Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Оптимизация методов патогенетической терапии в комплексном лечении больных туберкулезом легких

1 • ' кинкстерзтго зд р абэохр аненил м

С АН КТ-П31ЕГ ВУРГиШЛ Я А7ЧК0-1'. ССГ.ЕДЭ Б АТ£Л ЬЖ ИНСТИТ/Г

эти зуопуп ь/.око ло г/и

На правах рукописи

СТАРОСТЫ ¡КО ЕЛЕНА ВСЕВОЛОДОВНА ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ЯлТОГЕНЕТИЧЕСНЭЛ ТЕРАПИИ Б КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЫКХ ТУБЕРХУЛЕЭОа ЛЕГКИХ

L4.CO.iB - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук ' в виде научного доклада

Санкт-Петербург 1953

Работа выполнена в Московской научно-исследовательском «кетатуте туберкулёза МЗ РФ (директор - профессор

А.А.Приймак)

Научный консультант - доктор меда-№нских наук .Е.Ф.Тарасова

у

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук Б.И.Малиев

- доктор ыедищнеких наук, профессор

- • х—

В.И.Трофимов

- доктор ыедининских наук, профессор

Н.А.Браженко Ведущее учреждение - Новосибирский нау^но-иссдедоЕательскиЯ I! не та туг туберкулеза ИЗ РФ

Защита состоится " ^" ¿¿¿уя, Х993 г. на заседании СпетяаллзироБанного совета ДО 064-36-01 при Санхт-Петербургскоы НИИ фтизиопульыонодогии.

Ученый секретарь Специализированного совета

Э.Н.БЕШЩЦИР

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность теми

Эксперты ЮЗ, анализирующие согременнуг обстановку по туберкулезу, характеризуют туберкулезную ин$екцис как серьезную медицинскую проблему практически бо всем мире. В частности отмечается, что в последние годы, несмотря на интенсивное развитие химиотерапии, заболеваемость сохраняется на высоком уровн^ и составляет 8-10 млн (К^уЫо, 1988) при останемся значительным показателе смертности - до 3 млн б год (А.ВаЗап, 1988;б,51и^к1п , С.Ьеопяка., С.Мрпп, 1966; А.Кост, 1991). Эта кажущаяся интегральной информация становится абсолгтно приближенной к практике фтизиатров, так как она соотносится с погсеместныи замедлением темпов резкого снижения заболеваемости за последние 10-15 лет (А.А.Прияиак, А.Л.Кучеров, 1967; А.Л.Кучеров, 1988; М.С.Двойрии, 1989).

Для фтизиатра-разработчика методов терапии, повь'шагхих ее эффективность, значимым являстея сведения о том, что одноя из причин этого обстоятельства является недостаточная санация источника инфицирования - больного туберкулезом (А.А.Лрилмак, А.Л.Кучеров, 1987). В развитие этого положения разработки А.Н. Малофеева (1991) убедительно показали, что ссноеиым фактором эпидемического процесса при туберкулезе является экзогенная инфекция с его источником - больным человеком.

Длительный опыт применения антибактериальных препаратов при туберкулезе свидетельствует, что достижение стерилизации очага и ликвидации в нем специфических морфологических изменений недостаточны для излечения больного в клиническом и социальном плане. Заживление очага происходит не путем

рассасыгания, а путем перехода специфического воспаления неспецифическое, завершающееся значительным склерозировани и захватывающим значительно большее область, чем первоначал ное поражение туберкулезом (В.И.Брауде, 1976). В связи с эт примененное патогенетическое лечение с целью оптимизации р паратмвных процессов по значимости приближается к этиолог ческому. При этом возрастает роль патогенетических средств, только потенцирусщих противотуберкулезное действие антибакт риальних средств, но и позволякщих корригировать нееоверше ные репаративные процессы. Такой подход к проблеме возможно повышения эффективности лечения больных туберкулезом подтве вдает положение о том, что эффект использования этиотропн средств в конечном итоге определяется состоянием аащитных с организма, активность которых повышается в результате прим нения антибактериальных препаратов (А.А.Клебанов, 1964). этой связи определение в качестве причины неудачи химиотер пии неумение врачей активно вмешиваться в патогенетическ механизмы санагенеза (й1ик , 1568) подтверждает необходимое воздействия на макроорганизм, что позволит решить ряд сложи Еопросов повышения эффективности лечения больных туберкулез Для осуществления принципа воздействия на макрооргану необходимо поучение механизмов, организу.- обре

ного развития, а также вариантов ее течения.,По сути дег изучение этих механизмов является познанием общей реактивне ти организма, так как от его состояния зависит характер' с ветных реакций на внедрившийся возбудитель. В то же время г тогенез заболевания определяется состоянием реактивности мг роорганиэма, "его способности, базирующейся на врожденны:

приобретенных свойствах, отвечать определенным образом на действие эндогенных раздражителей. Исходя из этих положения, мы считаем необходимым использовать возможность воздействия на реактивность - вмешаться в некоторке механизмы патогенеза заболевания, что позволит раскрыть сущность особенностей возникновения, течения и ликвидации туберкулезного процесса с помощью целенаправленного применения средств неспеци^ического патогенетического воздействия.

Арсенал средств неспециргческого патогенетического действия, которыми в настоящее время располагают фтизиатр«, обширен и постоянно пополняется новыми препаратами. Традиционно, с целью ограничения воспалительной реакции, применяется глюкокортикоиды, антикининоЕые препараты и гепарин; для профилактики выраженных фиброзных изменения кортикостерои-ды, препараты гиалуронидазного действия, пирогенал, Д-пени-циллакин. Предупреждать возникновение побочных реакция на антибактериальные препараты или устранять их пытаются с помощью антигистаминовых препаратов, пиридоксина, диазепама, глутами-новой кислоты, ноотропила и др. При этом на фоне длительной терапии сочетанием 3-х и более противотуберкулезных препаратов больной нередко получает одновременно несколько патогенетических и симптоматических средств. Это создает чрезмерную медикаментозную нагрузку на адаптационные системы организма, а также таит в себе опасность несовместимости препаратов по их химическим и фармакодинамическим свойствам. Известно, что особенно часто осложнения лекарственной терапии встречаются при сочетанном применении большого числа лекарств (Е.Я.Северова, 1977).

Вое вышеизложенное определяет актуальность обоснован использования в клинике туберкулеза патогенетических средс поливалентного действия, способных одновременно предупревда или устранять ряд патофизиологических нарушении, обусловле ных общими биохимическими механизмами.

Цель работы.

Обосновать и систематизировать применение оптимальных схем патогенетических средств различного механизма действия комплексном лечении больных туберкулезом легких на основан: анализа и сопоставления данных эксперимента и клинико-лабор; торных параллелей.

Основные задачи.

1. Определить общую неспецифическую реактивность орп низма больных туберкулезом легких на основании оценки хара] тера ответной реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково! системы на стандартный раздражитель.

2. Изучить прогностическое значение неспецифической р( активности у больных туберкулезом легких и выявить возмоз ность коррекции неблагоприятных ее типов с учетом уровней 1 формирования.

3. На о оноБанки результатов клинико-лабораторных сопос тавлениЯ установить изменения общие для' ' четко опре деляемыми одинаковыми клиническими проявлениями болезни - кг в момент выявления заболевания, так и характерных для разлив, ных этапов его течения.

4. Обосновать и разработать методику последовательно! применения средств неспецифического патогенетического воздер сгвия с )четом их механизма действия, особенностей проявлена

и течения заболевания на различных его этапах.

5. Уточнить целесообразность использования во фтизиатрической практике средств патогенетического ряда.обладагщих поливалентным действием на организм больного (антиоксиданты).

6. Провести сопоставление эффективности разработанных методов патогенетической терапии и уточнить оптимальный га них для рекомендации в практику фтизиатрической службы.

Научная новизна.

ПровёДьп.-^у, исследования позволили показать, что необходимость и возможность применения патогенетических средств в комплексном лечении больных туберкулезом легких обусловлена рядом факторов:

1. Выявлением пяти типов реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в ответ на стандартный раздражитель;

2. Возможностью коррекции прогностически неблагоприятных типов реактивности (переведением их в адекватный тип) с целью создания предпосылок для повышения эффективности терапии;

3. Определенной клинической симптоматикой, отработанной на основе проведения клинико-биохимических сопоставления, отражающей особенности проявления и течения туберкулеза легких (1-П типы) как в период.выявления, так и на этапах наблюдения;

4. Фактором установления недостатков использования глс-кокортикоидов в комплексной терапии легочного туберкулеза;

5. Возможной альтернативой глгкокортикоидам - применением антиоксидантов, обладающих поливалентным неспецифическим патогенетическим действием и свободных от их нежелательных эффектов.

Метод выявления неспецифической реактивности больного

туберкулезом как реакции организма на стрессорное воздействие (инсулин) в оценки прогностической значимости этого теста с помощью клинико-биохимических сопоставления во фтизиатрической практике использован впервые.

Впервые разработаны принципы последовательного применения средств патогенетического ряда в комплексном лечении Сольных туберкулезом легких.

Впервые дифференцированы подходы к использованию антиок-сидантов в клинике туберкулеза.

Практическая значимость работы.

1. Определены и внедрены в практику объективные критерии оценки (клиническая симптоматика) необходимости использования средств неспецифического воздействия в комплексной терапии больных туберкулезом легких.

2. Установлены периоды течения заболевания, с учетом которых разработаны режимы индивидуализации применения патогенетических средств с использованием их различного механизма действия.

3. Уточнены показания и выявлены ограничения для использования глскокортикоидов во фтизиатрической клинике.

4. Обосновано применение антиоксидантов различного механизма действия в комплексном лечении больных туберкулэзсм легких.

5. Разработаны целенаправленные методики лечения больных фиброзно-кавернозным, инфильтративным туберкулезом легких с использованием антиоксидантной терапии (защищены авторскими свидетельствами). Раориботаннио методы обоснованной целенаправленной патогенетической терапии больных туберкулезом легких позволили получить выраженный эффект и в случаях с •

выраженной ЛН, побочными реакциями на АБП, не поддававшимися традиционным методам их ликвидации, а также предотвратить формирование выраженных фиброзных иэыенений~в легочной ткани.

ГОЛОШЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗА!ЩТУ

1. Проведение патогенетической терапии необходимо больным туберкулезом легких с неадекватными типами реактивности -чрезмерной, парадоксальной, отсутствием реакции.

'¿. "бик'с.,; " нэя в процессе терапии возможность изменения первоначального (до начала лечения) установленного типа реактивности обосновывает пути перевода его неблагоприятных проявлений в благоприятные.

3. Выявление уровней нарушений механизмов формирования ответной реакции на раздражитель в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе дает возможность провести их коррекцию с помощью этимизола и тренирующих курсов лреднизолона.

4. Вчбор и сроки применения средств неспеци|шческого патогенетического воздействия в комплексном лечении больных туберкулезом легких обусловлены особенностью проявления (1 - П типы течения заболевания), а также периодом течения процесса.

5. Многообразие патогенетических средств, отрицательные эффекты их применения, а также наличие противопоказаний к назначению некоторых препаратов (глюкокортикоиды) определяют применение во фтизиатрической практике средств патогенетического ряда широкого спектра действия - антиоксидантов.

6. Антиоксиданты и методы антиоксидантнол терапии долкны использоваться с учетом их механизма действия, особенности проявления и течения заболевания, а также формы туберкулеза и

наличия его осложнения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы доложены и обсуждены на 4, 5, 6 Всероссийском съезде фтизиатров (.Ростов, 1973; Челябинск, 1981; Кемерово, 1987), Всероссийском совещании , фтизиатров (Челябинск, 1978; Орел, 1982; Воронеж,1989), Международном конгрессе фтизиатров (1971), 8, 9, 10, 11 Всесоюзном съезде фтизиатров (Москва, 1974; КишкнеЕ, 1979; Харьков, 1986;Санкт-Петербург, 1992), Всесоюзной конференции "Побочное действие лекарств (противотуберкулезных)" (Витебск, 1986).

Есероссилекоп конференции санаторных работников фтизиатрической слуябы (Теберда, 1974; Еыборг, 1990). По материалам диссертации опубликовано 62 печатных работы, в том числе 3 методические рекомендации, научный обзор литературы. Получено 4 авторских свидетельства.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТН

Результаты работы внедрены в практику в следующих формах. Методические рекомендации МЗ РФ: 1) "Методика последовательного применения неспеци£ических патогенетических средств в комплексе с интенсивной химиотерапией больных впервые выявленным туберкулезом легких"; 2) "Химиотерапия туберкулеза легких"; 3) "Методика дифференцированного использования антиок-сидантов и других патогенетических средств в комплексном лечении больных туберкулезом легких".

Научный обзор "Патогенетическая терапия в комплексном лечении больных туберкулезом легких" (Итоги науки и техники.

т. 8, М., 1976). Актовая речь "Современные достижения в области химиотерапии туберкулеза легких" (1982).

Разработанные методы использования средств неспецифического патогенетического воздействия внедрены в практику института туберкулеза МЗ РФ, в туберкулезной больнице № 6 г.Москвы, Московском ПТД I? 18, в областных противотуберкулезных диспансерах гг. Орла, Ярославля, Воронежа, Пензы, Перми, Новосибирска, .Уральска; областных, краевых диспансерах Дальневосточного региоЯаЧ'.-^ ..-век, Биробиджан, КЬгно-Сахалинск, Владивосток, Петропавловск-Камчатский).

ПУБЛИКАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По теме диссертации опубликовано 62 работы, в том числе методические рекомендации, авторские свидетельства.

СОДЕРЖАНИЕ РАТОТН МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на изучении результатов обследования и лечения 759 (основная группа) и 297 (контрольная группа) больных терапевтических клиник Московского НИИ туберкулеза МЗ РФ, 18-го тубдиспансера г.Москвы, Воронежского городского тубдиспансера.

- Для выяснения характера реактивности у больных туберкулезом обследован 91 пациент, из них 57 человек обследованы повторно от 2 до 6 раз.

- В 58 (28 - основная и 30 - контрольная группа) случаях проведено исследование с целью выявления больных, нуждагпмхея в коррекции неадекватных типов реактивности (23 человека).

- На материале клинике-лабораторного обследования 109 больных инфильтративным туберкулезом легких установлены клинические симптомы различного проявления и течения (1-П типы) заболевания; клинически обоснованы 3 этапа в лечении больных и изучены биохимические показатели на этапах наблюдения, разработана схема последовательного применения средств неспецифических патогенетических средств.

- Оценка эффективности рекима патогенетической терапии с использованием преднизолона проведена на материале 78 (биохимические показатели) и 74 (клиническая эффективность) пациентов. Из них больные контрольной группы составили соответственно 33 и 23 человека.

- Результативность использования антиоксидантов изучена на материале 341 человека из них: 110 пациентам применялся тиосульфат натрия, 144 -^-токоферол, 59 - сочетание тиосульфата натрия и лидазы, 28 - сочетание двух антиоксидантов.

Контрольную группу составили 124 пациента.

Изучение елияния антиоксидантов на предупреждение развития побочных реакций на АЕП и их гиквидацис проведено на материале 247 человек: 63 и 77 человек лечились соответственно тиосульфатом натрия и¿(/-токоферолом; 45 и 62 пациента составили ДЕе контрольные группы.

Методы исследования.

В настоящем исследовании изучено содернание следующих соединений (и показателей).

1. Суммарнне 17-ПКС в моче определялись с помощью метода Сильбера-Портера в модификации М.А.Креховой (Н.А.Юдаев, 1961).

2. Кортизол и его метаболиты (кортизон,тетрагидрокоргеэоп,

- и -

тетрагидрокортизон ) в моче исследовались методом хроматографии на бумаге по Bush в модификации М.А.Креховой (Н.А.Юдаев, 1961).

3. Содержание свободных 11-ОКС - гидрокортизона и корти-костерона определялись в сыворотке крови в модификации D'Moor I960), предложенной Л.В.Лавлихиной (1967) с экстрагированием кортикостерона по Rudd с соавт. (1963).

4. Гистамин в крови определялся по Shore с соавт.(1959).

û^vtf*- ■■ опексическия индекс (ГТШ) сыворотки крови исследовался по методу Parrot Lavorde 1 1956).

6. Для исследования реактивности Еегетогумарально-гормо-нального комплекса использовалась проба с инсулином, предложенная Г.Н.Кассилем (1963).

7. Для выявления уровней нарушения реактивности системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники проводилась проба с этимизо-лом.

8. Об интенсивности процесса ПОЛ судили по а) содержание малонового диальдегида (МДА) в кроЕИ, определение которого проводилось по методике, предложенной З.И.Бенесович и Л,И. Идельсон (1973); б) уровню основного эндогенного антиоксидан-та -¿¿-токоферола по методике Hanson et Warvick 1966).

9. При расчете основных характеристик вариационных рядов по клиническим и лабораторным показателям учитывался малый объем выборок 30) (А.М.Мерков, 1969). Вычислялись значе-

I

ния средней арифметической (М), среднего квадратического отклонения (?) и ошибки средней арифметической С"1»). Достоверность различий средних величин определялись по критерию Стью-дента.

ОБОСНОВАНИЕ ПУТЕЛ ОПТИМИЗАЦИИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

а) Прогнозирование эффективности антибактериального лечения больных туберкулезом легких

Индивидуализация терапии, как одна из предпосылок повышения эффективности лечения больных туберкулезом, мокёт быть осуществлена лишь при условии наличия объективных показателей, позволявших прогнозировать особенности течения.и исходы заболевания.

Таким показателем может в первую очередь явиться оценка характера неспецифическои реактивности пациента.поскольку она представляет собой "своеобразный план будущей реакции организма", определенную "программу действия, сформировавшуюся в процессе индивидуальной жизни" (Б.А.Сааков, В.А.Воронцов, 1972).

Для выяснения прогностического значения клинико-биохимической характеристики реактивности у больных легочным туберкулезом мы сочли необходимым установить причины, в силу которых объективная характеристика неспецифической реактивности больного не нашла ранее применения во фтизиатрической практике, несмотря на то, что изучение неспецифической реактивности пациентов фтизиатрической клиники было предметом целого ряда исследования (С.К.Купчинская, 1967; В.Г.Колб, 1971; Л.С.Кого-сова, 1971; В.К.Кулагин, 1972; М.Д.Школьникова, .¡'.сГш^оЛцер, 1974).

Анализ имеющихся публикаций позволил прийти к заключению, что первая из этих причин состоит в недоучете содержания, заложенного в самом понятии реактивность.

Как известно, реактивность - это свойство (способность)

организма реагировать определенным образом на воздействие обычных и болезнетворных раздражителей, то есть на воздействие окружающей среды (Д.Б.Альперн, 1966; Н.Н.Сироткин, 1936). Таким образом, реактивность обнаруживает себя через реакцию на определенное воздействие, проявляющуюся той или иной активностью организма. Как подчеркивают С.М.Павленко и Н.К.Хит-ров (1975), только путем подбора адекватного раздражителя и анализа возникающих в ответ на него реакция (или их комплексов) можно приблизиться к пониманию различных сторон реактивности организма. Между тем, в подавляющем большинстве работ (Л.С.Когосова, 1971; М.И.Тараненко, В.Д.Смоковин, 1975; С.¡4. Павленко, Н.К.Хитров, 1975) в качестве показателя реактивности рассматриваются так называемые базальные уровни различных соединений, а не их реакции на дозированный стандартный раздражитель. При этом, как правило, не приводятся обоснования возможности использования того или иного соединения в качестве показателя реактивности, его способности надежно отражать особенности реактивности организма в целом.

Второй, не менее существенной причиной, является отсутствие (за немногим исключением) попыток оценить в этих исследованиях возможность использования изучаемого показателя для прогнозирования особенностей течения заболевания у отдельно взятого больного, так как авторы этих работ довольствуются выявлением общих закономерностей (В.Г.Колб, 1971; 1974; С. В. Бестужев, 1974).

Весьма существенным представляется то, что среди изученных нами работ, посвященных вопросам неспецифической реактивности при туберкулезе, не оказалось исследований свободных

одновременно от обоих названных недостатков.

Этот предварительно проведенный анализ определил методику настоящего исследования. В ее основу были положены экспериментальные данные биохимической лаборатории ¿Московского НИИ туберкулеза Г.Гурьева, 1973; Н.Б.Корисова, 1974), согласно которым реакция защитно-адаптивной гипоталацо-гипофизарно-надпочечниковоя системы надежно отражает при туберкулезе особенности общей реактивности организма.

б) Неспецифическая реактивность и ее типы у больных туберкулезом легких

Для характеристики реакции защитно-адаптивной гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стандартный раздражитель - инсулин (вводится подкожно из расчета 0,1 ед м<£ 1 кг веса тела), было использовано определение соотношения биологически активных гидрокортизона и "слабого" минералокортикои-да - кортикостерона, у части больных - фракционного состава мочевых 17-ОНО (гидрокортизона-кортизола, кортизона и их тет-рагидропроизводных). Помимо этого, определялось содержание АКТГ (.е крови), катехоломинов Vaдpeнaлинa, норадреналина) в моче, гистамина в сочетании с гистамино-пексическим индексом и серотонином в крови.

Инсулиногая проба проводилась нами по методике, предложенной Г.К.Кассиле« (1972). Наш опыт работы позволил рекомендовать несколько упрощенный вариант инсулиновой пробы со сбо^ ром 4 порцид мочи вместо 8 и с исследованием в ней только 17-ОКС: в контрольный день - двух 6-часовых порций (с 6-12 и с 12-18 час), на вторые сутки также двух порции, первая из

которых (с 6-12 час) до введения инсулина, вторая (с 12-18час) после этого воздействия.

Введение инсулина не способствовало каким-либо заметным клиническим реакциям (изменение артериального давления, пульса или субъективного состояния) у обследованных.

Все показатели выражались в процентах по отношению к их содержанию в первой порции мочи. Для выявления действия инсулина, не зависящего от суточных колебаний уровней изучавшихся соединений, их содержание в процентах в день пробы относилось к соответствующим процентам контрольного дня. Механизм этой пробы не может считаться выясненным окончательно. Однако в свете имеющихся фактов заслуживает внимание схема возникновения адаптационных реакций при стрессорннх воздействиях по ГЛ. Нассилю (1972):

- любое стрессорное воздействие (в данном случае введение инсулина) через возбуждение коры головного мозга и ретикулярной формации приводит к освобождению норадренолина из связанной формы клетками гипоталамуса. Норадреналин, поступая в ретикулярную формацию, бсдст к возбуждению норадренэргичес-ких элементов, действует как медиатор. При этом происходит возбуждение симпатических центров, что вызывает возбуждение всей симпато-адрекаловой системы и выброс адреналина в кровь -из мозгового слоя надпочечников;

- адреналин через гемото-энцефалический барьер поступает в адренергические элементы заднего гипоталамуса и ретикулярной формации, возбуждая серотонинергические и холинергические элементы гипоталамуса и через них стимулирует выделение кор-тикотропин-релизинг-фактора. Последний, поступая в гипофиз,

вызывает образование АКТГ, стимулирующего кору надпочечников и образование коргикостероидов. Обычно это приписывается ги-погликемическому эффекту. Анализ литературных данных (ПН.Кас-силь с соавт., 1954; Э.Ш.Матлина, 1966; Г.Н.Кассиль с соавт., 1966; В.В.Морозова, 1971; Г.Н.Кассиль, 1972) свидетельствует о том, что ео многих случаях еще до наступления гипогликемии введение инсулина вызывает ряд сложных взаимосвязанных гумо-рально-гормональных сдвигов.

^Согласно нашим данным и сообщения других авторов (Г.Н. Кассиль с соавт., 1964; Р.В.Беледа, 1973; Е.И.Марова.С.Д.Ара-пова, 1975), уровень сахара крови после введения инсулина либо не изменяется, либо снижается (в .преобладающем числе случаев), либо даже повышается. Еще в 1949 г. Л.М.Модель и Е.Ф. Сидельникова высказали мысль, что интенсивность гликемической реакции не является мерилом реактивности туберкулезных больных по отношению к инсулину. Мы также не смогли отметить какой-либо взаимосвязи между изменением в ходе инсулиновой пробы уровней глюкозы и 17-ОКС (а также других изучавшихся биохимических показателей).

Известно, что для клинико-лабораторных исследований, к числу которых относится настоящая работа, окончательным критерием истины является клиническая практика. Именно на данные клиники мы считали необходимым ориентироваться при решении вопроса о возможности использовать тот или иной из числа изучаемых показателей в качестве показателя реактивности организма и рекомендовать его для прогнозирования течения заболевания.

Этот принцип был использован нами и при подразделении

больных на группы: особенности реакции биохимических соединений на введение инсулина сопоставлялись с такими клиническими параметрами, как сроки прекращения бактериоЕыделения, ликвидации деструкции, развитие и особенности проявления побочных реакций на антибактериальные препараты, а также характер формирующихся изменении в легочной ткани.

В результате анализа биохимических данных было выделено 5 групп, в которых были объединены больные с однотипной реакцией изучаемых показателей в процессе проведения инсулиноЕОй пробы: адекватной, пониженной, чрезмерной (гиперергическоя) , парадоксальной и отсутствием реакции. Границы между характерными для них изменениями на инсулин 17-ОКС (как интегрального показателя активности системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников) устанавливались с помощью методов математической статистики в долях 100+20$: для чрезмерной реакции в пределах +151$ - +250%; адекватной -+150^; пониженной - +50$; отсутствие реакции +25% - -25$; парадоксальной - 26$ —150 % и уточнены путем клинико-биохимических сопоставлений.

Эти типы реакции представляют собой общебиологическую закономерность, о чем свидетельствуют аналогичные данные, полученные у здоровых лиц и больных при использовании других стимулирующих воздействий и регистрируемых по изменениям иных -объективных показателей (К.К.Купчинскас, 1937).

в) Клиническое значение установленных типов ' неспецифической реактивности

На основании проведенного исследования у 91 больного легочным туберкулезом установлена прямая зависимость между

отдельными типами реактижости и особенностями течения и исходами заболевания. Из них у 51 процесс был Епервые выявленным, ранее нелеченный. В остальных случаях пациенты поступали в институт по поводу неэффективного лечения заболевания по месту жительства в сроки от 1 года до 20 лет.

57 человек были обследованы повторно в процессе лечения и в отдаленном периоде после его окончания от 2 до 6 раз. Во всех случаях туберкулезный процесс характеризовался выраженной активностью (фаза инфильтрации, обсеменения,распада), что налшо отражение в общем для всех обследованных высоком уровне гистамина, пониженной гистаминопексии, повышенном содержании серотонина. Изменения других изучавшихся показателей были менее закономерными и их реакция на введение инсулина отчетливо различалась у отдельных групп больных (рис. 1).

Адекватная реактивность (1-ая группа), выявленная у 13 больных, проявлялась статистически достоверным повышением в ответ на введение инсулина уровня 17-ОКС с мочой в среднем на бШ, гидрокортизона на 20%, кортикостерона на ЗЗй в крови.При этом не происходит достоверного снижения соотношения гидро-кортизон-кортикостерол, то есть не формировалось нежелательное состояние дискортицизма. Таким образом, в процессе инсу-линового теста больные 1-ой группы демонстр' ; т ,-спасобкость к мобилизации защитных сил организма в ответ на воздействия, угрожающие нарушением постоянства внутренней среды организма. Об этом свидетельствует благоприятная динамика заболевания: бактериоЕЫделение у этих больных прекращалось в течение пер-еых 2-х мев, закрытие полостел - через 4 мес с минимальными изменениями в легочной' ткачи. Ни в одном случае не наблюдалисо

I гяиппа

о

I

ч

\ \ \

8з\

N

Ч

ц >0

Ъ 4 по/щи"

№ ГРУПЛО

5 группа

3 А

IV группа

¥ группа

1*34 12 3 4

Рлс.1. Реакция 17-0КС в ответ на подкожное введение стандартной дозы инсулина у больных туберку-- лезом легких.

I Л Э

I

I

побочные действия антибактериальных препаратов.

2-я группа (13 человек) отличалась от предыдущей менее выракенным повышением в ответ на введение инсулина 17 - ОКС (42?) при нарастании гидрокортизона (3835) и снижении корти-костерона. В этой группе больных отмечена несколько задержанная динамика изменении показателей по сравнению с таковыми 1-й группы: прекращение бактериовыделения наступало через 35 мес, закрытие каверн - через 7-12 мес с формированием ограниченного фиброза с очагами, у части больных в легких сохранялись остаточные полости. В процессе лечения развивались ус-траиимые токсико-аллергические побочные реакции.

У больных 3-я группы (8 человек) в ответ на введение инсулина отмечалась выраженная интенсивность реакции,значительно превышасщая реакцию даже больных 1-й группы.Уровень 17-ОКС возрос на 1905?, коэффициент гидрокортизон-кортикостероя возрос на 17Г;£ (следствие не только нарастание гидрокортизона, но и достоверного снижения кортикостерона). У этих больных развивались неустранимые побочные реакции аллергического характера на антибактериальные препараты; прекращение бактериовыделения наступало через 4-6 мес, закрытие полостей - через 5-7 мес с выраженными изменениями в легочной ткани, в части случаев на месте полостей формировались фокусы типа туберку-лем. В ближайшем периоде наблюдения в 3-х случаях наступило обострение процесса.

Дие следующие группы больных по своей реакции на инсули-новую пробу принципиально отличались от первых трех выделенных групп.

в 4-й группе (30 человек) в ответ на введение инсулина

наступало понижение содержания 17-0НС на 62$ при отсутствии реакции со стороны гидрокортизона, кортикостерона и их соотношения. Таким образом, для больных данной группы характерна парадоксальная реакция на стимуляцию гипоталамических центров ИНСуЛИНОЕОЙ нагрузкой.

Неблагоприятный для организма характер парадоксальной реакции не может вызывать сомнений.

У больных 5-й группы (27 человек) введение инсулина не сопровождалось достоверными изменениями ни одного из изученных показателей. Следовательно, стимулирующие воздействия не мобилиэовывали резервные возможности организма.

В процессе лечения побочные реакции на антибактериальные препараты наблюдались у большинства больных обеих групп и носили токсико-аллергический характер и были неустранимыми. Прекращение бактериовыделения задерживалось и наступало соответственно через 5-7 и 4-8 мес, заживление каверн - через 7 и 10-12 мес с формированием выраженных изменений или сохранением остаточных попостей в легочной ткани. В некоторых наблюдениях отмечалось прогрессирование на фоне лечения процесса в легочной ткани.

Для понимания механизмов, лежащих в основе этих неадекватных реакций, мы проанализировали у двух последних групп, больных результаты исследования показателей, отражающих активность гипоталамо-гипофизарного звена, ответственного за реакцию коркового слоя надпочечников, на стимулирующее воздействие и особенность обменных превращений кортикостероидов,реализующих адаптационные реакции.

Проведенные исследования позволили установить уменьшение

(4-ая группа) или отсутствие (5-ая группа) содержания АКТГ после стимуляции инсулином. Это объясняет обнаруженное у больных 4-ой группы изменение метаболизма кортизола - тенденция к снижение кортизола и кортизона и достоверное падение уровня тетрагидрогфоизводных. В данном случае имеет место абсолютная неспособность реагировать на стимулирующие возлействия повышением уровня глюкокортикоидов, несмотря на одновременное замедление их обменных превращений.

Более выраженное клиническое неблагополучие, отмеченное у больных 5-й группы, объясняется отсутствием определяемых количеств кортизола во всех исследуемых порциях мочи как до,так и после стимуляции инсулином. Нарастание кортизона и его тет-рапроизЕОдного в ответ на стимуляцию может свидетельствовать еще об одном неблагоприятном механизме - не сохранение в этих чрезвычайных условиях низкого уровня основного глюкокортикои-да, а ускорение его превращения в кортизон - биологически, неактивное соединение.

г) Обоснование возможности коррекции неадекватной реактивности

Известно, что реактивность организма базируется на генетических свойствах, то есть особенностях течения физиологических и биохимических процессов, лежащих в основе ответных реакций на внешние и внутренние раздражители, и конституционных особенностях - совокупности функциональных и морфологических свойств организма, определяющей своеобразие его реактивности (П.Д.Горизонтов, 1960). Хотя генетическая и конституционально обусловленная реактивность, составляющая основу.

индивидуальной реактивности, относительно устойчива, она может отходить на задний план под влиянием приобретенной реактивности. Последняя монет превращаться в фактор, определяющий направление, интенсивность, продолжительность реакции организма на конкретный раздражитель.

По-видимому, в наших динамических исследованиях (57 человек) у больных легочным туберкулезом таким фактором является комплексная антибактериальная терапия, в процессе которой мы наблюдали изменения первоначально установленных типов неспецифической реактивности. Так 1, П, Ш типы изменялись к концу основного курса лечения на 1У и У. У больных о установленными первоначально 1У и У типами реактивности характер ее,как правило, не менялся. В тех же случаях когда у больных со П, 1У и У типами реактивности в процессе наблюдения однократно или повторно она становилась адекватной, динамика, изменений оставалась такой же как у других больных этих групп, то есть замедленной по сравнению с таковой у больных с 1 типом реактивности.

Эти наблюдения свидетельствуют о том, что прогностическое значение в отношении особенностей течения и исхода заболевания имеет только первоначальное, то есть установленное по начала лечения, состояние неспецифическоа реактивности. -

Отмеченные отрицательные сдвиги со стороны неспецифической реактивности в процессе лечения могут быть поставлены в зависимость от' способности антибактериальных препаратов (иао-ниазид) и некоторых патогенетических (пирогенал) средств оказывать стимулирующее воздействие на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. По-видимому, при относительно

продолжительном применении антибактериальных препаратов возможно после кратковременной дополнительной стимуляции, может наступать рефрактерность этой системы (У тип реактивности) или развитие парадоксальной реакции (1У тип реактивности).

Однако сам факт существования приобретенной реактивности открывает возможности для ее целенаправленногч изменения. О том, что в случае своевременного переведения неадекватной реактивности в ее 1 тип и продолжительного поддержания этого состояния можно рассчитывать на повышение эффективности терапии, свидетельствует наши наблюдения: у отдельных больных в процессе лечения происходила временная трансформация неадекватной реактивности в адекватную. Даже при таком эпизодическом "исправлении" реактивности у этих больных по сравнению с другими лицами той же группы отмечалось более благоприятное течение и исходы заболевания.

Это положение можно считать обосновывающим предпосылки для осуществления коррекции неспецифической реактивности в клинике при условии выяснения уровня, на котором происходит нарушение адекватной адаптивной реакции гипоталамо-гипофизар-но-надпочечникоЕОЯ системы (гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников).

д) Возможность целенаправленной коррекции неадекватной" реактивности у больных туберкулезом легких

Теоретической предпосылкой для осуществления коррекции явилось положение о том, что при первичной недостаточности коркового слоя надпочечников может оказаться полезным назначение кортикостероидов по тренирующей методике с чередованием

стимуляции и понижения функции коры надпочечников (С.Ф.Олей-ник, Е.Ф.Заремба, 1973).

При локализации "блока" в области гипоталамических центров, осуществляющих интеграцию вегетативных функций и регуляцию гормонообраэования в передней доле гипофиза - применение препарата этимизола, увеличивающего их функциональную активность (см. книгу "Этимизол в практике лечения туберкулеза легких", Л., 1972).

Коррейи..-. . -специфической неадекватной реактивности проводилась 28 больным (основная группа), 30 человек составили контрольную группу. Базисная антибактериальная терапия была адекватна выявленным туберкулезным изменениям в легких.

Для воздействия на неспецифическую реактивность организма применялись медикаментозные средства, изменяющие функцию различных звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечншшЕОЯ системы, - преднизолон или этимизол, в зависимости от уровня Ъо-ломки" механизмов защиты, вольные контрольной группы получали неспецифические патогенетические средства по- схеме последовательного их применения.

В состав основной группы больных еошли 18 мужчин и 10 женщин в возрасте от 21 года до 58 лет. Во всех случаях процесс имел деструктивный характер, бактериовыделение наблюдалось у 23 из 28 больных.

При определении типа неспецифической реактивности до начала терапии адекватный ответ на инсулиноеый тест был получен у 3 человек (1 тип - 3 человека). В двух случаях тип реакции был отнесен ко П. У 23 человек был определен неадекватный тип реактивности организма (1У-У). Этим больным проводилась

коррекция реактивности путем назначения преднизолона или эти-мизола.

Преднизолон применялся по тренирующей схеме: по 30 мг в сут, через день; препарат вводился перорально по 10 мг в 10, 11 и 12 ч; продолжительность курса - 1 мес. В ряде случаев курсы повторялись. Этимизол также назначался ,перорально по 0,3 г в сут в три приема в течение мес.

Показанием для назначения преднизолона служили нарушения гоиеостаза, обусловленные "поломкой" в системе гипоталамус-гипофиз -кора надпочечников на уровне коры надпочечников. При этом инсулиновыл тест обнаруживал неадекватную реакцию, соот-ветствуюч^ую 1У или У типу неспецифической реактивности. Таким больным проводилась проба с этимизолом: определялось содержание 17-ОКС в моче в ответ на внутримышечное введение 2,0 мл 1,5« раствора этимизола; проба считалась положительной, если содержание 17-ОКС увеличивалось по отношению к контрольному дню не менее, чем на 50$. Отсутствие реакции на этимизол расценивалось как отрицательный ответ. В этом случае можно было предположить, что сигнал из гилотапамических центров, активизированных этимизолом, недостаточен для коркового слоя надпочечников, так как функция их в значительной мере нарушена. Прелнизолон при таком механизме функциональных нарушений является стимулятором деятельности коры надпочечников, обеспечивая нормализацию функции. Тренирующий эффект усиливается прерывистым введением препарата (через день). Положительная проба с этимизолом свидетельствовала о "поломке" на уровне гипоталамуса при функциональной полноценности коры надпочечников.

Иреднизолон по тренируете! схеме получали 13 из 23 больных основной группы (инфильтративныл туберкулез легких - 7, фиброзно-кавернозньи - 2, диссешниро ванный- - 1, туберкулема-3). Из них до начала лечения у 6 больных был установлен У тип реактивности, у 7 - 1У. В процессе лечения отмечалась трансформация адаптивного ответа, причем в конечном итоге в поло-Еине наблюдении (7 человек из 13) была достигнута адекватная реакция на инсупиновый тест, то есть 1 и П типы неспециричес-коя реактиь ; ., Следует отметить, что тренирующая методика лечения глюкокортикоидами, нормализуя систему адаптации, в значительной мере расширяет возможности антибактериальной терапии, поскольку позволяет устранить побочные явления на антибактериальные препараты. По нашим данным, у 6 из 7 больных, получавших преднизолон с исходом в адекватный тип реактивности, на первых этапах лечения отмечались побочнье реакции.преимущественно токсико-аллергического характера; по мере достижения коррекции неспецирическол реактивности на Гоне применения преднизолона переносимость препаратов улучшилась, в результате чего всем больным удалось провести полноценный курс антибактериальной терапии.

В б из 13 случаев.тренирующий курс преднизолона не изменил тип неспеци[«ческой реактивности; у этих больных также отмечались побочные реакции на антибактериальные препараты -токсические, аллергические и токсико-аллергические, но степень реакций была более выраженной, в ряде случаев (3 из 5 человек", плохо переносивших лечение) антибактериальная терапия прерывалась.

Анализ эффективности лечения в группе больных,получавших

преднизалон, свидетельствует о том, что закрытие полости распада к концу стационарного этапа лечения наступило у 9 из 13 человек (62$), у 3 больных полость уменьшилась до остаточной, 1 человек был выписан досрочно за нарушение режима без существенной рентгенологической динамики, закрытие полостей отмечалось в большинстве случаев (8 из 9) на 4-5 мес лечения.Прекращение бактериоБЫделения наступило в 92,5/5 наблюдений (у 11 из 12) бактериовыделителей; 1 больной, прервавший лечение ' вследствие нарушения режима, продолжал выделять МВТ. Негати-еация мокрот« у всех больных наступала в первые 2-4 мес лечения.

Характер остаточных изменений в легочной ткани был благоприятным у 8 из 13 больных; в этих случаях сформировавшиеся остаточные .изменения мошо было отнести к 1 типу (по В.С.Гав-риленкэ); у 2 человек излечение сопровождалось развитием • выраженных фиброзных изменений в легочной ткани, 3 больных были выписаны с наличием остаточной полости распада.

Вторую группу составили больные (10 человек), которнм был применен этимизол; из них у 7 был диагностирован инфильт-ративный туберкулез, у 2 - туберкулема, у 1 больного - фиб-розно-каЕернозный туберкулез легких. В 5 наблюдениях установлен У тип кеспецифичеекой реактивности. У 5 больных реакция на инсулин расценена как 1У тип. Изменение типа неспецимчес-кой реактивности до уровня адекватного ответа в этой группе к моменту окончания лечении наступало реже, чем в первой группе - лишь у 2 человек из 10. Однако е процессе терапии более, чем у половины больных (о из 10) отмечалась трансформация неадекватного типа реактивности в адекватный; трансформация име-

ла эпизодическим характер и через 2 мее лечен/я вновь конста-тиронпн »юадпкпптнни отпет на иисулпнонкл тест. Тем но менее временное устранение неадекватной адаптивной реакции позволило провести оптимальный курс антибактериальной терапии. Эффективность лечения при включении в комплекс терапевтических мероприятий этимизола составила 80% по показателю заживления полостей распада; закрытие полостей наступало позне, чем в 1-й группе (в первые 5 мес лечения - у 2 человек). У 2 человек к моменту завершения лечения в стационаре определялись остаточные полости распада.

Динамика бактериовыделения была благоприятной, как и в других группах наблюдения: прекращение бактериовьделения в первые 3-4 мес терапии произошло у 5 из 5 бактериовнделителей; лишь в одном случае бактериэвкделение имело стойкий характер и прекратилось через 1,5 года.

В результате лечения малые изменения сформировались у о из 10 человек; выраженных изменений не наблюдалось, однако у 2 больных в легочной ткани сохранились остаточные полости.

У 50« больных, получавших этимизол, развились нежелательные реакции на антибактериальные препараты. Закономерной связи переносимости антибактериальных препаратов с применением этимизола установить не удалось.

Таким образом, проведение целенаправленной коррекции позволило изменить тип неадекватной реактивности в 65% случаев (у 15 из 23). '

В состав контрольной группы воаио 30 человек. Из них ин-фильтратиЕная форма туберкулеза легких диагностирована у Ю человек, фиброзно-кавернозная - у 2, кавернозная - у 2,

туберкулема - у б человек; деструкция в легочной ткани определялась в 26 из 30 случаев; бактериовыделение - у 18 человек..

Трансформация неадекватной реактивности в адекватный тип без применения патогенетических средств направленного действия отмечена у 9 из 33 больных, что составило 30$.

Побочные явления на антибактериальные препараты - главным образом, токсико-аплергические - развились почти у поло-еины больных - у 12 человек; в большинстве случаев они имели устранимый характер.

Заживление полостей распада наступило у 12 из 26 больных деструктивными формами туберкулеза легких (46,1$); бактерио-Еыделение прекратилось в 88,8% (у 16 из 18 выделявших МВТ.).

3 половике случаев изменения в легочной ткани были минимальными (у 14 из 30), у 5 человек они имели выраженный характер, в 5 случаях определялись остаточные полости распада.

Нами проведено сопоставление показателей клинической эффективности лечения в группе больных, где была достигнута коррекция неадекватной неспецифическол реактивности к концу стационарного этапа или в процессе лечения (15 человек), с группой, где коррекции достигнуть не удалось (8 человек) и с контрольной группой.

Установлено, что в основной группе набл,.,^-. я-—- только тенденция (что может быть объяснено малым числом наблюдений) в преимуществе частоты заживления полостей распада и прекращения бактериэЕЫделения у лиц при достижении коррекции шадэк-Еатных типое реактивности по сравнению с таковыми при их сохранении. Так, в первом случае закрытие полостей наступило в 78,6$, прекращение бактерио выделения - в 100,0$ наблюдении;

во втором - эти показатели составили соответственно 72,5 и I 83,3% (р^.0,05).

Несмотря на недостоверность различил, следует учитывать возможность повышения эффективности терапии больных туберкулезом легких путем вмешательства в механизмы, ответственные за особенности ответной реакции организма на стрессорную ситуацию.

Это положение подтверждается тем, что показатели эффективности в контрольной группе бкли значительно ниже по сравнению с основной и составили соответственно: за.т.иЕление полостей распада - 46,1 и 75,5% СР-^0,01), прекращение бакте-риовыделения - 88,8 и 91,6?: Ср^О,05), формирование минимальных остаточных изменений в легочной ткани - 45,6 и 55, СП (р<-0,05). Побочные реакции встречались с равной частотой еэ всех группах наблюдения, однако, при применении средств, регулирующих неспецифическую реактивность, они, как правило, были устранимыми и менее выражениями. Следовательно, применение средств патогенетического воздействия, регулирующих кеспеци-фическую реактивность организма, дает возможность трансформировать неадекватные адаптивные реакции в адекватные, что в свою очередь позволяет повысить показатели эффективности лечения и способствует формированию минимальных изменений в легочной ткани.

Кроме того, предложенная методика корригирующей патогенетической терапии, уменьшая степень выраженности и частоту побочных реакций на антибактериальные препараты, расширяет возможности проведения полноценной антибактериальной терапии.

Таким образом, в настоящем разделе работы показана

возможность дифференцировать у больных легочным туберкулезом (так не, как й у практически здоровых лиц) пять типов неспе-ци'ическол реактивности организма, выяснены некоторые механизмы , лекажи2 в основе рормирования различных типов неадек-ватнол реактивности и установлена прогностическая значимость исходного (до начала лечения) определения ее характера.

Практическая значимость определения принадлежности больного к тому или иному типу неспецирическол реактивности не ограничивается возможностью предвидеть особенности течения и исхода заболевания и таким образом выявить больных, нуждающихся в раннел коррекции неадекватно/, неспецирической реактивности. С помоаыо апробированной нами методики могут быть выявлены больные, у которых нет необходимости в использовании патогенетической терапии (1 тип реактивности) и те, которым показано применение патогенетических средств (больные с ее П-У типами).

На основании данного теста могут быть сделаны такве некоторые рекомендации частного характера, касающиеся показаний к применению коргккостерокдов и десенсибилизирующих средств.

- Назначение с заместительной целью кортикостероидов полезно больным с парадоксальной и отсутствием реакции на инсулин (1.У-У типы) при ситуациях, предъявляющих к организму повышенные требования (.интеркуррентные заболевания, оперативное вмешательство и т.п.). При пониженной реакции на стимуляцию (П тип) кортикостероиди применяются для устоанения дискорти-' цизма.

- Больным с чрезмерной реакцией (Ш тип) на инсулин целесообразно назначение десенсибилизирующей терапии антигистеминншш

средствами перед началом антибактериального лечения.

- Перспективной для внедрения в практику является методика выявления уровней нарушения адаптивных механизмов в системе гипоталамус-гило'риэ-надпочечзшки для их коррекции.

ДИФФЕРЕНЦИАЦИЯ ТИПОВ ПРОЯВЛЕНИЯ И ТЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ

Изложенные в предыдущем разделе работы результаты клини-ко-лабораторных сопоставлений позволяют считать, что далеко не все больные нуждаются в использовании патогенетической терапии, так как у 20% пациентов с впервые выявленным легочным туберкулезом (Г.К.Смирнова, Е.З.Старостенко, 1977) удается достигнуть клинического излечения в оптимальнке сроки наблюдения за пациентами с формированием у них минимальных изменений в легочной ткани. Эта группа поддается прогнозированию, поскольку представлена больными, обладающими адекватной ке-специфической реактивностью. Пациенты с четырьмя другими типами реактивности - пониженным, чрезмерным, парадоксальным, отсутствием реакции - ну?, даются в индивиду авизированной патогенетической терапии.

Индивидуализация лечебных мероприятий основывается на объективных лабораторных данных, характеризующих клинические проявления и особенности течения заболевания как до начала, так и на различных этапах антибактериальной терапии.

Однако проведение многостороннего и повторного лабораторного контроля у каждого больного не монет быть осуществлено в связи с техническими тоудностями. Поэтому особое значение приобретает установление изменений общих для больных

отдельных групп с четко определяемыми одинаковыми клиническими проявлениями болезни - как в момент выявления заболевания, так и характерных для различных этапов его течения на фоне терапии.

Нами Епгрвые ка призере инрильтратиЕного туберкулеза была определена значимость изучения патогенеза двух типов течения туберкулеза (обозначенных как 1 и П) в клинико-биохими*е&-ком аспекте.

3 результате клинико-лабораторных сопоставлении при обследовании и лечении IOS больных шЬильтративным туберкулезом легких было установлено, что 1 тип течения характеризуется острым (подострим) началом заболевания, в связи с чем выявление больных происходит по обращаемости. Проявление туберкулезной интоксикации выраженные (гипертермия, слабость, в гемограмме палочкоядерныл сдеиг, ускорение СОЭ до 15-25 мм/час), микобактерии, как правило, обнаруживаются в материале бакте-риоскопически, деструкция в легочнол ткани - на обзорной рентгенограмме. Изменения в легких свидетельствуют о преоблада-. кии экссудатиЕных тканевых реакций, инфильтративный процесс протекает по типу пересциссурита, лобита с выраженным компонентом каэеификацим.

П тип отличахт малосимптомнке проявление ч.-j /кп- отсутствие) и торпидное течение, что обусловливает обнаружение заболевания при профилактических осмотрах. Явления интоксикации отсутствугт. Рентгенологические данные свидетельствуют о преобладании продуктивных тканевых реакций в легочной ткани, к моменту обнаружения туберкулеза у этих лиц уже имеется некоторое отграничение патологических изменений в легких,

осумкование отдельных очагов казеоза и развитие фиброза. Как правило, эти больные олигобациллярнк, микобактерии в материале обнаруживаются только методом посева, деструкция диагностируется лишь при тщательном целенаправленном томографическом исследовании.

а) Некоторые механизмы формирования двух типов течения легочного туберкулеза

Проведение клинйко-лабораторных сопоставлений при ин-фильтративном туберкулезе легких позволило установить взаимосвязь между клинической симптоматикой, рентгенологическими изменениями и рядом биологически активных соединений в период становления болезни и ее выраженных проявлений. Исходя из того, что в зависимости от характера воздействия на тканевые реакции гормональные 'факторы подразделяются на две группы -тормозящие и усиливающие воспаление С ьиезсьег , 1963), мы почили у больных двух выделенных групп взаимодействие противовоспалительных и провоспалительных гормонов. К числу первых относятся глюкокортикоиды,. обладающие антигистаминным действием, понижающие проницаемость стенок капилляров и клеточных мембран, уменьшающие пролиферацию фибробластов, тормозящие реакцию антиген-антитело. Ко Еторым относятся минералоксрти-коиды и соматотропныл гормон гипофиза (СТГ). При этом провос-палительное действие этих соединений различно. 5 то время как микералокортикоНДЫ вызывают мобилизацию эндогенного гнетами-на, способствуют созреванию гранулой, дегенерации мукасахари-дов и основного вещества соединительной ткани, проБоспалигель-ное действие СТГ проявляется в виде экссудативных и

антинекротических эффектов и увеличения числа фибробластов ( Rosiani , 1955).

По мнению Ungar 11953), взаимодействие про- и противовоспалительных гормонов представляют тонко сб&пансировачную систему, при наличии равновесия в которой реакции в организме протекает пс нормергическому типу. Нарушения этого равновесия способствуют возникновению аллергии или анергии.

Б связи с этим изучение соотношения вышеуказанных гормональных ¿¡актов приобретает определенный интерес. Правильное представление о гормональном ;гане, на котором развивается любая кпиыческая Ьорма туберкулеза может способствовать пониманию ее патогенеза и сделать обоснованным используемые терапевтические мероприятия.

Изучение соотношения между глвко- и минерапокортикоиднои активностью и соматотропным гормоном гипофиза показало (рис.2): - у больных с 1 типом туберкулеза содержание гидрокортизона не был? изменено и составило 2,2^0,26 при норме 2,4^0,2 мкг>с (Р^0,001) при значительном повышении кортикостерона до 2,19^0,26 при норме 0,8^3,1 жг%, Р-г: 0,001. Последнее обусловливало низкие ци^ры соотношения гидрокортизон/кортикосте-рон (PH^ö.Ol). При изучении уровня СТГ оказалось, что он находился в пределах нормы (20,19^3,83 икг%): эти гормональные изменения обусловливали значительное повышение уровня гиста-мпна и активируемого им рермента гиалуронидазы (фактора проницаемости).

Следовательно, у больных с 1 типом течения туберкулеза высокая минерапокортикоидная активность определяет повышенный воспалительны.: потенциал тканей, что наряду с высоким уровнем гистамина, поддерживаемым глюкокортикоидной недостаточностью,

формирует экссудаткшыл характер процесса и определяет отсутствие в момент выявления тенденции к его отграничение. По определению И.В.Давыдовского (1959) гиперергическое воспаление характеризуется остротод развития всех явлений, особенно альтернативных и экссудативных, при слабом пролиферативном ком-прненте.

- В наблюдениях со Л типом течения заболевания содержание гидрокортизона и кортикостерона и соотношение этих гормонов находил» ; правило, у нижней границы нормы или в ее пределах и составило соответственно 1,79^0,31; 1,01^0,19 мкг/? (Р^ С,01); 2,18-0,09 (Р>С,01).

Содержание СТГ в этой группе наблюдений было повышено в пределах 25,6-28,8 ыкг%, что оказывает стимулирующее воздействие на фибролласткческке процессы. Это свойство СТГ, а также его способность повышать иммунобиологическую реактивность организма и резистентность к туберкулезной инфекции лежит в основе торпидного мало- или бессимптомного течения процесса с тенденцией к отграничение туберкулезных изменений и развитию фиброза.

ПОЭТАПНОЕ ПОСТРОЕНИЕ МЕТОДИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНО,!

ПАТОГЕКЕТИЧЕСЮ/! ТЕРАПИИ БОЛЬШ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ ПРИ 2-Х ТИПАХ ЕГО ТЕЧЕНИЯ

Описанные особенности клинического проявления заболевания и биохимических отношений в обеих группах наблюдения не являются прерогативой инфильтратквной формы легочного туберкулеза (И.Г.Гурьева, Е.З.Старостенко, 1970). 3 различные периоды клиницистами, в содружестве с биохимиками было показано,

что два аналогичных типа течения могут быть дифференцированы не только при других клинических его формах и локализациях (А.:.Фомина, 1955; И.Г.Гурьева, 1973; 3.Х.Корнилова,Н.И.Лндр-г;еск, 1973; Е.К.Колачевская,1?83 ), но и в случаях иных заболеваний (Г.Я.Шарапова, 1934). Зто позволяет считать, что формирование ДЕух типов течения инфкльтративного туберкулеза является общебиологическим законом, тем более что обнаруженные в кликине закономерности нашли подтверждение в условиях эксперимента. Хроме того, проведенный эксперимент в определенной мере разъяснил интимные механизмы, способствующие возникновение- охарактеризованных нами биохимических закономерностей (7.. Г. Гурьева, 1973).

Последнее обусловливает необходимость сопоставлений особенностей клинического проявления заболевания и отгошений биохимических показателей на этапах наблюдения за больными с целью разработки оптимальной методики целенаправленного использования средств неспецифического патогенетического воздействия в комплексном лечении больных туберкулезом легких.

а) Клиническое обоснование 3-х этапов в лечении больных легочным туберкулезом

Проведено наблюдение за 55 больными ин-1''"т^,"ттивным туберкулезом с преимущественно экссудативным I1 гил) и 53 - с преимущественно продуктивным (П тип) проявления заболевания.

Антибактериальная терапия осуществлялась в соответствии с методическими рекомендациями (1982; 1984). В результате нами установлено, что особенности клинического проявления забо-леЕания в обеих группах не остаются стабильными на протяжении Есего срока лечения.

Тлк, при 1 типе течения заболевания перв^/. период продолжается 1,5-2 мес от начала лечения (особенности клинического проявления и биохимического срока мы привели при описании типов клинического проявления болсипц).

В течение второго периода (после 2-х мес лечения) у Есех 56 больных с 1 типом течения заболевания на фоне проЕОлимогэ антибактериального лечения наблюдалась ликвидация яелсш'.й интоксикации: нормализовались показатели гемограммы; бактериовы-деление сохранялось ео всех наблюдениях. При рентгенологическом исследовании отмечалось частичное рассасывание инфильтра-тивных изменений в легочной ткани, тенденция к уплотнению и рассасыванию части очагов обсеменения, осумкованию участков казеоза, появление фиброзной тянистости. Полости распада у.-'э*ь-шились в размерах у 32 из 58 человек (55«).

В третьем периоде (через 4 кес лечения) отмечалось прекращение бактериовнделения у 45 (60%) из 56 человек; почти полное рассасывание инфильтративних изменений в легочной ткани, уплотнение части очагов бронхогенного засеЕа, нарастание пкев-москпероза. Полости распада к этому периоду перестали определяться у 20 (35а) из 56 человек.

При П типе течения процесса на протяжении второго периода (через 2 мес лечения) во всех 53 наблюдениях явления интэкси- • кации отсутствовали. Из 25 бактериоЕиделителей негативация мокроты отмечена в 15 (60л) случаях. При рентгенологическом исследовании наблюдалось незначительное рассасывание пери[о-кальной инфильтрации, нарастание фиброзной тяжистости, конту-рирование фокусов уплотнения, сохранение участков распада б них - у 16 из 38 определявшихся при томографическом исследовании.

Б третьей периоде (через 4 мес лечения) во всех случаях прекратилось бактериовыделение; в рокусах уплотнения легочной ткани, расположенных на фоне выраженного фиброза,участки распада продолкали определяться в 10 из 38 наблюдений.

Таким образом, клинические проявления 1 и П типа течения туберкулеза легких дифференцируются не только ,в период диагностирования заболевания (1 этап), но имеют характерные черты е определенные сроки наблюдения за пациентами при проведении анг/ 5 актериальноЛ терапии.

б) Особенности биохимических изменений на этапах лечения больных туберкулезом легких

Изучение биохимических показателей, принятых нами в качестве отражающих механизмы, лежащие в основе формирования 2-х типов течения туберкулеза легких, свидетельствовало об их трансформации в условиях проведения больным антибактериальной терапии. Причем, проведение клинико-лабораторных сопоставлений показало, что эта трансформация происходила в сроки идентичные срокам изменения клинической картины заболевания, то есть через 1,5-2 и 4-5 мес.

Принятое нами положение о необходимости поддержания равновесия во взаимодействии про- и противовоспатительных гормонов, при котором реакции в организме протекают по нормеоги-ческому типу, легли в основу динамического наблюдения за соотношением глгко- и кинералокортикоиднол активностью и сома-тотропным гормоном. Исходные данные этих показателей приведены б характеристике 2 типов течения туберкулеза легких. На этапах наблюдения биохимические изменения изучены у 56 больных

с 1 типом и у 53 - со П типом течения заболевания (рис. 2).

Бо втором периоде наблюдения (через 1,5-2 мес) от начала лечения) у больных с 1 типом течения заболевания отмечается снижение высоких цифр кортикостерона до нормы с 2,1 до 0,9 (■¿^¿■Р^.0,001) при отсутствии существенных изменений в уровне гидрокортизона (определявшегося в пределах нормы), соответственно 2,4 и 2,6 мхг/о (¿=0,5). В результате этих изменений соотношений гидрокортизон/кортикостерон возросло с 1,1 до 2,5 ("6=3,5; Р^-0,01) - до физиологических значений.

В третьем периоде (через 4-5 мес лечения) у больных произошло нарастание уровня как гидрокортизона, так и кортикостерона, соответственно с 2,5 до 3,4 ккт% и с 0,9 до 1,3 ккг* (различия статистически недостоверны, ^£=0,2 и 1,4). Зто привело к некоторому понижение соотношения этих гормонов с 2,5 до 1,1.

Несколько иная динамика показателей про- и противовоспалительной фракций 11-0КС наблюдали у больных со Л типом течения заболевания.

Так, во втором периоде (через 1,5-2 мес лечения) имело место повышение как пониженного уровня гидрокортизона, так и в большей степени, находившегося на нижней границе нормы кортикостерона, соответственно с-1,5 до 2,1 ыкг"/о и с 0,3 до 2,8 -мкг%, что привело к падению величины соотношения гормонов с 3,3 до 1,2.

В третьем периоде (через 4-5 мес лечения) все изученные показатели находились в норме за счет нормализации урошя кортикостерона и представлены соответственно величинами 2,4-1,0 шг% и 2,4. ■

л

г*

№Г%

6 3-

I

Р

3 <

т-ю

тг%

зо 20 ю

I

// Т1//7

к

гЬ

/ тип

гЬ

I

до лечения

-Е-

Ш 1

через 2 12с лечения

через 4 ;ас лечения

ггЬ

гидрокортизон (/«")

и кортикостерон (а) стг

до лечения через 2 мес через 4 мес лечения

Изменения содержания и соотношения гидрокортизона, кортикостерона с с1г у больных инфильтратавним туберкулезом легких в процессе антибактериальной терапии.

- 4 о -

Сопоставление полученных результатов биохимического исследования с особенностями клинического проявления заболевания на этапах терапии за больными свидетельствует о четком их параллелизме. Так, через 2 мес от начала лечения у больных с 1 типом течения заболевания терапия благоприятно сказывалась на содержании и соотношении изучаемых гормонов, в случачх со П типом оно вызывало отсутствовавшие ранее патологические сдзь ги, приводящие к возникновение дискортицизма. Последствием этого явил'о-.. .звитке у пациентов побочных реакций аллергического характера на антибактериальные препараты.

Нарастание у больных с 1 типом течения заболевания к 45 мес гидрокортизона и кортикостерона, по всел вероятности можно объяснить тем, что к этому периоду в легочной ткецм формировались выраженные фиброзные изменения. Согласно экспериментальным данным развитие пневмосклероза сопровождается массивным освобождением а легких активного гистамина, который оказывает стимулирующее воздействие на продукцию АХТГ гипофизом (В.К.Успенский, 1951; Н.И.Андржегк, 1973).

Анализ материалов о содержании саматотройного гормона гипофиза (СТГ) при инфильтративном туберкулезе легких проведен у 84 челоиек. Из них в 50 случаях диагностирован 1 тип, в 34 - П тип течения заболевания.

На графике (рис. 2) представлены дачные, относящееся к этим больным, обследованным до начала антибактериального лечения. Эти данные свидетельствуют об определенной зависимости между типами течения икфильтративкой формы легочного туберкулеза и уровнем гормона роста. Содержание последнего было в пределах нормы у больных с 1 типом; высокое содержание СТГ

установлено при П типе течения заболевания.

Под влиянием антибактериальной терапии через 1,5-2 мес происходит повышение содержания гормона, исходно соответствовавшего норме (1 тип инфильтративного туберкулеза). В то же Еремя первоначально высокие цифры СТГ оставались на уровне, превышающем норму. Через 4-5 мес лечения уровень гормона сохранялся повыпенным.

В случаях П типа течения туберкулеза высокие показатели СТГ продолжали и во время лечения оставаться на прежних цифрах. Такиа образом, антибактериальная терапия стимулировала псодукцию СТГ у больных с соответствую^',« норме уровнем гормона, но не оказывала на него влияние при содержании, превышающем норму. Эта реакция СТГ на противотуберкулезную терапию разнится от таковой у больных с высоки;.! исходным уровнем гид-рокоцтизона, кортикостерона. Для клинициста эти данные важны, так как они свидетельствуют о том, что положительная динамика процесса под влиянием антибактериальной терапии реализуется на фоне повышенного содержания СТГ. Кроме того, для нас важно то обстоятельство, что до начала специфического лечения уровень этого гормона оказался повышенным у больных с выраженной тенденцией к отграничению процесса СП тип). Последнее согласуется с высказыванием Бе1уе (1960) о том, что'при туберкулезе процессы инкапсуляции микробных фокусов и заживления путем рубцевания осуществляются при регулирующем участии эндогенного СТГ.

Следовательно, клинически эффективная антибактериальная терапия сопровождается у части больных туберкулезом неблагоприятными сдвигами биохимических показателей, приводящих к

Еозникногенив состояния относительно.1 глюкокортикоидной недостаточности. При этом проявляется аллергические реакции. Кроме того, высокое содержанке СТГ стимулирует избыточное нежелательное развитие фиброза в очаге туберкулезного воспаления.

Все это требует построения врачебной тактики у больных туберкулезом с учетом особенностей динамики биологически активных гормонов надпочечников и гипофиза.

в) Последовательное применение средств неспецифического патогенетического действия в комплексном лечении больных туберкулезом легких при 2-х типах его течения

Приведенные клинико-биохимкческие сопоставления, особенности клинического проявления заболевания в определенные периоды наблюдения за впервые Еыяа^ннкми больными туберкулезом легких являются основой для последовательного применения ке-специфических патогенетических средств в комплексе рациональной антибактериальной терапии. Дифференцированное их использование в каждом периоде наблюдения обусловлено фазой процесса, проявлением тканевых реакций и общей реакцией макроорганизма. Кроме того, в различные периоды в процессе лечения у больных возникает необходимость в нейтрализации нежелательного преобладающего действия минералокортикоидов, СТГ, в этой связи - еысокого уровня гистачина и серотэнина.

Наиболее универсальным действием в этом отношении обладают глюкокортикоиды, понижающие активность СТГ и биологические эффекты минералокортикоидов, а также оказывающие выраженное антигисташнное действие.

Кортикостероиды глскокортикоидного механизма действия (гидрокортизон и его синтетические аналоги - преднизолон и др.) назначались с учетом механизма их действия и биохимических сдеигов у больных обоими описанными типами течения и периодами болезни.

Больным с 1 типом течения болезни преднизолон назначался (табл. 1) в первом периоде (с самого начала лечения). В это Бремя препарат нормашзовал измененное соотношение глюко- и минералокортикэидоЕ, что способствовало подавлению высокого уровня гистами.ча и гиалуронидазы, оказывало, по нашим данным, некоторое стимулирующее действие на факторы естественной резистентности.

Во втором периоде - назначали в комплексе терапии препараты гиалуронидазного и пирогенного действия. Эффект этих препаратов опосредован через повышение уровней гистамкна и гиа-лурснидазы. 3 атом периоде течения заболевания в легочной ткани больных наблюдалось значительное рассасывание инфильтра-тиеных изменен'.«, продолжали определяться полости распада (34,С/а), сохранялось бациллэвкделение. В этих случаях назначались препараты гиалуронидазного действия (лидаза). При этом использовался эффект повышения проницаемости соединитатьно-тканных барьеров, что способствует повышению концентрации специфических препаратов в очаге поражения (Хитрика, 1971).Кроме того, лидаза регулирует образование коллагена; ее применение приводит к направленному посещению сосудистой проницаемости и в большей степени ЕССстаноЕлению легочного кровотока по сравнению с лечением лишь х'.'-миопрепаратами.

При сохраняющихся на [,оне фиброза инфильтративных

Таблица 1. Схема последовательного применения средстЕ неспецифического патогенетического воздействия е комплексном лечении больных- туберкулезом легких.

Тип течения первые 2 мес вторые 2 мес через 4 иес

F/i СТГ Гиалуронидазс < i Л' у Ы F/Ъ СТГ Гиалурснкдаза т- j >Ы Ы /■/Б СТГ Гиалуронидаза > í /v

I ПРВДНИ30Л0Н СУ+} МЩАЗА $ ~ J. ПКРОГЕНАЛ пигогенал +

^/Б СТГ Гиалуронцдаза >f >Ы /V СТГ Гиалурснидаэа </ // гидрокортизона

1 § ; } ЛВДАЗА Ш1Г0ГЕНАЛ Развитие побочных реакци; - ПРВДНИЗОЛОН Задержанная инволюция -ПНРОГЕНАЛ Рентгенконтроль через 2 недели по окончании курса

Схамы применения:

ПРЕ^НИЗСЛСН ■ ЛИДЛЗЛ ПИГОГЕНМ

5 - 10 - 15 ыг - I нед 64 ЕД в/мш через в/мыш, через день с 50 №Д

15 - 20 мг - 4 нед день 15 увеличивая на 50 - 100 ШД

Снижение дозы но 5 wr в нед до ICC0-2000 М1Д

/зменен/.л и деструкция е случаях отсутствия баципловыделения ек.-.ечвлся в терапию пирогенал, который повышает уровень гис-т амин а и гиалуррнидазк (эндогенный). При этом мы мобилизоЕЫ-Еали свойства препарата тормозить коллагенообраоование при одновременном стимулировании регенерационнкх процессов (М.Н. Беселкин; Г.А.дураков, Л.М.Герович, 1973; Н.АЛузлаева, 1975). Одновременно с пирогеналои назначались фолиевая кислота для активации синтеза ДНК, а также фонофорез гидрокортизона для усиления стимуляции репаративных процессов.

У больных со П типом течения заболевания на протяжении первого периода лечения назначение преянизолпна противопоказано , что обусловлено нормальным у них соотношением глюко- и ми-нералэкортикоидов 11-ОКС. Мы считали целесообразным использо-Еать препараты гиалуронидазного действия (лидаза), так как в этот период у больных с торпидным течением заболевания и выраженными продуктивными тканевыми реакциями в легочной ткани показатели гиглуронидазы крови, как правило, соответствует корме. Б связи с этим синтетические глюкокортикоиды применялись только во етором периоде лечения этой группы больных,

■когда закономерно формируется дискоотицизм за счет увеличения

)

уровня минералокоотикоидов в крови пациентов. В третьем периоде (через. 4 и более мес от начала лечения) клиническая картина и биохимические показатели у больных с обоими типами течения заболевания - идентичны. Поэтому мы включали в комплекс лечения ео всех случаях препараты гиалуронидазного действия или пирогенала как активатора тканевой гиалуронидазы и стимулятора репаративных процессов.

3 случаях длительно сохраняющихся на фоне пнеЕМОфиброэа

деструкция легсчнол ткани при отсутствии пер/фокельнол инфильтрации и свежих очагов обсеменения использовался куге пп-рогенапа и фонофореза гидрокортизона в режиме чередования процедур через день.

Для выяснения оптимального периода включения в комплекс антибактериального лечения больных туберкулезом легких с различным типом его течения средств неспецифического патогенетического воздействия по разработанной методике последовательного их применения мы рассмотрели 2 группы больных ЕлерЕые выявленным туберкулезом легких. 1-г, составили 25 человек, которым патогенетические неспецифические средства назначались по отработанным показаниям в первые месяцы лечения антибактериальными препаратами. Во 2-н группу воали 3-1 больных, в комплексе лечебных мероприятии патогенетические средства присоединялись после определенного срока неэффективной антибактериальной терапии (от 3 мес до 1 года).

Результаты.терапии оценивались по показателям частоты заживления полостей распада, прекращения бактериовыделения и характера формирования изменения в легочной ткани.

Проведенный анализ свидетельствован в пользу раннего своевременного присоединения к ачтибактериатьнол терапии патогенетических не специфических средств (табл. 2). Так, заживление полостей распада отмечено соответственно в 80,С^7,б£ и 70,0-9,4%, Рх^. 0,05; прекращение бактериорыделенля в 91 ,С-5 и 86,9-9 ,2/', Р^ 0,05.

сто положение подтверждается и характером <формппугщихся изменений в легочной ткани у больных обеих групп: выраженные изменения в легочной ткани сформироватлсь соответственно е

43,£±8,2£ / 61,1-4 ,6/', Р^О.СЬ. Г.тмл этой остаточные полости сохранялись соответственно в 8,7-2,1 и 22,7-3,3Р-£.0,01.

Таблица 2.

С-^ективкэсть лечения больных туберкулезом легких е зависимости от срокоЕ присоединения патогенетические средств

-1-

Заживление ¡Прекращение полостей, !бактериовы-% ¡деления, 'ю

Группа ! Число больных|больных

I

мманения в легких

Выраженный фиброз, %

Остаточные полости, ?

1-я

2-я ?

26 £0,и±7,3 91,0-6,4 43,5-3,2 34 70,0-9,4 86,9-9,2 61,1*4,8 22,7±3,8 -с 0,05 -¿0,05 -г.0,05 -¿.0,01

8,7±2,1

оти данные позволяет сделать заключение о том, что индивидуализированный подход к проведению терапии больных туберкулезом легких реализуется, помимо рационального выбора эгио-трэпных препаратов, оптимальными сроками присоединения средств кеспец/^ического патогенетического воздействия в комплексную антибактериальную терапию.

Э^ЕШБКЭСТЬ РЕйША ПАТОГЕНЕТИЧЕСЮЛ ТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НА 1-ОМ ЭТАПЕ КОРГПЮСТЕРОИДОВ

а; Динамика биохимических показателей в процессе применения предкизолона у больных с двумя типами течения туберкулеза легких

3 предыдущем разделе приведена схема использования средств неспецифического патогенетического воздействия в комплексном лечении больных туберкулезом легких, из которой следует, что

показания по назначению преднизалона в качестве противовоспалительного, десенсибилизирующего средства неоднозначны и обусловлены характером проявления и течения легочного туберкулеза.

Это явилось основанием для выяснения дина-г/ки ^ункш'.ока-' льного состояния коры надпочечников в условиях проведения антибактериальной' терапии в комплексе с глюкокортихоидом- пред-низолонои, назначенным с самого начата комплексной терапии ео всех случаях - при 1 и П типах течения заболевания. '

Проведено наблюдение за 52 больннми Елервые выявленным инфильтратиЕПЫм туберкулезом легких - у ких изучена динамика содержания и соотношения 11-ОКС параллельно с эффективностью гормональной терапии.

В 1-ю группу вошли 22 больных с 1 типом течения заболе -вания. Для этих больных было характерно повышенное содержание кортикостерона 3,73^0,<15 мкг% (норма 0,79^3,06 мкг^),?■«=• О,СС1 при норматьном уровне гидрокортизона 2,80^0,42 мкг% (норма 2,2(^0,15 мкг7;), что определило снижение соотношения этих показателей до С,9±0,17 (норма 3,20±0,10), Р«=.0,С01.

По окончании курса гормонотерапии происходило снижение уровня кортикостерона до 0,С5^0,16 мкг% (Р«£.0,СС1) и нормачи-зация соотношения гидрокортизон/кортикостерон, что составило 2,83^0,57. Содержание гидрокоргизсна имело лишь тенденцию к снижению. 3 этой группе наблюдений побочные реакции на АЕН не отмечены.

С целью уточнения влияния гормонатьноя терапии на течение заболевания проведено наблюден/е за 18 больными с аначо-гичнкми процессами, которые лечились только антибактериальными

препаратами (контрольная группа). Установлена та .\'е закономерность, что и в основной группе: снижение уровня кортикос-терона (с 2,£о^С,43 до 1,0±С,39 ккг$, Р^С.001) и нормализация соотношения гидрокортизон/кортикостерон. Побочный реакции на АЕЛ наблюдались в 3-х случаях (50%) из 18.

Ъо 2-е группу Сь'ли отнесены больных со Г1 типом течения ин'ильтратиЕного туберкулеза легких. Содержание гидрокортизона и кортикостерона и соотношение этих гормонов в крови этих пациентов находилось в пределах нормы и составило соответственно 2,1С±С,4С мкг$; 0,85±0,51 ккг%, 2_4liD.65.no окончании курса лечения преднизолоном происходило нарастание уро-бня кортикостерона до 2,67^0,90 мкг$ (Р^-0,05), а также сни-'жекпе соотношения гидрокортизон/кортикостерона до 1,45^0,54 чР^С.Со).

3 этот период (через 1,5-2 мес от нчала лечения) у 13 из 23 (55,5$) пациентов возникали побочные явления аллергического характера от антибактериальных препаратов. Отмена предни-золона приводила к их устранению.

У 15 больных контрольной группн через 1,5-2 мес лечения наблюдалось такое же повышение^уровня кортикостерона, как и в основной группе (с 0,62±С,С9 до 2,34^0,44 мкг$, Р-^0,001). В то же Бремя побочные реакции на антибактериальные препараты развились только в 3-х случаях (20,0%) из 15.

Эти данные подтвердили внсказанное положение о том, что гормональная терапия с применением глюкокортикоидов показана в случаях легочного туберкулеза с преимущественно экссудатив-нкми тканевыми реакциями (1 тип) с самого начала комплексного лечения; в случаях с преимущественно продуктивными тканевыми

с

- UO —

реакциями (П тип) - через 1,5-2 мес от начала антибактериальной терапии с целью предупреждения развития дискортицизма.

б) Клиническая эффективность и характер изменений в легких у больньх туберкулезом, леченных с использованием преднизолона

Оценивая разработанные нани методики применения средств неспецифического патогенетического ЕозделстЕия, мокно сделать заключение о том, что чаще всего в качестве противовоспалительного антиаллергического средства неспецифического воздействия ео всех схемах комплексной терапии больных туберкулезом легких применяется глюкокортикоид - преднизолон. Последний использовался с целью исправления неадекватных типов не специфической реактивности (тренирующий, заместительный эффект), а также в качестве корректора дискортицизма, наблюдаемого на этапах течения различных вариантов проявления туберкулеза легких.

При этом, помимо его противовоспалительного и антиаллергического действия, учитывалась ташке способность содаилять активность фибробластов, которые продуцируют как коллаген,так и глкясозоаминогликанн основного вещества соединительной ткани, хотя и существует мнение, что данное положение еще не является окончательно доказанным (С. у/.Herta , 1978).

Для уточнения высказанных положений проведено наблюдение за 74 впервые выявленными больными инрильтративнш туберкулезом легких, из которых 51 лечился антибактериальными препаратами в сочетании с преднизолонои (основная группа),а 23 только этиотропными средствами (контрольная группа). Среди больных основной группы бнли 27 мужчин и 24 -енщины в возрасте от

15 до 55 лет, в контрольной - 11 мужчин и 12 женщин в возрасте от 17 до 30 лет.

У 47 больных заболевание протекало с преимущественно экс-су;: ативнкии реакциями (1 тин); и 27 случатх - с преимущественно продуктивными реакциями (П тип).

В группе с 1 типом течения туберкулеза было 43 человека, со П - 6; е контрольной соответственно 14 и 9.

Антибактериальная терапия проводилась в соответствии с методическими рекомендациями (1982, 1984 гг.). Преднизолон назначался перосально по схеме, представленной в методаке последовательного применения средств неспецифического патогенетического еоэдействия в комплексном лечении больных туберкулезом легких.

При сравнительном анализе результатов лечения больных ДЕух выделенных групп было установлено, что при применении в комплексе с антибактериальными препаратами преднизолона устранение проявлений интоксикации, независимо от типа течения процесса, происходило в более короткие сроки - через 1,0-0,45 мес, против 2,5^0,65 мес (Р*^0,С5). Рассасывание инфильтра-тиенкх изменений и очагов обсеменения в легочной ткани наступало также быстрее при использовании преднизолона, чем при лечении только антибактериальными средствами, соответственно через- 2,С'±0,3 и 3,5^,72 мес (Р^.0,05).

Бактериовыделение прекратилось у всех больных, но сроки этого эМекта у больных с 1 типом течения туберкулеза (в основной группе) были несколько (статистически недостоверно -Р^-С,С5) продолжительнее, чем в контрольной группе - 5,3±0,18 и 4,2^,62 мес." При П типе течения заболевания применение в

терапии преднизолона ке сказалось на сроках прекращения бак-териовыделения (4,0^0,24 мес в осноеной и 4,0^3,65 нес в контрольной группе).

Не было установлено различил и в частоте закрытия полостей распада у больных с различными типами течения ин^ильтра-тивного туберкулеза легких, лечившихся преднизолонои (при 1 типе у 75,7^0,157с, при П - у 71,4±0,72&, Р^0,С5), а такке при сопоставлении с контрольной группоя.

В то же время сроки закрытия полостей распада у больных основной группы были более длительными, чем в контрольной группе наблюдения (соответственно при 1 типе течения 6,ей),24 и 4,2^0,45 мес, Р-сО,С5; при Л типе 5.6±0,3 и 3,5±2,35 мес, ?-=. 0,05).

Дальнейший анализ показал (табл. 3), что по окончании курса лечения у больных основной группы с 1 типом течения процесса в лёгочной ткани наблюдаюсь меньше изменений, чем у „ больных контрольной группы с тек ке типом течения заболевания. У них чаще наблюдалось полное рассасывание процесса, ограниченный пневмофиброз без очагов или с единичными очагами. Хи-ниматьнке изменения были выявлены у больных с 1 типом течения туберкулеза легких достоверно чаще в осноеной группе по сравнению с контрольной, соответственно в 57,5^0,£5/5 и 21,5-1,¿5% наблюдений (-Р«г.0,05). У больных со П типом течения заболевания формировался преимущественно распространенный пневм^иб-роз с очагами уплотнения на его фоне, причем при лечении пре~-низолоном била отмечена лишь тенденция к меньшей частоте этих изменений (63,7-0,92 и £8,8-1,24, Р^С,С5;. Среди бзльньх с 1 типом течения процесса в осноеной группе этот Еари.ант его

Таблица 3.

Характер изменений и легких, с[юрмиропш)шихоя

(ЛБ11) и

легочной ткани больных инфильтратипшш туберкулезом но окончании курса лечения антибактериальными препаратами

ЛБП п сочетании с нродтиолоном (Ы-^)

Тип течение туберкулеза

!

Группа больных

Число

Характер изменений в легочной ткани

--1-

I ¡Распрэстрп-1 |

больных |Минимапьнне(ненннл пне-(Фокусы типа(Остпточнне изменения |вмосклорооV¡туберкулем ) полости } очаги } (

больньх

1. Основная 33

2. Контрольная 14

Р1-2

3. Основная 18

4. Контрол ьная Э

Р3-4 Р1-3 Р2-4 .

57,5-0 ,£5 3,1 ( =2) 21,2±0,62 21,5±1,25 0,05

64,3±0,34 ^0,01

66,710,92 88,8-1,24 0,05

22,2^0,95

> 0,05

18,2^0,95 14.2il.24 > 0,05

11,1^0,98 И, 211,54 ^ 0,05 -с 0,05 ^0,05

исхода имелся лишь у (3,1$), в то время как в контрольной группе его частота приближалась к таковой у больных со П типом течения туберкулеза легких (¿54,3*0,34%). -

Эти данные согласуются с результатами изучения динамики гормонального .фона больных с 2 типами течения туберкулеза,леченными глскокортикоида^и: в случаях со П типом проявления заболевания по сравнению с 1 происходило усиление относительной глюкокортикоидной недостаточности за счет сохранения высокого исходного уровня СТГ и нарастания кортикостерона с закономерным снижением цифр соотношения гидрокортизон/корт/кос-терон. Эта ситуация способствовала стимуляции фибропластичес-ких процессов и фиброзных изменений в легких.

Обращает на себя внимание тот факт, что формирование в легочной ткани фокусов типа туберкулем происходило только у больных, леченных предниэолоном, причем с одинаковой частотой (21,2*0,62 и 22,2^,95%;.

Этот факт согласуется с сообщениями о том, что глюкэкор-тикоидн ускоряют созревание коллагена - основного фактора формирования фиброза - в результате активации ингибитора кол-лагенази (К. китш, г.Норе-Зеу1ег'а , 1554; TJ.Sei.th , 1373). Поскольку коллагеназа является единственные ферментом, расщепляющим зрелый коллаген, применение преднизолона долено способствовать образованию менее распространенных, но более грубых и стойких фиброзных изменений по сравнению с такоЕыми у лиц, леченных без использования в комплексе лечебных мероприятий преднизолона.

Остаточные полости сформировались с одинаковой частотой во всех группах наблюдения, за исключением больных с 1 типом

течения процесса, лечившихся преднизолонсм - 18,2^0,95% по сравнение с 11,1^0,98% у больных этой группы со Л типом течения (?^-С,С5).

Проведенные сопоставления показали, что положительный эр рект преднизалона проявился у больных с 1 типом течения заболевания лишь в сокращении сроков устранения туберкулезной интоксикации, рассасывания инрильтративных изменений и очагов

с

обсеменения, а также в большей частоте формирования минимальных изменений в легочной ткани после завершения лечения. При П тиле течения процесса положительный эффект преднизолона отмечен только в отношении сокращения сроков устранения интоксикации и инфильтрации.

3 то ге время были выявлены отрицательные последствия применения преднизолона. Они заключались в формировании фокусов типа туберкулеи у больных осноеной группы и в изменении сроков заживления полостей распада. Последнее можно объяснить закономерным проявлением катаболического действия глюкокорти-КОИДОЕ.

Углубленное выяснение механизма образования под влиянием преднизолэнэтерапии туберкулемоподобных фокусов потребовало дополнительных экспериментальных исследований.

Эксперимент проЕеден на беспородных белых крысах массой 18С-2С0 г, у которых туберкулез вызывали введением в грудную полость вирулентных микобактерий туберкулеза штамма'1 . • -8 е дозе 10 кг, взвешенных в 0,2 мл вазелин-ланолиновой смеси. Крысам (10) опытной группы веодили преднизолон в дозе О.Змо&г с 3-го дня после заражения в течение 3 нед.Животных контрольной группы (20) оставляли без лечения и забивали

одновременно с крысами опытной группы.

Органы забитых животных исследовали макро- и микроскопически. Срезы залитого в парафин материала окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксин-фукселином, ТОЛуИДИНОЕЫМ си, ним, импрегнироЕапи серебром по методу 5ута, ставили ?А£-ре-акцию с контролем амилазной слгны.

К 24-му дню после заражения у нелеченных киеотных фокусы туберкулезного воспатения были крупными, имели плотную консистенцию} ео всех случаях в них обнаруживались участки казе-озного некроза с размягчением или полости распада. При микроскопическом исследовании фокусов поражения наблюдалась типичная грануляционная ткань (рис. За), в которой наряду с умеренным проявлением фиброзирования определялись различной ' величины участки казеозного некроза и лейкоцитарной инфильтрации. Реакции их отграничения были выракены слабо.

При воздействии преднизолоном своеобразие морфологической картины определяли выраженные склеротические процессы. У большинства крыс (7 из 10) обнаружены крупные фокусы уплотнения и лишь у 3 из 10 имелись отграниченные участки уплотнения. Казеозно-некротические изменения в виде небольших участкзз (не более С,5 см) отмечались также у большинства (8 из 10) крыс. У полоеины животных обнаружена диссеминация туберкулезных бугорков в легких, которая никогда не наблюдалась у напеченных крыс.

При гистологическом исследовании обращаю на себя внимание диффузное и значительное разрастание грубоЕолокнистой соединительной ткани, широкие прослойки которой разъединили эпителиоидноклеточные гранулемы. 3 соединительной ткани опре-

лл

-отделялось больное количество фибробластов (рис. 36) с обильной цитоплазкой и крупный сочным ядром, а также рассеянных лимфо-идкых клеточных элементов. Коллагеновые волокна были умеренно фуксинофильны (рис. Зв) и интенсивно -метахроматичны (рис. Зг) с большим содержанием РАХ-полокительного вещества,что соответствовало их высокой степени зрелости.

Б то ке время отмечался диффузный сетчатый склероз многих элителиоидноклеточных гранулем наряду с оживлением гиган-токлеточной реакции (рис. Зд). В других гранулематознЬх структурах определялись скопления полиморфноядерных лейкоцитов (рис. Зе) и некроз. Крупные участки некроза не были отграничены.

Таким образом, применение преднизолона при экспериментальном туберкулезе способствовало пролиферации соединительнотканных клеток, образованию зрелой волокнистой соединительной ткани и развитию выраженного склероза фокусов поранения.

Оживление гигантэклегочной и лимфацитарной реакция, а такие лейкоцитарная инфильтрация участков казеозного некроза свидетельствовали о противовоспалительном действии преднизолона, хотя в целом из-за преобладания склеротических изменений процессы рассасывания были выражены слабо.

Следовательно, при лечении преднизолоном туберкулеза у белых крыс преобладает соединительнотканная реакция отграничения наряду с частичным сохранением казеозно-некротических изменений. Все это свидетельствует о том, что наблюдавшиеся тканевые реакции в условиях эксперимента сходны в общих чертах с морфогенезом туберкулем.

Итак, полученные результаты использования преднизолона с

- 6-1 —

Г лч-г : \' . .- . '5.1

1'•'•'т

г«.----..тс- -.у. Жяхкл?:^ £ йкщ

* ... ✓ * ■

{■-к*!!/ - \

л.';«,,1, * Ь 1».г V

:.3 Туберкулезная грануляционная ткань через 24 дня после зараяе-I крыс. X 100.

э окру г эпителиоидноклеточньг/с гранулем с\ едн ей тоя'дхкы прослойки юкнистой соединительной ткани (контроль); б-в широких прослойках юкнистой соединительной ткани гиперплазия ¿ибробластоЕ, £ цент-тьной части гранулемы оживление лейкоцитарной реакции (б,Е,г,д-здеиствие проднизолоном); в-груоый фиброз грануля^онной чкан;:; диффузное отложение гликозшинсгликенов по ходу широких прослоек эдинительной ткани;д-в участке склерозироЕаннсй гр&нуляихскнсй иш пролиферация гигантских кногоядерных клеток. а,Е-окраска гкк-Гуксин-фуксслином;б,д-гематсксклинсм и эозинсм;г-толуид£к&ЕЫ1г синим.

целью регуляции имеющего место дискортицизма целесообра; применять только в случаях с 1 типом тканевых реакций и 'вы генными проявлениями аллергии, так как только в этих наблю, ния/ происходит вираьчиь-шие проявлений дискортицизма за с подавления уровня кортикостерона. Подтвержденный нами факт тенсификапкл фиброзообраао^ания под воздействием иреднизол! наряду с большим числом противопоказания к его применению детельстЕует. о необходимости ограничения его использова; случаями с массивными воспалительными изменениями в легоч; ткани и тяжелыми аллергическими реакциями.

Сти данные и положение о том, что лидаза и пирогенал могут быть рекомендованы для самостоятельного применения целью ограничения формирования фиброзных изменений, а тем лее воздействия на сформированные фиброзные структуры^обос вали необходимость использования при лечении больных тубер лезом легких неспецифических патогенетических средств, про ляюсих поливалентный эффект: противовоспалительный, антиал, гический, антитоксический, антифибротический и стимулирую репаративкые процессы. ' '

Такими средствами являются антиоксиданты, регулирую процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в биологичес мембранах - фундаментальный молекулярный механизм разви любого патологического процесса.

РЕШУ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТИОКСИДАНТОВ РАЗЛИЧНОГО МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ

З.З.Горкиным и Н.А.Елистратовой (1284) выявлена при беркулезе интенсификация процессов перекисного окисле

липидов и недостаточность системы антиоксидачтной защиты при обоих типах течения заболевания, о чем свидетельствует снижение уровня в крови больных основного антиоксиданта организма человека«^—токоферола при 1 типе течения процесса до 24,96-<0,696 мкм/л (Р-г 0,05), при П - до 30,6-^0,696 мкм/л (?<сС,С5) при норме 33,6-3,48 мкм/л. Зто обосновывает целесообразность применения в комплексном лечении пациентов фтизиатрической клиники антиоксидантов (АО). Последние обладает полиЕатент-ным действием - способны одновременно предупредить или устранить ряд патофизиологических нарушений, обусловленных обгими биохимическими механизмами (накоплением высокореакционных не-доокисленных продуктов - свободных оадикалов, перекисных радикалов, гидроперекисей). При этом проявляется их противовоспалительный, антифибротическил, антиаллергический и антитоксический эффекты, а также способности усиливать репаратиЕкые процессы..

Для дальнейших исследований важным оказался тот факт,что на фоне наблюдаемого при 1 типе течения туберкулеза легких спустя 1,5-2 кес после начала лечения устранения дискэртициз-ма, значительно повышается уровень«¿»-токоферола. Кроме того, при П типе течения процесса в аналогичные сроки,наряду с возникновением дискортицкама, отмечается резкое снижение содержания в крови -токоферола до 20,28^3,48 мкм/л (Р<£С,С01 по сравнению с исходными данными).

Зти результаты ставят АО в равные условия с преднизалоном по срокам их включения в комплекс лечебных мероприятий: при 1 типе течения заболевания, в первую очередь, на начальном этапе; при П - спустя 2-3 мес после начала лечения. 3 то

жэ время доказанная нами нежелательная для фтизиатрической яли;г/ки способность ^ти* гормоног сткмулирогттъ образование стойкого коллагена при наличии значительного числа противопоказаний к их применению Сольным туберкулезом определяют преимущества АЭ как патогенетического средства поливалентного де/.ствия.

Проведен-чь-е клинико-лабэраторные сопоставления могут быть расценены как свидетельствующие о наличии прямых показаний для включения АО в комплекс лечебных мероприятий у 5 больных туберкулезом легких.

Однако гагесгся показания и косвенного порядка. Известно, что глпкэзажюгликаны (ГАГ), как один из важнейших компонентов соединительной ткани, определяют процессы фибриллообразо-вал.'Я и качественную характеристику г<оллагена. При изучении содержания ГАГ (по данным определения гексозаминов) в сыворотке кроЕИ больных туберкулезом легких установлено их достоверное нарастание, особенно значительное у больных с выраженной туберкулезной интоксикацией (содержание гексозаминов 2760,65271,17 мг/л при корме 1605*67,52, Р-^0,05). В процессе антибактериальной терапии наблюдалось постепенное снижение (но не нормализация) этих соединений).

Полученные сведения о роли ГАГ в реализации реакции соединительной ткани на повреждаюшее воздействие позволяют рассматривать повышение уровня гексозаминов как свидетельство интенсификации ее образования, а б сочетании с данными об усилении процессов ПОЛ, приводядам к ускорению созревания коллагена - как проявление активного формирования фиброзных изменений, что подтверждает необходимость использования АО.

Как известно, в распоряжении -фтизиатров в настоящее время имеются дез АО, доступных для применения в широкой врачебной практике - «¿'-токоферол (витамин "Е") и тиосульфат натрия. Это яеилось основанием для дифференциации показаний к их применению в комплексном лечении больных туберкулезом легких.

Нами совместно с бирхимиками при изучении в сравнительном аспекте влияния этих АО (в сочетании с изониазидом) на показатели ПОЛ и содержание токоферола е эксперименте установлено , что под влиянием обоих препаратов происходило статистически достоверное понижение уровня ИДА в тканях и крови. Однако изменения, наступавшие в результате применения витамина "Ё", были более выраженными, а изучаемые показатели оказались достоверно более низкими, чем у животных, лечившихся с использованием тиосульфата натрия.

Содержание токоферола при этом повышалось при отсутствие достоверных различий между группами животных,получавшими разные АО.

Таким образом, полученные данные позволяют расценить АО • как средства, способные регулировать фундаментальные механизмы (ПОЛ), которые в условиях стресса организуют развитее патологических состояния. При этом с^-токофорол квалифицируется как соединение, обладающее более мощным по сравнению с тиосульфатом натрия антиоксидантннм эффектом. Зто согласуется- с известным механизмом действия данных АО.

Так, витамин "Е" является вожньм структурным компонентом мембранных липидов, предотвращающих накопление перекисей путем взаимодействия со свободными радиксами, ь результате которого образуется радикал антиоксиданта, неспособный к про-

- П;

должен/х процесса ПОЛ. Тиосульфат натрия не обладает антирадикальной активностью, но его относят к числу АО, поскольку он тормозит накопление перекисей, снижая интенсивность окисления ненасыщенных жирных кислот (А.И.л.уравлев, Б.Н.Трусов, 1952). Б то же время последний обладает широким спектром фармакологической активности и, в том числе, выраженным антиаллергическим действием.

а) Сравнительная эффективность применения «¿»-токоферола и тиосульфата натрия

Исследование проведено на материале 274 человек, распределенном в 4 группах наблюдения: 2 основные - леченные с использованием тиосульфата натрия (69 человек) и -токоферола (86 человек) и дев контрольные группы, в которые вошли соот- " ветственко 50 и 74 человека. Антибактериальная терапия осуществлялась в соответствии с методическими рекомендациями по ее проведение (1952, 1984 гг). В контрольной группе в комплексную терапию Еклкчались средства неспецифического патогенетического воздействия по методике их последовательного применения (1979 г).

Антиоксидактная терапия тиосульфатом натрия и «¿-токоферолом прэЕОД/.лась согласно методика:-!, разработанным нами в условиях клиники института (1982, 1983).

Сравнительная характеристика эффективности применения сбоих антиоксидантов в комплексном лечении больных туберкулезом легких свидетельствовала об одинаковых и более коротких, сроках ликвадации симптомов интоксикации (1,0-1,8 мес) по сравнению с контрольной группой (3,0-4,7 мес), разница статистически достоверна (Р^.0,С5).

В обеих основных группах через 2 мес отмечалось Еыраген-ное рассась'Еание инфильтрации и очагоЕ обсеменения, в контрольной группе - через 3,5 мес, ?^С,С5. При этом применение -токоферола, в отличие от тиосульфата натрия, предотвращало инкапсулирование очагов, их уплотнение, образование фокусов типа туберкулем. Очаги уплотнения под Елилкием лечения становились неоднородными, рассасывались.

При прекращении бактериовыделения (табл.^) у всех больных е случаях с преимущественно экссудативньми тканеЕьми реакциями в легочной ткани (1 тип) в обеих основных группах наблюдения сроки негативации мокроты были одинаковыми (2,7 и 3,0 мес). Заживление полостей распада отмечено с равной частотой и в одинаковые сроки, соответственно в 81,7 и 85,7^ случаев за 3,6 и 3,8 мес.

Следует отметить формирование Еьреженных изменений ь легочной ткани в одинаковом числе случаев и в 3 и 2 раза реже по сравнению с контрольными группами.

У больных с преимущественно продуктивными тканевыми реакциями в легочной ткани (П тип) при лечении сО -токоферолом сроки негативации мокроты были более длительными (2,6 мес), чем при лечении тиосульфатом натрия (1,7 мес). По всей вероятности, это можно объяснить характером изменений, происходящих с туберкулезными фокусами - под влиянием оС- -токоферола последние не уплотнялись, а постепенно рассасывались.

Частота заживления полостей распада -была одинаковой в обеих группах (90,4 и 95,6т-) и Енсе по сравнению с контрольными (55,5 и 68,4$). Разница достоверна (Р^0,01 и Р^Х,С5).

Обращает на себя внимание тот фант, что сроки их заживления

*

Таблица ^

Сравнительная эффективность применения ^-токоферола и тиосульфата натрия в лечении больных туберкулезом легких Уп)

Методы терапии : Сроки прекращения бактериозыделения ^мес) | Заживление полостеи распада 1 г?ы раненные {фиброзные .•изменения ! ,т* | /о

1 частота % \ | сроки мес

1 тип | П тип i , I 1 тип п \ П тип 1 1 тип \ П тип | 1 тип 1П тип

АБП + тиосульфат натрия 2,7±0,29 1,7±0.22 87, 1±0,35 90,410,87 3,6±0,4 4,1±0,7 14,1 50.0

АБП + -токоферол 3,0±0,27 2,6-2.34 65,710,62 95,6±1,24 3,8±0,35 3,0±0,68 14,8 13,0

Контрольная-1 4,5±0.15 ~1,7±0,26 66,7±0,38 55,510,24 6,0±0,42 4,0±0,78 46,1 55,0

Контрольная-П 4,1-0,34 3,2±0,48 57,1±0,84 68,4±0,65 5,1±0,Р5 5,2±0,4В 29,3 31,6

к

были достоверно короче при использовании «¿--токоферола (4,1 и 3,0 мес, Р^0,05).

Выраженные фиброзные изменения в легочной ткани у больных со П типом течения инфильтративного туберкулеза легких . значительно чаще формировались при лечении тиосульфатом натрия (500%) по сравнению с-токоферолом (13,0/П, и эта частота была одинакова с таковой в контрольной группе (55,02).

При фиброзно-кавернозном туберкулезе сопоставлялись результаты лечения 32 пациентов тиосульфатом натрия и 11 «¿-то-коферолом с данными 19 больных контрольной группы, получаЕсих только антибактериальные препараты.

Под влиянием обоих антиоксидш тов ликвидация симптомов интоксикации наступала в одинаковые сроки - через 2,5 мес,' в контрольной группе - через 4,0 мес; разницы статистически достоверна, (Р^0,01).

Сравнительная оценка рентгенологической динамики процесса при использований в комплексной антибактериально/; терапии тиосульфата натрия и «¿--токоферола свидетельствует об аналогичном эффекте, выразившимся в значительном рассасывании инфильтрации в легких, что сопровождалось четким контурироЕани-ем полостей, истончением стенок каЕерни,восстановлением пкев-матизации легочной ткани. В то те Еремя в контрольной группе в процессе лечения наблюдалось нарастание фиброза и формирование долевого цирроза.

Результаты лечения больных фиброзно-каЕернозным туберкулезом легких по показателям прекращения бактериоЕЫделения и заживления каверн свидетельствуют о равной эффективности обоих антиоксидантов, а также преимуществе по сравнению с

контрольной группой (соответственно 75,0$ - 8 из 11 и 44$; 20.СЯ - 1 из 11 и 5,230.

Полученные положительные результаты применения антиокси-дантов в комплексной терапии больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких, а также установленное в эксперименте свойство антиоксидантов предотвращать утяжеление дыхательной недостаточности на фоне понижения интенсивности процесса ПОЛ явились основанием для использования последних с целью изучения их эффективности в коррекции дыхательной недостаточности у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких.

Под наблюдением находились 78 больных фиброзно-каверноз-ннм туберкулезом легких, осложненным дыхательной недостаточностью ЦН) различной степени: у 17 человек диагностирована ДН 1 степени, у 31 человека - П, у 30 человек - Ш. Исходное содержание ^-токоферола в крови больных во всех группах не отличалось от кормы (34,02*3,49 ммоль/л).

В процессе антибактериального лечения у больных при повторном обследовании, проведенном через 4 мес, установлено утяжеление ДН 1 и Л степени и сохранение Iii степени ДН. Содержание ¿^-токоферола оставалось на уровне нормы только у больных с исходной 1 степенью ДН (Р>0,05), а у больных с первоначальными Л и И степенями ДН содержание этого ачтиоксиданта е процессе лечения достоверно снижалось до 21,2-2,73 и 24,21,15 ммоль/л (Р^.0,01 и Р-^-0,05). Бто подтвердило предположение о целесообразности включения ¿^,-токоферола в комплекс лечения больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких, осложненным ДН.

Проведен анализ результатов обследования 45 больных

фиброэно-кавернозным туберкулезом легких, в комплекс лечебных мероприятий у которых был включен «¿-токоферол (в дозе 10 мг/кг массы, продолжительностью 4 мес).

После 4 мес лечения сочетанием антибактериальных препаратов и (¿'-токоферола 1 степень ДН, как и прежде,определялась у всех обследованных больных с исходной 1 степенью. У больных с исходной П степенью ДН после 4 мес сочетанного лечения она продолжала сохраняться у всех больных (14 чел). Из 15 пациентов с установленной до начала лечения Ш степенью ДН, после 4 мес лечения с использованием «¿--токоферола она определялась лишь у 2 больных, а у 13 была установлена ДН П степени. Содержание ,^-токоферола у больных всех 3 групп наблюдения не отличалось от нормы и составляло соответственно 33,78^3,43;. 32,8±3,49; 34±4,19 ммопь/л.

Как уже отмечалось, применение в комплексном лечении бопьных туберкулезом легких как тиосульфата натрия, так и «¿.-токоферола способствовало сокращению числа побочных реакций на АБП. Изучение этого вопроса проведено нами на материале 247 чел: 63 и 77 чел составили 2 основные группы, соответственно леченные, наряду с АБП, тиосульфатом натрия и Х-~око-феролом; 45 и 62 пициента лечились только АБП и состав/ли две контрольные группы.

Проведенное исследование свидетельствует о том, что применение тиосульфата натри^. способствовало сокращению числа побочных реакций в 5 раз (наблюдались в осноеной гпугле в 7,9% случаев по сравнению с 40,4% у пациентов контрольной группы), использование ¿//-токоферола - в 3 раза (отмечены соответственно у 11,6 и 35,4% больных).

При этом выявлялись достаточно четкие различия в эффекте изучаемых антиэксидантов: если тиосульфат натрия имел местом прилонения своего действия проявления побочных реакций аллергического характера, то действие ¿¿--токоферола было направлено на реакции токсические. Следует отметить, что побочные реакции токсического характера на АБП устранялись в тех случаях, когда уроЕень эндогенного «С/-токоферола в процессе лечения этим антиоксидантом увеличивался по сравнению с исходным-с 26,411,65 до 34,с1с,5 ммоль/л при норме Э0,7±0,47 ммоль/л (?<10,01). В то ге время у больных контрольной группы при исходном уровне эндогенного «^-токоферола 37,3^2,6 ммоль/л, на фоне лечения, в период развития побочных реакций на АБП, наблюдалось снижение в кроЕИ уровня ¿¿.-токоферола до 21,412,8 имоль/л (Р-£0,С;5). Кроме того, в процессе лечения больных тэкоНеролом отмечено, что побочные реакции аллергического характера хотя и не устранялись, но были выражены менее интенсивно , чем в контрольной группе.

Проведенный анализ послужил доказательством отчетливых преимуществ терапии больных туберкулезом легких с включением одного из антиэксидантов по сравнению с реяимом последовательного использования средств неспецифического патогенетического воздействия (контрольная группа).

Клинпко-лабораторные сопоставления дали возможность установить равнозначность периодов для присоединения как глюко-кортикоидов, так и АО, что свидетельствует об универсализме, достаточной информативности и объективности этого методологического подхода в проведении научных разработок. Результаты позволяют считать АО терапию приоритетной перед ранее

использованными методами, направленными на регулирование нарушенных биохимических механизмов, обусловливаемых особенности проявления и течения туберкулеза легких.

В то же время, кроме четко определяемых преимуществ использования ^-токоферола и тиосульфата натрия в комплексной терапии больных туберкулезом и значительных совпадений их положительных эффектов, отмечены определенные преимущества токоферола. Последние заключаются в его более выраженном ан-тифибротическом действии, что более отчетливо проявляется при П типе течения инфильтративного туберкулеза^менее частым ¿армированием выраженных фиброзных изменений в легочной ткани. Кроме того, лечение больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких антибактериальными препаратами в сочетании с -токоферолом предотвращает утяжеление ДН с исходной 1-Л степенью и способствует уменьшению выраженности ДН у большинства больных с ее исходной Ш степень».

.Установленное избирательное действие тиосульфата натрия и еС-токоферола на побочные реакции аллергического или токсического характера позволяет считать необходимым изучение показаний ддя их сочетанного использования.

Высказанное обстоятельство и полученные данные о недостаточной результативности с включением как тиосульфата натрия, так и ¿^-токоферола при процессах с преимущественно продуктивным характером тканевых реакций, обусловливают необходимость совершенствования методики их применения.

б) Методы оптимизации антиоксидалтнои терапии.

Для выяснения возможности повышения эффективности

антиоксиданткой терапии как приоритетнол альтернативе последовательного применения средств неспецифического воздействия с использованием на первом этапе преднизолона (преднизолоно-терапии) необходимо было учесть новые данные о механизмах действия ачтиоксидантов и полученное нами результаты их применения в предыдущем разделе работы.

Так установлено, что антиоксиданты плохо проникает через клеточные мембраны и вследствие этого быстро выделяются из организма. Е то же время сероорганические соединения легко проходят через мембрану к могут служить для АО молекулами проводниками (Р.Г.5арахутдиьов с соавт., 1983). Поэтому еще раз представляется целесообразным одновременное назначение ^-токоферола с тиосульфатом натрия, являющимся одним из промежуточных продуктов превращения сероорганических веществ, легко вступающим с ними в разнообразные химические реакции.

Известно, что коллаген является основным, но не единственным элементом фиброза, так как коллагеновне волокна формируются на полисахаридном магриксе, состоящем из ГАГ и соединяются с ним многочисленными связями. Обычно эти связи не препятствуют резорбции коллагена, осуществляемой с помощью фермента коллагенаэы. Но в определенных условиях, например при образовании гипертрофических рубцов, ГАГ основногЬ вещества окружают коллагеновые волокна футляром, через который доступ коллагеназе может открыть только специфический гидролизующий гликозамлногликзны фермент - гиалуронидаза ( Linares , Xareon , 1976).

Эти данные послужили обоснованием целесообразности одновременного использования антиоксиданта и лидазы (гиалуронида-эк).

Проведенные экспериментально-лабораторные исследования свидетельствовали о том, что сочетание дибунола (аналога -токоферола) с лидазой сопровождается не только характерным для АО ограничением воспаления, но и выракенной резорбцией , новообразованных коллагеновых структур (рис. 46). сто согласуется с более значительным снижением уровня нерастворимого коллагена. В то же время в клинике установлено, что у больных шфильтратиЕНЫи туберкулезом преимущество применения сочетания аС-токоферола и лидаэы (20 человек) перед использованием одного X-токоферола (23 человека) проявляется в сокращении сроков прекращения бактериовыделения (Р^ 0,01), большей час-' тоте эа'кивления полостей распада (р^0,01) и отсутствии формирования выраженных изменении в легочной ткани (табл 5" ).

Данные эксперимента по использование сочетания двух АО -у^-токоферола (дибунола) и тиосульфата натрия свидетельствовали о меньшей эффективности этого режима: зто сочетание имело преимущество только по сравнение с одним дибунолсм и уступало не только сочетание тиосульфата натрия и лидазн, но и одному тиосульфату натрия. В клинике преимущество этого сочетания проявилось по сравнение с тиосульфатом натрия только при П типе течения заболевания - по срокам заживления полостей и выраженности фиброзных изменений.

Для систематизации применения в комплексе лечебных мероприятий больных туберкулезом легких антиоксидантнои терапии, проявляющей поливалентный эффект и преимущества перед ранее разработанными методами патогенетической терапии, необходимо было провести исследования в клинике, посвященные сравнительной эффективности различных ее режимов (сочетаний).

Рис. 4. Т;,беркулезная грануляционная ткань через 3 кед после заражения крыс (инпрегнацкя серебром по методу *ута 2ои).

а) масс/Екь'Л склероз, зрелые коллагеновые волокна экразиеястся ъ Сурн/, цвет (без лечения)

б) вокруг измельченных элителиоклеточных гранулем коллагеновые волокна неравномерно истончены,на многих участках фрагментированы, аргирофильны, в гранулемах нет аргирофильного каркаса ^дибу-".ол + лид аза).

Таблица 5

Эффективность лечения больных инфильтративным туберкулезом легких антибактериальными препаратами (АБЛ) в сочетании с «¿-токоферолом или -токоферолом и лидаэой (М-Ю)

Группа больных Режим терапии Срок прекращения бактериовыделения, мес Частота | з акивления | полостей | распада, %\ Срок заживления полостей распада, мес Частота формирования выраженных изменений, %

1 тип { П тип 1 тил|п тип 1 тип | П тип 1 тип|п тип

1-я АБП+токоферол 3,С*0,45 2,4*0,45 85,7 95,6 3,8*0,35 2,8*0,52 14,8 13,0

2-я АЕП+токоферол+ 1,62*0,2 лидаза 1,33*0,22 100 100 3,6*0,4 2,7*0,36 Нет Кет

Р -¿.0,01 ^,05 05 -0,05 >0,С5 ?>0,05

Примечание. Р - достоверность различий между группами.

в) Эффективность различных реиимов антиоксидантной терапий

Проведено наблсдение за 67 больными туберкулезом легких, е комплексном лечении которы/ использосано сочетание АО тиосульфата натрия и препарата гиалуронидазного действия - лида-эы (39 человек) и двух АО - тиосульфата натрия и ^-токоферола (26 человек). В качестве контроля использовались результаты наблюдения за 51.больным, леченным тиосульфатом натрия, и 55 больными, лечение которых проводилось с использованием токоферола.

Отбор в основные и контрольные группы осуществлялся методом случайных чисел.

Методика сочетанного использования двух АО заключается в ежедневных Енут.ривенных елиезниях 30% раствора 10,0 мл тиосульфата натрия и перорального приема X-токоферола в дозе 6С0 мг (0,2 иг х 3 раза в день) в течение 4 иее. Методика сочетанного использования тиосульфата натрия и лидазн заключалась в ежедневных внутривенных вливаниях 33% - 10,0 мл тиосульфата натрия и шутримшиечных введениях через день лидазы 54 ед IF 20. Курсы повторялись. »

Сравнительная характеристика эффективности использования обеих методик патогенетической терапии в комплексном лечении больных инфильтративным туберкулезом легких с преимущественно экссудатиЕныии тканевыми реакциями выявила одинаковые сроки ликвидации явлений интоксикации (соответственно 1,0 и 1,2 мес, Рр-0,01) при отсутствии существенной разницы с данными обеих контрольных групп (соответственно 1,0 - 1,8 мес, Р^0,05).

Во всех группах наблюдения (опытных и контрольных) через

2 мес отмечалось выраженное рассасывание инфильтрации и очагов обсеменения. При этом сочетанное применение тиосульфата натрия и лидазы, также как и сочетание ДЕух антиоксидантов, в большей степени, чем при применении отдельных антиоксидантов, предотвращало инкапсулирование очагов, их уплотнение, образование фокусов типа туберкулем.

Сроки негативации мокроты С табл.б ) были одинаковыми для больных, лечившихся двумя антиоксидантами и больных контрольных групп, соответственно 3,03*3,84; 2,7*0,29; 3,0*0,¿7 мес. Включение в комплекс лечебных мероприятии сочетания тиосульфата натрия и лидазы способствовало сокращению срока негативации мокроты до 1,37*0,87 мес, разница по отношению ко всем группам наблюдения статистически достоверна (Р^0,01; Р^ 0,05; Р3^0,01).

Заживление полостел распада происходило с равной частотой и в одинаковые сроки соответственно в 67,0; 84,6; 87,1; 85,7$ случаев за 3,5*1,02; 3,41*1,24; 3,8*0,4; 3,8*0,35 мес.

Следует отметить формирование выраженных фиброзных изменений в легочной ткани в одинаковом числе случаев при назначении двух антиоксидантов и в двух контрольных группах, соответственно у 15,3; 14,1; 14,6% больных и в 3 раза ча-^е по сравнению с результатами при использовании сочетания тиосульфата натрия и-лидазы. Применение эг ого сочетания в комплексном лечении больных инфильтративним туберкулезом с 1 типом течения привело к формированию выраженных фиброзных изменений в легочной ткани лишь в 5,5$ случаев.

При инфильгративном туберкулезе со П типом течения наименьшие сроки прекращения бактериоЕЫделения (1,15*0,65 мес)

Таблица ®

Оффективность лечения больных ин[)ильтративннм туберкулезом легких

Методы | Сроки прекращения | Оактериоинделения 1 оаживпение полостей распада \ Ркгаженные ) ^лорозпне | 1-.3 ми^еиин, 1 "/о

терапии 1 а/ ¡частота, % ! сроки , мес

5 1 тип 1 П тип I 1 'п II тип|П тип 1 тип ; П тип ! 1 ' п |1 тип|П тип

АБП+тиосульфат нат-рия+лидаза 1,37*0,67 1,15*0,85 87,0 100 3,5*1,02 2,1*1,3 5.5 7,2

АБП+тиосульфат нат-рия+^-токоферол 3,03*0,64 2,01*0,94 84,6 100 3,41*1,24 2,2*1,1 15,3 14,3

АБП+тиосульфат натрия 2,7*0,29 1,7*0,22 87,1 90,4 3,6*0,4 4,1*0,7 14,1 50,0

АБП+^-токоферол 3,0*0,27 2,6*1,87 85,7 95,6 3,8*0,35 3,0*1.55 14,8 13,0

отмечены при включении в комплекс терапии сочетания тиосульфата натрия и лидазы. Различия статистически достоверны по отношению к другой основной группе наблюдения (использование двух'антиоксидантов^, Р-й.0,05. ленду сроками прекращения бак-,териовыделения при использовании одного тиосульфата натрия и его сочетания с лидазой не било выявлено достоверных различий. Однако в случаях использования сочетания тиосульфата натрия и лидазы зафиксировано не уплотнение и инкапсулирование продуктивных фокусов, а их фрагментация и рассасывание. Такой Ее эффект отмечался и при использовании «¿-токоферола, но при более длительных сроках лечения по сравнению с сочетанием тиосульфата натрия и лидазы, соответственно 1,15*0,85 и 2,6*1,57 мес (Р^О.01;.

Частота заживления полостей распада была одинаковой во всех группах наблюдения. Обращает на себя внимание тот факт, что сроки их заживления были одинаковыми в обеих основных группах (соответственно 2,1*1,3 и 2,1*1,1 мес) и короче по сравнению с результатами в двух контрольных группах (соответственно 4,1*0,7; 3,0*1,65 мес).

Выраженные фиброзные изменения в легких наиболее часто (в 50,0% случаев) отмечались при лечении тиосульфатом натрия и с одинаковой частотой в случаях включения в комплекс терапии сочетания двух антиоксидантов и одного оС-токо]^рола (соответственно 14,3 и 13,0$). У пациентов, леченных сочетанием тиосульфата натрия и лидазы, выраженные фиброзниэ изменения е легочной ткани констатированы значительно реже,всего - в 7,2$ случаев.

При фиброзно-каЕернозном туберкулезе легких сопоставляясь

результате лечения С чел сочетанием двух антио'кеидонтов, 9 чел - сочетанием тиосульфата натрия и лидазы с результатами терапии 24 больных, леченных тиосульфатом натрия, и 11 пациентов - -токоферолом. Последние две группы служили контролем. Оценка эффективности использования двух антиоксидантов и сочетания тиосульфата натрия и лидазы свидетельствует о сокращении сроков ликвидации симптомов интоксикации, соответственно до 1,0 и 1,5 мес, по сравнению с обеими контрольными группами (2,5 мес), различия статистически достоверны (Р-с. О ,С5).

Сравнительная характеристика рентгенологической динамики процесса в основных и контрольных группах свидетельствует об идентичном эффекте, проявившемся, в конечном итоге,рассасыванием воспалительных изменений в легких, контурированием каверн, восстановлением пневматизации легочной ткани." Однако в обеих основных группах процесс рассасывания инфильтрации, в том числе и лобулярной казеозной пневмонии, протекал более интенсивно, стенки каверн истончались в большей степени по сравнению с обеими контрольными группами. Ни в одном случае, как в осноенкх, так и в контрольных группах, не отмечено формирование долевых циррозов.

Результаты лечения больных фиброзно-кавернозгшм туберкулезом легких по показателю прекращения бактериовыделения иллюстрируют равную для всех групп наблюдения эффективность (соответственно у 5 из 8; у 6 из 9; у 18 из 24; у 8 из 11 человек). 3 то же время сроки прекращения бактериовыделения оказались наименьшими при лечении больных с использованием сочетания тиосульфата натрия и лидазы и составили 3,1-1,25 мес,

различия достоверны по сравнению с результатами лечения двумя антиоксидантами (4,3±2,45 мес) и ¿>С-токо феролом (4,3710,44 мес), Р^0,05 для обеих сравниваемых групп.

Каверны закрывались во Есех группах наблюдения с одинаковой частотой, соответственно у 1 из 8; у 1 из 9; у 5 из 24; у 1 из 11 человек, в сроки больше 5 мес.

Проведенное исследование свидетельствует о преимуществах применения в комплексном лечении больных туберкулезом легких одного из антиоксидантов и лидазы. Зто преимущество проявилось меньшим процентом выраженности фиброзных изменений при инфильтративном туберкулезе и миг-лмальными сроками прекращения бакгериоЕыделения у больных как инфильтративным, так и фиброзно-каверноэнш туберкулезом легких (такке в сравнении с режимами, включающими один из антиоксидантов или их сочетание ).

Менее эффективным оказался режим, предусматривающий одновременное применение двух антиоксидантов - ^-токоферола и тиосульфата натрия. Преимущество этого сочетания проявилось по сравнению с использованием одного тиосульфата натрия только при П типе течения инфильтратиЕного туберкулеза легких -по срокам заживления полостей распада и Еыра?.енности формирования фиброзных изменений р легочной ткани.

Однако несмотря на то, что последнее сочетание значительно уступает сочетанию одного из антиоксидантов и лидазы по изучавшимся показателям, его целесообразно сохранить в ка-честЕе перспективных режимов, учитывая эффективность составляющих его антиоксидантов для предотвращения (или устранения) побочных реакций одновременно аллергического и токсического характера.

Таким образом, проведенное исследование позволило расширить клинические показания для включения в комплекс терапевтических мероприятия при легочном туберкулезе антиоксидантов.

Помимо случаев с вероятностью формирования избыточных фиброзных изменений в легочной ткани, показанными для применения дачного вида патогенетической терапии являются больные с проявлением дыхательной недостаточности и побочных реакций на антибактериальные препараты (или угрожаемые в отношении их возникновения). Показано преимущество «{,-токоферола перед тиосульфатом натрия е отношении выраженности его антифиброти-ческого действия, максимальная эффективность сочетания одного из АЗ и лидазы, обоснована также целесообразность совместного назначения двух антиоксидантов.

Все это определило дифференцированный подход к определению показаний для использования различных режимов АО терапии в комплексном лечении больных туберкулезом легких.

- Применение тиосульфата натрия показано для предупреждения развития и устранения побочных реакций аллергического характера на АБЛ, а также как метода выбора при лечении туберкулеза легких с преимущественно экссудативными тканевыми реакциями и фиброзно-каЕернозкой формы заболевания.

-¿^/-токоферол следует применять для предупреждения развития и устранения побочных реакций токсического характера на АЕП, при лечении больных туберкулезом легких как с преимущественно экссудативными, так и продуктивными тканевыми реакциями, а также для предотврашения формирования выраженности дк-' хательной недостаточности (у больных с ее исходной 1 и П степенью) или коррекции исходной Ш степени дыхательной

недостаточности у больных ф/броано-кавернозным туберкулезом легких.

- Наиболее эффективным режимом антиоксидантной терапии является сочетание одного из антиоксидантов и лидазы при лечении больных туберкулезом легких как с преимущественно экс-судатиЕным, так и продуктивным характером тканевых реакций, а также фиброзно-кавернознол формой заболевания.

- Показанием для применения у больных легочным туберкулезом сочетания двух антиоксидантов - тиосульфата натрия иd-токоферола - является наличие побочных реакций токсико-аллер-гического характера или вероятность их возникновения в процессе лечения (по данным анализа и лабораторных исследован/л), a также выраженного воспалительного компонента в легочной ткани.

Полученные высокие результаты разработанные методов терапии больных туберкулезом легких в достаточно многоплановом аспекта его проявления не могут полностью удовлетворить исследователя хотя бы по причине невозможности в широкой практике использовать тест определения типа реактивности больных туберкулезом. Нами продолжены эти исследования на уровне изучения ответной решении системы ПОЛ (по показателю МДА) на енйшний раздражитель. Кроме того, по всей вероятности, мы не смогли изучить весь .спектр елиянил антиоксидантов на механизмы как проявления болезни, так и развития нежелательного действия антибактериальных препаратов на жизненно ьаише структуры, в частности ЩС, хотя в отделении проЕеде.чы исследования по изучению задать антиокендалтами ЦП и ССС от нежелательного воздействия АБП.

Помимо этого, выявлено повреждающее воздействие АО на Еоэбудитель туберкулеза, что объясняет, в определенной мере, противовоспалительныа эффект АЭ.

Эти проблемы требуют углубленного решения для, если не окончательного, то более четкого представления о возможности исключения человека из числа источника инфекции - туберкулеза.

ВЫВОДЫ

1. У больных легочным туберкулезом и практических здоро-еых лиц установлено 5 типов неспецифической реактивности (адекватный, пониженный, чрезмерный, парадоксальный, отсутствие реакций), которые дифференцируются с помощью исследования экскреции 17 оксикортикостероидов С17-ОКС) в ответ на стандартный раздражитель (введение инсулина) как показателя реакции адаптивной гилоталамо-гилофизарно-надпочечниковой' системы.

2. Установлена прямая зависимость между отдельными типами реактивности и особенностью течения и исхода заболевания, что позволяет прогнозировать благоприятный его исход у лиц с адекватным типом и необходимость проведения пациентам с четырьмя другими типами неспецифической реактивности индивидуализированной патогенетической терапии.

3. Определена возможность изменения под воздействием АБП первоначально установленных типов реактивности, вплоть до трансформации неадекватных ее типов в адекватные. Эти изменения, хотя и оказывались временными, способствовали повышению эффекта лечения больных до оптимального для соответствующей • группа (типа реактивности).

4. Эпизодическое "исправление" реактивности обосновало

возможность выявления с помощью пробы с этикиэолом уроЕнел (гипоталамус, надпочечник'/; формирования неблагоприятных типов реактивности (парадоксальный, отсутствие реакции) и проведения их коррекции до адекватного назначением соответственно этимиэола и тренирующего курса преднизолона.

5. Клкнико-лабораторные сопоставления у больных туберкулезом легких выяеили взаимосвязь ме.тду клинической симптоматикой, рентгенологическими изменениями и соотношениями ряда биологически активных соединений, отражающих состояние гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

6. Выделены преимущественно экссудатигный (1) и преимущественно продуктивный (П) типы туберкулеза легких в зависимости от общих и тканевых реакций.

Клину,ческие проявления обоих типов неодинаковы и разнятся как в момент выявления, так и на этапах наблюдения,по степени выраженности интоксикации, массивности бактериовыделе-ния, а также преобладания воспалительных и фиброзных изменений в легочной ткани.

7. Биохимические механизмы различного течения туберкулеза проявлялись:

- для 1 типа течения заболевания дискортицизмом (преобладание' кортикостерона над гидрокортизоном), что обусловливает высокий провоспалительный потен ;иап тканей. Через 2 мес эти изменения нормализуются, на первый план выступает повышение уровня СТГ; спустя А мес сохраняется повышенным СТГ;

- для П типа к моменту выявления - высоким урэЕнем СТГ; лишь через 2 меи ьозникаьт дискортицизм, как следствие нарастания кортикостероиа. Через 4 мес сохраняется повышенное содержание СТГ.

8. Клиническая симптоматика 2-х типов течения туберкулеза, обусловленная закономерными биохимическими механизмами, определяет рекомендации с самого начала лечения последовательного применения средств неспецифического патогенетического воздействия: глюкокортикоиды применяются при 1 типе течения процесса на начальном этапе терапии, при П - только спустя 2 кес; препараты гиалуронидазного действия или.пирогенала, в том числе в сочетании с фонофорезом гидрокортизона, при 1 типе назначается через 2 и 4 мес терапии, при П-в самом начале лечения.

9. Установлен факт интенсификации фиброзообразования под воздействием преднизолона, что наряду с большим числом противопоказаний к его применение обосновывает ограничение исполь- --зовачия препарата случаями с массивными воспалительными изменениями и тяжелыми аллергическими реакциями.

10. Доказана приоритетность антиоксидантной терапии (X/-токоферол, тиосульЬат натрия) перед ранее использованными средствами (ГК, препараты гиалуронидазного действия, пироге-нал, в том числе одновременно с фонофорезом гидрокортизона) , направленными на регулирование нарушений биохимических механизмов, лежащих в основе особенностей проявления и течения

У.

туберкулеза легких. Это обусловлено поливапентныгл эффектом' действия АО при условии аналогичных сроков развития дискорги-цизма и нарушений в системе ПОЛ/АО.

11. Отмечены преимущества ^-токоферола перед тиосульфатом натрия при значительном совпадении их положительных эффектов. Преимущества заключаются в его более выраженном анти-фибротическом эффекте, предотвращении утяжеления ДН (1-П ст)

и .уменьшен™ вьракенности /,Н с ее исходной Ш стелены;.

12. Установлена целесообразность одновременного применения двух антиоксидантов в связи с различным их механизмом действия, избирательным эффектом воздействияX -токоферола и тиосульфата натрия на побочные реакции соответственно токсического и аллергического характера, а также необходимостью применения сероорганических Еедеств для проникновения ¿¿.-токоферола череа клеточные мембраны.

13. Обоснована необходимость сочетанного применения одного из антиоксидантов и лидазы с целью одновременного воздействия на оба элемента фиброза - ГАГ основного венестЕа и коллаген.

14. Наиболее эффективным методом из разработанных яеля-ется сочетание одного из антиоксидантов и лидазы при лечении больных туберкулезом легких как с преимущественно экссудатив-ным, так и продуктивным типом течения туберкулеза легких. При этом в случаях П типа течения туберкулеза легких и его фиб-розно-кавернознол формы достигается наиьисшил зф1ент по сравнению с другими методами терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКЗМЕНДАШ

1. В результате определения принадлежности больного к неадекватному типу реактивности могут быть даны рекомендации назначения с заместительной целью кортикостероидоЕ (17-У типы) при ситуациях, предъявляемых к организму поеысенные требования Цнтеркуррентнне заболевания, оперативное вмешательство).

Больным с чрезмерной реакцией (2! тип) на инсулин

целесообразно назначение десенсибилизирующей терапии антигис-такикньми средствами (возможно применение 2 АО) перед началом антибактериального лечения.

2. Патогенетическая терапия должна осуществляться с самого начала лечения с учетом особенностей проявления и течения заболевания (преимущественно зкссудатиЕНые, преимущественно продуктивнее ткакевье реакции с использованием противовоспалительного (1 этап), антифибротичёского и способствующего репарации эффекта действия применяемых средств (П-Ш этап).

3. Применение преднизолона должно быть ограничено случаями с массивными изменениями в легких и тяжелыми аллергическими реакциями.

4. В качестве противовоспалительного средства в ряду исследованных .патогенетических средств могут быть использованы антиоксиданты в те же сроки (этапы течения туберкулеза легких), что и преднизолон. При этом будут исключены его нежелательные эффекты и достигнут результат антисклерозирующего действия.

5. Наиболее эффективным методой из сравниваемых в данном исследовании является сочетание одного из антиокскдантов с гидазой; наиЕНсп:кй результат достигается при лечении больных со П типом течения туберкулеза легких и в случаях его фиброз-кэ.~кавернззной .формы.

список основных работ; (шзлиюваннкх по теме диссертации

1. Методика последовательного применения неспецифических патогенетических средств в комплексе с интенсивной

химиотерапией больных впервые выявленным туберкулезом легких: »Метод, рекомендации МНИИ туберкулеза.-А., 1979. - 1£С., соавт. Н.Я.Батманов, И.Г.Гурьева, К.К.Андркегк и др.

2. Химиотерапия туберкулеза легких: Метод, рекомендации МНИИ туберкулеаа. -И., 1982. -370., соавт. М.З.Еестерина, Е.^.Тарасова, В.Я.Сагалович и др.

3. Методика дифференцированного использования антиокси-дантов и других патогенетических средств в комплексном лечении больных туберкулезом легких: Метод, рекомендации МН1'.И туберкулеза. -М., 1990. - ЗОС., соавт. А.М.Салпагаров, К.И. Андркекк, Н.А.Смирнова и др.

4. Способ лечения фиброзн^-кавернозного туберкулеза легких.// Авторское свидетельство !£ 1028330 от 15 марта 1983 г., соавт. И.Г.Гурьева, Л.Д.Красовская, В.П.Новоселова.

5. Способ диагностики типа инфильтрагивного туберкулеза легких.// Авторское свидетельство 3229515 от 8 августа 1984 г., соавт-. В.Т.Бурлачук, С.Е.Наровлянскал, Н.А.Смирнова.

6. Способ диагностики характера воспаления впервые выявленного туберкулеза легких.//'Авторское свидетельство 123165 от 8 октября 1985 г., соавт. К.В.Бухарин, В.Р.Менебовский.Н.Л. Батманов и др.

7. Способ лечения инфильтративного туберкулеза легких.// Авторское свидетельство £ 1577795 от 15 марта 1Э90 г., соаЕТ. В.М.должанский, А.М.Салпагаров, Т.Н.Левченко.

8. Патогенетическая терапия в комплексном лечении больных туберкулезом легких (научный обзор).// Итоги науки и техники. Фармакология. Химиотерапевтические средства./сб.7Р,-т. ЛИ. Противотуберкулезные средства. - М., 1975. , - С. 84-1С8.

9. О применении преднизолона у больных активным туберкулезом.// Пробл. туб. - 1969, - $ 12, - соавт. И.С.Сергеев, Т.Н.ПервоЕа, А.В.Игнатова.

10. Эффективность интенсивной химиотерапии в сочетании с неспецифическими патогенетическими средствами у больных туберкулезом легких.// IX Всесоюзный съезд фтизиатров. Тез.докл - Кишинев, 1979.- С. 301.

11. Антиоксиданты как новый метод патогенетической терапии при туберкулезе легких.// X Всесоюзный съезд фтизиатров. Тез.докл. - Киев, 1986. - С. 204, соавт. И.Г.Гурьева, Н. И. Андряеюк, С.Е.Наровлянская.

12. Обоснование применения патогенетических средств в клинике туберкулеза.// 1У Всеросс.съезд фтизиатров.Сб.трудов.-М., 1975, - С. 32-34, соаЕТ. И.Г.Гурьева, Г.И.Смирнова.

13. Возможности и перспективы применения патогенетических средств в терапии больных туберкулезом легких.// Материалы У Всероссийского съезда фтизиатров. - П., 1980. - С.21-25, соавт. Н.Я.Батманов.

14. Индивидуализация терапии больных туберкулезом легких на основании изучения показателей неспецифической реактивности.// У Всеросс. съезд фтизиатров. Сб.трудов, - М., 1981. -С. 17-24, соаЕТ. Л.Н.Саницкал, Г.И.Смирнова, Ю.^Е.Коссий.

15. Применение тиосульфата натрия в комплексной терапии больньх туберкулезом легких.// Там же, С. 12-16, соавт. Н.Я. Батманов, И.Г.Гурьева, Л.Д.Красовская.

15. Значение биохимических исследований в определении по казаний для использования патогенетических средств в комплекс ном лечении больных туберкулезом.// У1 Всеросс. съезд фтизиат

ров. Тез.докл. - Кемерово, - 198S. - С. 133-137, соавт. С.Е. Наровлянская, A.M.Саппагаров, В.П.Новоселова.

17. Коррекция дыхательной недостаточности при тубгркуле-зе легких.// В кн. Еиоактиоксидаяты./ Тез. Всесокан. совещания. - Черноголовка, 1983. - С. £4, coasT. С.Е.НароЕлякгк&я,

B.Т.Бурлачук.

18. Обоснование и эффективности применения антиоксндангоэ при туберкулезе легких.// 3 кн. Еиоачтиоксидантк./ Тез.Есесо-юзн. совещания. - Черноголовка, 1S83. - С. 54, соавт. И.Г.Гурьева, Н.А.Смирнова, Н.А.Елистрагова, Е.П.Новоселова.

19. Использование антиоксидантов в комплексном лечении больных инрильтративным туберкулезом легких с целью у^еньае-кия медикаментозной нагрузки антибактериальными препаратами.// В кн. Биоантиоксиданти./ Тез.Есесос--зн.совещания. - Черноголовка, 1989, - т.П. - С. 91, соавт. В.М.До.таанский, А.л.Сал-пагаров, Т.Н.Левченко.

20. Особенности гормонального |>она у больных с различными клинико-рентгенологическими проявлениями ин£ильтративнэгэ пневмонического туберкулеза.// Инфильтратиьно-пневмонический туберкулез./ Сб.научн.трудов под ред. И.Е.Кочновой. - ¡¿. -1970. - С. 12-17, соавт. М.Г.Гурьева.

с

21. Клинико-биохкмические исследования патогенеза ин-фильтративно-пневмонического туберкулеза.//Еопросы диагностики туберкулеза и некоторых неспецифических заболеваний органов дыхания./ Материалы научн. соЕедания. - Свердловск,1971.-

C. 128-132, соавт. И.Г.Гурьева, З.Н.Федотова, Г.К.Полевикт.

22. Соотношение индивидуальных кортикостероидоЕ и показания к гормональной терапии у больных активам туберкулезом

легких.// Прэбл.туб., - 1S72. - Í 10. - С. 10-14, соавт. И. Сергеев, К.Г.Гурьева, А.3.Игнатова.

23. Клиника -биохимические сопоставления в изучении pea тиеиооти организма Сольных туберкулезом легких.// Особенное патогенеза туберкулеза и реактивности организма./Сб.тр.КНИИТ М. - 1974. - С. 1СЗ-Ш, соавт. Г.И.Смирнова, Т.К.Полевикт.

24. Биохимическая оценка неспецифической реактивности б льных туберкулезом легких.// Пробл.туб'. - 1977. - № 4. -С. 4 45, соаЕт. Г.И.Смирнова.

25. Эффективность интенсивной химиотерапии в сочетании неспецяф/.ческими средствами у больных туберкулезом легких.// Пробл.туб. - 1979. - IP 10. - С. 15-19, соавт. Н.Я.Батманов,Ü Сани;:кая.

25. Биохимическое обоснование индивидуализации патогet тической терапии туберкулеза легких.// Современные методы г Ексекия эффективности эгиопагогенетическо« терапии./Сб. тру; йШТ. - !•!. - 1PS2. - т.90. - С. 101-109, соавт. И.Г.Гурье! Н.И.Акдрнегк, Н.А.Смирнова и др.

¿7. Применение антиоксидантоп в комплексном лечении 6oí ных туберкулезом,легких.// Лнтиоксиданты во фтизиатрии./Сбл до в Ы'И'Л. - м. - 1982. - т. 108. - С. 59-69, соавт. И.Г.Гу] еЕа, Г../..Краговская, Б.Т.Бурлачук, А.М.Салпагаров и др.

23. Эффективность антиоксидантов в профилактике и уст; кении побочных реакций на антибактериальные препараты у бо. ннх туберкулезом легких.// Пробл.туб. - 1987. - № 10. - С. 37, соаЕт. К.И.Андржеюк, A.M.Салпагаров.

29. Применение антиокендантов и лидази при туберкул легких.// Пробл.туб. - 1988. - i? 1. - С. 52-55, соавт. И. Гурьева, Н.И.Андрнеск Н.Л.Смирнова, В.Л.Новоселова.

Псд~::с2нэ к печати 20.Of.S3. Тир 100 Зак.84 ¡ПГ I29I28 Москва ул.Ростокинская,9