Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация пренатальной подготовки, родоразрешения при рецидивирующей и персистирующей угрозе прерывания беременности



На правах рукописи

АМИРОВА ЖАВРИЯТ САИДОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ИРЕНАТАЛЫЮЙ ПОДГОТОВКИ, РОДОРАЗРЕШЕНИЯ ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ II ПЕРСИСТИРУЮ1ЦЕЙ УГРОЗЕ ПРЕРЫВАНИЯ

БЕРЕМЕННОСТИ

14 00 01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата медицински к наук

2 4 МАЯ 2007

Ростов-на-Дону - 2007

Работа выполнена в ГУ «Дагестанский научный центр РАМН» и ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия Федерального агентства министерства здравоохранения и социального развития РФ»

Научный руководитель: член-корр РАМН, заслуженный деятель науки

РФ и РД, доктор медицинских наук, профессор Омаров Султан-Мурад Асланович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Юровская Валентина Петровна, доктор медицинских наук Рымашевскнй Александр Николаевич

Ведущая организация: Кубанский государственный медицинский

университет

Защита состоится «о£У» 2007 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д. 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском } ннверситете (344022 г. Ростов-на-Дону, На\ичеванскпй пер., 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разоспан «<¿0»_О-у 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доцент

В А Шов кун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Невынашивание беременности (НВ) - одно из самых распространенных осложнений в акушерской практике, которое является наиболее частой причиной перинатальной заболеваемости и смертности НВ является в некотором роде универсальным показателем реакции организма на любое неблагополучие в организме матери, плода, вследствие влияния окружающей экологической среды, профессионально-производственных факторов и других неблагоприятных воздействий (Кира Е Ф , 2000)

Частота невынашивания составляет от 15 до 20% от всех регистрированных беременностей (Подзолкова Н М , Скворцова М Ю , 2004) При этом скрытые дефекты коагуляции имеются у 50-60% пациенток с данной патологией (Макацария А Д , Бицадзе В О , 2000, Вок R А, 1998, Brown Z N, Selke S ,1998) Антифосфолипидный синдром (АФС) - наиболее частая форма тромбофилии, приводящая к невынашиванию беременности Без лечения АФС вероятность благополучного исхода беременности составляет всего 10% , в то время как при лечении - 75% (АД Макацария В Н Серов, 1999)

Определенную роль в патогенезе невынашивания беременности играет и система цитокинов, которая в настоящее время является предметом исследования ученых во всем мире

Для течения процессов имплантации, роста и развития эмбриона необходимо создание в организме матери локальной иммуносупрессии, что возможно под воздействием прогестерона, интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкииа-10 (IL-10) (Formby В, 1995 Chaouat G , 1997) Нарушение синтеза компонентов цитокинового ряда, воздействие интерлейкина-8 (IL-8) на индукцию высвоболсдения коллагеназ из лейкоцитов с последующей деградацией коллагенов может служить причиной отслойки плодного яйца, преждевременного разрыва плодных оболочек Это, в свою очередь, может объяснить резистентность к терапии угрозы прерывания (S J Fortunado, 1999)

Эндокринные расстройства тромботические осложнения, срыв в работе цитокинной системы могут способствовать рецидивированию и персистированию угрозы прерывания беременности, что ухудшает прогноз для плода и снижает шансы его вынашивания в неонатальном периоде

Качественный и количественный состав женского молока зависит от многих факторов в том числе и от особенностей течения гестации, ее осложнений Досрочное прерывание беременности способствует быстрому становлению лактации и повышению энергетической ценности молока, и является проявлением уникальности человеческого организма, благодаря которой происходит более быстрое приспособление недоношенного ребенка к условиям вне> тробного существования (Бородин Г А , Бородина Г П , 1992)

В последние годы в диссертационных работах ДНЦ РАМН и ДГМА изучались пробчемы невынашивания беременности, лактационная функция при гиперандрогении у женщин Вместе с тем остался неизученным очень важный аспект проблемы невынашивания беременности - рецидивы и персистенция угрозы прерывания беременности, а также лактационная функция при данном осложнении 4 .

Цель исследования

Улучшить перинатальные исходы и снизить частоту нарушений лактации среди пациенток с рецидивирующей и персистирующей угрозой прерывания беременности

Задачи исследования

1 Проанализировать причины рецидивировапия и персистенции угрозы прерывания беременности

2 Изучить течение гестации и ее исходы при рецидивировании и персистенции угрозы прерывания

3 Оценить состояние фетоиланетарного комплекса у женщин с рецидивирующей или персистирующей угрозой прерывания беременности

4 Изучить состояние лактации качественный (химический) и количественный состав молока среди матерей с имевшей место рецидивирующей или персистирующей угрозой прерывания беременности

5 Разработать методику превентивного лечения осложнений гестации и лактации и ведения беременных с рецидивирующей и персистирующей угрозой прерывания

Новизна исследования

Впервые изучена роль различных эндогенных факторов в патогенезе рецидивировапия и персистенции угрозы прерывания беременности Впервые изучено состояние ФПК и перинатальные исходы при этих патологических состояниях

Впервые изучен лактопоэз, дана количественная и качественная характеристика грудного молока у матерей с имевшей место рецидивирующей или персистирующей угрозой прерывания беременности

Впервые разработана система превентивных мероприятий по улучшению перинатальных исходов и грудного вскармливания у данного контингента женщин

Практическая значимость работы

Результаты настоящего исследования имеют значение для практического здравоохранения, так как могут бьпь использованы для прогнозирования, предупреждения и лечения осложнений гестации у женщин с различными формами угрозы прерывания беременности

Показано, что разработанный алгоритм обследования и ведения женщин с данной патологией эффективен и может быть применен в повседневной практике

Основные положения, выносимые на защиту

1 Беременные с персистирующей и рецидивирующей угрозой прерывания беременности представляют собой высокую группу материнского и перинатального риска

2 Комплексная оценка гемостазиологических, иммунологических и гормональных показателей, а также функционального состояния фетоплацентарного комплекса позволяют достоверно определить состояние матери и плода и прогнозировать перинатальный исход у них

3 В связи с взаимоотягощающим характером сочетания угрозы прерывания беременности с высокой частотой соматической и инфекционной патологией целесообразно оцепить степень риска беремешюсти и родов при этом осложнении на порядок выше

4 Течение гестационного периода у женщин с персистирующей и рецидивирующей угрозой прерывания сопровождается дисфункцией феюплацеитарной системы, проявляющейся нарушениями созревания плацентарной ткани с нарушением гемодшгамнческих процессов

5 Беременность, осложненная персистенцией и рецидивированием угрозы прерывания, способствует развитию негативных изменений в химическом составе грудного молока, тем самым нарушая гармоничное развитие новорожденного

Внедрение результатов в практическое здравоохранение

Работа выполнена в рамках Республиканской программы «Безопасное материнство» и по плану научно-исследовательских работ Дагестанского научного центра РАМН Результаты исследования и разработки внедрены в практическую деятельность родовспомогательных учреждений Республики Дагестан

Основные положения работы внесены в программу подготовки интернов, клинических ординаторов и слушателей курсов ФПК ППС ДГМА

Апробация работы

Основные положения работы и ее результаты доложены на заседании ДНЦ РАМН (№ 29) 12 декабря 2006г, а также на совместном заседании Ассоциации акушеров-гинекологов Республики Дагестан, сотрудников Научной проблемной лаборатории «Перинатальной медицины и репродуктологии» Дагестанского научного центра РАМН и кафедр акушерства и гинекологии Факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов лечебного факультета Дагестанской Государственной Медицинской академии, как апробационной комиссии 2006 г По материалам диссертации опубликовано 7 работ в виде научных статей и тезисов

Обьем и структура диссертации

Работа изложена на 212 листах машинописного текста, содержит 48 таблиц Указатечь литературы включает источника 102 - на русском языке и 186 - на иностранных языках

Содержание работы

Материал и методы исследования Настоящая работа выполнена в 2004-2006 г г на базе Перинатального Центра РКБ и родильного дома №2 г

Махачкала, Дагестанского Научного центра РАМН (руководитель - директор ДНЦ РАМН, член-корр РАМН, Заслуженный деятель науки РФ и РД профессор Омаров С-М А), а также лабораториях Дагестанского научного центра РАМН, а таюке в лаборатории иммунологии НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (г Москва) лаборатории биохимии молока НИИ ветеринарии ДАН (г Махачкала), лаборатории гормональных исследований Республиканского центра планирования семьи и репродукции (г Махачкала)

На первом этапе были обследованы 160 беременных женщин, которые были распределены на 2 группы Первую группу - основную - составили 110 женщин с угрозой прерывания настоящей беременности В I подгруппу вошли 70 беременных с рецидивом угрозы прерывания, во II подгруппу - 40 беременных с персистирующей угрозой прерывания беременности

Группа сравнения состояла из 50 беременных с единственным эпизодом угрозы прерывания настоящей беременности В качестве контрольной группы были обследованы 20 соматически здоровых женщин, не имевших в анамнезе самопроизвольных выкидышей, с неосложненным течением беременности, находящихся под наблюдением в женской консультации № 3 г Махачкалы

Под термином «рецидивирующая» угроза прерывания беременности подразумевается повторное появление симптомов угрозы после определенного временного интервала (но не более 2-х) Термин «персистенция» угрозы прерывания означает сохранение симптомов угрозы на фоне проводимой терапии в течение всей беременности

Более половины обследованных жешцин были старше 25 лет При анализе особенностей становления менструальной функции нами выявлено, что средний возраст менархе составил 13,2±0,1 в основной группе и 13,1+0,1 лет - в контрольной группе

При анализе гинекологической патологии у обследованных женщин обращал на себя внимание высокий процент хронических воспалительных заболеваний половых органов, особенно у страдающих привычным невынашиванием беременности В анамнезе у каждой третьей женщины отмечены патология шейки матки, эндометриты и сальпингоофориты Заболеваемость эндометриозом и миомой матки у женщин обоих групп не превышала средних значений для популяции жешцин репродуктивного возраста Первобеременных женщин в основной группе было 26, многорожавших - 19, в контрольной группе - 11 и 3 соответственно

В среднем на одну пациентку основной группы приходилось 3,8, а в контрольной группе - 3,7 беременностей

Течение предыдущих беременностей и родов у большинства (99 пациенток (90%)) обследованных из основной группы было осложненным Наиболее частым осложнением была угроза прерывания беременности, при этом у 11 пациенток (6,8%) диагностирована ИЦН У 13 пациенток из основной группы и у 2 - из контрольной отмечен гестоз (11,8% и 4% соответственно) что усугубило тяжесть состояния матери и плода У 2-х из них развилась ПОНРП, которая привела к антенатальной гибели одного плода

Анализ исходов предыдущих беременностей в основной группе показал, что своевременные роды составляли 80,9 % (89 слугчаев) в основной и 88% в контрольной группе (44 случаев) Частота преждевременных родов в основной группе составляла 19,1 % (21 случай), в контрольной - 10% (5 случаев) Запоздалые роды были у 4 женщин у основной группы и у 1 - в контрольной группе

При анализе соматической заболеваемости обращает на себя внимание высокий инфекционный индекс, особенно у женщин из основной группы

У 19 пациенток основной группы (17,3%) и у 3 (6%) из контрольной отмечался хронический тонзиллит, более 70 % всех обследованных женщин являются носителями вируса простого (ВПГ -1) и генитального герпеса (ВПГ -2), цитомегаловируса, отмечен таюке высокий процент хронического токсоплазмоза, в связи с чем 30% из них до беременности получали курсы антибактериальной и иммуномодулирующей терапии В основной группе 6 пациенток перенесли в прошлом хламидийную инфекцию, 3 -уреаплазмоз, в 2-х случаях отмечено сочетание хламидиоза и микоплазмоза

Высокий уровень вирусоносительства является возможным триггером запуска эндотелиальных повреждений и тромбофилии, приводящих к прерыванию беременности

Таким образом, группы, представленные в исследовании, сопоставимы с группой контроля - фактически они отличаются только по наличию или отсутствию изучаемой патологии

В нашем исследовании полностью выполнен стандарт обследования беременных женщин с учетом нозологии Кроме этого, все беременные прошли тщательное лабораторно- инструментальное обследование по специально разработанной схеме, включавшей

♦ коагуляционные тесты на наличие волчаночного антикоагулянта (ВА по методу Austen в модификации Прудниковой J1 3 и Сайковской Т В (1988),

♦ определение спектра аутоантител к фосфолипидам, кардиолипшювых антител метод "Сэндвича", позволяющий мобилизовать ферментную систему на твердой фазе на фотометре "Multiskan МСС 340" ("Labsygtems"),

♦ анализ крови на наличие антител к хорионическому гонадотропину методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием высокоочищенного препарата ХГЧ ("Sigma"), мышиных моноклональных антител (МКАТ) к а- субъединице ХГЧ и коньюгатов МКАТ против иммуноглобулинов человека классов М (IgM) и G (Ig G) с пероксидазой хрена,

♦ гемостлзиологические методы исследования определение количества тромбоцитов на автоматическом счетчике тромбоцитов "Tiombocauter" модель С (Франция), определение агрегации на агрегометре "Gronolog"(ClIIA), определение концентрации фибриногена гравиметрическим методом по Р А Рутберг определение протромбинового индекса по Квику, определение активности антитромбинана III (AT III) проводили методом Odeggaro (1975), а его концентрацию определяли методом радикальной иммунодиффузии по Манчини с помощью наборов фирмы Behnngwerke (ФРГ),

♦ иссчедование системы цитокинов (IL-l,IL-4,IL-10,IL-6, фактор некроза опучочи - TNF -а) определение уровня интерлейкинов в сыворотках крови проводили на полистироловых планшетах ("Costal") с сортированными афинно-очищенными поликлоначьными антителами к р IL -1 человека на фотометре "Multiskan МСС 340" ("Labsygtems") при длине волны 495 им, определение TNF-a проводилось с помощью иммуноферментного анализа в пластиковых 96-лу ночных микроплатах с использовамем мышечных моноклональных антитеч, специфичных к TNF-a человека

♦ исследование крови на перинатальные инфекции (ВПГ - 1,2, цитомегаловирус, токсоплазмоз, хламидиоз - методом ПЦР и ИФА, уреаплазмоз и микоплазмоз - ПЦР - диагностика),

♦ бактериологический посев из цервикального канала - видовую идентификацию штаммов проводили на иммуноферментном анализаторе «Квангум - П» фирмы Abbot (США),

♦ ультразвуковое исследование во время беременности с помощью ультразвуковых аппаратов "Aloka SSD -680, " Aloka -1700" (Япония), работающих в реальном масштабе времени

♦ оценка фетоплацентарного комплекса в динамике беременности

- допплерометрия,

- кардиотокография с помощью кардиотокографа «Hewlett Packard» (ФРГ) по общепринятой методике,

- гормональный скрининг включал определение гормонов и проводился с помощью стандартных радиоиммунологических наборов ПЛ (мг/л) - набор Pliadebas HPL фирмы Pharmacia Diagnostic, Швеция, эстриол (нмоль/л) и пролактии (ПРЛ)- набор СТЕРОН-Э, производство ИБОХ АН БССР При выполнении работы применяли автоматический компьютерный гамма-счетчик 1275 - MINIGAMM фирмы LKB (Швеция)

♦ исследование лактационной функции включало определение суточного количества молока путем взвешивания новорожденного в течение суток до и после каждого кормления грудью, исследование химического состава зрелого молока включало оценку кислотности молока, содержания жиров, общего белка, казеина суммарного содержание аминокислот в молоке, белках казеина и сыворотке Для определения суммарного количества углеводов использован метод титрования фелинговой жидкостью с использованием рефрактометра (Шарабрин И Г ,1971) микролементы и магний - методом атомной абсорбции на атомно-абсорбционном спектрофотометре «Хитачи-208» (Япония), электролиты - методом пламенной фотометрии на фотометре «Фляда -4»(Герчания), аскорбиновую кислоту - титрованием в кислой среде краской Тичьмана, альфа-токоферол определяли по ¿методу АФ Емелиной (1982) и витамин А - по Кар-Прайсу

Схема ведения беременных с рецидивирующей и персистирующей угрозой прерывания беременности включал следующее

• Выдетение гр\пп риска

• Оценка клинических признаков \трозы прерывания беременности иш преждевременных родов

• Исследование плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза и маркеров вн\трпсос\ дистого тромбообраювания

• Определение ВА и антител к ХГЧ

• Бактерно югия отделяемого втагатища и цервикального каната

• Исследование ДНК ВПГ II ЦМВ, Chlamtr U Ureahticum М hominis методом ПЦР

• Определение сывороточных уровней TNF-a, IL-1 IL-lß 1L-6, IL-10 а также и\ соотношений

• В динамике УЗ-фстометрия допплеромстрия посте 24 недель, КТГ посте 32 недель гестацни с целью опредетения выраженности нархшенин

• Коррекция гемостазиологических нар\ шении ингибиторами фибринотиза антиагреганлами и антнкоагх тянтами по показаниям

• Антибактернатьная терапия по показаниям в зависимости от выявленного возбудителя

• Повторные, исстслования системы гемостаза и системы цитокинов с целью оценки эффективности проводимой терапии

Методика превентивного лечения и профилактики осложнений гестации и лактации у женщин с угрозой прерывания беременности включала токолитическую (гинипрал), спазмолитическую (Магне В6), антиагрегантную (курантил троксевазин), иммуномодулиругощую (иммуноглобулин человеческий, Кипферон суппозитории, Виферон суппозитории), вазопротекторную (актовегин, инстенон), антибактериальную (амоксиклав, ровамицин, вильпрафен), местную антибактериальную (Тержинан, Бетадин, Ливарол) и эубиотическую (линекс), гипербарическую терапию С целью улучшения лактации у женщин с ЖДА и ПН нами была применена следующая схема профилактики и лечения гипогалактии, включающая препарат - блокатор периферических дофаминовых рецепторов - «Мотилиум» С целью уменьшения неблагоприятного воздействия химиотерапевтических препаратов на организм родильниц, мы примени ти более безопасные, но эффективные средства растительного происхождения - биологически активную добавку (БАД) «Лактавит» В состав фиточая «Лактавит» входят такие лекарственные растения как тмин, крапива, анис и фенхель

Все данные обрабатывались на компьютере IBM "Pentium IV"c использованием прикладных программ для статистической обработки "Statgraf' и оценкой параметрических и непараметрических критериев уровня достоверности Для определения достоверности различий между выборками использован критерий Стыодента для связанных совокупностей Проведена стандартная статистическая обработка и множественный корреляционный анализ

Результаты исследования н их обсуждение.

Изучение системы гемостаза показало что уже в I триместре беременности в основной группе отмечалась тенденция к увеличению уровня фибринотена В I подгруппе женщин уровень фибриногена был на 12,5% выше, чем в группе контроля, а во II подгруппе этот показатель превышал нормативные величины на 33,3% Число тромбоцитов в венозной крови было снижено относительно контрольной группы и группы сравнения Наблюдалось

укорочение времени свертывания, времени рекальцификации и возрастание протромбтювого индекса и уровня фибриногена Эго свидетельствует о наличии гиперкоагуляционных сдвигов сосудисто-тромбоцитарного звена

Концентрация AT III у пациенток основной группы не отличалась от контрольных значений, но иногда превышала норму в 1,2 - 1,5 раза

Показатели плазменного звена гемостаза АЧТВ, АВР, ПИ в I подгруппе (57,9±3,3 с) не отличались от показателей у здоровых беременных женщин (58,8±1,1 с), во II подгруппе отмечено достоверное укорочение АВР (57,3±3,1 с) Эта же тенденция повышения структурной гиперкоагуляции прослеживалась и у пациенток группы сравнения Активность плазминогена в большинстве наблюдений была высокая в I триместре (102±6,4%), а его концентрация была 15,7±0,1 г/л Во II триместре его активность была подвержена большим колебаниям от 112 до 177%, а концентрация - от 117г/л до 25,3г/л В III триместре сохранились аналогичные соотношения активность плазминогена колебалась от 104 до 134%, концентрация - от 10,8 до 16,3 г/л, составляя, в среднем 14,5±0,11г/л Таким образом, фибринолитический потенциал у беременных с угрозой прерывания был достаточно высоким

У всех обследованных беременных в послеродовом периоде также обнаружено наличие достаточного потенциала свертывания крови концентрация фибриногена во всех случаях была достаточной - 2,0 - 4,0 г/л, а значения АЧТВ и ИПТ также оставались высокими

Беременные с циркуляцией АФЛ представляют группу повышенного риска по невынашиванию беременности и другим тромбофилическим осложнениям При изучении сывороток беременных контрольной группы установлено, что средний уровень IgG аКЛ составил 8,7±2,4 GPL, не превышая 25 GPL Концентрация IgG aKJI у женщин с угрозой невынашивания колебалась от 0,2 до 200 (29,0±45,2 GPL) и был достоверно выше, чем в контроле (р <0,001). причем он не снижался в течение беременности (табл 1)

Таблица 1

Средний уровень IgG аКЛ у обследованных женщин_

№ Г р\ ппы обследованных Чисто обследованных Средний уровень (GPL) Р

1 2-я подгруппа 40 29 ±45,2 1-3 р<0,001 1-2 р<0 001

2 1 -я подгруппа 70 8 7 ± 2,4 2-3 р<0 001

3 Группа сравнения 50 3-4 р<0,001

4 Контрольная гр\ппа 20 2 9 ± 1,53

Уровень аКЛ превышал верхнюю границу нормы у 18 женщин 2-й подгруппы, что составило 31%, в то время как в двух других группах не выявлено повышения титра данных антител

Несмотря на обнаружение аКЛ у беременных 2-й подгруппы с персистенцией угрозы, клинических проявлений АФС отмечено не было

Микроскопия мазков вагинального отделяемого показала превалирование условно-патогенной микрофлоры с проявлениями бактериального вагиноза у 19,4% женщин в I подгруппе и у 21,2% - во 2-й подгруппе, вагинальный

кандидоз был диагностирован у 15,3% и 16,2% соответственно, явления инфекционного вагинита - у 13,5% и 14,2% женщин, нормоценоз влагалища - в 51,3/ов 1-й и 47,5%во 2-й подгруппах соответственно

При изучении микрофлоры цервикального канала обследованных женщин установлено наличие позитивных результатов посева у 42,2% женщин в основной группе, у 27,8% - в группе сравнения и только у 11,2% в контрольной группе Посевы были представлены широким спектром микроорганизмов, в том чиспе облигатно-анаэробных, причем у 11 женщин 2-й подгруппы отмечался рост в посевах 2-Зх условно-патогенных микроорганизмов

Сывороточные уровни цитокинов изучались в сроках 18-22, 28-34 недели беременности Согласно полученным данным сывороточные уровни ТИР не отличались от значений в контроле (8,2±0,8 pg/ml в I подгруппе и 8,1 ±0,9 pg/ml во II подгруппе против с 7,9+0,6 pg/ml в контроле)

Наличие 1Ь-1р отмечен в сыворотках 12 здоровых беременных (60,0%), среди позитивных результатов среднее его значение составило 10,9±1,2 pg/ml, показатели П.-1 [5, не отличающиеся от контроля отмечены у 50,0% пациенток 1-й и 40,0% 2-й подгрупп Наиболее чувствительным тестом во II триместре беременности оказался II.-6 у беременных с привычным невынашиванием в анамнезе нормативные параметры были отмечены лишь у 46,2% в 1-й и у 25,7% во 2-й подгруппе, в сыворотке пациенток группы сравнения установлена циркуляция этого цитокина только в 4 случаях в концентрации 9,1±0,13 pg/ml Среди больных с повышенными уровнями цитокинов в сыворотке крови мы условно выделили 2 кратное, 3-4, 5-6, 7-10 кратное увеличение по сравнению с показателями в контроле Установлено, что во 2-й подгруппе среди больных с повышенными уровнями цитокинов преобладало 5-10 кратное увеличение параметров, тогда как в 1-й подгруппе среди аналогичной группы пациенток отмечалось повышение только в 2-4 раза Эта л,с тенденция выявлена по отношению к ТНР-а, 1Ь-1Р, 1Ь-6

Средние уровни цитокинов с провоспалительной активностью среди позитивных беременных 2-й подгруппы достоверно превышали аналогичные показатели в 1-й подгруппе По-видимому, более высокие средние показатели у больных 2-й группы обусловлены превалированием у них многократного увеличения сывороточных уровней цитокинов над 2-4 кратным повышением Так, 5-10 кратное превышение нормативных уровней ТЫГ-а. отмечено у 15,4% больных в 1-й по сравнению с 28,5% во 2-й подгруппе, ГЬ-ф - 11,6% и 28,5%, 1Ь-6 19,2% и 40,0% наблюдений соответственно

Нами не установлено четкой взаимосвязи между степенью повышения отдельных противовоспалительных цитокинов и угрозой прерывания беременности у каждой конкретной больной По нашему мнению присутствие в сыворотке периферической крови одновременно нескольких провоспалительных цитокинов, особенно при 7-10 кратном превышении нормальных значений является неблагоприятным признаком

В табчице 2 приведены средние значения сывороточных уровней провоспалитечьных цитокинов в III триместре беременности у пациенток

исследуемых групп Как следует из приведенных данных, средние значения в контрольной группе несколько возрастали по сравнению со II триместром, и носили статистически значимый характер

Таблица 2

Структурный анализ сывороточных уровней иитокинов в обследованных _____ группах в III триместре гестации__

Гр>ппы б'ПЬНЬП Показа гели г.м-« IL-lß IL-6

% Сотьны\ срезние значения Pii/rnl % ботьн ы\ средние значения pg/ml % бодьн ы\ средине значения pg/ml

Норма 8 4±0 7 юз=; 5 9 7±0 13

¿-я nuirpMina п=70 Превышение 10,2 62 1=0 9 23 1 48 6=1 2 27 0 63 8= 1 6

2-я подгруппа п=40 Превышение 30 3 76 8=0 S 27,3 61,6=7 2 36,4 73 4tl 2

Г;1\ппа сравнения п=50 Средние значения 19 1=0 5 10 1 ±1 2 9 2 -01

Гр\ппа контро зя п=20 Средние значения 8 5 -0 4 10,5=/ 3 9 5=0,2

п (J SÄ я с. О С. Л с at 3 т U п q 18 621 10,641 7,507

р <0,05 <0 05 <0,05

q 58 300 33,735 45,706

р <0,05 <0,05 <0,05

-г q 53 077 24 381 33 196

р <0,05 <0,05 <0,05

ri q 68 292 39,389 46 910

р <0,05 <0,05 <0,05

г} q 62,616 30 274 36 167

р <0,05 <0,05 <0,05

т ГП q 10,05« 0,245 0,176

р <0,05 >0 05 >0,05

Анализ средних значений цитокинов в I и III триместрах у пациенток, чьи показатели превосходят контрольные, показач достоверное их повышение в III триместре При сопоставлении сывороточных уровней провоспалигельных цитокинов v женщин в III триместре с исходами беременностей удалось установить взаимосвязь многократного их повышения с развитием преждевременных родов у 8 из 9 больных (самопроизвольных преждевременных родов в 5 наблюдениях, 2 экстренных родоразрешений по поводу нарасгаюшей хронической внутриутробной гипоксии плода и в 1 случае преждевременной отслойки плаценты)

Средние /ровни TNF-a среди женщин с преждевременными родами превосходили уровни больных доносивших беременности до своевременных

родов 8 -9 раз -82 7±3,3 pg/inl по сравнению с 9,3±0,6 pg/ml, 1L-1 в 6 раз -72 5±3,6 pg/ml по сравнению с I2,5±l,2 pg^nl, IL-6 в 5,3 раза - 81,4±2,7 pg/ml и 15,8±Ь9 pg/ml соответственно (р<0,01)

В случаях остальных осложнении III триместра беременности (угроза преждевременных родов, нефропатия, синдром задержки внутриутробного развития плода) не отмечено достоверно значимых изменений в сывороточных уровнях цитокинов

Анализ течения гестационного процесса показал, что до 12 недель гестации были взяты на учет только 37% женщин из основной группы, 49% - из группы сравнения и 79% - из группы контроля (табт 3)

Таблица 3

1 я 2 я Гр\ ппа Гр\ ппа

Осложнения подгр\ ппа (п=70) подгруппа (п=40) сравнения (п=50) контроля (п=20)

абс % абс % абс % абс %

Отслойка ветвистого хориона 15 21 4 18 45 2 2 0 - -

Начавшийся самопроизвольный аборт 5 72 3 7,5 1 2 0 - -

Ранний токсикоз 11 15 4 7 17 5 3 7 5 3 15

Анемия 23 32 8 29 72 5 19 38 - -

Гестоз 21 30 19 47 5 4 8 0 - -

а)легкое течение 14 20 13 32 5 4 8 0 - -

б) средней тяжести 7 10 4 10 3 60 - -

в) тяжелое течение - - 2 5 0 - - - -

ПОНРП 4 5 7 2 5 0 1 2 0 - -

Предлежание плаценты 1 1 4 1 25 - - - -

Низкое прикрепление плаценты 6 8 6 5 12 5 - - - -

ФПН 22 31 4 21 52 5 2 4,0 - -

ЗВРП 9 13 3 6 15 13 26 - -

Неправильное положение плода 6 8 6 2 5 0 3 6,0 1 5,0

Многоплодие 3 4 3 - - 1 20 - -

Маловодие 5 72 11 27,5 2 04 - -

Рубец на матке 11 15 4 6 15 3 6 0 1 3,3

Крупный плод 3 4,3 3 7 5 2 0,4 1 3 3

10,472 Р-0,005

В I триместре осложнения гестационного периода у больных I группы были представлены угрозой прерывания беременности в виде болей внизу живота и в пояснице у 100% женщин, ретрохориальные гематомы по результатам УЗИ диагностированы у 33 (89,2%) больных Низкое прикрепление и предлежание ворсин хориона наблюдалось в 9 (24 3%) случаях

Во всех обследованных группах реакции на ВА не были зарегистрированы, антитела к хорионическому гонадотропину не были выявлены

Все женщины 2-й подгруппы были госпитализированы в ОНБ Перинатального Центра в сроках 16-20 недель гесгации в связи с угрозой

прерывания, из них 3 (8,6%) больных - в 16-17 недель с кровянистьши выделениями из половых путей в результате отслойки предлежащей плаценты У 8 (22,9%) женщин в сроках 17-22 недели беременности была диагностирована функциональная истмико-цервикальная недостаточность, в связи с чем проведена хирургическая коррекция (серкляж) после ликвидации симптомов угрозы прерывания беременности В I подгруппе наложение швов на шейку матки потребовалось 2 женщинам в сроках 17-23 недели гестации

Первичный эпизод угрозы прерывания отмечен в сроках 7-8 недель у 19,7% обследованных 1-й подгруппы, в 11-14 недель - у 23%, более 22 недель - в 15,3% случаев У пациенток 2-й подгруппы сроки появления угрозы соответствовали 4-5 неделям - у 36,5%, 7-8 неделям - у 22,5% Повторный эпизод в 1-й подгруппе на фоне проводимой сохраняющей терапии отмечен через 8,5 ±3,1 недель

Течение беременности у беременных 2-й подгруппы характеризовалось сохранением симптомов угрозы на фоне проводимой сохраняющей терапии в течение 12±4 2 недель В постоянной госпитализации нуждалось 97% обследованных женщин из 2-й подгруппы

Синдром задержки внутриутробного развития плода во II триместре по данным ультразвуковой фетометрии диагностирован у 18,6% 1-й и у 13,3% больных 2-й подгруппы Снижение фето-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока по данным допплерометрии наблюдалось чаще во 2-й подгруппе - 25,7% по сравненшо с 15,4% у беременных 1-й подгруппы

В результате проводимой терапии удалось ликвидировать нарушения фето-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока у 7 из 9 пациенток 2-й группы и у всех больных 1-й подгруппы, однако явления гипотрофии по данным ультразвуковой фетометрии продолжали регистрироваться у 2 женщин в 1-й и 3 во 2-й подгруппах Отслойка плаценты отмечена у 4 больных 2-й подгруппы, из них в 3 случаях имело место низкое ее расположение, у 1 пациентки - отслойка нормально расположенной плаценты после предшествующего хориоамнионита и преждевременного излигия околоплодных вод

Угроза преждевремениы\ родов, потребовавшая стационарного лечения, регистрировалась достоверно чаще во 2-й подгруппе - в 81,8% случаев по сравнению с 23,1% в 1-й подгруппе (р<0,001)

Наиболее частым осложнением беременности в основной группе оказался гестоз. но в 2-ой подгруппе наблюдалось более тяжелое его течение, чем в 1-ой У 10,3% женщин 2-й подгруппы гестоз развился впервые, у 20,6% из них в тяжелой форме У 22 (37,3%) пациенток 2-й подгруппы гестоз проявился в форме отечного синдрома в 22-26 недель, у 9 (15,3%) - в 27-33 недель беременности в отечно-гипертонической форме Таким образом, у 52,6% женщин основной группы гестоз развился до 33-неделыюго срока гестации

На втором месте по числу осложнений беременности у обследованных женщин была железодефицитная анемия Тяжесть течения и частота зависела от кратности беременностей и родов У беременных, которым предстояли 4

беременность и 4 роды анемия встречалась у 41,7%, но, в основном, легкой и средней степени тяжести

Учитывая высокую частоту такта, осложнений, как гестоз и анемия в сочетании с угрозой прерывания, не вызывает удивления факт развития фетоплацентарной недостаточности (ФПН) у 31 (52,6%) беременных 2-й подгруппы, что в 1,6 раза выше, чем в 1-ой подгруппе и задержки внутриутробного развития плода (ЗВРП), которая встречалась в 1,4 раза чаще у женщин с персистируютцей угрозой прерывания беременности (15% и 13,3% соответственно) У беременных 2-ой подгруппы, в анамнезе которых привычная потеря беременностей (более 3-х выкидышей), ФПН развилась в 38% случаев В 111 триместре беременности не отмечено статистически значимых различий в частоте развития синдрома ЗВРП у больных изучаемых групп, однако по данным кардиотокографии признаки внутриутробного страдания отмечены достоверно чаще во 2-й подгруппе - 24,2% против 19,2% в 1-й подгруппе соответственно

Своевременные роды в основной группе составили 67,6% от числа наступивших гестаций Преждевременными родами в сроках 31-36 недель гестации закончились 17 (22,9%) беременностей

Обращает на себя внимание высокий процент оперативного родоразрешения при своевременных родах - 52,0% во 2-й и 44,0% в 1-й подгруппах Во 2-й подгруппе почти в 2 раза чаще отмечалось преждевременное излитие околоплодных вод (42,4% и 26,9% больных соответственно), а слабость родовой деятельности регистрировалось чаще у женщин 1-й подгруппы

Острая внутриутробная гипоксия плода по данным кардиомониторного наблюдения в родах отмечена у 2 больных 1 -й и 1 женщины 2-й подгруппы, из них в 2 случаях имела место частичная преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

Кровотечение в III периоде родов чаще наблюдалось у пациенток 2-й подгруппы, чем в 1-й подгруппе (9,1% и 3,8% соответственно), тогда как в послеродовом, послеоперационном периодах - у родильниц 1- подгруппы

В послеродовом периоде клинические проявления эндометрита отмечены у 3 женщин с привычным невынашиванием в анамнезе что потребовало вакуум - аспирации содержимого полости матки, назначения антибиотиков широкого спектра действия, дезинтоксикациогаюй, десенсибилизирующей терапии Частичное расхождение швов на передней брюшной стенке после оперативного родоразрешения имело место у 2 больных

Нарушение БФПП, оцененное, как сомнительное или патологическое, выявлено у 8,3% у пациенток 2-й подгруппы и у 12% 1-й подгруппы В группе сравнения и контроля оценки в 5 и менее баллов не наблюдалось, клинически это подтвердилось отсутствием перинатальных потерь в этой группе

Нами отмечено, что в связи с персистенцией угрозы прерывания учащается развитие признаков гипоксии плода Так, при рецидивирующей угрозе прерывания сомнительная оценка БФПП отмечена лишь у 6,3% пациентов У женщин с персистируютцей угрозой наблюдались случаи

сомнительной и патологической оценки внутриутробного состояния плода у 21,1% обследованных женщин Достоверность показателей БФПП подтверждается оценкой новорожденных по шкале Апгар

Кроме того, нами отмечено значительное улучшение показателей внутриутробного состояния плода на фоне превентивной терапии ФПН, у женщин с персистенцией угрозы прерывания Так, во 2-й подгруппе, неудовлетворительная оценка БФПП отмечена в 8,6% случаев, что в 2 раза чаще, чем в 1-й подгруппе

У матерей, оценка БФПП у которых являлась нормальной, благоприятное состояние плода клинически подтвердилось рождением детей в удовлетворительном состоянии

Допплерометрическое исследование кровотока в системе мать-плацента-плод проведено во всех группах обследованных беременных При обследовании женщин выявлено, что параллельно с нарастанием симптомов угрозы прерывания у пациенток чаще происходит повышение периферической сосудистой резистентности в маточных артериях, артерии пуповины плода и средней мозговой артерии Подобные изменения гемодинамики наблюдались у 18,7% беременных из группы контроля, у 25% - из 1-й подгруппы и у 37,5% - из 2-й подгруппы С увеличением числа выкидышей в анамнезе, эти изменения проявляются ярче Так, у женщин, страдающих привычным невынашиванием гемодинамические нарушения отмечены у 78,6%

У большинства женщин основной группы и группы сравнения имели место нарушения маточно-плацентарного кровотока (МПК) Показатели кровотока в ма точных артериях у пациенток из 1-й подгруппы были лучше в сравнении с данными 2-й подгруппы, причем преобладали односторонние изменения (со стороны плацентации ИР и СДО были выше), что прогностически является более благоприятным признаком в лечении ФПН

Во 2-й подгруппе наблюдалась тенденция к увеличению индексов сосудистого сопротивления в маточной артерии и в артерии пуповины, то есть к развитию нарушений как в МПК, так и в плодово-плацентарном кровотоке (ППК) Наличие дикротической выемки регистрировалось у 37,5% женщин с гестозом из 2-й подгруппы у 15% - из 1-й подгруппы и у 8,8% в группе сравнения

При исследовании гормональной функции ФПК было выявлено, что при персистенции угрозы прерывания, уровень эстриола в сыворотке крови матери к 36-37 неделям беременности снижается Так, у женщин из 2-й подгруппы, снижение уровня эстриола было отмечено у 44,6% (75,8±4,5 нмоль/л), причем, в основном, это были беременные с отягощенным акушерским анамнезом по невынашиванию У женщин из 1-й подгруппы зстриол снижался в 29,9% случаев (78,8±2,1 нмоль/л)

При анализе показателей плацентарного лактогена (ПЛ) было обнаружено, что снижение уровня гормона имелось у пациенток основной группы и группы сравнения У женщин 1-й (236,8±33 4 нмоль/л) и 2-й подгруппы (231,5±35,2 нмоль/ч) отмечалось снижение содержания ПЛ по сравнению с группой сравнения (265,9±34,7 нмоль/л)

Всего родилось 164 детей, из них - 20 недоношенных ребенка Состояние 10 детей из основной группы при рождении было тяжелое, обусловленное недоношенностью и внутриутробным инфицированием 13 из 20 детей потребовался перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных, где проводилась искусственная вентиляция легких, лечение пневмонии

Среди недоношенных новорожденных от женщин с персистирующей угрозой прерывания беременности подавляющее большинство (88,9%) имели признаки внутриутробной инфекции и требовали длительной терапии, направленной на лечение инфекционного процесса и выхаживание, учитывая недоношенность

При изучении массо-ростовых показателей доношенных новорожденных установлено, что масса новорожденных 2-й подгруппы была несколько ниже, чем в 1-й подгруппе и группе контроля, однако эти различия не были значимыми В 16,0% в 1-й подгруппе и 20,0% случаев во 2-й подгруппе составляли новорожденные весом 2500-2999 г, тогда как у фертильных женщин все дети были массой превышающей 3000 г В ростовых показателях не было достоверно значимых различий среди детей 1-й подгруппы и контрольной группы, новорожденные /ке 2-й подгруппы уступали по росту детям контрольной группы, что вероятно связано с развитием у них гипотрофии

Оценка новорожденных, родившихся в результате своевременных родов, проводилась по шкале Апгар на 1 и 5 минутах жизни Без явлений асфиксии (оценка по шкале Апгар 8 и более баллов) родилось 84,0% детей в 1 и 88,0% во 2 подгруппах Асфиксия легкой степени (оценка по шкале Апгар 7-7, 7-8 баллов) отмечена несколько чаще у детей 2-й подгруппы -12,0%, по сравнению с 8,0% во 1-й В контрольной группе без явлений асфиксии родилось 19 (95,0%) детей, 1 ребенок - в асфиксии легкой степени, связанной с абсолютной короткостью пуповины

При анализе течения раннего неонатального периода доношенных новорожденных от матерей с персистенцией угрозы прерывания отмечена достоверно большая частота развития внутриутробной пневмонии у детей 2-й подгруппы 17,5% (7) по сравнению с 5,7% (4) в 1-й подгруппе (р<0,05) Врожденный везикулез диагностирован у 3 детей 2-й подгруппы, из них у 2 в сочетании с внутриутробной пневмонией

Изучение лактации проводилось у родильниц с угрозой прерывания беременности и здоровых родильниц Родильницы были разделены на группы в соответствие с указанными выше условиями Результаты изучения объема лактации у обследованных родильниц, представлены в таблице 4

Таблица 4

Сравнительные показатели объема молока (мл) в обследованных группах

Гр\ ппы 2-е см кн 4-е 1\ 1К11 6-е сутки

1-я ж>л1р) ппа п=70 П1 1 =¡5 2 328 4 = 11 4 561 2 -10 2

П-и по и р\:111 а п=40 122 4 = 11 3 228,1 ■40 5 5195 =15 6

Группл сравшшы .1=50 189 5 -10 2 341,3 = 10 2 576 3 = 10 2

Гру ппа кон I ро ш п=20 221 5 = 10 2 358 5 =15 5 586,7 = 14 2

Сравнение с учетом критерия Ньюченч-Кейлса 1-2 0 640 8 869 3,583

Р >0 05 <0 05 <0,05

1-3 ч 4 664

р <0 05 >0 05 >0 05

1-4 ч 5 273 2 081 1,713

р <0,05 >0 05 >0 05

2-3 ч 4,678 9,353 4 560

р <0,05 <0,05 <0,05

2-4 ч 5,ЗМ 8,345 <0,05 4,179

р <0,0.1 <0,05

1-4 1,789

р >0 05 >0 05 >0 05

Как видно из таблицы, имеются достоверные различия показателей объема молока у женщин из 2-й подгруппы и родильницами из групп сравнения и контроля

"У родильниц с персистенцией угрозы прерывания во время беременности имеет месю прирост суточного количества молока, но с отставанием от такового у родильниц из 1-й подгруппы и группы контроля и сравнения

Нарушения лактационной функции отмечались у 31 (77,5%) родильницы 2-й подгруппы Из них ГГ I степени у 15 , ГГII степени - у 8, ГГ III степени - у 4, и агалактия - у 4-х родильниц

Снижение лактации в 1-й подгруппе наблюдалось у 48 (68,5%) родильниц При эгом ГГ легкой степени отмечена у 17 (26,6%) родильниц, ГТ средней степени - у 19 (29,7%) тяжелая ГГ у 10 (15,6%) родильниц, агалактия наблюдалась у 2 (3 1%) родильниц Снижение количества молока имело место и у 6 здоровых родильниц, составляя 30%

Выявлено достоверное (р<0,01) снижение концентрации ПРЛ в крови беременных как с рецидивирующей (189,4±1,3нг/мл), так и с персистирующей угрозой прерывания беременности (178,3±2,1нг/мл)

Исследования показали, что у здоровых родильниц с достаточным количеством молока концентрация ПРЛ на 2-е и б-е сутки послеродового периода составила 125,7±0,87 и 157,5±4,17 нг/мл соответственно

У родильниц основной группы на протяжении пуэрперия у них отмечается постоянно низкое среднее содержание ПРЛ в крови Так, во 2-й подгруппе на 2-е сутки - 60,2±1,7 нг/мл на б-е - 78,7±1 2 нг/мл, в 1-й подгруппе на 2-е и 6-е сутки концентрация ПРЛ составила соответственно 90,5+1,3 нг/мл и 101,3+3,05 нг/мл (р<0,05) Выявлена положительная коррелятивная связь между количеством секретируемого молока и концентрацией пролактина

Изучение сывороточного белка в грудном молоке у родильниц основной группы показало его снижение по сравнению с родильницами из группы сравнения - 8,06+0,09 против 9,36+0,08 (р<0,05) Соотношение сывороточных белков у родильниц основной группы нарушено, в 1,57 раз снижена концентрация иммуноглобулинов, достоверно (р<0,05) повышена концентрация сывороточных а-лактоальбуминов и В -лактоальбуминов

Зрелое молоко здоровых родильниц характеризуется высоким содержанием незаменимых аминокислот При персистенции и рецидивах угрозы прерывания в гидролизате молока достоверно снижено (р<0,05) содержание незаменимых аминокислот, в то время как в показателях заменимых аминокислот мы не выявили достоверных различий

При их исследовании жиров женского молока выявлено достоверное снижение его у родильниц основной группы (25,3+1,2г/л) по сравнению с родильницами группы сравнения (32,51+1,4г/л) (р<0,05)

Содержание углеводов и лактозы у родильниц 1-й (61,51+1,4 г/л и 7,31+1,1 г/%) и 2-й подгруппы (58,2+1,2 г/л и 5,3+1,3 г/%) ниже, чем в группе сравнения (64,8+1,1г/л и 8,1+1,2г/'%) и контроля (68,5+1,2г/л и 9,5+1,2г/%)

В молоке родильниц основной группы достоверно (р<0,05) снижено содержание меди (0,321+0,013мг/л), цинка (3,555+0,241мг/л), марганца (0,010+0 004мг/л) и кобальта (0,005+0,001мг/л), по другим элементам разница концентраций в сравниваемых группах была несущественной

В отношении калия, кальция и фосфора прослеживается достоверное снижение (р<0,05) концентрации этих минералов в молоке (0,54+0,017мг/л, 0,25+0,015мг/л, 0,13+0,005мг/л соответственно) Тем не менее, соотношения кальция и фосфора - 2 1 у родильниц основной группы остается оптимальным Что касается натрия и магния, то имеет место достоверное повышение их концентрации (0,28+0 0007 мг/л и 0,07+0,003 мг/л) (р<0,001)

Полученные данные свидетельствуют о достоверном снижении (р<0,01) витаминов С, Е и А в молоке у родильниц основной группы (22,8+0,4мг/л, 1,06+1,2мг/л, 0,057±0,002чг/л) по сравнению с молоком здоровых родильниц (43,2+0,12мг/л, 2,07+0,10мг/л, 0 15+0,006мг/л соответственно)

Таким образом, выявлены разносторонние негативные явления в химическом составе грудного молока родильниц с имевшей место угрозой прерывания беременности Отмечены дисбаланс содержания аминокислот в сторону уменьшения незаменимых аминокислот, включая и частично незаменимые, диссоциация микроэлементного состава снижение таких

жизненно важных микроэлементов, как медь, цинк, кобальт и кратное снижение концентрации витаминов Это позволяет сделать вывод о том, что рецидивирова1[ие и персистенция прерывания беременности со свойственными им осложнениями приводит к нарушениям лактации не только количественного, но и качественного характера

С целью выяснения эффективности предложенной нами системы профилактики и лечения гестационных осложнений у женщин с угрозой прерывания беременности был произведен сравнительный анализ течения беременности и родов в основной группе (115 женщин) 1-ю подгруппу составили 60 беременных женщин с угрозой прерывания, получившие разработанную нами комплексную превентивную подготовку, во 2-ю подгруппу вошли 55 беременных женщин с угрозой прерывания, получившие частичную дородовую подготовку в связи с их поздним поступлением в стационар, началом родовой деятельности

Группы были сопоставимы по социальному составу, антропометрическим показателям, акушерско-гинекологическому анамнезу, характеру течения и осложнений настоящей беременности

Клинико-статистический анализ показал, что под влиянием проведенной терапии отмечено значительное улучшение гемостазиологических показателей в 1-й подгруппе по сравнению со 2-й подгруппой (снизился уровень фибриногена, повысилось число тромбоцитов в периферической крови, удлинилось время свертывания и рекальцификации, отмечено снижение протромбинового индекса)

На фоне проводимой антибактериальной терапии посевы содержимого цервикального канала роста патогенных бактерий и грибковой флоры в 1-й подгруппе не дали, во 2-й - были высеяны кишечная палочка - у 44,6%, эпидермальный стафилококк - у 10,2%, энтеробактерии - у 6,4%, грибковая флора - у 6,7% женщин (до лечения кишечная палочка - у 68,2% в 1-й подгруппе и 64,6% - в 2-й, эпидермальный стафилококк в 1-й подгруппе - у 12,6%, во 2-й - у 12,8%, энтеробактерии в 1-й - у 7,8% и во 2-й - у 8,4%, грибковая флора - у 6,0% в 1-й и у 7,8% - во 2-й подгруппе)

После проведенной терапии содержание эстриола и плацентарного лактогена достоверно увеличились у беременных 1-й подгруппы Концентрация эстриола в 1-й подгруппе составила 109,4±1,2 нмоть/л, 97.6 И,4 -во 2-й подгруппе, но уровня здоровых беременных не достигла (118,4±1,2 нмоль/л) Это обусловлено угнетением ферментативных систем плацентарного стероидогенеза, наступившим в ответ на гипоксию В процессе лечения концентрация ПЛ возросла и составила в 37-38 недель гестации в 1-й подгруппе 242,6±10,4 нмоль/л, во 2-й - 218,8±10,8 нмоль/л (в группе здоровых беременных - 246,4нмоль/л) что свидетельствуют о имевшей место мобилизации плацентарных резервов

Таким образом, комплексная профилактическая терапия у беременных с угрозой прерывания способствует коррекции гормонопродуцирующей функции фетоплацентарного комплекса В результате допплерометрического исследования в системе мать-плацента-плод нами было установлено, что при

рецидивирующей и переиетирующей угрозе прерывания беременности у беременных происходит повышение периферической сосудистой резистентности в маточных артериях и артериях пуповины плода

После проведенного лечения положительный эффект был достигнут у 74% беременных 1-й и у 34% - 2-й подгруппы Численные значения индексов кровотока снизились, но не достигли нормативных величин, что обусловлено выраженностью исходных нарушений в системе МПП

Мы проанализировали исходы родов в обследуемых группах (таблица 5)

Таблица 5

Осложнения течения родов у обследованных женщин._

Осложнения 1-я подгруппа, п=60 2-я подгр>ппа п=55 Контрольная гр) ппа, п=50

абс % абс % абс %

Несвоевременное изтитие о/п вод 12 20 16 29 1* 3 10

Аномалии родовой деятельности 5 7,8 14 25 5* 2 6,7

Гипсртснзия в родах 7 11,7 12 21 8* 0 0

Клинически \ зкии таз 1 1 7 1 1 8* 0 0

Кровотечение гипотоническое 4 6,7 6 10 9* 0 0

Материнский травматизм 3 5 4 7 3* 1 3 3

Оперативное родоразрешение 7 11 7 9 16 4* 2 6,7

Преждевременные роды 6 10,2 6 10 8* 1 3,3

Запоздалые роды 1 1 5 2 3 6* 0 0

Как видно из таблицы 5, частота преждевременного излитая околоплодных вод у женщин 1-й подгруппы составила 20 % и 29,1 % - во 2-й подгруппе

При анализе течения родов было выявлено, что у женщин 1-й подгруппы имело место снижение процента оперативного родоразрешения Так, из общего числа пациенток, относящихся к 1-й подгруппе, роды завершились кесаревым сечением у 11,7%, в то время как у беременных 2-й подгруппы данная операция произведена в 16,4% случаев Данный положительный эффект связан с некоторым уменьшением частоты слабости родовой деятельности, уменьшением частоты и тяжести гестоза снижением числа осложнений со стороны плода, которые входили в число показаний к оперативному родоразрешению у женщин 2-й подгруппы

Частота развития эндометрита, нагноения швов, лохиометры была в 2 раза меньше в 1 -й подгруппе

Средняя оценка новорожденных по шкале Апгар через пять минут после рождения в 1-й подгруппе составляла 8,8±0,2 балла, во 2-й подгруппе - 7,6±0,4 балла

Средняя масса новорожденных в 1-й подгруппе составила 3320,0±43,4 гр , во 2-й подгруппе - 2932,6±43,4 гр В 1-й подгруппе восстановление массы тела происходило в среднем на 5 сутки, во 2-й - на 7 сутки На день выписки масса тела не достигла нормы у 23,3% новорожденных в 1-й и у 38,2% - во 2-й подгруппе Это говорит о запаздывающем характере адаптации

Среди различных осложнений у новорожденных гиггоксическое поражение ЦНС оставалось наиболее частым осложнением у новорожденных, ее доля составита в 1-й подгруппе 21,4%, во 2-й подгруппе - 41,8% Синдром дезадаптации отмечен у новорожденных в 1-й подгруппе в 13,3%, во 2-й - в 21,8% случаев

Частота внутриутробной задержки развития плода в 1-й подгруппе выявлена в 14,3%, во 2-й - в 25,5% случаев По данным УЗИ ЗВРП П-Ш степени тяжести диагностирована в 14,6% случаев во 2-й подгруппе, в 1-й подгруппе гипотрофия III степени выявлена только у 1(1,67%) новорожденного, II степени - в 5% случаев, что указывает на эффективность проводимой терапии ФПН Перинатальных потерь в 1-й подгруппе не было

Значительно ниже (в 2,5 раза) была также частота инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных, матери которых получали рекомендованное нами лечение

Результаты проведенных нами исследований показали, что у родильниц с рецидивирующей и персистирующей угрозой прерывания по сравнению со здоровыми родильницами был изменен как количественный, так и качественный состав грудного молока В процессе наблюдения за родильницами нам удалось установить чго на фоне своевременной диагностики ГГ, комплексного лечения фетоплацентарной недостаточности с момента поступления в стационар, происходило достоверное увеличение суточного количества м о тока и увеличением пролактина в сыворотке крови

В результате лечения отмечено увеличение объема лактации имелись достоверные различия показателей объема молока у женщин из 1-й подгруппы и родильницами из 2-й подгруппы

У родильниц 1-й подгруппы получивших комплексную предродовую подготовку, имеет место прирост суточного количества мотока по сравнению со 2-й подгруппой, но с отставанием от такового у здоровых родильниц В 1-й подгруппе должное количество молока на 2 сутки послеродового периода отмечено у 21 родильницы в последующем наблюдается постепенное увеличение секреции молока и на 6-сутки у 39 родильниц выделялось необходимое для ребенка количество молока

Нарушения лактационной функции отмечались у 11 (18 3%) родильниц 1-й подгруппы Из них ГГ I степени - у 9 (15%) ГГ II степени у 2 (3,3%), ГГ 111 степени и агаллктия не наблюдались на фоне проводимой терапии

Таким образом, наши исследования позволили установить, что наличие у родильниц у грозы прерывания беременности является фактором риска развития ГГ Проведение превентивной дородовой подготовки может способствовать снижению процента случаев гипогалактии

Исследования показали, что у родильниц 2-й подгруппы на протяжении пуэрперия отмечается постоянно низкое среднее содержание ПРЛ в крови В 1-й же подгруппе концентрация ПРЛ была достоверно выше, чем в группе сравнения, но не достигла нормативных показателей

Итак, проведенные нами исследования подтверждают роль блокаторов дофаминэршческих рецепторов ПРЛ в становлении и развитии лактационной функции

Существенным изменениям подвергся и аминокислотный состав молока у родильниц, получавших превентивное лечение В связи с этим изменилось соотношение заменимые/незаменимые аминокислоты

Наглядным явилось также достоверное повышение концентрации витаминов и микроэлементов на фоне проводимой терапии

Все вышеизложенное дает нам основание полагать, что предложенная нами схема превентивной профилактики и лечения, направленная на нормализацию течения гестации и лактации у женщин с угрозой прерывания беременности, является достаточно эффективной и может быть применена в повседневной практике

Выводы

1 Основными причинами рецидивирования и персистенции угрозы прерывания беременности являются высокий индекс инфекционной патологии (при персистирующей и рецидивирующей угрозе прерывания беременности превалируют такие микроорганизмы, как Chlamydia trachomatis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus haemolyticus), изменения системы гемостаза (с I триместра беременности выявляется увеличение концентрации фибриногена, гиперагрегация тромбоцитов, снижение антитромбинового потенциала, повышение концентрации AT III, укорочение АВР и снижение концентрации и активности плазминогена), повышение активности противовоспалительных цитокинов (механизм активации иммунологической реактивности связан с изменениями в системе цитокинов, заключающимися в усилении продукции IL-1 и1Ь-1Р)

2 Рецидивирующая и персистируюшая угроза прерывания характеризуются значительной частотой осложнений беременности и родов (гестоз - 30% и 47,5%, ФПН - 31,4% и 52,5%, ЗВРП - 13,3% и 18,6%, несвоевременное излитие околоплодных вод - 26,9% и 42,4%, аномалии родовой деятельности - 15,4% и 9 1% соответственно)

3 При персистирующей угрозе прерывания беременности наблюдаются изменения в системе мать-плацента-плод, проявляющиеся снижением продукции гормонов ФПК, нарушением МППК по сравнению с показателями в группах с рецидивированием угрозы прерывания и физиологического течения беременности, что повышает частоту осложнений у плода и новорожденного, гудшая перинатальные исходы

4 Рецидивирование и персистенция угрозы прерывания беременности являются фактором риска развития гипогалактии и изменений качественного состава зрелого молока, 1ем самым, создавая неблагоприятный фон для гармоничного развития растущего ребенка

5 Предложенная схема превентивной терапии способствует снижению осложнений гестации и лактации в 1,5 раза и может быть рекомендована к применению в акушерских стационарах

Практические рекомендации

1 Определение содержания IL-1 в сыворотке крови методом иммуно-ферментного анализа может быть использовано в качестве диагностического теста для оценки выраженности нарушений иммунологической реактивности при угрозе прерывания беременности

2 В условиях специализированных стационаров у больных, составляющих группу риска по развитию внутриутробного инфицирования, мы рекомендуем мониторинг следующих показателей во время беременности

- бактериоскопия вагинального отделяемого,

- бактериологическое исследование содержимого цервикального канала,

- выявление в отделяемом цервикального канала ДНК вируса простого герпеса II, цитомегаловируса, Micoplasma hommis, Chlamidia tiachomatis, Ureaplasma urealyticum методом полимеразной цепной реакции,

- исследование системы гемостаза,

- во II и III триместрах определение IL-1 в сыворотке крови, как вероятного маркера внутриутробного инфицирования плода,

- контроль за состоянием фетоплацентарного комплекса ультразвуковая фетометрия для определения соответствия плода гестационному возрасту, допплерометрия с 24 недель, кардиотокография с 34 недель беременности

3 Родоразрешение женщин с персистирующей и рецидивирующей угрозой прерывания беременности должно проводиться в условиях стационаров высокого риска для оказания высококвалифицированной помоши матери и ребенку

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Амирова Ж С «К вопросу об исходах гестации при рецидивирующей угрозе прерывания беременности» // Журнал «Медицина Наука и Практика» -Махачкала -№2 -2005 -С 13-15

2 Амирова Ж С «Лактационные расстройства при персистирующей yi розе прерывания беременности» // Журнал «Медицина Наука и Практика» -Махачкала -№1 -2006-С 4-7

3 Амирова Ж С «Система цитокинов у беременных с персистирующей и рецидивирующей угрозой прерывания беременности» // «Вестник новых медицинских технологий» - Тула - №4 - 2006 - С 66-67

4 Амирова Ж С «Система цитокинов у беременных с угрозой прерывания беременности» // В сб Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя»-М - 2006 - С 17-18

5 Амирова ЖС «К вопросу об исходах родов у женщин с рецидивирующей угрозой прерывания беременности» // В сб Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя» - М - 2006 - С 18

6 Амирова Ж С «Нарушения лактации у женщин, перенесших персистиругашую угрозу прерывания беременности» // В сб Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя» - М - 2006 - С 18-19

7 Амирова Ж С «К вопросу о роли генитальной инфекции при рецидивирующей угрозе прерывания беременности» // В сб Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя» - М - 2006 - С 20

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

АФС - антифосфолипидный синдром

АВР - активированное время рекальцификации

АТ - антитромбин

aKJI - антитела к кардиолшшну

аФЛ - антитела к фосфолипидам

БФПП - биофизический профиль плода

ВА - волчаночный антикоагулянт

ВПГ I, II - вирусы простого и генитального герпеса

ГГ - гипогалактия

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ЖДА - железодефицитная анемия

ЗВРП - задержка внутриутробного развития плода

ИР - индекс резистентности

IL - интерлейкин

IgG - иммуноглобулин класса G

ИФА - иммуноферментный анализ

КСК - кривые скоростей кровотока

КТГ - кардиотокография

МППК - маточно-плацентарно-плодовый кровоток

НБ - невынашивание беременности

НСТ - нестрессовый тест

ПДФ - продукты деградации фибриногена

ПИ - пульсационный индекс

ПТИ - протромбиновьш индекс

ПЛ - плацентарный лактоген

ПРЛ - пролактин

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СДО - систол о-диастол и ческое отношение

TNF-a - фактор некроза опухолей

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФПК - фетоплацентарный комплекс

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

Э3-эстриол

Формат 30x42 '/4 Бумага офсетная Гарнитура Тайме

Печать офсетная Тираж 100 экз Тиражировано в типографии ПБОЮЛ Гаджиева С С г Махачкала, ул Юсупова 47

Невынашивание беременности (НВ) - одно из самых распространенных осложнений в акушерской практике, которое является наиболее частой причиной перинатальной заболеваемости и смертности.

НБ является интегральным и в некотором • роде универсальным показателем реакции организма на любое выраженное неблагополучие в организме матери, плода, факторов, окружающей экологической среды, профессионально - производственных факторов и других, неблагоприятных воздействий (Е.Ф.Кира, 2000). Частота невынашивания составляет от 15 до 20% от всех диагностированных беременностей. Частота прерывания беременности в I триместре достигает 50%, во II триместре около 20%, а в III триместре - до 30% (Н.М.Подзолкова, М.Ю.Скворцова, 2004). Причины невынашивания можно разделить на 2 большие группы:

I. социально- демографические (неустроенность семейной жизни, экстремально высокий или низкий репродуктивный возраст матери, низкий социальный статус, недостаточное питание и др.)

II. медицинские, среди которых важную роль играют эндокринные нарушения и иммунологические нарушения, характеризующиеся выработкой организмом матери антител, направленных против её собственных и / или клеток плода. (В.М.Сиделышкова, 2004)

Скрытые дефекты коагуляции имеются у 50-60% пациенток с невынашиванием беременности. Диагностика их с последующей адекватной терапией в 98% случаев приводит "к' нормальному вынашиванию беременности (А.Д.Макацария, В.О.Бицадзе, 2000; Вок R.A, 1998; Brown Z.N, Selke S.,1998r).

Антифосфолипидный синдром - наиболее частая форма тромбофилии, приводящая к невынашиванию беременности. При АФС очевидна ведущая роль эндотелиальных повреждений и дисфункция в системе естественных антикоагулянтов в патогенезе тромбофилии. Антифосфолипидные антитела аФЛ - AT): волчаночный антикоагулянт (ВА) и антикардйолипины (aKJl) присутствуют у 15% женщин с невынашиванием беременности. Без лечения АФС вероятность благополучного исхода беременности составляет всего 10% , в то время как при лечении - 75% (А.Д.Макацария, В.Н.Серов, 1999).

Определенную немаловажную роль в патогенезе невынашивания беременности играет система цитокинов и в настоящее время является предметом исследования ученых во всём мире.

Установлено, что эндометрий является чувствительным к воздействию адгезивных свойств трофобласта в узкий промежуток времени, названный в литературе имплантационным окном (Lea R.G, Clark D.A., 1996).

Для нормального течения процесса имплантации, роста и развития эмбриона необходимо * создание в организме матери локальной иммуносупрессии, что возможно под воздействием ' прогестерона, интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-10 (IL-10) (Formby В., 1995, Chaouat.G., 1997). Нарушение синтеза компонентов цитокинового ряда, воздействие интерлейкина-8 (IL-8) на индукцию высвобождения коллагеназ из лейкоцитов с последующей деградацией , коллагенов может служить причиной отслойки плодного яйца, преждевременного разрыва плодных оболочек. Это также, в свою очередь, может объяснить* резистентность к терапии угрозы прерывания (S.J.Fortunado, 1999). - •

Эндокринные расстройства, тромботические осложнения, срыв в работе цитокшшой системы может способствовать рецидивированию и персистированию угрозы прерывания беременности, что ухудшает прогноз для плода и снижает шансы его вынашивания в неонатальном периоде.

Среди умерших детей в перинатальном периоде, удельный вес недоношенных составляет примерно 50-60% (Caroll S.et al;1998).

Осложненное течение беременности не может не сказаться на становлении лактационной функции. Лактация является сложным процессом, подготовка к которому начинается с ранних сроков беременности, поэтому характер лактационной функции неразрывно связан с особенностями течения беременности и родового акта, а также с ранними послеродовыми осложнениями (Омаров Н.С-М.,1996, Пуляева Е.П., 1991).

Качественный и количественный состав женского молока зависит от многих факторов, в том числе и от особенностей течения гестации, сё осложнений. По мнению ряда исследователей, досрочное прерывание беременности способствует быстрому становлению лактации и повышению энергетической ценности молока, и является проявлением уникальности человеческого организма, благодаря которой происходит более быстрое приспособление недоношенного ребёнка к условиям внеутробного существованию (Бородин Г.А., Бородина Г.П., 1992).

В последние годы в диссертационных работах ДНЦ РАМН и ДГМА изучались проблемы невынашивания беременности, лактационная функция при гиперандрогении у женщин. Вместе с тем остался неизученным очень важный аспект проблемы невынашивания беременности - рецидивы и персистенция угрозы прерывания беременности, а также лактационная функция при данном осложнении. Таким образом, дальнейшее комплексное изучение данной проблемы представляет научную практическую и социальную значимость.

Цель исследования

Улучшить перинатальные исходы и снизить частоту нарушений лактации среди пациенток с рецидивирующей и персистирующей угрозой прерывания беременности. .

Задачи исследования

1. Проанализировать причины рецидивирования и персистенции угрозы прерывания беременности. ' '

2. Изучить течение гестации и ее исходы при рецидивировании и персистенции угрозы прерывания.

3. Оценить состояние фетоплацентарного комплекса у женщин с рецидивирующей или персистирующей угрозой прерывания беременности.

4. Изучить состояние лактации: качественный (химический) и количественный состав молока среди матерей с имевшей место рецидивирующей или персистирующей угрозой прерывания беременности.

5. Разработать методику превентивного лечения осложнений гестации и лактации и ведения беременных с рецидивирующей и персистирующей угрозой прерывания.

Новизна исследования

Впервые изучена роль различных эндогенных факторов в патогенезе рецидивирования и персистенции угрозы прерывания беременности. Впервые изучено состояние ФПК и перинатальные исходы при этих патологических состояниях.

Впервые изучен лактопоэз, дана количественная и качественная характеристика грудного молока у матерей с имевшей место рецидивирующей или персистирующей угрозой прерывания беременности.

Впервые разработана система превентивных мероприятий по улучшению перинатальных исходов и грудного вскармливания у данного контингента женщин. . - .

Практическая значимость работы Результаты настоящего исследования имеют определенное значение для практического здравоохранения, так как могут быть использованы для прогнозирования, предупреждения и лечения осложнений гестации-- у женщин с различными формами угрозы прерывания беременности. -1 • •

Показано, что разработанный нами алгоритм обследования и ведения женщин с данной патологией эффективен и может быть применен в повседневной практике.

Внедрение результатов в практическое здравоохранение Работа выполнена в рамках Республиканской программы «Безопасное материнство» и по плану научно-исследовательских работ Дагестанского научного центра РАМН. Результаты исследования и разработки внедрены в практическую деятельность родовспомогательных учреждений Республики Дагестан.

Основные положения работы внесены в программу подготовки интернов, клинических ординаторов и слушателей курсов ФПК ППС ДГМА.

Апробация работы Основные положения работы и ее результаты доложены на очередном заседании ДНЦ РАМН ( № 29 ) 12 декабря-2006г., а также на совместном заседании Ассоциации акушеров-гинекологов Республики Дагестан, сотрудников Научной проблемной лаборатории «Перинатальной медицины и репродуктологии» Дагестанского научного центра РАМН и кафедр акушерства и гинекологии Факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов лечебного. факультета Дагестанской Государственной Медицинской академии, как апробационной комиссии 2006 г. По материалам диссертации опубликовано 7 работ в виде научных статей и тезисов.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, изложения материалов и методов исследования, клинической характеристики обследованных больных, главы, освещающей собственные 'исследования. Завершается работа обсуждением результатов исследований, выводами, практическими рекомендациями и указателем литературы. . . v

Выводы

1 .Рецидивирующая и персистирующая угроза прерывания характеризуются значительной частотой осложнений беременности и родов (гестоз, ФПН, ЗВРП, несвоевременное излитие околоплодных вод, аномалии родовой деятельности, послеродовые гнойно-септические осложнения).

2.Персистирующая угроза прерывания беременности повышает частоту осложнений у плода и новорожденного, ухудшая перинатальные исходы. При персистирующей угрозе прерывания беременности наблюдаются существенные изменения в системе мать-плацента-плод, проявляющиеся снижением продукции гормонов ФПК.

3.Выявлена зависимость выраженности клинических симптомов пре рывания беременности от интенсивности обсеменения бактериальной флорой половых путей беременных женщин. При персистирующей и рецидивирующей угрозе прерывания беременности превалирую такие микроорганизмы, как Chlamydia trachomatis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus haemolyticus.

4.При беременности, осложненной угрозой прерывания инфекционного генеза, наблюдается активация иммунной системы проявляющаяся в продукции противовоспалительных цитокинов. Выраженность иммунологических нарушений возрастает по мере прогрессирования клинических симптомов и наиболее выражена при персистенции угрозы прерывания беременности, тогда как бессимптомное носительство инфекции не сопровождается изменениями в иммунологических показателях.

5. Механизм активации иммунологической реактивности связан с изменениями в системе цитокинов, заключающимися в усилении продукции IL-1 и IL-p в сыворотке крови. Содержание TNF-a в сыворотке крови беременных с клинической картиной угрозы прерывания не коррелирует с уровнем IL-1 и IL-0.

6.Рецидивирование и персистенция угрозы прерывания беременности являются фактором риска развития гипогалактии и изменения качественного состава зрелого молока, тем самым, создавая неблагоприятный фон для гармоничного развития растущего ребенка.

Практические рекомендации

1. Определение содержания ILrl -в сыворотке крови методом иммуно-ферментного анализа может быть использовано в качестве диагностического теста для оценки степени выраженности нарушений иммунологической реактивности при угрозе прерывания беременности.

2. В условиях специализированных стационаров у больных, составляющих группу риска по развитию внутриутробного инфицирования мы рекомендуем мониторинг следующих показателей во время беременности:

- бактериоскопия вагинального отделяемого;

- бактериологическое исследование содержимого цервикального канала;

- выявление в отделяемом цервикального канала ДНК вируса простого герпеса II, цитомегаловируса, Micoplasma hominis, Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealyticum методом полимеразной цепной реакции;

- исследование системы гемостаза;

- во II и III триместрах определение IL-1 в сыворотке крови, как вероятного маркера внутриутробного инфицирования плода;

- контроль за состоянием фетоплацентарного комплекса: ультразвуковаяфетометрия для определения соответствия плода гестационному возрасту, допплерометрия с 24 недель, кардиотокография с 34 недель беременности.

4. Родоразрешение женщин с персистирующей и рецидивирующей угрозой прерывания беременности должно проводиться в условиях стационаров высокого риска для оказания высококвалифицированной помощи матери и ребенку.