Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Генетические факторы риска тромбоза глубоких вен нижних конечностей у хирургических пациентов

На правах рукописи

005012879

Севостьянова Ксения Сергеевна

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У ХИРУРГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ

14.01.17-хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 мдр Ш1

Новосибирск - 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Егоров Вадим Анатольевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Шумков Олег Анатольевич

Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, ведущий научный сотрудник лаборатории оперативной лимфологии

доктор медицинских наук Сафонов Виталий Алексеевич НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Новосибирск-Главный» ОАО «Российские железные дороги», заведующий отделением хирургического лечения сложных нарушений сердечного ритма кардиологического центра

Ведущее учреяедение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Москва)

Защита состоится «_»_2012 года в_часов на заседании диссертационного совета Д.208.062.03 при Новосибирском государственном медицинском университете (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

Автореферат разослан «_»_2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета М.Н. Чеканов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Венозный тромбоз - заболевание мультифакториальное [Савельев B.C., 2001; Browse N.L. et al., 1999; Esmon C.T., 2009; Rosendaal F.R., 2005]. Основные факторы риска: возраст, оперативные вмешательства, сопутствующие онкологические заболевания, ожирение, сердечная недостаточность, заболевания легких.

По данным разных источников, частота развития венозных тромбозов: 28 % — 30 % у пациентов общехирургического профиля; 40 %-80 % при травматологических и ортопедических вмешательствах; 11 %-38 % урологических пациентов; 14 %-29 % при гинекологических вмешательствах; до 30 % у нейрохирургических пациентов; до 69 % при политравме; 20 % - 80 % терапевтических пациентов; 50 % и более у больных с висцеральными формами рака [Ба-луда В.П. с соавт., 1999; Заболотских И.Б. с соавт., 2008; Gangireddy С. et al., 2007; Browse N.L. et al., 1999].

Тромбоэмболия легочной артерии - 3-я по частоте причина смерти населения после инфаркта миокарда и инсульта. До 90 % случаев источником возникновения тромбоэмболии легочной артерии является венозный тромбоз в бассейне нижней полой вены [Балуда В.П. с соавт., 1999; Заболотских И.Б. с соавт., 2008; Савельев B.C., 2001; Baglin Т., 2009; Browse N.L. et al., 1999; Naess I.A. et al., 2007].

Второе после тромбоэмболии легочной артерии грозное осложнение тромбоза глубоких вен нижних конечностей - посттромбофлебитический синдром, который развивается у 35 %— 69 % больных в первые три года после возникновения венозного тромбоза и 49 %- 100 % в течение 5-10 лет [Балуда В.П. с соавт., 1999; Кириенко А.И. с соавт., 2007; Савельев B.C., 2001].

Частота рецидивов флеботромбоза составляет в среднем около 5 %- 10 % ежегодно после отмены антикоагулянтной терапии. Предотвращение рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей достигается путем устранения либо нивелирования факторов, провоцирующих тромбообразование [Кириенко А.И. с соавт., 2007; Котельников М.В., 2006; Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболиче-ских осложнений, 2010; Vossen C.Y. et al., 2005].

Тромбозы часто ассоциированы с наследственной тромбофилией [Котельников М.В., 2006; Rosendaal F.R. et al., 2009; Rosendaal F.R., 2005]. По дан-

ным мировой литературы, наиболее достоверная корелляция повышенного риска венозных тромбоэмболии связана с мутацией Лейдена V фактора коагуляции, протромбина, состояний дефицита естественных антикоагулянтов: протеинов С и S, антитромбина III; антифосфолипидного синдрома [Котельников М.В, 2006; Макацария А.Д., 2011; Gohil R. et al., 2009].

Даже не смотря на тромботическую настороженность и активные меры профилактики, у хирургических пациентов риск венозного тромбоза остается в 4-6 раз выше в сравнении с основной популяцией [Rosendaal F.R., 2005]. В настоящее время по согласительным документам многих стран врожденная тром-бофилия является показанием к коррекции сроков назначения антикоагулянтов [Баркаган З.С. с соавт., 2002; Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, 2010].

Цель исследования. Выявить генетические факторы риска тромбоза глубоких вен нижних конечностей у хирургических пациентов.

Задачи исследования

1. Определить у хирургических пациентов г. Новосибирска влияние генетических полиморфизмов на риск развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей.

2. Определить у хирургических пациентов г. Новосибирска генетические полиморфизмы, не влияющие на риск развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей.

3. Определить тактику профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при планировании оперативного лечения на основании результатов генетического анализа.

4. Определить панель генетического тестирования у пациентов со свершившимся тромбозом глубоких вен нижних конечностей.

Научная новизна. Впервые на большом количестве хирургических пациентов г. Новосибирска (306 человек) показано влияние на риск развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей следующих генетических полиморфизмов, увеличивающих риск развития венозного тромбоза: диких аллелей полиморфизмов генов-фибриногена (G455A), тканевого активатора плазминогена (С-7351Т), метионин синтазы-редуктазы (С66Т).

Доказано отсутствие влияния на риск развития тромбоза глубоких вен

нижних конечностей следующих полиморфизмов: тромбоцитарного гликопро-

4

теина Iba (VNTR), тромбоцитарного гликопротеина la (С807Т), тромбоцитар-ного гликопротеина Illa (Т1565С), VII фактора свертываемости крови -(Gl0976А), XII коагуляционного фактора (С46Т), протромбина (G20210A), ингибитора активатора плазминогена (675G/5G), метилентетрагидрофолат редук-тазы (А1958С), метилентетрагидрофолат дегидрогеназы (G1958A), цистатион бета-синтазы (844 D/I), метионин редуктазы (A2756G).

Обоснована необходимость коррекции тактики профилактических мероприятий венозных тромбоэмболических осложнений на основании результатов генетического анализа при планировании оперативного вмешательства. Определены изменения генетической панели тестирования врожденных тромбофи-лий у пациентов с тромбозом глубоких вен нижних конечностей.

Положения, выносимые на защиту

1. У хирургических пациентов в популяции г. Новосибирска риск тромбоза глубоких вен нижних конечностей увеличивают полиморфизмы: 1691А (мутация Лейден) фактора V свертывания до 5 раз, 677Т метилентетрогидрофо-лат редуктазы до 2-х раз, G455 фибриногена до 1,5 раз, С-7351 тканевого активатора плазминогена до 1,5 раз, А66 метионин синтазы-редуктазы до 1,4 раз.

2. Полиморфизмы генов тромбоцитарных гликопротеинов (Gplba VNTR, Gpla С807Т, GpIIIa T1565C), G20210A протромбина, G10976A VII коагуляционного фактора, С46Т XII коагуляционного фактора, 675 4G/5G ингибитора активатора плазминогена, А1958 G метилентетрагидрофолат редуктазы, Gl958А метилентетрагидрофолат дегидрогеназы, 844 D/I цитатион бета-синтазы, A2756G метионин редуктазы не оказывают достоверного влияния на риск развития венозного тромбоза у хирургических пациентов в популяции г.Новосибирска.

3. Наличие у хирургических пациентов полиморфизмов: 1691А фактора V свертывания, 677Т метилентетрогидрофолат редуктазы, G455 фибриногена, С-7351 тканевого активатора плазминогена, А66 метионин синтазы-редуктазы является врожденной тромбофилией и критерием увеличения стратификационного класс риска венозных тромбоэмболических осложнений.

4. В генетическую панель тестирования врожденной тромбофилии пациентам с тромбозом глубоких вен нижних конечностей, необходимо дополнительно включить кроме полиморфизмов фактора V свертывания (мутация Лейден), С677Т метилентетрогидрофолат редуктазы и G20210A протромбина, также полиморфизмы G455A фибриногена, С-7351Т тканевого активатора плазми-

5

ногена и A66G метионин синтазы-редуктазы.

Внедрение результатов. Полученные результаты внедрены в практику работы хирургического отделения и амбулаторного приема AHO «Центр новых медицинских технологий в Академгородке», клинического отдела Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск; а также внесены в рабочие программы лекций и семинаров со студентами на кафедре хирургических болезней медицинского факультета Новосибирского государственного университета.

Практическая значимость. Медико-социальная значимость полученных результатов заключается в оценке риска развития тромбоза среди хирургических пациентов г. Новосибирска, которым планируется оперативное лечение, и пациентам с венозным тромбозом, а также возможности с учетом генетической картины проводить патогенетическую профилактику венозных тромбоэмболи-ческих осложнений у хирургических пациентов, рецидивов тромбоза глубоких вен нижних конечностей.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и одобрены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы флебологии. Распространенный перитонит» (Барнаул, 2007), на III Международной конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск, 2007, 2009, 2010), на Седьмой научно-практической конференции врачей «Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике» (Новосибирск, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции «Посттромботическая болезнь» (Санкт-Петербург, 2009), на Научно-практической конференции «Третий съезд хирургов Сибири и Дальнего Востока» (Томск, 2009), на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2009), на Пятнадцатом всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009), на Восьмой конференции ассоциации флебологов России с международным участием (Москва, 2010), на Научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения венозных и артериальных тромбозов» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них 8 статей - в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых для публикаций основных результатов исследований.

Работа выполнена при поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации в рамках выполнения работ по государственному контракту № 16.512.11.2099 «Исследование возможности использования генных и клеточных подходов в диагностике, профилактике и лечении тромбоэмболиче-ских осложнений сердечно-сосудистых заболеваний для снижения уровня смертности и ранней инвалидизации трудоспособного населения РФ».

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 100 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 2 рисунка и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. В список литературы включено 185 источников, из них 21 отечественных авторов.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом клинического отдела Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН «Центр новых медицинских технологий в Академгородке» (протокол № 2 от 04.06.2010). Каждый пациент перед началом исследования подписал информированное согласие на участие в нем.

Дизайн исследования. Многоцентровое, ретроспективное, открытое исследование.

Для определения прогностической значимости выбранных молекулярно-генетических изменений проведен анализ результатов генотипирования 219 хирургических пациентов с тромбозом глубоких вен нижних конечностей и 87 пациентов группы сравнения.

Группу хирургических пациентов составили 219 пациентов с тромбозами глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей среднего возраста 48,5 лет (медиана 49 лет), из них пациенты возраста до 45 лет составили 93 человека (42,5 % от общей группы). Внутри группы женщины и мужчины распределились практически поровну - 51,6 % и 48,4 % соответственно. Из анамнестических данных, наиболее частыми факторами, спровоцировавшими развитие тромбоза глубоких вен нижних конечностей были: предшествующее оперативное вмешательство (65,4%), ожирение 3 степени (10,0%), травма (9,6%), прием гормональных препаратов (4,5 %), беременность (4,1 %), наличие сопутствующего онкологического заболевания (3,6 %), длительный постельный режим на фоне сопутствующего соматического заболевания (1,3 %).

7

Группу сравнения представили 87 человек возраста старше 50 лет (средний возраст 62,4 лет, медиана - 61 лет). Все пациенты имели такой фактор риска как оперативное вмешательство, 51 человек (58,6%) - сопутствующую онкологическую патологию.

Фоновое обследование проводили при отборе пациента в группу исследования: физикальное обследование; инструментальные обследование - ультразвуковое дуплексное ангиосканирование вен нижних конечностей. Специальное исследование - генотипирование. В качестве материала исследования использована периферическая кровь пациентов с тромбозом глубоких вен и основной группы, полученная путем пункции локтевой вены. Проводился анализ 16 генетических позиций: Gplba - тромбоцитарный гликопротеин Iba, VNTR; Gpla - тромбоцитарный гликопротеин la, С807Т; GpIIIa - тромбоцитарный гликопротеин Illa, Т1565С; FGB - фибриноген, G455A; FII - протромбин, G20210A; FV - V фактор свертываемости крови, G1691A; FVII - VII фактор коагуляции, G10976A; FXII - XII коагуляционный фактор, С46Т; PAI-l - ингибитор активатора плазминогена, 675 4G/5G; PLAT - тканевой активатор плаз-миногена, С-7351Т; CBS - цистатион бета-синтаза, 844 D/I; MTHFD - метилен-тетрагидрофолат дегидрогеназа, G1958A; MTHFR - метилентетрагидрофолат редуктаза, A1298G; MTHFR - метилентетрагидрофолат редуктаза, С677Т; MTR - метионин редуктаза, A2756G; MTRR - метионин синтаза-редуктаза, A66G.

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере. Частоты встречаемости аллелей и генотипов определяли прямым подсчетом. Статистическая значимость различий встречаемости генотипов между группами оценивалась по критерию z - х2 для долей (программа БИО-СТАТ). Оценка отклонения распределений генотипов изученных полиморфизмов ДНК от канонического распределения Харди-Вайнберга и анализ ассоциативных связей внутри генотипических сочетаний, а также оценку степени различий в частоте встречаемости аллелей, генотипов и межгенных комбинаций между исследуемыми группами проводили с помощью точного критерия Фишера. Для расчета коэффициента "отношения шансов" (OR - odds ratio) с 95 % доверительным интервалом (CI - confidence interval) и р-значения проводилось с помощью компьютерной программы, доступной в Интернете на сайте: http://ihg2.helmholtz-muenchen.de/cgi-bin/hw/hwal.pl.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

По полученным данным статистически значимых различий между обследованными группами по частотам полиморфизмов генов тромбоцитарных рецепторов выявлено не было (табл. 1).

Таблица 1

Частоты полиморфизмов генов тромбоцитарных рецепторов

Гены аллели ТГВ (%) ГС (%) z/p

Gplba ТТ 1,4 0 0,5/0,64

VNTR СТ 2,8 1,1 0,5/0,64

СС 95,8 98,9 1,0/0,31

Gpla ТТ 13,7 17,2 0,6 / 0,55

С807Т СТ 44,5 50,6 0,8 / 0,4

СС 41,8 32,2 1,4/0,15

Gp3a СС 5,2 1,1 1,3/0,18

Т1565С ТС 27,0 22,9 0,6/0,55

ТТ 67,8 76 1,3/0,2

Примечания: z - критерий z; р - вероятность

Полиморфизм 455А гена фибриногена является протекторным в отношении развития венозного тромбоза у хирургических пациентов в сравнении с группой сравнения (табл. 2). Носители дикого аллеля G455 имеют относительный риск тромбоза глубоких вен нижних конечностей до 1,5 раз выше (OR = 1,5, СЛ. = [1,035-2,287], р < 0,05).

Данные распределения полиморфизма G20210A гена протромбина не показали его влияния на развитие венозного тромбоза. Кроме того, в обследованной популяции не было найдено ни одного гомозиготного носителя мутантного аллеля.

Статистически значимые отличия выявлены в отношении более частой встречаемости носительства мутантного аллеля V коагуляционного фактора в группе хирургических пациентов. Таким образом, носительство мутантного полиморфизма увеличивало риск развития заболевания до 5 раз (OR = 5,1, СЛ. = [1.537-17.227], р < 0,05).

Изучение распределения аллелей G10976A VII фактора свертывания, С46Т XII коагуляционного фактора, 675 4G/5G гена PAI-1 между группами основной и сравнения значимых отличий не показало (табл. 2).

По полученным данным (табл. 2), мутантный аллель - 7351Т гена тканевого активатора плазминогена в гетерозиготном состоянии чаще встречается у

9

пациентов группы сравнения. Этот полиморфизм обладает слабым протекторным влиянием на развитие венозного тромбоза в сравнении с основной группой (OR = 0,6, C.I. = [0.433 - 0.948], р < 0,05). Носители дикого аллеля имеют, соответственно, полуторакратный риск развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей (OR = 1,5, C.I. = [1.055 - 2.310], р < 0,05).

Таблица 2

Частоты полиморфизмов генов плазменного звена гемостаза

Гены аллели ТГВ (%) ГС (%) z/p

FGB G455A АА 6,3 6,9 -0,06 / 0,9

GA 31,5** 45,9** 2,3 / 0,03

GG 62,2** 47,2** 2,3 / 0,02

FII G20210A АА 0 0 0/0

GA 5,0 6,9 0,4 / 0,76

GG 95,0 93,1 0,4 / 0,76

FV G1691A АА 1,4 0 0,4 / 0,63

GA 14,2** 3,4** 2,5 /0,01

GG 84,4** 96,6** 2,7 /0,006

FVII G10976A АА 1,9 0 0,7 / 0,45

GA 17,3 23,0 0,9/0,32

GG 80,8 77,0 0,6 / 0,66

FXII С46Т ТТ 6,3 9,2 0,6 / 0,52

СТ 43,7 41,4 0,2/0,81

сс 50,0 49,4 -0,02 / 0,97

РАМ 675 5G/4G 4G4G 22,4 21,8 -0,04 / 0,97

5G4G 52,4 47,1 0,7/0,48

5G5G 25,2 31,1 0,9 / 0,36

PLAT С-7351Т ТТ 5,2 8,0 0,7/0,51

СТ 34,8* 46,0* 1,7/0,09

СС 60,0** 46,0** 2,1/0,04

Примечания: z - критерий z; р - вероятность

Из шести исследованных позиций генов ферментов фолатного цикла (табл. 3) статистически значимые отличия распределения найдены у гомозиготных носителей по полиморфизму А1298С гена метилентетрагидрофолат редук-тазы - мутантный вариант аллеля чаще выявлен у хирургических пациентов с тромбозом глубоких вен. Влияния данного полиморфизма на риск развития заболевания обнаружено не было.

Носители аллеля 677Т гена метилентетрагидрофолат редуктазы имели полуторакратный риск развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей (OR = 1,5, C.I. = [1.015 - 2.202], р < 0,05). В сравнении с гомозиготными носителями дикого варианта аллеля величина риска увеличивалась до двух раз у гетерозиготных носителей полиморфизма (OR = 2,2, C.I. = [1.291 -3.854], р < 0,05).

Таблица 3

Частоты полиморфизмов генов ферментов фолатиого цикла

Гены аллели ТГВ (%) ГС (%) z / р

CBS 844 D/I II 0 0 99,9 / 0

DI 12,3 19,8 1,5/0,13

DD 87,7 80,2 1,5/0,13

MTHFD G1958A GG 26,5 23,3 0,4/0,66

AG 47,0 57,0 1,4/0,15

АА 26,5 19,7 1,1 /0,27

MTHFR A1298G GG 14,9* 7,0* 1,7/0,09

AG 43,3 48,8 0,7 / 0,45

АА 41,8 44,2 0,2 / 0,79

MTHFR С677Т ТТ 11,4 11,6 -0,15/0,88

СТ 48,4** 31,4** 2,6/0,01

СС 40,2** 57,0** 2,5/0,01

MTR A2756G GG 3,9 5,8 0,4/0,67

AG 25,5 33,7 1,3/0,19

АА 70,6 60,5 1,6/0,12

MTRR A66G GG 25,3* 36,0* 1,7/0,06

AG 50,2 47,7 0,3 / 0,79

АА 24,5 16,3 1,4/0,16

Примечания: z - критерий z; р - вероятность.

Напротив аллель 660 гена метионин синтазы-редуктазы, обладает слабым протекторным действием на развитие венозного тромбоза (табл. 3). Относительный риск развития заболевания в общем для носителей мутантного варианта полиморфизма составил 0,7 (С.1. = [1.216 - 3.329], р <0,05, соответственно относительный риск для носителей полиморфизма 66А равен 1,4 (СЛ. = [1.007 -2.051], р <0,05).

Значимых различий в распространенности и влияния на риск развития венозного тромбоза полиморфизмов генов метилентетрагидрофолат дегидроге-

назы, метионин редуктазы, цистатион бета-синтазы выявлено не было. В обследованной популяции не было найдено ни одного гомозиготного носителя редкого аллеля 8441 гена цистатион бета-синтазы (табл. 3).

Поскольку в ходе исследования было достоверно доказано, что определенные генетические полиморфизмы достоверно увеличивают риск венозного тромбоза у хирургических пациентов, то с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) необходимо рекомендовать поведение предоперационного генетического анализа. На основании результатов анализа, при выявлении у пациента полиморфизмов, увеличивающих риск венозного тромбоза, необходимо расценивать эти данные как дополнительный риск послеоперационного развития тромбоэмболических осложнений и увеличивать класс (рис. 1) по схеме стратификационного риска ВТЭО, разработанного Ассоциацией флебологов России.

операция

Рис 1. Алгоритм определения послеоперационного риска ВТЭО

Из-за длительности выполнения генетического анализа, его результаты не применимы в экстренной хирургии. Соответственно, в таких ситуациях необходимо ориентироваться на стандартные рекомендации.

ВЫВОДЫ

1. У хирургических пациентов в популяции г. Новосибирска риск тромбоза глубоких вен нижних конечностей увеличивают полиморфизмы: 1691А (мутация Лейден) фактора V свертывания до 5 раз, 677Т метилентетрогидрофо-лат редуктазы до 2-х раз, в455 фибриногена до 1,5 раз, С-7351 тканевого активатора плазминогена до 1,5 раз, А66 метионин синтазы-редуктазы до 1,4 раз.

2. Полиморфизмы генов тромбоцитарных гликопротеинов

12

(вр1Ьа УЖЯ, бр1а С807Т, ОрШа Т1565С), 020210А протромбина, в 10976А VII коагуляционного фактора, С46Т XII коагуляционного фактора, 675 4С/5в ингибитора активатора плазминогена, А1958 О метилентетрагидро-фолат редуктазы, в] 958А метилентетрагидрофолат дегидрогеназы, 844 Б/1 ци-татион бета-синтазы, А2756С метионин редуктазы не оказывают достоверного влияния на риск развития венозного тромбоза у хирургических пациентов в популяции г. Новосибирска.

3. Наличие у хирургических пациентов полиморфизмов: 1691А фактора V свертывания, 677Т метилентетрогидрофолат редуктазы, С455 фибриногена, С-7351 тканевого активатора плазминогена, А66 метионин синтазы-редуктазы, - является врожденной тромбофилией и критерием увеличения стратификационного класса риска венозных тромбоэмболических осложнений.

4. В генетическую панель тестирования врожденной тромбофилии пациентам с тромбозом глубоких вен нижних конечностей необходимо дополнительно включить кроме полиморфизмов фактора V свертывания (мутация Лейден), С677Т метилентетрогидрофолат редуктазы и С20210А протромбина, также полиморфизмы 0455А фибриногена, С-7351Т тканевого активатора плазминогена и АббО метионин синтазы-редуктазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Хирургическим пациентам необходимо проводить генетическое тестирование перед планированием оперативного лечения. Наличие таких генетических полиморфизмов, как: фактор V свертывания (мутация Лейден), мутант-ный аллель 677Т метилентетрогидрофолат редуктазы, дикие аллели полиморфизмов генов - фибриногена (С455А), тканевого активатора плазминогена (С-7351Т), метионин синтазы-редуктазы (С66Т), - у хирургических пациентов необходимо расценивать как дополнительный фактор риска развития венозных тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде и увеличивать им класс стратификационного риска по классификации Ассоциации флебологов России, соответственно проводить антитромботические периоперационные мероприятия.

2. Пациентов с мутацией Лейден фактора V свертывания, как имеющего наиболее выраженное влияние на риск развития венозного тромбоза, необходимо относить к высокому классу стратификационного риска по классификации Ассоциации флебологов России, соответственно проводить антитромботические периоперационные мероприятия..

3. Пациентам с тромбозом глубоких вен нижних конечностей, имеющим такие генетические изменения, как: фактор V свертывания (мутация Лейден), мутантный аллель 677Т метилентетрогидрофолат редуктазы, дикие аллели по-лимрфизмов генов - фибриногена (G455A), тканевого активатора плазминогена (С-7351Т), метионин синтазы-редуктазы (С66Т), - необходима индивидуальная коррекция сроков антикоагулянтной терапии заболевания.

4. Пациентам с тромбозом глубоких вен нижних конечностей, имеющим такие генетические полиморфизмы, как: мутантный аллель 677Т метилентетрогидрофолат редуктазы, дикий аллель полиморфизма гена метионин синтазы-редуктазы (С66Т), - необходимо обследовать на наличие гипергомоцистеине-мии и при выявлении высокого уровня гомоцистеина крови назначать препараты фолиевой кислоты и витаминов группы В.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шевела А.И., Егоров В.А., Севостьянова К.С., Новикова Я.В. Венозные тромбозы: причины и тактика лечения // Вестник НГУ. 2008. Т. 6. № 1. С. 84-90, автора - 0,22 п.л.

2. Шевела А.И., Лифшиц Г.И., Новикова Я.В., Севостьянова К.С. Ан-тикоагулянтная терапия: можно ли избежать катастрофы? // Вестник НГУ. 2008. Т. 6. № 2. С. 44-47, автора - 0,13 п.л.

3. Шевела А.И., Егоров В.А., Севостьянова К.С., Новикова Я.В. Гено-типирование при венозных тромбозах: pro et contra // Флебология. 2008. Т.2. №2. С. 19-24, автора-0,19 п.л.

4. Шевела А.И., Лифшиц Г.И., Новикова Я.В., Севостьянова К.С. Фар-макогенетические основы применения варфарина // Флебология. 2008. Т.2. №3. С. 35-37, автора- 0,09 п.л.

5. Шевела А.И., Егоров В.А., Севостьянова К.С., Новикова Я.В., Филиппенко М.Л. Генетические факторы риска венозного тромбоза // Новости Хирургии. 2010.Т. Т. 18. №3. С. 58-65, автора - 0,25 п.л.

6. Шевела А.И., Севостьянова К.С., Новикова Я.В., Воронина E.H. Основные тенденции распределения протромботических полиморфизмов генов у пациентов с флеботромбозами г. Новосибирска // Экология человека. 2010. №7. С. 36-41, автора-0,19 п.л.

7. Шевела А.И., Егоров В.А., Севостьянова К.С., Новикова Я.В., Филиппенко М.Л. Флеботромбоз и врожденная тромбофилия. // Ангиология и сосудистая хирургия. 2011.№ 5. С. 95-99, автора - 0,16 п.л.

8. Бурлева Е.П., Новикова Я.В., Севостьянова К.С., Воронина E.H., Бе-

14

лова А.Д. Варианты клинического течения венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с наследственной тромбофилией // Флебология. 2011. Т.5. №3. С. 58-63, автора-0,19 п.л.

9. Шевела А.И., Егоров В.А., Новикова Я.В., Севостьянова К.С., Воронина E.H. Врожденные тромбофилии: вклад в величину риска венозного тромбоза // Вестник гематологии. 2010. Т. 6. №3. С. 63-64, автора - 0,05 п.л.

Ю.Егоров В.А., Шевела А.И., Севостьянова К.С., Попов В.В. Тактика диагностики и лечения при острых тромбозах глубоких вен нижних конечностей // Морфология и хирургия : сборник научных работ. Новосибирск. 2007. № 6. С. 235, автора-0,03 п.л.

11. Шевела А.И., Егоров В.А., Севостьянова К.С., Новикова Я.В. Тактика ведения больных с венозными тромбозами, ассоциированными с наследственными тромбофилиями // Фундаментальные науки - медицине : III Международная конференция. Новосибирск. 2007. С. 209, автора - 0,03 п.л.

12. Шевела А.И., Егоров В.А., Севостьянова К.С., Новикова Л.В., Филиппенко M.JL, Воронина E.H. Актуальность генотипирования при венозных тромбозах // Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России» : материалы третьего международного хирургического конгресса. Москва. 2008. С. 282, автора - 0,02 п.л.

13. Новикова Я.В., Шевела А.И., Егоров В.А., Лифшиц Г.И., Севостьянова К .С., Филиппенко М.Л., Воронина E.H. Антикоагулянтная терапия и персонализированный подход // Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России» : материалы третьего международного хирургического конгресса. Москва. 2008. С. 283-284, автора - 0,04 п.л.

14. Шевела А.И., Егоров В.А., Новикова Я.В., Севостьянова К.С., Филиппенко М.Л., Воронина E.H. Венозные тромбозы и тромбоэмболические осложнения: скрытая угроза // Phlebolymphology : материалы VII научно-практической конференции Ассоциации флебологов России. Москва, 2008. С. 6-7, автора - 0,04 п.л.

15. Новикова Я.В., Шевела А.И., Лифшиц Г.И., Севостьянова К.С., Филиппенко М.Л., Воронина E.H. Безопасность антикоагулянтной терапии: новый взгляд на проблему // Первый Дальневосточный ангиологический форум с международным участием : материалы форума. Хабаровск. 2008. С. 83-85, автора - 0,06 п.л.

16. Севостьянова К.С., Шевела А.И., Егоров В.А., Новикова Я.В., Филиппенко М.Л., Воронина E.H. Венозные тромбозы и тромбоэмболические ос-

ложнения: можно ли предупредить катастрофу? // Первый Дальневосточный ангиологический форум с международным участием : материалы форума. Хабаровск. 2008. С. 121-123, автора-0,08 п.л.

17. Севостьянова К.С., Шевела А.И., Егоров В.А., Новикова Я.В. Маркеры генетических тромбофилий у пациентов с идиопатическими флеботром-бозами // Роль сосудистой хирургии в снижении смертности в России : 21 международная конференция, г. Самара // Ангиология и сосудистая хирургия. 2009. -Т.15, № 2. С. 335-336, автора-0,06 п.л.

18. Шевела А.И., Егоров В.А., Севостьянова К.С., Новикова Я.В. Генетические маркеры тромбофилий у пациентов с тромбозами глубоких вен нижних конечностей. // Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению : тезисы Всероссийской конференции с международным участием. Москва. 2009. № 7, С.131-132, автора-0,06 п.л.

19. Севостьянова К.С., Шевела А.И., Егоров В.А., Новикова Я.В. Распределения маркеров генетических тромбофилий у пациентов с флеботромбо-зами // Постгромботическая болезнь : тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции. Санкт-Петербург. 2009. С 67-70, автора-0,13 п.л.

20. Тулупов A.A., Севостьянова К.С., Шевела А.И. Возможности магнитно-резонансной томографии в оценке венозного кровотока у пациентов с постгромботической болезнью // Тезисы докладов. Всероссийская научно-практическая конференция «Постгромботическая болезнь». Санкт-Петербург.

2009. С 73-76, автора-0,17 п.л.

21. Шевела А.И., Егоров В.А., Севостьянова К.С., Новикова Я.В. Маркеры врожденных тромбофилий у пациентов с флеботромбозами системы нижней полой вены // XV Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 6-9 декабря 2009 г. // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2009. Приложение. С. 312, автора - 0,03 п.л.

22. Шевела А.И., Егоров В.А., Севостьянова К.С., Новикова Я.В., Воронина E.H. Врожденные тромбофилии: вклад в величину риска венозного тромбоза// Флебология. 2010. Т. 4. № 2. С. 129-130, автора-0,05 п.л.

23. Тулупов A.A., Севостьянова К С., Шевела А.И. Магнитно-резонансная томография в оценке кровотока у пациентов с венозными тромбозами: возможности и преимущества // VIII научно-практическая конференция Ассоциации флебологов России с международным участием // Флебология.

2010. Т. 4, № 2. С. 130, автора - 0,04 п.л.

24. Егоров В.А., Шевела А.И., Тузова О.Ю., Попов В.В., Севостьяно-

ва К.С. Малосимптомные тромбозы глубоких вен нижних конечностей // Актуальные вопросы флебологии. Распространенный перитонит : материалы всероссийской научно-практической конференции, Барнаул // Проблемы клинической медицины. 2007. Приложение. С. 87, автора-0,03 п.л.

25. Егоров В.А., Шевела А.И., Севостьянова К.С., Попов В.В. Тактика лечения при инфраингвинальных тромбозах глубоких вен // Актуальные вопросы флебологии. Распространенный перитонит : материалы всероссийской научно-практической конференции, г. Барнаул // Проблемы клинической медицины. 2007. Приложение. С. 87-88, автора - 0,06 п.л.

26. Егоров В.А., Попов В.В., Шевела А.И., Севостьянова К.С. Тактика лечения острого тромбофлебита глубоких вен у беременных // Актуальные вопросы флебологии. Распространенный перитонит : материалы всероссийской научно-практической конференции, г. Барнаул // Проблемы клинической медицины. 2007. Приложение. С. 88, автора-0,03 п.л.

27. Шевела А.И., Егоров В.А., Новикова Я.В., Севостьянова К.С. Изучение наследственных тромбофилий у пациентов с венозными тромбозами // Материалы II съезда амбулаторных хирургов РФ // Амбулаторная хирургия. 2007. № 4 (28). С. 236, автора - 0,03 п.л.

28. Новикова Я.В., Шевела А.И., Лифшиц Г.И., Севостьянова К.С., Филиппенко М.Л., Воронина E.H. Оптимизация методов контроля антикоагулянт-ной терапии // Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике : материалы 7-й научно-практической конференции врачей. Новосибирск, 2008. С. 147-149, автора - 0,06 п.л.

29. Севостьянова К.С., Шевела А.И., Егоров В.А., Новикова Я.В., Филиппенко М.Л., Воронина E.H. Генотипирование при венозных тромбозах: роскошь или необходимость? // Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике : материалы 7-й научно-практической конференции врачей. Новосибирск. 2008. С. 207-209, автора - 0,6 п.л.

30. Шевела А.И., Новикова Я.В., Севостьянова К.С., Якубонис В.А., Частикин Г.А., Эктова М.В. Возможности молекулярно-генетических методов в ведении пациентов с венозными тромбозами // Фундаментальные науки - медицине : материалы ежегодной научной конференции. Новосибирск, 2008. С. 71, автора- 0,02 п.л.

31. Шевела А.И., Егоров В.А., Новикова Я.В., Севостьянова К.С. Персо-нализация ведения пациентов с венозными тромбозами нижних конечностей // Актуальные вопросы хирургии : сборник научных трудов III межрегиональной

конференции, посвященной памяти академика РАМН, профессора JI.B. Полуэк-това. Омск. 2009. С. 277-279, автора-0,09 п.л.

32. Шевела А.И., Егоров В.А., Севостьянова К.С., Новикова Я.В. Распределение протромботических полиморфизмов генов у пациентов с флебот-ромбозами г. Новосибирска // Медицинская геноминка и протеомика : тезисы научной конференции. Новосибирск, 2009. С. 175, автора - 0,03 п.л.

33. Шевела А.И., Егоров В.А., Севостьянова К.С., Новикова Я.В. Магнитно-резонансная томография в оценке венозного кровотока у пациентов с флеботромбозом // Медицинская геноминка и протеомика : тезисы научной конференции. Новосибирск, 2009. С. 174, автора-0,03 п.л.

34. Севостьянова К.С., Шевела А.И., Егоров В.А., Новикова Я.В., Филиппенко М.Л., Воронина E.H., Якубонис В.А. Возможности генотипирования при венозных тромбозах нижних конечностей. // Материалы III съезда хирургов Сибири и Дальнего Востока. Томск. 2009. С. 217-218, автора - 0,04 п.л

35. Севостьянова К.С., Тулупов A.A., Шевела А.И. Бесконтрастная МР-томография в обследовании пациентов с венозными тромбозами различной локализации. // Сборник тезисов ежегодной научной конференции «Фундаментальные науки - медицине». Новосибирск, 2010. С. 114, автора - 0,04 п.л.

36. Шевела А.И., Егоров В.А., Севостьянова К.С., Новикова Я.В., Воронина E.H. Генетические тромбофилии - независимый фактор риска венозного тромбоза // Баркагановские чтения : труды III Сибирской научно-практической конференции гематологов. Барнаул, 2010. С. 122-123, автора - 0,05 п.л.

37. Новикова Я.В., Шевела А.И., Егоров В.А., Севостьянова К.С., Титова Л.В. Предикты венозных тромбозов у пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей как основа выбора метода профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений // Актуальные вопросы хирургии : сборник научных трудов IV межрегиональной конференции, посвященной памяти академика РАМН, профессора Л.В. Полуэктова. Омск. 2010. С. 245-249, автора-0,13 п.л.

38. Y.Novikova, A. Shevela, К. Sevostyanova, Е. Voronina. Determination of the haemostasis system's genes: from standard to personalized medicine // International Angiology : XVI World congress of the Union Internationale de Phlebologie. 2009. N 4 (28). P.124.

Новикова Я.В., Шевела А.И., Севостьянова К.С., Воронина E.H. Определение генов гемостаза: от стандартной медицины к персонализированной // Международная Ангиология. 2009. № 4 (28). С. 124, автора - 0,03 п.л.

Подписано к печати 6 марта 2012 г. Тираж 100 экз. Заказ № 016. Форма 60x84 1/16. Объем 1 п.л. Отпечатано "Документ-Сервис", 630090, Новосибирск, Институтская 4/1, тел. 335-66-00