (р< 0,05).

5. Применение озонотерапии в сочетании с введением в лунки плазмы крови пациента, при условии атравматичной методики удаления зубов на фоне антибактериальной терапии эффективно для профилактики возникновения бисфосфонатного остеонекроза челюстей при проведении хирургической санации.

Практические рекомендации

1. Для диагностики бисфосфонатных остеонекрозов челюстей из дополнительных методов исследования целесообразно применять МСКТ, т.к. данный метод исследования дает наиболее полную информацию о размере патологического очага, отношении его к анатомически-важным образованиям, наличия и степени формирования секвестров.

2. При лечении бисфосфонатных остеонекрозов челюстей не рекомендуется проведение хирургических вмешательств до окончания формирования секвестров в связи с высоким риском развития новых очагов остеонекроза в послеоперационном периоде.

3. Для лечения и профилактики бисфосфонатными остеонекрозами челюстей необходимо использовать озоногенератор, производительностью 2 л/мин озоно-воздушной смеси, где концентрация озона составляет 0,261 мг/ м3.

4. Для стимуляции формирования секвестров, купирования воспаления и болевого синдрома эффективно проведение лечения с применением местной озонотерапии: курсами из 10 ежедневных процедур, продолжительностью по 2-3 минуты (в зависимости от стадии остеонекроза), с перерывом между курсами - 5 недель.

5. Рекомендуется динамическое наблюдение пациентов, получающих терапию бисфосфонатами, у врача-стоматолога для своевременного устранения хронических очагов одонтогенной инфекции, устранения окклюзионной травмы и коррекции съемных протезов для профилактики развития бисфосфонатного остеонекроза челюстей.

6. При необходимости проведения хирургических вмешательств у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами, рекомендуется проводить вмешательства по согласованию с лечащим врачом-онкологом, использовать анестетики с пониженным содержанием адреналина, удаления проводить атравматично, ушивать лунки, назначать антибактериальную терапию и курс

оэонотерапии в послеоперационном периоде, продолжительностью сеансов по 2 мин в течение 10 дней. Снятие швов не ранее, чем на 14 сутки.

Публикации по теме диссертации

1. Дымников, А.Б. Остеонекроз нижней челюсти после удаления зубов у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами / А.Б. Дымников, H.A. Жукова (H.A. Заславская), Л.Г. Мазур, A.B. Виноградов, C.B. Тарасенко // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина. - 2009. - Том 20. - №2. - Приложение 1. -[Материалы евразийскогоконгр. по опух, головы и шеи,Республика Беларусь, г. Минск,16-19 июля 2009г.]. — С. 133.

2. Тарасенко, C.B. Опыт применения Er.YAG лазера в лечении остеонекроза челюсти у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами / C.B. Тарасенко, А.Б. Дымников, H.A. Жукова (H.A. Заславская) // Инновационные подходы в практическом решении актуальных вопросов современной челюстно-лицевой хирургии и стоматологии: сб. тр. респ. науч.-практ.конф. с междунар.уч., «Паринские чтения», г. Минск, 6 мая 2010 г. -Минск: изд-во БГУ, 2010. - С. 53-55.

3. Жукова, H.A. (Заславская H.A.) Комплексное лечение остеонекроза челюсти у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами / H.A. Жукова (H.A. Заславская) // 58-й Итоговая студенческая научная конференция СНО МГМСУ: сборник материалов, г.Москва, 8 февр.- 24 мая 2010г. / под ред. И.Ю. Лебеденко. - Москва, 2010. -С. 46-47.

4. Tarasenko, S.V. Using Er: YAG in patients with osteonecrosis of the jaw receiving bisphosphonste therapy / S.V. Tarasenko, T.P. Shipkova, B.R. Khurkhurov, A.B. Dymnikov, N.A. Zhukova (N.A. Zaslavskaya) // XXth Congress of the EACMFS: abstr. book, Bruges (Belgium), 14-18 sept 2010. -Bruges, 2010. - P. 667.

5. Тарасенко, C.B. Возможность применения эрбиевого лазера в лечении остеонекроза челюсти у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами / C.B. Тарасенко, Т.П. Шипкова, А.Ю. Дробышев, А.Б. Дымников, Д.А. Лежнев, H.A. Жукова (H.A. Заславская) // Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицинехб.тр.перв.международ, науч.-практич.конф., г. Санкт-Петербург, 2326 ноября 2010 г. / под ред. А.П. Кудинова, Б.В. Крылова. -Санкт-Петербург: Издательство Политехнического университета, 2010. - Том 2. - С. 235-241.

6. Дробышев, А. Ю. Опыт лечения остеонекроза челюстей у больных раком молочной железы, имеющих в анамнезе терапию бисфосфонатами / А.Ю. Дробышев, C.B.Тарасенко, Т.П. Шипкова, H.A. Жукова (H.A. Заславская) // II Евразийскийфорум по раку молочной железы: тез. докл., г. Москва, 3-4 сент. 2011 г.-М„ 2011.-С.21.

7. Тарасенко, C.B. Опыт применения лазерных технологий в лечении остеонекроза челюсти у пациентов, получавших терапию бисфосфонатами / C.B. Тарасенко, А.Ю. Дробышев, H.A. Жукова (H.A. Заславская) // Лазерная медицина. - 2011. - Том 15. - Выпуск 2. - С. 106.

8. Тарасенко, C.B. Тактика лечения больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей / C.B. Тарасенко, А.Ю. Дробышев, Т.П. Шипкова,

H.A. Жукова (H.A. Заславская), И.В. Тарасенко // Российская стоматология. -2012.-№2,- С. 3-13.

9. Zaslavskaya, N.A. Differentiated approach to treatment of BRONJ patients / N.A. Zaslavskaya, S.V. Tarasenko, A.Y. Drobyshev, T.P. Shipkova, E.A. Morosova, A.V. Shishkanov // WFLD 2012 13,h World Congress for Laser Dentistry: abstr. book, Barcelona (Spain), 26-28 apr 2012. - Barcelona, 2012. - P. 100.

10. Заславская, H.A. Комплексное лечение остеонекроза челюсти у пациентов, имеющих в анамнезе терапию бисфосфонатами / H.A. Заславская, А.Ю. Дробышев, C.B. Тарасенко, Т.П. Шипкова // Глобальный Онкологический Форум EAFO: материалы форума, г. Москва, 4-6 мая 2012 г. -М., 2012. - С. 115.

11. Zaslavskaya, N.A. Experience of BRONJ treatment in cancer patients / N.A. Zaslavskaya, A.Y. Drobyshev, A.G. Volkov, S.V. Tarasenko, T.P. Shipkova // 21 Congress of the EACMFS: abstr. book, Dubrovnik(Croatia), 11-15 sept. 2012-Dubrovnik, 2012.-P. 114.

12. Заславская, H.A. Опыт лечения больных бисфосфонатными остеонекрозами челюстей с применением озонотерапии /H.A. Заславская, А.Ю.Дробышев, А.Г.Волков,Н.Ж. Дикопова, Т.П.Шипкова, Р.З.Саберов, И.Д. Заславский // Новые технологии в стоматологии: матер. XVIII Международ.конф.чел.-лиц.хир. и стомат., г. Санкт-Петербург, 14-16 мая 2013 г.-СПб., 2013.- С. 69-70.

13. Заславская, H.A. Лечение бисфосфонатных остеонекрозов челюстей у больных со злокачественными новообразованиями различной локализации / H.A. Заславская, А.Ю.Дробышев, А.Г.Волков, Н.Ж.Дикопова, И.Д. Заславский // Онкохирургия,- 2013.- Спец. вып. №1.- [Материалы I междисциплинар. конгр. по заболеваниям органов головы и шеи, г. Москва, 27-29 мая 2013 г.]. - С. 139.

14. Заславская Н.А.Опыт применения озонотерапии при лечении бисфосфонатных остеонекрозов челюстей у больных со злокачественной патологией в анамнезе / H.A. Заславская, А.Ю.Дробышев,А.Г.Волков, Н.Ж. Дикопова,Т.П.Шипкова // Dental Forum. - 2013. - №3- [Материалы XXXV итог.науч. конф. молодых ученыхМГМСУ им. А.И. Евдокимова].- С. 45.

15. Заславская, H.A. Диагностика и лечение остеонерозов челюстей у больных злокачественными новообразованиями, получающих терапию антирезорбтивными препаратами (бисфосфонаты, деносумаб) / H.A. Заславская, А.Ю. Дробышев, А.Г. Волков, Д.А. Лежнев // Медицинский вестник МВД.-2014.-Том LXVIII,№1 (68).-С. 14-16.

16. Заславская, H.A. Опыт лечения остеонекрозов челюстей у пациентов, получающих антирезорбтивную терапию (бисфосфонаты, «Деносумаб») / H.A. Заславская, А.Ю. Дробышев, А.Г. Волков // Cathedra. -2014.-№47.-С. 32-34.

17. Заславская, H.A. Проблемы своевременной диагностики и лечения остеонекрозов челюстей у больных злокачественными новообразованиями, получающих антирезорбтивную терапию / H.A. Заславская, А.Ю. Дробышев, А.Г. Волков, Д.А. Лежнев, Н.Ж. Дикопова // XXI Российский национальныйконгресс «Человек и лекарство» : сборн.мат.конгр. (тезисы докл.), г. Москва, 7-11 апр. 2014г.- М., 2014. - С. 131.

18. Заславская, H.A. Диагностика и тактика лечения остеонекрозов челюстей у пациентов, получающих терапию антирезорбтивными препаратами / H.A. Заславская, А.Ю. Дробышев, А.Г. Волков, Д.А. Лежнев, Н.Ж. Дикопова // Инновационные подходы в практическом решении актуальных вопросов современной челюстно-лицевой хирургии и стоматологии: сб. тр.. науч.-практ. конф. с междунар. уч., «Паринские чтения», г. Минск, 10-11 апр 2014 г. -Минск: изд-во БГУ, 2014. - С. 77-79.

19. Заславская, H.A. Опыт лечения пациентки, больной бисфосфонатным остеонекрозом челюсти на фоне хронического периодонтита зубов нижней челюсти (клиническое наблюдение) / H.A. Заславская, А.Ю.Дробышев, Д.А.Лежнев, А.Г. Волков, C.B. Тарасенко // Эндодонтия Today. - 2014 - №2. - С.22-26.

20. Заславская, H.A. Клинические, рентгенологические и морфологические особенности бисфосфонатных остеонекрозов челюстей у пациентов со злокаечственными новообразованиями различной локализации / H.A. Заславская, А.Ю. Дробышев, А.Г. Волков, Д.А. Лежнев, A.B. Волков, З.И. Савченко // Онкохирургия. - 2014. - №6. - (сбор. тез. II междисциплинар. конгр. по заболеваниям органов головы и шеи, г. Москва, 27-29 мая 2013 г.). -С. 111-112.

Подписано в печать: 23.06.14 Тираж: 100 экз. Заказ № 1129 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект, д. 74 (495)790-47-77; www.reglet.ru

2014155405