Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Оптимизация методов профилактики острых венозных тромбозов у хирургических пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений

Баринов Виктор Евгеньевич

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРЫХ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ У ХИРУРГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ С ВЫСОКИМ РИСКОМ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

14.01.17-Хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 7 ИЮЛ 2014

Москва - 2014 г.

005550515

005550515

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Бояриицев Валерий Владимирович

Официальные оппоненты:

Богачев Вадп.и Юрьевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом ангиологии и сосудистой хирургии НИИ клинической хирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Лебедев Николай Николаевич доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургии с курсами травматологии, ортопедии и хирургической эндокринологии Института усовершенствования врачей ФГБУ НМХЦ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Ефнменко Николай Алексеевич доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор ФКУ МУНКЦ им. П.В. Мандрыка

Ведущая организация: ГБУ "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. И.И. Джанелидзе"

Защита состоится « » 2014 года в_часов на заседании диссертационного совета

Д208.022.01 при ФГБУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального Медико-биологического агентства» по адресу: 121165, ул. Студенческая, д.40, стр. 1

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального Медико-биологического агентства» по адресу: 121165, ул. Студенческая, д.40, стр. 1 и на сайте ФГБУ «ГНЦ ЛМ ФМБА России» по адресу: http://wwvv.lasermedicini-ssc.org

Автореферат разослан «_»_ 2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Дербенев Валентин Аркадьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AK - антикоагулянт

АСР - абсолютное снижение риска

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время БГГВ — большая подкожная вена ВТ — венозный тромбоз

ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения

ДИ - доверительный интервал

ИФР - индивидуальные факторы риска

НМГ - низкомолекулярные гепарины

НФГ - нефракционированный гепарин

НХ - нейрохирургический профиль

ОВТ - острый венозный тромбоз

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ОСР — относительное снижение риска

ОХ - общехирургический профиль

ОШ — отношение шансов

РКИ - рандомизированное клиническое исследование ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии УЗАС — ультразвуковое ангиосканирование ХСН - хроническая венозная недостаточность ЭМС - электрическая стимуляция мышц голени ХЗВ - хронические заболевания вен

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Проблема венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), включающих венозный тромбоз (ВТ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), в том числе внутригоспитальных, сохраняет свою остроту и актуальность на протяжении многих десятилетий. Несмотря на активную разработку и внедрение новых методов профилактики и превентивных протоколов, частота развития венозных тромбозов в популяции не демонстрирует тенденции к снижению [Heit J.A. 2001; Stein P.D. 2011]. Среди хирургических пациентов венозные тромбоэмболии занимают лидирующее место в структуре послеоперационной летальности, послеоперационных осложнений и служат одной из основных причин увеличения срока пребывания пациента в стационаре и финансовых затрат на лечение [Zhan С. 2003; Баешко A.A. 2001]. И если у пациентов с низким и умеренным риском развития послеоперационных ВТЭО адекватное применения стандартных превентивных программ обеспечивает надежную защиту от указанных осложнений, то у больных с высоким риском стандартная профилактика оказывается не всегда достаточно эффективной [Стойко Ю.М. 2007]. Между тем, группа высокого риска развития послеоперационного венозного тромбоза является крайне неоднородной, т.к. в ее составе встречаются больные с разной степенью предрасположенности к тромбообразованию. У одних представителей этой группы стандартные профилактические мероприятия демонстрируют высокую протективную ценность, в то время как у других не оказывают должного эффекта. По обобщенным данным литературы, частота развития послеоперационных венозных тромбозов на фоне проведения стандартной комплексной профилактики у данной категории больных может варьировать от 1,5 до 33% и в среднем составляет около 12%.

Существующие на сегодняшний день неудачи при профилактике ВТЭО у пациентов из группы высокого риска могут быть связаны с недооценкой реальной угрозы развития венозного тромбоза и применением неадекватных методов профилактики. Все это обуславливает необходимость идентификации максимально тромбоопасного контингента больных и поиска наиболее эффективных превентивных методик, т.е. необходимость индивидуализации протоколов стратификации риска и профилактики ВТЭО. На сегодняшний день существуют определенные системы для индивидуальной оценки риска развития венозных тромбоэмболий, например, модель Сарпт [Сарпш I. 2010], однако они до сих пор не прошли валидацию в группе высокого риска и не ориентированы на выделение наиболее тромбоопасного контингента. К тому же стандартные профилактические подходы лишены индивидуальной направленности и предназначены для групп пациентов, объединенных по характеру оперативного вмешательства или виду основной патологии, без учета их индивидуальных особенностей.

Таким образом, разработка индивидуальных протоколов прогнозирования развития и профилактики послеоперационных ВТ внутри группы высокого риска с идентификацией наиболее тромбоопасного контингента является актуальной медико-социальной задачей.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения пациентов хирургического профиля с высоким риском развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений путем внедрения современных методов профилактики и оптимизации превентивного протокола.

Задачи исследования

1. Определить частоту развития послеоперационных ВТЭО и характер поражения венозного русла у пациентов из группы высокого риска на фоне реализации стандартных профилактических протоколов.

2. Оценить клиническое значение послеоперационного тромбоза вен икроножной и камбаловидной мышц голени.

3. Оценить эффективность стандартной комплексной профилактики послеоперационных ВТЭО в клинической практике.

4. Выявить предикторы развития венозных тромбоэмболий у пациентов из группы высокого риска.

5. Определить оптимальную модель индивидуальной стратификации вероятности развития ВТЭО и возможность идентификации группы крайне высокого риска.

6. Определить значимость послеоперационного венозного тромбоза, как предиктора возможного летального исхода.

7. Оценить клиническую эффективность и безопасность применения компрессионного бандажа нижних конечностей у пациентов из группы крайне высокого риска развития ВТЭО. Выявить характеристики компрессионного профиля, влияющие на эффективность его использования.

8. Оценить клиническую эффективность метода электрической стимуляции мышц голени в составе комплексной профилактики послеоперационных ВТЭО у пациентов из группы крайне высокого риска их развития.

9. Оценить клиническую эффективность и безопасность применения индивидуально подобранных повышенных доз НФГ в составе комплексной профилактики послеоперационных ВТЭО у пациентов из группы крайне высокого риска их развития.

10. Разработать эффективный протокол профилактики послеоперационных ВТЭО для групп пациентов хирургического неортопедического профиля с крайне высоким риском.

Научная новизна

1. Разработана индивидуальная система оценки риска развития послеоперационного венозного тромбоза на основании учета суммарного

количества индивидуальных, предрасполагающих к тромбозу состояний, в результате чего впервые выявлен наиболее тромбоопасный контингент пациентов неортопедического хирургического профиля.

2. Произведена клиническая оценка балльной системы оценки риска развития ВТЭО по Сарпш (2010) с идентификацией наиболее тромбоопасного контингента пациентов, выявлена сильная корреляция между существующей моделью Сарпш (2010) и авторской системой оценки риска развития ВТЭО, доказана высокая прогностическая ценность обеих моделей.

3. Впервые обосновано наличие группы крайне высокого риска развития венозных тромбоэмболий среди пациентов неортопедического хирургического профиля, демонстрирующей высокую частоту развития венозного тромбоза на фоне стандартной профилактики. Произведена идентификация указанной группы на основании разработанной системы оценки риска и модели Сарпш (2010).

4. Разработан индивидуальный подход к использованию механических и фармакологических методов профилактики ВТЭО на основании наличия у пациента индивидуальных факторов риска.

5. Впервые обоснован оптимальный уровень давления под эластичным бинтом и компрессионным трикотажем, обеспечивающий повышение эффективности компрессионного воздействия без увеличения риска повреждения кожи и мягких тканей.

6. Уточнена индивидуальная дозировка НФГ, повышающая эффективность комплексной профилактики ВТЭО без увеличения риска развития геморрагических осложнений.

7. Впервые оценена клиническая эффективность портативного устройства для электрической стимуляции мышц голени, генерирующего электрические импульсы модулируемой частоты в диапазоне 1-250 Гц с частотой пачек 1-1,75 Гц, в профилактике послеоперационных венозных тромбозов и легочной эмболии.

8. Разработан и обоснован состав комплексной профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболий в группе крайне высокого риска их развития.

Практическая значимость

Разработанная система индивидуальной оценки вероятности развития ВТЭО с идентификацией группы крайне высокого риска и предложенный алгоритм профилактики, включающий модификации стандартных превентивных методик (эластичную компрессию с повышенным давлением, индивидуально подобранные дозы прямых антикоагулянтов), а также инновационные методы (электрическую стимуляцию мышц голени современными портативными аппаратами) позволяют значительно улучшить качество лечения пациентов хирургического профиля за счет снижения частоты развития послеоперационных венозных тромбозов и легочной эмболии, ассоциированных с ними посттромботического синдрома и постэмболической легочной гипертензии, а также за счет уменьшения общей послеоперационной летальности. Редукция числа указанных осложнений обеспечивает положительный социально-экономический эффект, позволяя снизить затраты здравоохранения на лечение указанных осложнений, уменьшить срок временной утраты трудоспособности и снизить частоту стойкой утраты трудоспособности, а также повысить качество жизни оперированных больных.

Предложенные алгоритмы просты в применении, а рекомендуемые методики могут быть внедрены в любом лечебном учреждении вне зависимости от степени его финансирования и материально-технического оснащения.

Положения, выносимые на защиту

1. Суммарное количество индивидуальных, предрасполагающих к тромбозу состояний, а также суммарное количество баллов по шкале Сарпш (2010)

имеют сильную прямую корреляцию с частотой развития послеоперационных венозных тромбозов у пациентов с высоким риском и могут использоваться для индивидуального прогнозирования вероятности развития ВТЭО. При этом больные с наличием 3-х и более предрасполагающих к тромбозу состояний и/или 11 и более баллов по шкале Сарпш (2010) относятся к группе крайне высокого риска, у которых стандартная профилактика ВТЭО недостаточно эффективна.

2. Послеоперационный венозный тромбоз в системе нижней полой вены в большинстве случаев исходит из вен икроножной и камбаловидной мышц голени и в половине случаев - ими ограничивается. При этом изолированные суральные тромбозы, развившиеся в первую неделю после операции, могут стать самостоятельным источником легочной эмболии, в том числе фатальной.

3. Предиктором неблагоприятного исхода основного заболевания и ТЭЛА-неассоциированной летальности являются изолированные тромбозы вен икроножной и камбаловидной мышц, развивающиеся в течение первой недели после операции, в то время как проксимальные тромбозы, возникающие в тот же период, чаще осложняются легочной эмболией, а ВТ, развивающиеся в отсроченном порядке, не отягощают течение основного заболевания.

4. Использование компрессионного бандажа с повышенным уровнем давления (20-40 мм рт.ст.) в составе комплексной профилактики ВТЭО позволяет достоверно снизить частоту развития послеоперационного венозного тромбоза в группе крайне высокого риска, в особенности у пациентов с параличами, без увеличения частоты повреждения кожи и вне зависимости от компрессии бедра и наличия обратного градиента давления между лодыжкой и широкой частью голени (точки В-В1-С).

5. Электрическая стимуляция мышц голени в сочетании с избыточной эластичной компрессией (20-40 мм рт.ст.) обеспечивают дополнительную редукцию частоты развития послеоперационного венозного тромбоза, в

том числе изолированного поражения суральных синусов и проксимальных вен, в особенности у пациентов с параличами нижних конечностей, а также обеспечивают снижение послеоперационной летальности.

6. Использование НФГ в индивидуально подобранной суточной дозе 300 ЕД/кг на фоне избыточной компрессии обеспечивают дополнительную редукцию общей частоты развития послеоперационного венозного тромбоза, проксимального тромбоза, в особенности у пациентов с сепсисом и в меньшей степени у пациентов с параличами, а также снижение послеоперационной летальности без увеличения риска развития геморрагических осложнений.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в практику отделений хирургического профиля и смежных с ними отделений интенсивной терапии ГКБ№12, ГКБ№51 ДЗ г. Москвы, ФГБУ «Клиническая больница №1» УДП РФ, в педагогическую работу кафедры хирургии с курсом эндоскопии и урологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УДП РФ.

Апробация

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XI съезде хирургов Российской Федерации (Волгоград, 2011), на IX конференции Ассоциации Флебологов России (Москва, 2012), на 5-м Санкт-Петербургском венозном форуме (Санкт-Петербург, 2012), на V конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная медицинская помощь» (Москва, 2013), на 14-м съезде Европейского Венозного Форума (EVF, Белград, Сербия, 2013), на 23-м съезде Европейской Ассоциации по лечению ран (EWMA, Коппенгаген, Дания, 2013), на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры хирургии с курсами

эндоскопии и урологии ФГБУ "Учебно-научный медицинский центр" УДП РФ, сотрудников ФГБУ «Государственный научный центр лазерной медицины ФМБА» и сотрудников ФГБУ «Клиническая больница» №1 УДП РФ от 20 января 2014 года

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов научных исследований, 1 статья в рецензируемом зарубежном научном издании.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений и списка литературы. Библиография состоит из 37 отечественных и 524 зарубежных источников. Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста, иллюстрирована 53 таблицами и 31 рисунком.

Дизайн исследования

Диссертационная работа представляет собой обобщённые данные четырех исследований: одного проспективного обсервационного исследования по оценке эффективности стандартной превентивной программы в группе высокого риска и трех проспективных рандомизированных клинических исследований по сравнительной оценке эффективности предложенных профилактических мероприятий в группе крайне высокого риска (эластичной компрессии с повышенным давлением, электрической стимуляции мышц голени и индивидуально подобранных доз НФГ).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу диссертационной работы положены результаты одного обсервационного (ОИ) и трех рандомизированных клинических исследований (РКИ) по изучению эпидемиологии развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов из группы высокого риска и оценке эффективности комплексной превентивной программы, включающей эластичную компрессию с повышенным уровнем давления, электрическую стимуляцию мышц голени и индивидуально подобранные по массе тела дозы гепарина, у наиболее тромбоопасного контингента. Настоящая работы была выполнена на базе ГКБ№12 ДЗ г. Москвы (главный врач - Саликов A.B.), ГКБ№13 ДЗ г. Москвы (главный врач - Аронов Л.С.) и ФГБУ «Клиническая больница№1» УДП РФ (главный врач - Бояринцев В.В.) в период 2008-2013 годов и включает анализ профилактики ВТЭО у 624 пациентов хирургического профиля.

Общими критериями включения в исследования служили: возраст старше 40 лет, перенесенное «большое» хирургическое вмешательство, высокий риск ВТЭО в послеоперационном периоде. Для РКИ дополнительным критерием, идентифицирующим наиболее тромбоопасный контингент, служило наличие 3-х и более индивидуальных факторов риска и/или 11-и и более баллов по шкале Caprini (2010), а также подписанное больным информированное согласие для участия в РКИ.

Стратификацию риска ВТЭО проводили в соответствии с «Российскими клиническими рекомендация по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений» (под. ред. академика В.С.Савельева), а под «большим» хирургическим вмешательством понимали оперативное пособие длительностью более 60 минут под эндотрахеальным наркозом.

Дополнительно риск развития ВТЭО оценивали в баллах шкалы Caprini (2010), представленной в таблице 1.

Таблица 1

Балльная оценка факторов риска развития ВТЭО по Сарпш

1 балл 2 балла

□ Возраст 41 -60 лет □ Возраст 61-74 года

□ Отек н/конечностей □ Артроскопическая хирургия

□ Варикозные вены □ Злокачественное новообразование

□ ИМТ>25 кг/м2 □ Лапороскопическое вмешательство (более

□ Малое хирургическое вмешательство 45 мин.)

□ Сепсис (давностью до 1 мес.) □ Постельный режим более 72 часов

□ Серьезное заболевание легких (в т.ч. о Иммобилизация конечности (давностью

пневмония давностью до 1 мес.) до 1 мес.)

□ Прием оральных контрацептивов. □ Катетеризация центральных вен

Гормонозаместительная терапия О Большая хирургия (длительностью более

□ Беременность и послеродовый 45 мин)

период (до 1 мес.) 3 балла

□ В анамнезе: необъяснимые □ Возраст старше 75 лет

мертворождения, выкидыши (>3), □ Личный анамнез ВТЭО

преждевременные роды с □ Семейный анамнез ВТЭО

токсикозом или задержка □ Мутация типа Лейден

внутриутробного развития □ Мутация протромбина 20210А

□ Острый инфаркт миокарда Гипергомоцистеинемия

□ Хроническая сердечная □ Гепарин-индуцированная

недостаточность(давностью до 1 тромбоцитопения

мес.) а Повышенный уровень антител к

□ Постельный режим у кардиолипину

нехирургического пациента □ Волчаночный антикоагулянт

□ Воспалительные заболевания 5 баллов

толстой кишки в анамнезе □ Инсульт (давностью до 1 мес.)

о Большое хирургическое □ Множественная травма (давностью до 1

вмешательство давностью до 1 мес. в мес.)

анамнезе □ Эндопротезирование крупных суставов

□ ХОБЛ □ Перелом костей бедра и голени

(давностью до 1 мес.)

□ Травма спинного мозга/паралич

(давностью до 1 мес.)

Критерии исключения из исследований менялись в зависимости от их задач. Так для обсервационного этапа они были следующими: необходимость применения лечебных доз прямых антикоагулянтов, постоянный дооперационный прием антикоагулянтов, коагулопатия, тромбоцитопения, геморрагический синдром (не связанные с ДВС-синдромом), перенесенная парциальная окклюзия нижней полой вены, инфекции мягких тканей нижних конечностей, ЛПИ менее 0,9 или более 1,3, летальный исход в течение первых 5 суток наблюдения. Для обеспечения достоверности сравниваемых

групп при проведении РКИ дополнительно вводились следующие критерии: верификация исходного ВТ, противопоказания к использованию антикоагулянтов через 5 суток после операции, отказ от секционного исследования в случае летального исхода (все РКИ), наличие имплантированного кардиостимулятора, проведение химиотерапии на момент исследования (РКИ 2), отсутствие возможности применения компрессионного трикотажа через 48 часов после операции (РКИ 3).

В исследования были включены пациенты общехирургического и нейрохирургического профиля после экстренных оперативных вмешательств, имеющие высокий риск развития послеоперационных ВТЭО. На первом этапе выполнялось обсервационное исследование, включившее 140 пациентов, целью которого было изучение эпидемиологических особенностей развития послеоперационных венозных тромбоэмболий. На втором этапе были выполнены 3 РКИ:

> РКИ 1, целью которого стало изучение эффективности и безопасности применения компрессионного бандажа с повышенным до 20-40 мм рт.ст. уровнем давления в составе комплексной профилактики ВТЭО. Исследование включало 100 пациентов: по 50 человек в основной и контрольной группах;

> РКИ 2, целью которого стало изучение эффективности и безопасности применения электрической стимуляции мышц голени в составе комплексной профилактики ВТЭО. Исследование включило 150 пациентов: по 75 человек в основной и контрольной группах;

> РКИ 3, целью которого стало изучение эффективности и безопасности применения индивидуально подобранных повышенных доз гепарина в составе комплексной профилактики ВТЭО. Исследование включило 234 пациента: 100 человек в контрольной группе, 100 и 34 - в основных группах.

Возрастно-половая характеристика пациентов, характер основной патологии и перенесенных «больших» оперативных вмешательств представлены в таблице 2.

Таблица 2

Клиническая характеристика пациентов _

Характеристика пациентов ОИ РКИ 1 РКИ 2 РКИЗ

Средний возраст: (лет) М±а 62,9±12,2 65,8±11,7 67,7± 11,3 65,7±11,7

Половой состав: (М/Ж) п 68/72 46/54 63/87 107/127

Профиль: (ОХ/НХ) п 67/73 48/52 84/66 117/117

Суммарное количество ИФР: (п) М±с 3,4±1,1 3,9±0,9 4,0±1,0 3,8±0,9

Баллы шкалы Caprini: М±а 9,5±2,7 12,4±1,5 12,9±1,3 12,5±1,4

Характер основной патологии (п) Гангрена тонкой кишки различной этиологии 12 6 11 16

Разлитой фибринозно-гнойный перитонит различной этиологии 13 12 25 26

Злокачественные новообразования пищеварительного тракта 38 26 46 68

Проникающие ранения органов грудной и брюшной полости 4 4 2 7

Опухоль головного мозга и мозговых оболочек 7 3 13 24

Паренхиматозное внутричерепное кровоизлияние 24 22 27 38

Нетравматическое субарахноидальное, субарахноидально паренхиматозное кровоизлияние 23 12 18 28

Травматическое внутричерепное кровоизлияние 19 15 8 27

Всего 140 100 150 234

Характеристика выполненных оперативных вмешательств (п) Лапаротомия с резекцией отделов пищеварительного тракта 44 30 11 79

Лапаротомия с удалением воспаленного органа 9 9 25 18

Лапаротомия с наложением дигестивного анастомоза 10 5 46 13

Лапоротомия и/или торакотомия, восстановление целостности паренхиматозных органов 4 4 2 7

Костно-пластическая трепанация, удаление внутричерепной опухоли 7 3 13 24

Костно-пластическая трепанация, клипирование аневризмы 22 12 27 28

Костно-пластическая или фрезевая трепанация, удаление гематомы 34 29 18 44

Наружное вентрикулярное дренирование 10 8 8 21

Всего 140 100 150 234

В РКИ рандомизация пациентов происходила по номеру истории болезни. Во всех исследованиях группы оказались сопоставимы по основным параметрам, что обеспечило возможность их сопоставления и гарантировало достоверность полученных результатов. Дизайн РКИ 1 и РКИ 2 был открытым, в то время как в РКИ 3 диагност был «ослеплен» в отношении метода профилактики.

Все выполненные исследования имели проспективный дизайн. Клиническое обследование пациентов определялось характером основного заболевания, а также было ориентировано на выявление всех возможных индивидуальных факторов риска развития ВТЭО (ИФР). Клинико-лабораторный скрининг включал обусловленные основной нозологией тесты, а также был направлен на выявление послеоперационных венозных тромбоэмболий и возможных причин неэффективности их профилактики. Для этой цели в течение первых 12-24 часов после операции выполняли дуплексное ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей на аппаратах «Logiq Book ХР», «Logiq е», «Voluson i», «Voluson Е8» (General Electric, США) с линейными датчиками частотой 5-13 МГц, которое повторяли каждые 3-5 суток до выписки из стационара. В случае обнаружения «свежего» венозного тромбоза легочную эмболию исключали методом ЭХО-кардиографии (аппарат «Logiq е» с кардиологическим пакетом расчетов, фазированным секторным датчиком частотой 1,7-4,0 МГц), планарной перфузионной сцинтиграфии легких (гамма-камера «Bright View», Philips, Нидерланды), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в сочетании с рентгеновской компьютерной томографией (гибридная система ОФЭКТ/КТ «Symbia Т16», Siemens, Германия). Под «свежим» ВТ понимали окклюзию ранее проходимых венозных сегментов. В случае летального исхода всем пациентам выполняли аутопсию.

Для выявления возможных причин неэффективности фармакопрофилактики всем больным, получавшим антикоагулянты,

проводили скрининг уровня тромбоцитов каждые 5-6 суток, а в случае развития ВТ определяли активность антитромбина, протеинов С и S. При индивидуальном подборе дозы гепарина также производили мониторинг АЧТВ.

Комплексная профилактика ВТЭО в обязательном порядке включала эластичную компрессию нижних конечностей и введение гепаринов.

Эластичная компрессия в ОИ проводилась лечащими врачами и средним медицинским персоналом без участия исследователей и была представлена использованием госпитального противоэмболического трикотажа с уровнем давления 18-21 мм рт.ст. в 45,7% случаев, а у оставшихся 54,3% пациентов — компрессионным бандажом из бинтов длинной растяжимости, который в большинстве случаев был наложен циркулярной техникой до середины или верхней трети бедра.

В РКИ в качестве средства компрессионной терапии использовали градуированный бандаж из бинта средней растяжимости «Putterbinde» (Paul Hartmann, Германия), наложенный исследователями на фоне динамического контроля уровня давления с помощью портативного манометра «Kikuhime» (ТТ Medi Trade, Дания). Давление измеряли в рекомендованных точках В-В1-C-D-E-F и оценивали правильность распределения компрессионного градиента. Для формирования бандажа использовали 8-образную технику бинтования или четырехслойную технику Пюттера в классическом исполнении. С целью защиты костных и сухожильных выступов от травмирующего воздействия бинта и моделирования цилиндрического профиля конечности на нее надевали специальный текстильный трубчатый бинт «Stulpa Rollen» №5 и подкладывали мягкий материал «Rolta soft» (Paul Hartmann, Германия). Целевой уровень давления в точке В (самое узкое место голени над лодыжкой) в зависимости от задач исследования составлял 10-20 или 20-40 мм рт.ст. В РКИ 3 эластичная компрессия осуществлялась с помощью индивидуально подобранного трикотажа 2 класса (стандарт RAL-GZ), который обеспечивал давление 23-32 мм рт.ст. на лодыжке.

Фармакопрофилактика была представлена использованием нефракционированного (НФГ) или низкомолекулярных (НМГ) гепаринов в стандартных профилактических или индивидуально подобранных дозах. Стандартные дозы были использованы в ОИ и РКИ 1-2 и составляли для НФГ: 5000 ЕД 3 р/день, для НМГ: эноксапарин 40 мг (4000 ЕД) 1 р/день, надропарин 0,6 мл (5700 ЕД) 1 р/день подкожно. В РКИ 3 применяли индивидуально подобранные повышенные дозы НФГ из расчета 300 ЕД/кг или 500 ЕД/кг в сутки, разделенные на три подкожные инъекции, производимые в течение дня. При этом из расчета 300 ЕД/кг/сутки разовая доза гепарина варьировала от 4500 ЕД до 10300 ЕД и в среднем составляла 7594±1116 ЕД, а из расчета 500 ЕД/кг/сутки - от 9300 ЕД до 16800 ЕД и в среднем составляла 13132±1619 ЕД. Сроки начала фармакопрофилактики зависели от стабильности достигнутого гемостаза в зоне оперативного вмешательства. В случае низкого риска геморрагических осложнений, преимущественно у пациентов общехирургического профиля, первую инъекцию препарата начинали спустя 6-8 часов после операции для НФГ и спустя 12-24 часа для НМГ. У части пациентов первую инъекцию антикоагулянта производили на 2-ые - 5-ые сутки после оперативного вмешательства в связи с нестабильностью гемостаза в зоне хирургического интереса. В отдельных случаях пациенты обсервационного исследования имели крайне высокий риск геморрагических осложнений, что требовало отказа от введения гепаринов на протяжении всего срока наблюдения. Антикоагулянты не назначались или назначались в отсроченном порядке преимущественно у больных нейрохирургического профиля после интракраниальных и спинальных оперативных пособий.

В РКИ 2 в состав комплексной профилактики послеоперационных ВТЭО была включена электрическая стимуляция мышц голени (ЭМС). В качестве средства для ЭМС использовали портативный накожный нейро-мышечный стимулятор «Veinoplus» (AdRem Technology, Франция), генерирующий моделируемой частоты и продолжительности двухфазные

псевдосимметричные прямоугольные импульсы с частотой 1 - 250 Гц, подающиеся залпами общей продолжительностью 160 мсек, из которых rump up и rump down составляют 110 мсек, а плато - 50 мсек. Частота стимулирующих пачек автоматически изменяется в течение 20 минутной программы работы аппарата от 60 до 105 в минуту, что обеспечивает около 1600 электрических залпов и не менее 1500 эффективных мышечных сокращений. ЭМС использовали на фоне эластичной компрессии бандажом с давлением 20-40 мм рт.ст. и проводили с частотой 5-10 раз в сутки (>100 минут в сутки).

Основными конечными точками всех исследований были: частота обнаружения («свежих») послеоперационных ВТ и ТЭЛА, общая и ТЭЛА-ассоциированная послеоперационная летальность. Дополнительными точками для РКИ 1 являлись: частота развития кожных повреждений на нижних конечностях и частота вынужденной коррекции бандажа; для РКИ 2 - частота развития кожных повреждений и комплаентность больных и медицинского персонала при проведении ЭМС; для РКИ 3 - частота развития больших геморрагических осложнений и ассоциированная с ними летальность.

Под «большими» геморрагическими осложнениями понимали кровотечения, которые потребовали медицинского вмешательства (хирургический или консервативный гемостаз, гемотрансфузия), локализовались в анатомически значимых областях (полости черепа, спинномозговом канале, суставной полости, полости перикарда, ретроперитонеальном пространстве, внутримышечно с развитием компартмен-синдрома, внутри глаза) или приведшие к летальному исходу.

Все исследования были одобрены локальными этическими комитетами клиник, в которых они проводились, Этическим комитетом ФГБУ УНМЦ УДП РФ.

При проведении настоящей исследовательской работы неоценимую

помощь оказали: ассистент Лобастов К.В., ¡профессор Кузнецов Н.А профессор Хрипун А.И., профессор Шурыгин С.Н.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Результаты обсервационного исследования

Целью обсервационного исследования было изучение эпидемиологических особенностей развития послеоперационных венозных тромбоэмболии в группе высокого риска на фоне реализации стандартной превентивной программы в условиях реальной клинической практики и идентификация наиболее тромбоопасного контингента больных. На фоне проведенных стандартных профилактических мероприятий «свежий» ВТ был зарегистрирован у 39 пациентов, что составило 27,9% (95% ДИ: 20,5-35,3%). Проксимальная тромботическая окклюзия наблюдалась у 12 больных (8,6%; 95% ДИ: 3,9-13,2%), а легочная эмболия - в 13 случаях (9,3%; 95% ДИ: 4,514,1%). По локализации в большинстве случаев преобладал дистальный ВТ, зарегестрированный в 77,8% (95% ДИ: 66,7-88,9%) случаев. При этом более чем в половине наблюдений находили изолированный тромбоз мышечных вен икры (вен и синусов икроножной и камбаловидной мышц), частота которого составила 55,6% (95% ДИ: 42,3-68,9%). Общая вовлеченность мышечных вен икры в патологический процесс составила 85,1% (95% ДИ: 75,6-94,6%).

Тромбоэмболия легочной артерии развилась у 13 пациентов и во всех случаях привела к летальному исходу. Тромботическая окклюзия подколенно-бедренно-подвздошного сегмента была верифицирована в качестве источника эмболии в 7 случаях (53,8%; 95% ДИ: 29,1-76,8%), в 3 случаях источником служил тромбоз вен голени без вовлечения подколенной вены (23,1%; 95%ДИ: 8,2-50,3%) и у трех пациентов единственным возможным источником ТЭЛА являлись суральные синусы (23,1%; 95%ДИ: 8,2-50,3%).

Общая летальность в исследуемой группе составила 30,7% (95% ДИ: 23,1-38,3%), при этом ТЭЛА-ассоциированная летальность оказалась равна

9,3% (95% ДИ: 4,5%-14,1%), а ТЭЛА-неассоциированная - 21,4% (95% ДИ: 14,6-28,2%).

На основании клинической оценки известных индивидуальных факторов риска развития венозного тромбоза был проведен регрессионный анализ их влияния на вероятность развития ВТ, результаты которого представлены в таблице 3.

Таблица 3

Статистическая значимость вероятных предикторов развития послеоперационного венозного тромбоза

Предиктор Р ОШ 95% ДИ

Суммарное количество ИФР <0,0001 2,899 1,869-4,495

Парезы и параличи нижних конечностей <0,0001 7,527 3,196-17,726

Сепсис <0,0001 4,615 2,107-10,112

Онкопатология 0,001 0,076 0,017-0,333

Реанимационный койко-день 0,001 1,069 1,029-1,111

ХСН 0,001 6,220 2,112-18,232

Мужской пол 0,003 3,293 1,498-7,237

Постельный режим более 3-х суток* 0,011 1,453 1,292-1,636

Анамнез ВТЭО* 0,020 1,083 0,989-1,186

Нейрохирургический профиль 0,035 2,298 1,062-4,973

Катетер в центральной вене нижней конечности 0,042 3,000 1,038-8,667

ХЗВ 0,124 1,905 0,838-4,329

Характер эластичной компрессии 0,286 0,663 0,312-1,410

Исходная тяжесть состояния (выраженная в баллах по шкале SAPS) 0,293 1,014 0,988-1,040

Исходный ВТ 0,319 1,594 0,637-3,986

Возраст 0,329 1,016 0,985-1,047

Избыточная масса тела и ожирение 0,447 0,707 0,289-1,728

Характер используемых антикоагулянтов 0,447 0,796 0,442-1,432

Длительность операции 0,770 0,963 0,747-1,241

Наличие фармакопрофилактики 0,943 1,019 0,602-1,726

* ОШ рассчитано методом таблиц сопряженности, р оценено по критерию

хи-квадрат

Наиболее значимыми предикторами развития послеоперационного ВТ у указанной категории пациентов явились: суммарное количество ИФР, наличие парезов и параличей, сепсиса, хронической сердечной недостаточности, длительность нахождения в реанимационном отделении, принадлежность к мужскому полу, длительный постельный режим, наличие

анамнестических указаний на перенесенные ВТЭО, нейрохирургический профиль пациентов и катетеризация бедренной вены. Было выявлено, что наличие активного онкологического процесса снижает риск развития венозного тромбоза на фоне проводимой профилактики. В то же время сроки и характер использования стандартных фармакологических средств профилактики и эластичной компрессии не оказали ожидаемого эффекта.

Далее методом бинарной логистической регрессии с пошаговым отбором наиболее значимых факторов риска была сформирована модель прогнозирования развития венозного тромбоза у исследуемых пациентов с предсказательной способностью 80,7%. Для модели были автоматически определены следующие предикторы: суммарное количество факторов риска, реанимационный койко-день, мужской пол и наличие активного онкологического процесса (таблица 4).

Таблица 4

Характеристика переменных уравнения логистической регрессии, описывающего вероятность развития ВТ у хирургических пациентов из категории высокого риска

Предиктор В Стандартная ошибка Р ош 95% ДИ

Мужской пол 1,835 0,578 0,002 6,267 2,017-79,473

Реанимационный койко-день 0,032 0,018 0,072 1,033 0,997-1,069

Суммарное количество ИФР 1,359 0,295 <0,0001 3,894 2,182-6,949

Онкопатология -2,063 0,876 0,018 0,127 0,023-0,707

Анализ площади под ЯОС-кривой подтвердил значение данных факторов, при этом наибольшее ее значение было получено для суммарного количества ИФР, что отражает максимальную чувствительность и специфичность данного показателя в предсказании развития послеоперационного венозного тромбоза (рисунок 1).

На основании полученных результатов был проведен более подробный анализ наиболее значимых предикторов развития венозного тромбоза.

Кривые ROC

Рисунок 1. Кривые ROC для наиболее значимых предикторов развития венозного тромбоза

Суммарное количество индивидуальных факторов риска ВТЭО Была обнаружена сильная достоверная корреляция между частотой обнаружения ВТ и суммарным количеством ИФР (г=0,982±0,134, р=0,018, рисунок 2). Было показано, что каждый дополнительный фактор риска прогрессивно увеличивает частоту выявления венозных тромбозов и повышает риск их возникновения. Наличие трех факторов увеличивает частоту ВТ примерно в 4,2 раза, четырех факторов - в 13,8 раз, а пяти и более - в 18 раз (р<0,0001 для тренда). Анализ координат построенной ROC кривой показал, что наличие у пациента 3,5 и более предрасполагающих к тромбозу состояний обладает максимальным соотношением чувствительность-специфичность в предсказании развития послеоперационного ВТ.

90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%

г=0,982±0,134, р=0,018

60,00%-'

45,70%

.14,00%

3 4 5 и более

Суммарное количество факторов риска р<0,0001, тест хи-квадрзт

Рисунок 2. Взаимосвязь между суммарным количеством ИФР риска и частотой выявления послеоперационного ВТ

Таким образом, венозный тромбоз на фоне проведения стандартной профилактики достоверно чаще развивался у пациентов с 3-я и более ИФР: 34,5% (95% ДИ: 27,1-42,7%) против больных с 2-я и менее ИФР: 3,3% (95% ДИ: 1,37-7,7%, р<0,001). Аналогичная тенденция была продемонстрирована для отдельных подгрупп пациентов (таблица 5). Между тем, были обнаружены отличия в критическом уровне ИФР, повышающем вероятность развития ВТ у разных больных. Вероятнее всего, это было связано с комбинированием различных факторов, оказывающих неравнозначное влияние на риск развития ВТ. Так, наличие активного онкологического процесса должно было быть ассоциировано еще как минимум с четырьмя ИФР для увеличения частоты развития ВТ, в то время как присутствие моторного дефицита нижних конечностей в сочетании с двумя дополнительными факторами значительно повышало эту частоту. Для учета взвешенного влияния каждого ИФР на вероятность развития ВТ была произведена валидация шкалы Сарпш (2010) у пациентов из группы высокого риска.

Таблица 5

Взаимосвязь между суммарным количеством ИФР и выявлением ВТ у отдельных подгрупп пациентов

Подгруппа п % выявления ВТ Р

<2 ФР ЗФР 4 ФР |>5 ФР

Не получавшие АК 27 0 41,7 62,5* 0,04

Получавшие АК с 1-х суток 69 0 0 25,0 62,5 <0,001

Получавшие АК со 2-5-х суток 44 6,7 22,2 53,3 80,0 0,005

Общехирургический профиль 67 0 0 25,0 60,0 <0,001

Общехирургический профиль без онкологии 25 - 0 40,0 77,8 0,011

Нейрохирургический профиль 73 4,5 31,8 63,2 60,0 <0,001

Онкопатология 44 0 0 0 33,3 0,004

Сепсис 50 - 28,6 52,2 50,0 0,535

Паралич 61 0 43,8 57,7 66,7 0,027

* подгруппы объединены в связи с малой численностью каждой из них

Валидация шкапы СаргШ

При анализе взаимосвязи между суммарным числом баллов Сарпт (2010) и частотой развития ВТ была выявлена четкая достоверная тенденция во всех подгруппах пациентов (таблица 6). При регрессионном анализе также было продемонстрировано, что наличие 9-11 баллов повышает риск развития ВТ в 18,7 раз, а наличие 12-15 баллов - в 98,4 раза по сравнению с наличием 5-8 баллов (р<0,01).

Таблица 6

Сопоставление баллов шкалы Сарпт с частотой верификации послеоперационного ВТ в различных подгруппах

Баллы Сарпш Все пациенты Общая хирургия Нейрохирургия

п % ВТ 95% ДИ п % ВТ 95% ДИ п % ВТ 95% ДИ

5-8 54 1,9 0,3-9,9 32 0,0 0,0-10,7 22 4,5 0,8-21,7

9-11 46 26,1 15,6-40,3 20 10,0 2,8-30,1 26 38,5 22,5-57,5

12-15 40 65,0 49,5-77,9 15 73,3 48,0-89,1 25 60,0 40,7-76,6

Р<0,0001 для тренда во всех подгруппах

Анализ показал наличие сильной достоверной взаимосвязи между суммарным количеством ИФР и баллами Сарпт (г=0,779±0,053, р<0,0001).

Между тем, баллы Caprini (2010) продемонстрировали максимальную диагностическую ценность, оцененную в величине площади под ROC-кривой (таблица 7). При этом критическим уровнем, значительно повышающим частоту развития ВТ, на основании анализа координат кривой ROC стало наличие 11 баллов с разницей в ±1 балл для различных подгрупп больных.

Таблица 7

Значение площади под кривыми ROC для наиболее значимых предикторов венозного тромбоза

Предиктор развития ВТ S ± стандартная ошибка Р 95% ДИ

Пол 0,643±0,052 0,009 0,542-0,744

Срок нахождения в ОРИТ 0,778±0,041 <0,0001 0,698-0,858

Суммарное количество факторов риска 0,788±0,042 <0,0001 0,706-0,870

Онкология 0,318±0,046 0,001 0,228-0,407

Суммарное количество баллов Сарпш 0,874±0,033 <0,0001 0,810-0,939

Таким образом, критической величиной, значительно повышающей вероятность развития венозного тромбоза, стал уровень в 11 баллов по шкале Сарпш (2010): у пациентов, имеющих менее 11 баллов, частота ВТ составила 2,6% (95% ДИ: 0,7-9,0%) против 58,7% (95% ДИ: 46,4-70,0%) у пациентов с 11-ю и более баллами (р<0,0001). Аналогичные различия были получены при анализе подгрупп общехирургических больных: 0% (95% ДИ: 0-8,0%) при количестве менее 11 баллов против 56,5% (95% ДИ: 36,8-74,4%) при количестве 11 баллов и более (р<0,0001), и нейрохирургических больных: 6,1% (95% ДИ: 1,7-19,7%) при количестве менее 11 баллов против 60,0% (95% ДИ: 44,6-73,7%) при количестве 11 баллов и более (р<0,0001).

Срок пребывания в ОРИТ

Вторым по значимости предиктором, значительно повышающим риск развития венозного тромбоза, является срок пребывания пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии. При анализе координат ЯОС-кривой критическим значением оказался срок 5,5 и более койко-дней,

который для унификации был приведен к одной неделе (таблица 8). Анализ данных продемонстрировал, что пациенты, находившиеся в ОРИТ не более одной недели, страдали от венозного тромбоза достоверно реже, чем пациенты, вынужденные пребывать в реанимации больший срок (12,8% с 95% ДИ: 5,4-20,2% против 46,8% с 95% ДИ: 34,4-59,2%; р<0,0001). При этом дополнительный срок нахождения в ОРИТ сверх одной недели не повышал частоту обнаружения ТГВ.

Таблица 8

Взаимосвязь частоты выявления венозных тромбозов и срока пребывания в отделении реанимации

К/д в ОРИТ Всего пациентов %ВТ 95% ДИ

<7 к/д 78 12,8 5,4-20,2

8-14 к/д 29 44,8 26,7-62,9

15-21 к/д 17 52,9 29,1-76,6

>22 к/д 16 43,8 19,5-68,1

р<0,0001

Пол пациента

Третьим значимым предиктором венозных тромбозов у исследуемых пациентов, включенным в регрессионную модель, явился мужской пол пациента: мужчины страдали от венозных тромбозов достоверно чаще женщин (39,7% 95% ДИ: 28,1-51,3% против 16,7% 95% ДИ: 8,1-25,3%; р=0,003).

Онкологический процесс, паралич и сепсис

Наиболее важными предикторами развития венозного тромбоза явились три фактора риска, отражающие классическую триаду Вирхова: онкологический процесс - гиперкоагуляция, паралич нижних конечностей — венозный стаз, сепсис - повреждение сосудистой стенки в терминах эндотелиальной дисфункции. При этом наличие активного злокачественного новообразования обладало отрицательной прогностической ценностью в отношении риска развития венозного тромбоза, что свидетельствовало о

высокой эффективности проводимой профилактики. Между тем, у больных с параличами и сепсисом послеоперационный ВТ развивался достоверно чаще вне зависимости от сроков начала фармакотерапии с учетом того, что все больные имели компрессионный бандаж или противоэмболический чулок (таблицы 9, 10). Таким образом, была сформулирована гипотеза о неоднозначной эффективности различных превентивных методик на фоне преобладания разных ИФР, в частности неэффективности стандартных доз антикоагулянтов и стандартной эластичной компрессии у больных с параличами нижних конечностей и сепсисом на фоне кумуляции множества факторов риска.

Таблица 9

Частота развития ВТ при наличии различных предрасполагающих состояний в зависимости от использования фармакопрофилактики

Фактор риска Все пациенты Без назначения АК С назначением АК

%ВТ 95% ДИ %ВТ 95% ДИ %ВТ 95% ДИ

Онкопроцесс 4,5 1,2-15,1 - 4,5 1,2-15,1

Сепсис 48,0 34,8-61,5 30,0 10,8-60,3 46,3 32,0-61,2

Паралич 49,2 37,1-61,4 52,6 31,7-72,4 48,6 33,4-64,1

Р <0,0001 0,340 <0,0001

Стандартная антикоагулянтная профилактика

Фармакологическая профилактика, вне зависимости от сроков ее начала и характера используемого препарата в общей выборке пациентов, по результатам логистической регрессии не оказала существенного протективного влияния в отношении частоты развития послеоперационного ВТ. Несмотря на выраженную асимметрию в сроках назначения гепаринов у пациентов общехирургического и нейрохирургического профиля, убедительных свидетельств их высокой эффективности не было получено ни для одной из подгрупп. У пациентов после абдоминальных вмешательств, которым гепарины назначали в основном с первых суток после операции, частота развития ВТ оказалась существенно выше приводимых в литературе данных и составила 19,4% (95% ДИ: 9,9-28,9%), а у больных после

нейрохирургических вмешательств достоверно не отличалась вне зависимости от сроков начала фармакопрофилактики: 37,0% - при ее отсутствии, 50,0% - при начале с 1-х суток после операции, 34,1% - при начале со 2-5-х суток (р=0,883).

При раздельном анализе подгрупп пациентов с наличием указанных значимых ИФР также не выявлено различий в частоте развития ВТ при разных сроках начала фармакопрофилактики у пациентов с параличами и сепсисом, в то время как у больных с онкопроцессом преимущественно раннее введение стандартных доз гепаринов демонстрировало высокую эффективность (таблица 10).

Таблица 10

Частота развития ВТ у пациентов с наличием отдельных факторов риска в зависимости от сроков назначения антикоагулянтов

Фактор риска Срок назначения АК п %ВТ Р 95% ДИ

Онкология С 1-х суток 42 4,8 0,752 1,3-15,8

Со 2-5-х суток 2 0 0-65,8

Сепсис Не назначены 10 30,0 0,044 1,6-58,4

С 1-х суток 27 40,7 21,5-58,5

Со 2-5-х суток 13 76,9 53,9-99,8

Паралич Не назначены 19 52,6 0,436 30,2-70,1

С 1 -х суток 11 63,6 35,2-92,0

Со 2-5-х суток 31 41,9 24,5-59,3

Взаимосвязь послеоперационной летальности и венозного тромбоза По результатам регрессионного анализа наиболее значимыми предикторами летального исхода в исследуемой выборке стали: мужской пол, количество баллов по шкале SAPS II и «свежий» ВТ, в то время как для ТЭЛА-неассоциированной летальности единственным достоверным предиктором оказалось обнаружение «свежего» тромбоза. Таким образом, по результатам анализа, развившийся венозный тромбоз повышал вероятность гибели пациента от всех причин в среднем в 8,5 раз и от причин, не связанных с ТЭЛА - в 3,4 раза.

Дальнейший регрессионный анализ по типам завершения клинического случая продемонстрировал, что локализация и срок развития ВТ являются достоверными предикторами выздоровления пациента или гибели от неэмболических осложнений, а срок развития тромбоза любой локализации может предсказывать летальный исход вследствие легочной эмболии. Анализ локализации ВТ по характеру завершения клинического случая представлен в таблице 11, по сроку развития тромбоза — на рисунке 3.

Таблица 11

Взаимосвязь локализации венозного тромбоза и завершения клинического случая

Исход Выздоровление (%) ТЭЛА-неассоциированная летальность (%) ТЭЛА (%) Р

Локализация ВТ п

Изолированное поражение мышечных вен икры 19 31,6 52,6 15,8 0,022

Вены голени 6 50,0 12,5 37,5 0,333

Вены бедра 12 25,0 16,7 58,3 0,080

Р - 0,496 0,044 0,048 -

Выздоровление ТЗЛА- Фатальная ТЭЛА

иеассоциированная летальность

Рисунок 3. Сроки развития послеоперационного венозного тромбоза у пациентов с различным исходом клинической ситуации

Таким образом, было выявлено, что венозные тромбозы с преимущественным поражением суральных синусов, развивающиеся в течение первой недели после операции, чаще связаны с летальным исходом не по причине легочной эмболии. В то же время, тромбозы, верифицируемые в этот же срок, но с преимущественным поражением прочих вен голени и бедра, чаще заканчиваются фатальной ТЭЛА. В свою очередь, венозные тромбозы, развивающиеся на второй неделе после операции, чаще ассоциируются с выздоровлением без четкой связи с их локализацией.

В итоге, на основании проведенного обсервационного исследования была выявлена частота развития послеоперационных ВТЭО среди группы высокого риска, которая достоверно коррелировала с суммарным количеством индивидуальных, предрасполагающих к тромбозу состояний и баллами шкалы Сарпш (2010). При этом обнаружено, что пациенты нейрохирургического профиля с тремя и более факторами риска и общехирургического профиля с четырьмя и более факторами риска, а также любого профиля с 11 и более баллами Сарпш (2010) наиболее склонны к развитию ВТЭО и проводимая стандартная профилактика у них недостаточно эффективна. Было показано, что стандартные профилактические дозы антикоагулянтов в сочетании с эластичной компрессией нижних конечностей эффективны лишь для пациентов с преобладанием онкологического процесса среди наиболее важных факторов риска ВТ, в то время как для пациентов с параличами и сепсисом их использование не обеспечивает должного протективного эффекта. При анализе структуры ВТЭО было подтверждено значение сурального синуса как основного источника тромбоза в системе нижней полой вены и как возможного источника легочной эмболии. Также обнаружено, что изолированный суральный тромбоз может быть предиктором летального исхода от прогрессирования основного заболевания. В результате

проведенного исследования сделан вывод о необходимости разработки более эффективной программы профилактики ВТЭО у пациентов с крайне высоким риском их развития.

2. Результат рандомизированного клинического исследования №1

Целью рандомизированного клинического исследования №1 являлась оценка эффективности и безопасности применения эластичной компрессии с повышенным уровнем давления в составе комплексной профилактики послеоперационных ВТЭО у пациентов из идентифицированной группы крайне высокого риска (3+ ИФР, 11+ баллов Сарпш). Для этого включенные в исследование пациенты были случайным образом разделены на две группы: контрольную (п=50), в которой накладывали бандаж из бинтов средней растяжимости на голень и бедро с заданным давлением 10-20 мм рт.ст. в области лодыжки, и основную (п=50), у которых применяли бандаж до колена с повышенным до 20-40 мм рт.ст. давлением. В обеих группах также назначали стандартные дозы прямых антикоагулянтов с 1-х (56%) или 2-5-х (44%) суток после операции.

Выявленная частота развития послеоперационных ВТЭО представлена в таблице 12. Было показано, что компрессионный бандаж с повышенным до 20-40 мм рт.ст. давлением обеспечивает достоверное 20%-е абсолютное и 55,5%-е относительное снижение риска развития послеоперационного венозного тромбоза у пациентов с крайне высоким риском без достоверного влияния на частоту развития проксимального ВТ, ТЭЛА, в т.ч. фатальной.

В отношении летальности была выявлена четкая тенденция к ее снижению у пациентов основной группы: 26% (95% ДИ: 15,9-39,6%) против 46% (95% ДИ: 33,0-59,6%), которая, однако, не достигла уровня статистической достоверности (р=0,06).

Анализ структуры ВТ продемонстрировал четкую тенденцию к уменьшению числа магистральных тромбозов и увеличению удельного веса изолированного поражения мышечных вен икры на фоне применения

бандажа с повышенным давлением: 75,0% (95% ДИ: 40,9-92,9%) против 44,5% (95% ДИ: 24,6-63,3%, р=0,31). Несмотря на отсутствие компрессии бедра в основной группе, частота развития проксимального ВТ и тромбофлебита БПВ на бедре достоверно не отличалась между основной и контрольной группами: 0% против 4% и 2% против 4% (р>0,05).

Таблица 12

Частота развития послеоперационных ВТЭО у исследуемых пациентов

Характер ВТЭО Основная группа (п=50) Контрольная группа (п=50) Р

% 95% ДИ % 95% ДИ

Венозный тромбоз 16,0 5,8-26,2 36,0 22,7-49,3 0,039

Проксимальный венозный тромбоз 2,0 0,4-10,5 8,0 3,2-18,9 0,362

ТЭЛА 4,0 1,1-13,5 10,0 4,4-21,4 0,436

Фатальная ТЭЛА 2,0 0,4-10,5 6,0 2,1-16,2 0,617

Повреждения кожи и мягких тканей нижних конечностей регистрировались в обеих группах примерно с одинаковой частотой: 8% (95% ДИ: 0,5-15,5%) - в основной и 12% (95% ДИ: 3,0-21,0%, р=0,741) - в контрольной. Они были представлены сухими поверхностными некрозами на фоне кожной гиперемии, экссудативной реакцией с формированием пузырей, поверхностными язвами и локализовались преимущественно на передней поверхности голеностопного сустава, по переднему краю большеберцовой кости.

Общее количество коррекций компрессионного бандажа с учетом его смены в дни выполнения ультразвукового скрининга составило 0,32±0,05 р/день для основной группы и 0,64±0,23 р/день для группы контроля (р<0,0001). При этом в контрольной группе в половине случаев коррекции требовала лишь бедренная часть бандажа. В то же время поправлять бандаж на голени было необходимо у пациентов контрольной группы не чаще, чем у больных основной группы: 0,32±0,05 против 0,34±0,07 р/день (р=0,09).

Анализ эффективности применения различных типов бандажей у пациентов с наличием основных факторов риска отражен в таблице 13. Было

выявлено, что компрессионный бандаж с повышенным уровнем давления оказывает наибольший протективный эффект у пациентов с наличием параличей. В то же время, у пациентов с онкологическим процессом обнаружена низкая частота развития ВТ на фоне стандартной профилактики, которая не подверглась существенной редукции при использовании бандажа с повышенным уровнем давления. В свою очередь, у пациентов с сепсисом, выявилась крайне высокая частота развития ВТ, которая достоверно не уменьшалась на фоне применения избыточной компрессии.

Таблица 13

Эффективность компрессионного бандажа с повышенным давлением при наличии сепсиса, онкологии и паралича

Фактор риска Основная группа Конт зольная группа Р

% 95% ДИ % 95% ДИ

Онкологический процесс 0,0 0,0-21,5 8,0 0,03-24,3 0,97

Сепсис 32,0 12,5-51,5 46,1 28,7-64,5 0,695

Паралич 12,0 4,2-30,0 39,3 21,2-57,4 0,032

Измерение давления под бинтом продемонстрировало отсутствие влияния обратного градиента на участке лодыжка-широкая часть икры (В-С) при сохранении общего градиента лодыжка-колено (B-D) на частоту развития ВТ.

Таким образом, на основании проведенного исследования была доказана эффективность и безопасность применения компрессионного бандажа с повышенным уровнем давления, в особенности у пациентов с наличием параличей, а также отсутствие необходимости в компрессионном воздействии на бедро. Было показано, что бандаж с давлением 20-40 мм рт.ст. способен препятствовать распространению тромботического процесса на магистральные вены голени, однако его недостаточно для адекватного дренирования мышечных вен икры и предотвращения инициального тромбообразования в них.

3. Результат рандомизированного клинического исследования №2

Целью рандомизированного клинического исследования №2 стала оценка эффективности и безопасности применения электрической стимуляции мышц голени в составе комплексной профилактики ВТЭО у пациентов с крайне высоким риском их развития. Для этого включенные в исследование пациенты были случайным образом разделены на две группы численностью по 75 человек: основную и контрольную. В обеих группах назначали стандартные дозы гепаринов с 1-х (64,7%) или 2-5-х (35,3%) суток после операции и накладывали компрессионный бандаж с давлением 20-40 мм рт.ст. на голень. В основной группе также применяли ЭМС с частотой процедур не менее 5 раз в сутки.

Частота развития послеоперационных ВТЭО на фоне профилактики представлена в таблице 14. Включение ЭМС в состав комплексной превентивной программы позволило добиться дополнительной 16% абсолютной и 80% относительной редукции риска развития послеоперационного ВТ, 8% абсолютной и 100% относительной редукции риска развития проксимального венозного тромбоза. Также выявлено достоверное снижение общей послеоперационной летальности на фоне применения методики: 10,7% (95% ДИ: 5,5-19,7%) против 25,3% (95% ДИ: 16,8-36,2%, р=0,032) без значительного изменения удельного веса легочной эмболии в ее структуре.

Таблица 14

Частота развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у исследуемых пациентов

Характер ВТЭО Основная группа (п=75) Контрольная группа (п=75) Р

% 95% ДИ % 95% ДИ

Венозный тромбоз 4,0 1,4-11,1 20,0 12,5-30,4 0,005

Проксимальный венозный тромбоз 0,0 0-4,9 8,0 3,7-16,4 0,028

ТЭЛА 0,0 0-4,9 4,0 1,4-11,1 0,120

Фатальная ТЭЛА 0,0 0-4,9 1,3 0,2-7,1 1,0

При анализе структуры ВТ, помимо достоверного уменьшения частоты развития проксимальных тромбозов, было показано снижение частоты изолированного поражения мышечных вен икры: 0% (95% ДИ: 0-4,9%) против 9,3% (95% ДИ: 4,6-18,0%, р=0,02), а также общей вовлеченности данных зон в тромботический процесс: 0% (95% ДИ: 0-56,2%) против 86,7% (95% ДИ: 62,2-96,3%, р=0,02), что свидетельствует об эффективности используемой методики в борьбе с венозным застоем в указанных зонах.

Анализ эффективности применения ЭМС у пациентов с наличием наиболее важных ИФР отражен в таблице 15. Максимальная эффективность применения методики наблюдалась у больных с параличами нижних конечностей. У пациентов с онкологическим процессом дополнительной редукции исходной невысокой частоты развития ВТ выявлено не было. Для больных с сепсисом было продемонстрировано 4-кратное снижение частоты развития тромбоза, которое, однако, не достигло статистической значимости в связи с малым числом наблюдений.

Таблица 15

Эффективность компрессионного бандажа с повышенным давлением при наличии сепсиса, онкологии и паралича

Фактор риска Основная группа Конт| зольная группа Р

% 95% ДИ % 95% ДИ

Онкологический процесс 3,7 0,7-18,3 4,0 0,7-19,5 1,0

Сепсис 5,0 0,9-23,6 21,1 8,5-43,3 0,308

Паралич 3,3 0,6-16,7 28,6 16,3-45,1 0,017

Специфических осложнений при использовании ЭМС не выявлено ни в одном случае. Повреждения кожи под бандажом с повышенным уровнем давления встречались в виде кожной гиперемии в типичных местах на передней поверхности голеностопного сустава у 5-и пациентов основной группы и 4-х пациентов контрольной группы (р=1,0).

Комплаентность, оцененная по реальному количеству включения прибора при целевом уровне 10 сессий в сутки, для медицинского персонала составила 60-65%, а для пациентов - около 70%.

Таким образом, на основании проведенного исследования была доказана эффективность и безопасность применения ЭМС, в особенности у пациентов с наличием параличей нижних конечностей, что обусловлено эффективным дренированием преобладающего у них венозного стаза в мышечных венах икры. Также включение ЭМС в состав комплексной профилактики позволило снизить общую послеоперационную летальность без существенного влияния на ассоциированную с легочной эмболией смертность.

4. Результат рандомизированного клинического исследования №3

Целью рандомизированного клинического исследования №3 стала оценка эффективности и безопасности применения индивидуально подобранных доз НФГ в виде двух режимов: 300 ЕД/кг/сутки и 500 ЕД/кг/сутки у пациентов из группы крайне высокого риска. Расчетная мощность исследования предполагала включение 300 больных в три группы численностью по 100 человек каждая. Однако, в связи с обнаружением крайне высокой частоты развития геморрагических осложнений в группе с применением НФГ в дозе 500 ЕД/кг/сутки (группа 3), ее набор был приостановлен по этическим соображением после включения 34 человек. Таким образом, в исследование было включено 234 пациента: 100 человек в группу 1 (контрольную) с использованием стандартных мини-доз гепаринов, 100 человек в группу 2 (основную) с назначением НФГ в дозе 300 ЕД/кг/сутки и 34 больных в группу 3 (основную) с применением НФГ в суточной дозировке 500 ЕД/кг. Помимо назначения антикоагулянтов с 1-х (60,3%) или 2-5-х (39,7%) суток после операции, у всех больных применяли эластичную компрессию трикотажем 2 класса (стандарт RAL-GZ: давление 23-32 мм рт.ст. на лодыжке).

Частота развития послеоперационных ВТЭО, больших геморрагий и послеоперационная летальность отражены в таблице 16.

Таблица 16

Частота развития венозных тромбоэмболических и геморрагических осложнений в исследуемых группах

Характер ВТЭО Группа 1 01=100) Группа 2 (п=100) Группа 3 (п=34) Р

% 95% ДИ % 95% ДИ % 95% ДИ

ВТ 19,0 11,3-26,7 5,0 2,2-11,2 2,9 0,5-14,9 0,002

Проксимальный ВТ 5,0 2,2-11,2 0,0 0-3,7 0,0 0-10,2 0,033

ТЭЛА 5,0 2,2-11,2 1,0 0,2-5,5 0,0 0-10,2 0,119

Фатальная ТЭЛА 2,0 0,6-7,0 0,0 0-3,7 0,0 0-10,2 0,259

Геморрагические осложнения 4,0 1,6-9,8 6,0 2,8-12,5 26,5 14,6-43,1 0,0001

Фатальная геморрагия 1,0 0,2-5,4 1,0 0,2-5,4 14,7 6,5-30,1 0,0001

Общая летальность 33,0 24,6-42,7 20,0 13,3-28,9 20,6 10,4-36,8 0,084

При попарном сравнении общая частота развития ВТ в основных группах 2 (300 ЕД/кг/сут.) и 3 (500 ЕД/кг/сут.) оказалась достоверно ниже контрольной группы 1 (р=0,005 и р=0,046), но не различалась между собой. В то же время частота выявления геморрагических осложнений в группе с применением НФГ в дозе 300 ЕД/кг/сут. (группа 2) не отличалась от таковой при использовании стандартных мини-доз гепарина (группа 1) и была достоверно ниже при сравнении с группой 3 (р=0,003), в которой на фоне применения гепарина в суточной дозе 500 ЕД/кг наблюдался максимально высокий уровень геморрагий. Аналогичная тенденция прослеживалась и для фатальных кровотечений. Таким образом, использование гепарина в дозе 300 ЕД/кг/сутки обеспечило достоверное 14%-ное абсолютное и 73,7%-ное относительное снижение риска развития послеоперационного ВТ; 5%-ное абсолютное и 100%-ное относительное снижение риска развития проксимального ВТ; 13%-ное абсолютное и 39,4%-ное относительное

снижение послеоперационной летальности без повышения риска геморрагических осложнений по сравнению с использованием стандартных мини-доз гепаринов. В то же время, применение НФГ в суточной дозе 500 ЕД/кг не приводило к дополнительной редукции частоты развития ВТ, но резко увеличивало риск развития геморрагий, в том числе фатальных.

Как и в ранее проведенных исследованиях в структуре развившихся венозных тромбозов при назначении как стандартных, так и повышенных доз гепаринов преобладали изолированные окклюзии вен и синусов икроножной и камбаловидной мышц. Таким образом, была дополнительно подтверждена гипотеза о необходимости целенаправленного опорожнения данных зон стагнации.

Характер больших геморрагических осложнений представлен в таблице 17.

Таблица 17

Структура больших геморрагических осложнений у пациентов в исследуемых группах

Характер геморрагии Группа 1 (п=100) Группа 2 (п=100) Группа 3 (п=34)

Желудочно-кишечное кровотечение из острых эрозий и язв 2 1 1

Желудочно-кишечное кровотечение из распадающейся опухоли 0 1 1

Нарастание внутричерепного кровоизлияния 2 3 4

Внутрибрюшное кровотечения из зоны оперативного вмешательства 0 0 1

Трахеальное кровотечение в зоне трахеостомии 0 1 2

Итого 4 6 9

При анализе лабораторных показателей максимально зарегистрированное значение АЧТВ при референтном интервале 27-39 сек для группы 1 составило 33,4±6,1, для группы 2 - 42,6±6,1, для группы 3 -64,5±14,5 (р=0,0001). Таким образом, показатель в группе 2 увеличивался в среднем в 1,27 раз, а в группе 3 — в 1,93 раза, что соответствует целевому приросту при использовании лечебных доз антикоагулянтов.

Больным всех трех групп с развившимся на фоне применения фармакопрофилактики ВТ (п=34) проводили определение активности антитромбина, протеинов С и Б, а также скрининг уровня тромбоцитов. Результаты данных лабораторных тестов продемонстрировали преходящее снижение активности антитромбина у 15,8% (95% ДИ: 5,5-37,6%) больных в контрольной группе, в то время как в группах с применением повышенных доз НФГ оно не выявлялось. Как правило, низкая активность антитромбина ассоциировалась с развивающимся ДВС-синдромом на фоне тяжелого сепсиса. В то же время частота обнаружения тромбоцитопении, попадающей под критерии гепарин-индуцированной, достоверно не различалась между группами 1 и 2 (5% против 20%, р=0,880) и не была обнаружена в группе 3. Полученные результаты свидетельствуют о возможности преодоления гепаринорезистентности, связанной с дефицитом естественных антикаогулянтных систем, например, при тяжелом сепсисе, за счет повышения дозы высокомолекулярных гепаринов, которые способны независимо от активности антитромбина блокировать тромбин через кофактор II.

Анализ эффективности гепаринопрофилактики у больных с наиболее значимыми факторами риска развития ВТЭО представлен в таблице 18.

Таблица 18

Частота развития инструментально верифицированного ВТ в группах пациентов с наиболее значимыми факторами риска

Группа 1 Группа 2 Группа 3

Фактор риска (п=100) (п=100) (п=34) Р

% 95% ДИ % 95% ДИ % 95% ДИ

Онкопатология 3,3 0,6-16,6 0 0-3,7 0 0-10,2 0,535

Паралич 22,2 13,2-34,9 6,9 2,7-16,4 0 0-10,2 0,016

Сепсис 35,2 38,3-68,9 6,5 4,8-23,1 0 0-10,2 0,003

Было обнаружено достоверное снижение частоты развития инструментально подтверждённого послеоперационного ВТ у пациентов с параличом и сепсисом, в то время как у пациентов с наличием активного

онкологического процесса редукции риска послеоперационного ВТ выявлено не было в связи с исходной низкой частотой его развития. При попарном сравнении групп 1 и 2 также выявлены достоверные различия для больных с плегией (р=0,041) и сепсисом (р=0,006).

Анализ общей частоты развития ВТ с учетом профиля пациентов и сроков назначения антикоагулянтов показал аналогичную достоверную тенденцию к снижению риска развития тромбоза вне зависимости от профиля больных и сроков начала введения препаратв.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало возможности повышения эффективности профилактики послеоперационных ВТЭО в группе пациентов с крайне высоким риском их развития за счет увеличения индивидуальной суточной дозировки НФГ до уровня 300 ЕД/кг без возникновения дополнительного риска геморрагических осложнений. При этом антикоагулянты демонстрировали максимальную эффективность у больных с сепсисом, у которых, как известно, часто имеет место ДВС-синдром с потреблением естественных антикоагулянтов. В то же время, на фоне преобладания венозного стаза у пациентов с плегией повышенные дозы НФГ демонстрировали меньшую эффективность, и их использование не позволяло предотвратить инициальное тромбообразование в зоне максимальной стагнации - суральном синусе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенный комплекс исследований позволил идентифицировать наиболее тромбоопасный контингент хирургических пациентов, разработать для них эффективную превентивную программу и заложить фундамент для индивидуального подхода к профилактике венозных тромбоэмболий на основании учета индивидуальных факторов риска. В частности, была показана различная эффективность стандартной профилактики и исследуемых методов у пациентов с наличием трех основных ИФР, наиболее четко отражающих патогенетические механизмы тромбообразования: онкологический процесс (гиперкоагуляция), паралич нижних конечностей (стаз крови) и сепсис (повреждение сосудистой стенки на клеточном и молекулярном уровне). Было продемонстрировано, что у больных, оперированных по поводу злокачественных новообразований, стандартная эластичная компрессия в сочетании с использованием мини-доз гепаринов обеспечивает эффективную защиту от ВТЭО и изучаемые методы не приводят к дополнительной редукции риска их развития. В то же время у больных с преобладанием моторного дефицита нижних конечностей и сепсиса изучаемые методики продемонстрировали различную индивидуальную эффективность (таблица 19).

Таблица 19

Снижение риска развития послеоперационного ВТ на фоне использования различных методов профилактики

Преобладающий фактор риска Избыточная компрессия эмс НФГ 300 ЕД/кг/сутки

ОСР АСР ОСР АСР ОСР АСР

Все пациенты 55,5 20,0 80,0 16,0 73,7 14,0

Онкопроцесс 100,0* 8,0* 7,5* 0,3* 100,0* 3,3*

Паралич 69,5 27,3 88,1 25,3 68,9 15,3

Сепсис 30,6* 14,1* 76,3* 16,1* 81,5 28,7

* - недостоверные значения

Так, компрессионный бандаж с повышенным уровнем давления показал умеренную эффективность, которая оказалась достоверно ниже таковой при сравнении с использованием ЭМС (55,5% против 80,0%, р=0,0001) и повышенных доз НФГ (55,5% против 73,7%, р=0,023). В то же время эффективность применения ЭМС и индивидуальных доз НФГ не различалась (80,0% против 73,7%, р=0,213). У пациентов с параличами избыточная компрессия и повышенные дозы антикоагулянтов оказались сопоставимы по эффективности (69,5% против 68,9%, р=0,918) и значительно уступали электрической стимуляции мышц голени (88,1% против 69,5%, р=0,0232; 88,1% против 68,9%, р=0,007). У пациентов с сепсисом применение избыточной компрессии и электрическая стимуляция мышц голени не приводили к достоверному снижению риска развития ВТ, и лишь повышенные дозы НФГ демонстрировали статистически значимую эффективность.

Таким образом, в связи с патогенетическими особенностями тромбообразования индивидуально подобранные повышенные дозы антикоагулянтов оказались наиболее эффективны у пациентов с сепсисом, а активные методы ускорения кровотока, в частности ЭМС, - у пациентов с параличами. В то же время онкогенная тромбофилия у пациентов с онкологическим процессом могла быть успешно купирована стандартными профилактическими дозами гепарина.

Таким образом, применение комплексного превентивного подхода, включающего эластичную компрессию с повышенным уровнем давления, индивидуально подобранные дозы НФГ и ЭМС, у пациентов из группы крайне высокого риска обеспечило снижение абсолютного риска развития послеоперационного ВТ по сравнению со стандартной профилактикой на 29,5-30,5%, а относительного риска - на 85,5-88,4%, что доказывает его эффективность и является показанием к активному внедрению в клиническую практику.

ВЫВОДЫ

1. Частота развития венозных тромбозов у пациентов из группы высокого риска на фоне реализации стандартного протокола достигает 27,9% (95% ДИ: 20,5-35,3%), в том числе проксимальной локализации - 8,6% (95% ДИ: 3,9-13,2%), легочной эмболии - 9,3% (95% ДИ: 4,5-14,1%). При этом в половине случаев наблюдается изолированное поражение вен икроножной и камбаловидной мышц голени, а общая их вовлеченность в патологический процесс составляет 85,1% (95% ДИ: 75,6-94,6%).

2. Вены икроножной и камбаловидной мышц голени являются основной зоной инициации тромбоза в системе нижней полой вены, вовлекаясь в паталогический процесс в 85,1% (95% ДИ: 75,6-94,6%) случаев; их изолированное поражение наблюдается в 55,6% (95% ДИ: 42,3-68,9%) случаев и может явиться самостоятельным источником легочной эмболии - 23,1% (95%ДИ: 8,2-50,3%) наблюдений (в том числе с фатальным исходом).

3. Протокол комплексной профилактики ВТЭО, включающий использование стандартных доз антикоагулянтов и эластичную компрессию нижних конечностей, демонстрирует недостаточную эффективность у больных с 3-я и более факторами риска или 11-ю и более баллами по шкале Сарпш (2010), при этом частота развития послеоперационных тромбозов у таких пациентов составляет соответственно 34,5% (95% ДИ: 27,1-42,7%) и 58,7% (95% ДИ: 46,470,0%). У больных с 2-я и менее факторами риска или 10-ю и менее баллами Сарпш (2010) частота развития венозного тромбоза оказывается достоверно ниже и составляет соответственно 3,3% (95% ДИ: 1,37-7,7%) и 2,6% (95% ДИ: 0,7-9,0%), что отражает высокую эффективность стандартного превентивного протокола.

4. Наиболее значимыми предикторами развития послеоперационного венозного тромбоза у больных из группы высокого риска на фоне

проведения стандартной профилактики являются: суммарное количество баллов шкалы Сарпш (2010), суммарное количество индивидуальных факторов риска, срок пребывания в ОРИТ, пол пациента и наличие активного онкологического процесса. При этом риск развития ВТЭО на фоне реализации стандартной превентивной программы достоверно увеличивается при наличии 11-и и более баллов Сарпш (2010), 3-х и более индивидуальных факторов риска, в случае пребывания больного в ОРИТ в течение 7-и суток и более, в случае принадлежности пациента к мужскому полу и снижается при наличии активного онкологического процесса.

5. Для индивидуальной оценки вероятности развития послеоперационного венозного тромбоза внутри группы высокого риска может быть использована шкала Сарпш (2010) или суммарное количество индивидуальных, предрасполагающих к тромбозу состояний, которые обладают высокой предсказательной ценностью, выраженной в величине площади под кривой ЯОС (0,874±0,033 и 0,788±0,042 соответственно). При этом между указанными показателями имеется сильная прямая корреляция: г=0,779±0,053, р<0,0001. Наличие 3-х и более факторов риска или 11-ти и более баллов Сарпш (2010) позволяет отнести пациента к отдельно выделенной группе крайне высокого риска.

6. Изолированный тромбоз вен икроножной и камбаловидной мышц, развивающийся в течение первой недели после операции на фоне проведения комплексной профилактики, служит предиктором летального исхода. Тромбоз вен голени и бедра, развивающийся в те же сроки, ассоциируется с легочной эмболией. Венозный тромбоз, развивающийся в отсроченном порядке на второй неделе после хирургического вмешательства вне зависимости от локализации, не отягощает прогноз основного заболевания.

7. Компрессионный бандаж с повышенным до 20-40 мм рт.ст. уровнем давления в составе комплексной профилактики ВТЭО у пациентов с

крайне высоким риском обеспечивает 20%-ное абсолютное и 55,5%-ное относительное снижение риска развития послеоперационного венозного тромбоза. При этом неправильное распределение компрессионного воздействия на голени при наличии правильного его градиента на уровне «лодыжка - головка малоберцовой кости», не влияет на частоту развития послеоперационного венозного тромбоза.

8. Применение электрической стимуляции мышц голени в составе комплексной профилактики ВТЭО у пациентов с крайне высоким риском их развития обеспечивает 16%-ное абсолютное и 80%-ное относительное снижение риска развития послеоперационного венозного тромбоза, 8%-ное абсолютное и 100%-ное относительное снижение риска развития проксимального венозного тромбоза и 14,6%-ное абсолютное и 25,7%-ное относительное снижение риска послеоперационного летального исхода. Комплаентность при использовании ЭМС составляет 60-65% - для медицинского персонала и 70% - для пациентов.

9. НФГ в индивидуально подбираемой суточной дозе 300 ЕД/кг в составе комплексной профилактики ВТЭО у пациентов с крайне высоким риском их развития обеспечивает достоверное 14%-ное абсолютное и 73,7%-ное относительное снижение риска развития послеоперационного венозного тромбоза; 5%-ное абсолютное и 100%-ное относительное снижение риска развития проксимального венозного тромбоза; 13%-ное абсолютное и 39,4%-ное относительное снижение послеоперационной летальности без повышения риска геморрагических осложнений по сравнению с использованием стандартных доз антикоагулянтов.

10. Разработанный протокол идентификации группы крайне высокого риска развития ВТЭО и профилактики данных осложнений, включающий в себя учет количества индивидуальных факторов риска и баллов шкалы Сарпш (2010), эластичную компрессию с повышенным уровнем давления, электрическую стимуляцию мышц голени, применение

индивидуально подобранных по массе тела доз НФГ, позволяет улучшить результаты хирургического лечения указанной группы пациентов за счет снижения абсолютного риска развития послеоперационного ВТ на 29,5-30,5%, относительного риска - на 85,588,4%, а также уменьшения абсолютного риска летального исхода на 10,7-20,0% и относительного риска - на 34,8-65,5% по сравнению со стандартной превентивной программой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентов из группы высокого риска с наличием 3-х и более предрасполагающих состояний или 11-й и более баллов по шкале Сарпш (2010) следует относить к группе крайне высокого риска.

2. С целью профилактики ВТЭО в группе крайне высокого риска следует использовать эластичную компрессию с давлением 20-40 мм рт.ст. в сочетании с применением нефракционированного гепарина в индивидуально подобранной повышенной суточной дозе и/или с электрической стимуляцией мышц голени.

3. Для эластичной компрессии следует использовать трикотаж 2-3 класса по стандарту 11АЬ-07 (23-32 и 34-46 мм рт.ст.) или бандаж из бинтов короткой и средней растяжимости, накладываемый до уровня головки малоберцовой кости с обязательным использованием подкладочного материала.

4. Суточную дозу НФГ пациентам с крайне высоким риском развития ВТЭО следует назначать из расчета 300 ЕД/кг в виде трехкратных подкожных инъекций, что в среднем соответствует 7500 ЕД на инъекцию.

5. Электрическую стимуляцию мышц голени у больных с крайне высоким риском развития ВТЭО следует проводить не менее, чем 5 раз в сутки с общей продолжительностью сессий не менее 100 минут в сутки.

6. У пациентов с наличием параличей, а также других факторов риска, связанных с венозным стазом (иммобилизация, длительный постельный режим и пр.), следует отдавать предпочтение механическим методам профилактики ВТЭО (ЭМС), в сочетании с эластичной компрессией, обеспечивающей давление 20-40 мм рт.ст.

7. У пациентов с наличием сепсиса, а также других факторов риска, связанных с повреждением сосудистой стенки (опухолевая инвазия, оперативное вмешательство и пр.), следует отдавать предпочтение использованию индивидуально подобранных повышенных доз гепарина в сочетании с эластичной компрессией, обеспечивающей давление 20-40 мм рт.ст.

8. У пациентов с активным онкологическим процессом без сепсиса и паралича, можно использовать как стандартный протокол для группы высокого риска, так и любую из предложенных для группы крайне высокого риска комбинацию.

9. При наличии противопоказаний к фармакопрофилактике рекомендуется сочетать активные методы ускорения кровотока (ЭМС) с эластичной компрессией, создающей давление 20-40 мм рт.ст.

10. У пациентов со множеством предрасполагающих к тромбозу индивидуальных факторов следует максимально сочетать возможные методы профилактики венозных тромбоэмболий: избыточную эластичную компрессию, индивидуально подобранные повышенные дозы гепаринов и активные методы ускорения кровотока, например, электрическую стимуляцию мышц голени.

11. Пациентам с высоким риском развития ВТЭО, находящимся в отделении интенсивной терапии более 7 суток, а также всем пациентам с крайне высоким риском развития ВТЭО следует проводить ультразвуковой скрининг венозной системы на предмет наличия тромботического процесса с обязательной тщательной оценкой

состояния мышечных вен икры каждые 3-5 суток пребывания в стационаре.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Баринов В.Е. Роль компрессионного бандажа с повышенным уровнем давления в снижении частоты развития венозного тромбоза в группе высокого риска / Баринов В.Е., Лобастое К.В., Цаплин С.Н. и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. -2014. - №2 (т.20). - с.98-104.

2. Баринов В.Е. Предикторы развития венозных тромбоэмболических осложнений у оперированных пациентов из группы высокого риска / Баринов В.Е. Лобастое К.В., Счастливцев И.В. и др. // Флебология. - 2014. - №1. - с.21-30.

3. Баринов В.Е. Клиническая оценка шкалы «Caprini» для индивидуального прогнозирования риска развития послеоперационных венозных тромбоэмболий у хирургических пациентов / Баринов В.Е., Лобастое К.В., Бояринцев В.В. и др. // Фундаментальные исследования.-2013.-№ 12 (часть 1).-с.11-16.

4. Баринов В.Е. Повышенные дозы гепарина в профилактике послеоперационных венозных тромбоэмболий у пациентов с высоким риском их развития: эффективность и безопасность / Баринов В.Е., Лобастов К.В., Бояринцев В.В. и др. // [Электронный ресурс]: Современные проблемы науки и образования. — 2013. -№6. URL: www.science-education.ru/113-10832 (дата обращения: 15.06.2014).

5. Баринов В.Е. Венозный тромбоз - предиктор летального исхода у оперированных пациентов? / Баринов В.Е., Лобастов К.В., Бояринцев В.В. и др. // Medline.ru. — 2013.-Том 14, ст.51.-с.619-632.

6. Баринов В.Е. Роль электрической стимуляции мышц голени в составе комплексной профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов с высоким риском их развития / Баринов В.Е., Лобастов К.В., Цаплин С.Н и др. // Medline.ru. - 2013. -Том 14, ст.51. - с.599-618.

7. Баринов В.Е. Интеграл факторов риска как предиктор развития венозных тромбоэмболических осложнений / Баринов В.Е., Бояринцев В.В., Брехов Е.И. и др. //Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2013.- №3 (т.20) - с.115-120.

8. Баринов В.Е. Эпидемиология венозных тромбоэмболий у хирургических пациентов из группы высокого риска и роль сурального синуса в инициации тромботического процесса / Лаберко Л.А., Родоман Г.В., Баринов В.Е. и др. // Хирургия им. Н.И. Пирогова. - 2013. - №6. - с.38-43.

9. Баринов В.Е. Гемодинамическая и клиническая эффективность электро-мышечной стимуляции венозного оттока в профилактике послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений / Лобастов К.В., Бармотин Н.А., Баринов В.Е. и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2013. - №2 (т.19). - с.84-90.

10. Баринов В.Е. Возможности электро-мышечной стимуляции венозного оттока в комплексной профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов / Кузнецов Н.А., Лаберко Л.А., Лобастов К.В. и др. // Флебология.-2012.- №2-с.19-24.

11. Баринов В.Е. Электромиостимуляция в профилактике венозных тромбоэмболических осложнений / Лаберко Л.А., Лобастов К.В., Баринов В.Е. и др. // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. - 2012. — №1. — с.13-17.

12. Баринов В.Е. Опыт применения электромиостимуляции венозного оттока в профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов / Л.А. Лаберко, К.В. Лобастов, В.Е. Баринов и др. // Хирург. — 2011. — №9 - с. 24-29.

13.Barinov V. Electrical calf muscle stimulation with Veinoplus device in postoperative venous thromboembolism prevention / Lobastov K.., Barinov V., Laberko L. et al // International Angiology. - 2014. - 33(1). - p.42-9.

Приложение

Алгоритм стратификации риска ВТЭО: соотношение стандартных групп риска и баллов Сарпш

Степень риска Характеристика Баллы Сарпш

Очень низкий риск • Малые операции длительностью не более 60 мин. у пациентов до 60 лет без дополнительных факторов риска 0

Низкий риск 1-2

Умеренный риск • Малые операции у пациентов до 60 лет с дополнительными факторами риска • Малые операции у пациентов старше 60 лет • Большие операции у пациентов до 60 лет без дополнительных факторов риска • Большие гинекологические операции у пациенток моложе 40 лет на фоне терапии эстрогенами • Изолированные переломы костей голени • Разрыв связок и сухожилий голени 3-4

Высокий риск • Большие операции у пациентов до 60 лет с факторами риска • Большие операции у пациентов старше 60 лет • Эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов, операции при переломах бедра • Тяжелая и сочетанная травма, повреждения спинного мозга • Наличие верифицированной тромбофилии • Сепсис • Онкологические заболевания 5-10

Крайне высокий риск • Группа высокого риска с тремя и более индивидуальными факторами риска а11

Алгоритм профилактики ВТЭО с учетом пациентов из группы крайне

высокого риска

Степень риска Профилактические мероприятия

Очень низкий риск (ТГВ менее 0,5%) □ Ранняя активизация

Низкий риск (ТГВ менее 10% фТЭЛА менее 0,07%) □ Ранняя активизация + □ Эластическая компрессия нижних конечностей (10-20 мм рт.ст.)

Умеренный риск (ТГВ -10-40% фТЭЛА 0,1-0,7%) □ Ранняя аюивизация + □ Эластическая компрессия нижних конечностей (10-20 мм рт.ст.) + □ НФГ: 2500 ЕД за 2 часа до операции, 2500 ЕД через 6-8 часов, далее 5000 ЕД 2 р/сут (п/к) или □ НМГ: - Далтепарин 2500 ЕД за 2 часа до операции, далее 2500 ЕД 1 р/сут (п/к) - Надропарин 0,3 мл за 2 часа до операции, далее 0,3 мл 1 р/д (п/к) - Эноксапарин 20 мг за 2 часа (40 мг за 12 часов) до операции, далее по 20-40 мг 1 р/сут (п/к) или □ Активные методы ускорения венозного кровотока

Высокий риск (ТГВ - 40-80% фТЭЛА-1-5%) □ Ранняя активизация + □ Эластическая компрессия нижних конечностей (10-20 мм рт.ст.) + □ Адекватная гемодилюция (инфузионная терапия 8 раннем послеоперационном периоде) + □ НФГ: 5000ЕД за 2 часа до операции, 5000 ЕД через 6-8 часов, далее 5000 3 р/сут (п/к) или □ НМГ: - Далтепарин 5000 ЕД за 12 часов до операции, далее 5000 ЕД 1 р/д (п/к) - Надропарин 0,3 мл за 2 часа до операции, далее 0,6 мл 1 р/д - Эноксапарин 40 мг за 12 часов до операции, далее по 40 мг 1 р/сут (п/к) или □ Активные методы ускорения кровотока

Крайне высокий риск (ТГВ-40% на фоне стандартной профилактики фТЭЛА до 10%) □ Ранняя активизация + □ Эластичная компрессия (20-40 мм рт.ст.) + □ Адекватная гемодилюция (инфузионная терапия в раннем послеоперационном периоде) + □ НФГ в дозе 300 ЕД/кг/сут. п/к 3 р/сут.: 1-я инъекция за 2 часа до операции, 2-я инъекция через 4-6 часов после операции и далее 3 р/сут или □ Стандартные дозы НФГ или НМГ + □ Активные методы ускорения кровотока

Заказ № 229-1/06/2014 Подписано в печать 23.06.2014 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 2,6

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:zak@cfr.ru