Лонгидаза в комплексной терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких.

Голомедова, Анастасия Викторовна

Диссертации по медицине → Фтизиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Лонгидаза в комплексной терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Голомедова, Анастасия Викторовна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Лонгидаза в комплексной терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких.

11111111111111

004610308

На правах рукописи

Голомедова Анастасия Викторовна

Лонгидаза в комплексной терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких

14.01.16 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 0К7 ?ою

Москва - 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Стаханов Владимир Анатольевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Эргешов Атаджан Эргешович доктор медицинских наук, профессор Григорьев Юрий Геннадьевич

Ведущее учреждение: НИИ фтизиопульмонологии Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.

Защита состоится «_» _ 2010г. в _ часов на

заседании диссертационного совета при ЦНИИТ РАМН по адресу: 107564 г. Москва, Яузская аллея, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИТ РАМН. Автореферат разослан «_»_2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор В.А. Фирсова

Актуальность работы.

С девяностых годов XX века во всем мире наблюдается ухудшение эпидемической ситуации по туберкулезу [Какорина Е. П., 2007; Сазыкин В.Л., 2006; Цыбикова Э.Б., Сон И.М., 2007; Шилова МБ., 2001; Raviglione М.С., 2003]. Ведущее значение для ограничения распространения туберкулеза имеет эффективное лечение больных, которое предотвращает накопление в популяции эпидемически опасных бактериовыделителей и обеспечивает обрывание цепи передачи инфекции [Борисов С.Е., 2007; Вороненко В.В., 2007; Паролина JI.E. и др., 2007]. Несмотря на современные режимы химиотерапии, эффективность лечения впервые выявленных больных не превышает 56,8% [Шилова М.В., 2008]. По мнению ряда авторов, в настоящее время основными причинами низкой эффективности лечения больных туберкулезом легких являются распространенный и деструктивный характер специфического процесса, а также большая доля (16,7%) бактериовыделителей с лекарственной устойчивостью возбудителя [Черкасов В.А. и др., 2002.; Мишин В.Ю., 2001]. Исходами инфильтративного туберкулеза легких нередко являются фиброзно-кавернозный туберкулез и «разрушенное легкое», а при излечении формируются большие остаточные изменения [Криштафович A.A., 2007; Гаврильев С.С. и др., 2009]. По данным A.A. Криштафович пневмофиброзы различной выраженности и распространенности в результате лечения выявляются у 98,9% больных инфильтративным туберкулезом легких [Криштафович A.A., 2007].

препараты гиалуронидазного действия, гормоны, антигипоксанты, антиоксиданты, витамины [Аршинова С.С., 2002; Гергерт В.Я., 1990; Гурьева И.Г., Андрежеюк Н.И., Старостенко Е.В. и др.,1988; Пинегин Б. В.,2001; Филиппова Т.П., 2009]

Тем не менее, лечение впервые выявленных больных, в том числе инфильтративным туберкулезом легких, как правило, бывает длительным и не всегда эффективным. В этой связи актуальным является изучение эффективности применения в комплексном лечении больных туберкулезом нового препарата - лонгидазы, обладающего пролонгированной ферментативной (гиалуронидазной) активностью, иммуномодулирующим, хелатирующим, антиоксидантным, противовоспалительным действием. Цель исследования Повышение эффективности лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких за счет применения в комплексной терапии препарата гиалуронидазного действия - лонгидазу. Задачи исследования

1. Изучить влияние лонгидазы на клинико-рентгенологические и лабораторные показатели у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

2. Проанализировать эффективность лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от сроков включения лонгидазы в комплексную терапию.

3. Оценить влияние лонгидазы на показатели обмена коллагеновых белков (ПСО, БСО) и проанализировать их взаимосвязь с клинической эффективностью лечения больных инфильтративным туберкулезом легких.

4. Изучить влияние лонгидазы на иммунологические показатели у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

5. Определить показания для назначения лонгидазы больным впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

Научная новизна:

Впервые изучено влияние нового препарата гиалуронидазы -лонгидазы на клинико-рентгенологические и иммунологические показатели у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких и обоснована клиническая эффективность его применения в комплексной противотуберкулезной терапии.

Доказана целесообразность применения лонгидазы в различные сроки основного курса комплексной химиотерапии впервые больных инфильтративным туберкулезом легких.

Впервые изучено влияние лонгидазы на показатели обмена соединительной ткани (ПСО, БСО) у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких и дана оценка их информативности. Установлено, что лонгидаза практически не влияет на процесс синтез коллагена, но стимулирует распад коллагена.

Впервые изучено влияние лонгидазы на ряд иммунологических показателей у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом.

Практическая ценность работы:

Включение препарата лонгидазы в комплексную противотуберкулезную терапию повышает эффективность лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, в том числе и у пациентов с наличием ЛУ МБТ.

Изучение показателей обмена коллагеновых белков позволяет оценить процесс фиброзообразования в легких у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом. Установлена обратная корреляция между соотношением БСО/ПСО и эффективностью лечения у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. Показано, что назначение лонгидазы через 2 месяца от начала

противотуберкулезной терапии способствует при излечении формированию минимальных остаточных изменений в легочной ткани.

Разработаны показания для применения лонгидазы у больных инфильтративным туберкулезом легких в условиях противотуберкулезных учреждений.

Положения, выносимые на защиту:

1.Лонгидаза повышает эффективность лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких при включении препарата в сроки от 2 до 6 месяцев специфической химиотерапии, в том числе у пациентов с лекарственной устойчивостью МБТ. Назначение лонгидазы больным впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких ускоряет сроки закрытия полостей распада в легочной ткани и способствует выраженному рассасыванию инфильтративных изменений в легких.

2. Применение лонгидазы в комплексной терапии больных инфильтративным туберкулезом легких приводит к достоверному повышению уровня маркера деструкции коллагена (ПСО) и статистически значимо не влияет на маркер синтеза коллагена (БСО). Установлена обратная корреляция между соотношением БСО/ПСО у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких и коэффициентом эффективности лечения.

3. Иммунологическая эффективность лонгидазы в комплексном лечении больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких выражается в нормализации большинства показателей иммунограммы, достоверном повышении фагоцитарной активности нейтрофилов и снижении уровня ЦИК.

Внедрение в практику:

Результаты исследования внедрены в лечебную практику ПТКД №4 г. Москвы и используются в педагогическом процессе кафедры фтизиатрии ГОУ ВПО РГМУ.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006г.), VIII съезде фтизиатров России (Москва, 2007г.), VIII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007г.), конференции молодых ученых, посвященной Международному дню борьбы с туберкулёзом - «Дню белой ромашки» (Москва, 2008г.), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения туберкулеза различных локализаций», к 85-летию Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии (С.-Петербург, 2008г.), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009г.), XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009г.), научно-практической конференции ПТКД №4 (Москва, 2009г.).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 1 работа в ведущем рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 175 отечественных и 42 иностранных авторов. Работа изложена на 160 страницах машинописи, иллюстрирована 38 таблицами, 47 рисунками.

Материалы и методы исследования.

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования комплексное обследование и лечение проведено 120 больным впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких за период с 2004 по 2008 гг. в условиях противотуберкулезного клинического диспансера №4 г.

Москвы (клинической базы кафедры фтизиатрии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава).

В исследование были включены больные в возрасте от 19 до 59 лет, из них 72 мужчины и 48 женщин. У большинства больных процесс локализовался в одном легком, но носил распространенный характер. Деструкция легочной ткани выявлена у 100 (83,3±3,4%) из 120 обследованных больных. МБТ в мокроте были обнаружены различными методами или их сочетанием (люминесцентная микроскопия, посев на питательные среды) у 58 (48,3±4,6%) больных.

Все пациенты получали комплексную противотуберкулезную терапию. Лечение проводилось согласно инструкции по химиотерапии больных туберкулезом, введенной в действие Приказом МЗ РФ №109 от 21 марта 2003г. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». При поступлении в стационар 100 (83,3±3,4%) больным назначен I режим химиотерапии, 8 (6,7±2,3%) больным - И режим химиотерапии, 12 (10,0±2,7%) больным - III режим химиотерапии. Режим химиотерапии менялся с учетом полученных сведений о ЛУ МБТ. Согласно режимам химиотерапии больные получали противотуберкулезные препараты: изониазид - 10мг/кг, стрептомицин - 15мг/кг, рифампицин -10мг/кг, этамбутол - 20мг/кг, пиразинамид - 25мг/кг, канамицин - 15мг/кг, протионамид - 750мг, ломефлоксацин - 800мг, ципрофлоксацин - 1000мг, офлоксацин - 400мг. Помимо стандартных режимов химиотерапии все больные получали витамин Е в течение двух первых месяцев лечения, тиосульфат натрия 30% 10 мл внутривенно ежедневно в течение 20 дней. При обнаружении специфического процесса в бронхах 10 (8,3±2,5%) больным назначались УЗ-ингаляции с 5% раствором изониазида ежедневно в течение 20 дней, при неспецифическом эндобронхите 15 (12,5±3%) больным применяли УЗИ с фурациллином или диоксидином 1% в течение 20 дней.

В процессе лечения было выделено 2 группы больных. Больные контрольной группы (60 чел.) получали комплексную противотуберкулезную

терапию. Больные основной группы (60 чел.) помимо противотуберкулезных препаратов получали курс лонгидазы. Обе группы больных при выявлении заболевания были сопоставимы по возрастному и половому составу, тяжести и распространенности туберкулезного процесса, а также режимам химиотерапии. В соответствии с целями и задачами настоящей работы лонгидаза назначалась на различных сроках лечения, но не ранее чем через 2 месяца от начала противотуберкулезной терапии, т.к. учитывалось следующее: согласно данным литературы существует возможность обострения специфического процесса при назначении ферментных препаратов на ранних сроках лечения; длительность интенсивной фазы химиотерапии согласно приказу №109 составляет не менее двух месяцев лечения, к этому времени в большинстве случаев имеются сведения о наличии ЛУ МБТ, что позволяет подобрать адекватную специфическую терапию; процесс созревания соединительной ткани в легких завершается к третьему месяцу противотуберкулезной терапии. Лонгидаза вводилась в соответствии с инструкцией по применению: 3000 МЕ внутримышечно 1 раз в 5 дней общим курсом 10 инъекций.

Оценка эффективности лечения больных обеих групп проводилась на основании принятых во фтизиатрии клинических, рентгенологических, бактериологических, лабораторных и биохимических критериев. Для комплексной оценки эффективности лечения больных обеих групп был использован интегральный показатель - коэффициент эффективности лечения (КЭЛ).

Комплексная оценка клинической эффективности лечения больных основной группы проводилась перед назначение лонгидазы, непосредственно после окончания курса лонгидазы, через 2 и 4 месяца после завершения лонгидазы и через 12 месяцев от начала приема противотуберкулезных препаратов. Больные контрольной группы обследовались в аналогичные сроки.

В соответствии с задачами у 30 больных из каждой группы применялись специальные методы исследования, которые проводились в Государственном научном центре «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства России. Основываясь на результатах экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих об увеличении в сыворотке крови уровня пептидносвязанного оксипролина (ПСО) и снижении уровня белковосвязанного оксипролина (БСО) при регрессии фиброза в легких, мы использовали эти показатели с целью оценки влияния лонгидазы на состояние обмена соединительной ткани у больных инфильтративным туберкулезом легких. Учитывая, что в состав лонгидазы входит поли-н-оксид, являющийся иммуномодулятором, применялись методы оценки иммунологической реактивности организма.

Биохимическое исследование включало определение уровня БСО и ПСО в плазме крови больных. У пациентов основной группы уровни БСО и ПСО определяли до начала курса лонгидазы, по окончании курса лонгидазы и через 2 месяца после лечения. Больным контрольной группы указанное исследование проводилось в аналогичные сроки.

Иммунологическое исследование крови (фагоцитарная активность нейтрофилов и моноцитов; спонтанная и индуцированная зимозаном хемилюминесценция; популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов; уровни иммуноглобулинов G, A, M, Е; циркулирующие иммунные комплексы в ПЭГ 3% и ПЭГ 4%; аутоантитела к органонеспецифическим антигенам соединительной ткани - эластину и коллагену) определяли до начала курса лонгидазы и после его завершения. Больным контрольной группы исследование проводилось в аналогичные сроки.

Статистическая обработка полученных данных проведена на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Microsoft Office Excel 2003», «БИОСТАТ», «Statistica 6.0 for Windows». Достоверность различий при парном сравнении величин определяли по

параметрическому критерию Стьюдента t, а при отсутствии признаков нормального распределения - с помощью непараметрических критериев (Вилкоксона, Манна-Уитни и Фишера). Различия считали статистически значимыми при р<0,05 (вероятность ошибочного отклонения нулевой гипотезы об отсутствии различий не более 5%). Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде М±ш, где М - среднее выборочное, am- стандартная ошибка среднего.

Результаты собственных исследований.

Сравнительный анализ эффективности лечения больных основной и контрольной группы перед назначением лонгидазы показал, что стандартная терапия позволяет достаточно быстро купировать жалобы и симптомы интоксикации, нормализовать аускультативную картину и гемограмму, однако у большинства больных сохранялась деструкция и значительный объем инфильтрации в легочной ткани (рисунок 1).

~ 50

га

Т 40 2

| 30 о

0 20

1 10

□ основная группа ■ контрольная группа

X %

Рисунок 1. Клиническая характеристика больных основной и контрольной группы до назначения лонгидазы

Полости распада выявлялись у 52 (86,7±4,4%) больных основной группы и 42 (70±5,9%) больных контрольной группы. Выраженное

рассасывание инфильтрации определялось только у 2 (3,3±2,3%) больных основной и 3 (5±2,8%) больных контрольной группы (рисунок 2).

выраженное умеренное отсутствие динамики

□ основная группа Иконтрольная группа

Рисунок 2. Выраженность рассасывания инфильтрации в легочной ткани у больных основной и контрольной группы до назначения

лонгидазы

При сравнительном анализе двух групп больных после курса лонгидазы не выявлено достоверных различий в сроках исчезновения клинических симптомов заболевания. При включении лонгидазы в комплексную терапию у больных основной группы побочных реакций не наблюдалось. На протяжении всего периода наблюдения у пациентов основной группы не отмечалось клинически значимых отрицательных сдвигов гематологических и биохимических показателей крови и общего анализа мочи. Применение препарата лонгидаза 3000 МЕ в комплексе с химиотерапией у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких характеризуется удовлетворительной переносимостью и безопасно в отношении функции печени и почек.

Несмотря на небольшое число больных с бактериовыделением на момент назначения лонгидазы, после курса лечения в основной группе достоверно чаще регистрировалось прекращение бактериовыделения (р<0,001), в том числе и у больных с ЛУ МБТ (таблица 1).

Таблица 1.

Частота бактериовыделения у больных основной и контрольной _группы на различных сроках наблюдения_

Группы больных Число больных с МБТ в мокроте (абс., %)

До назначения курса лонгидазы После окончания курса лонгидазы Через 2 месяца после окончания курса лонгидазы Через 4 месяца после окончания курса лонгидазы

Основная 9 100 1* 11,1±10,5 - -

Контрольная 6 100 3 50±20,4 1 16,7±15,2 1 16,7±15,2

Всего 15 100 4 26,7± 11,4 1 6,7±6,5 1 6,7±6,5

*р>0,05 при сравнении с группой контроля, р<0,001 при сравнении с исходным исследованием

Комплексное рентгенологическое исследование позволило доказать

положительное влияние лонгидазы на сроки закрытия полостей распада и

выраженность рассасывания инфильтративных изменений в легочной

ткани.

После курса лонгидазы выраженное рассасывание инфильтрации в легочной ткани зафиксировано у 51,7±6,5% больных основной группы и у 25±5,6% больных контрольной группы в аналогичный срок (р<0,01). Через 2 месяца после окончания курса лонгидазы выраженное рассасывание инфильтрации в легочной ткани отмечено у 68,3±6% больных основной группы и у 30±5,9% больных контрольной (р<0,001). Через 4 месяца после окончания курса лонгидазы в основной группе выраженное рассасывание инфильтрации в легочной ткани наблюдалось у 77,9±5,4% больных, в контрольной группе - у 37,3±6,3% больных (р<0,001).

После курса лонгидазы в основной группе полости распада закрылись у 7б,9±5,8% больных, в контрольной группе в этот же срок - у 19±6,1% больных (р<0,001). Через 2 месяца после окончания курса лонгидазы деструкция перестала определяться у 88,5±4,4% больных основной группы, в контрольной группе - у 33±7,3% больных (р<0,001).

Через 4 месяца после окончания курса лонгидазы деструкция в легочной ткани не определялась у 92,3±3,7% больных основной группы и у 66,7±7,3% больных контрольной группы (р<0,01) (таблица 2).

Таблица 2.

Динамика деструктивных изменений в легких у больных _основной и контрольной группы_

Динамика Число больных (абс.,%)

размера СУ После Через 2 Через 4 месяца

— X окончания месяца после после

¡5 3 Е я курса окончания окончания

с а лонгидазы курса курса

1-1 ю лонгидазы лонгидазы

£ сохранение размера СУ(а) - - -

я § Я я "О уменьшение размера СУ(б) 12 23,1±5,8 6 11,5±4,4 4 7,7±3,7

О в закрытие СУ(в) 40 76,9±5,8 46 88,5±4,4 48 92,3±3,7

§ X сохранение размера СУ(г) 11 26,2±6,8 10 23,8±6,6 8 19±6,1

Контроль (п=42) уменьшение размера СУ(д) 23 54,8±7,7 18 42,9±7,6 6 14,3±5,4

закрытие СУ(е) 8 19±6,1 14 33,3±7,3 28 66,7±7,3

Достоверность (р) Рб-Д<0,01 Рв.с<0,001 Рб-д<0,01 Рв-с <0,001 Рб.д<0,01 Р.« <0,01

Таким образом, после курса лонгидазы у больных основной группы достоверно чаще, чем в контрольной, зарегистрировано закрытие полостей распада в легочной ткани (р<0,001), что доказывает целесообразность применения препарата в лечении больных с наличием деструкции легочной ткани.

Коэффициент эффективности лечения (КЭЛ) на всех сроках наблюдения был выше у больных основной группы (р<0,05), что подтверждает эффективность применения лонгидазы в комплексной химиотерапии больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. Среднее значение КЭЛ у больных основной и контрольной группы представлено в таблице .3

Таблица 3.

Коэффициент эффективности лечения больных обеих групп __(Е%)_

Группы больных Средние значения (М±т)

После окончания курса лонгидазы Через 2 месяца после окончания курса лонгидазы Через 4 месяца после окончания курса лонгидазы

Основная (п=60) 79,5±2,1* 87,7±2,2* 89,8±2,1

Контрольная (п=60) 44,9±3,6 54,9±3,5 58,9±3,5

*р<0,05 при сравнении с группой контроля.

Сравнительный анализ эффективности лечения больных обеих групп через 12 месяцев комплексной химиотерапии выявил более выраженную инволюцию туберкулезных изменений в легких у больных основной группы. В основной группе достоверно чаще, чем в контрольной выявлялись очаговые изменения и реже формировались туберкуломы и выраженные фиброзные изменения (р<0,05).

Сравнительный анализ эффективности лечения больных основной группы в зависимости от срока включения лонгидазы в комплексную химиотерапию показал, что назначение лонгидазы через 2 месяца химиотерапии оказывает более выраженное влияние на процессы фиброзообразования в легочной ткани. Через 12 месяцев лечения фиброзные изменения в легких достоверно реже определялись в группе больных, получавших лонгидазу через 2 месяца химиотерапии, чем в группе больных, получавших лонгидазу через 4 месяца химиотерапии (р<0,05) и в группе больных, получавших лонгидазу через 6 месяцев химиотерапии (р<0,001).

Для оценки влияния лонгидазы на состояние обмена соединительной ткани у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом

легких проведено исследование уровня пептидносвязанного оксипролина (ПСО) и белковосвязанного оксипролина (БСО) в плазме крови.

До назначения лонгидазы средние значения ПСО (маркера процессов деструкции коллагена в организме) у пациентов основной и контрольной группы находились в пределах референтных значений, полученных у здоровых лиц. После окончания курса лонгидазы в основной группе отмечено повышение средних значений ПСО с 1,13±0,09 мкг/мл до 1,51±0,11 мкг/мл (р<0,01), которое продолжалось и через 2 месяца после окончания курса до 1,79±0,11 мкг/мл (р<0,001). В контрольной группе средние значения ПСО значимо не изменялись за все время наблюдения (р>0,05).

Средние значения БСО (маркера процессов синтезана коллагена в организме) на протяжении клинического исследования статистически значимо не менялись у пациентов в обеих группах (р>0,05). У больных с различным исходным уровнем БСО в плазме крови после курса лонгидазы значимых изменений не выявлено. Таким образом, нами не получено достоверных данных о влиянии лонгидазы на синтез коллагеновых белков.

Результаты оценки маркеров обмена коллагеновых белков в плазме вносят определенный вклад в формирование представлений о механизме действия лонгидазы у больных инфильтративным туберкулезом легких: препарат практически не влияет на синтез, но стимулирует распад коллагена, что обосновывает их применение у больных туберкулезом с деструкцией легочной ткани.

Сравнительный анализ внутри групп не выявил взаимосвязи между исходным уровнем ПСО и БСО и клинической эффективностью лечения больных. При сравнительном анализе между группами установлено, что эффективность лечения основной группы была выше при любых исходных значениях данных показателей.

Учитывая неоднородность показателей синтеза коллагена и его катаболизма, у больных основной и контрольной группы изучено

соотношение БСО/ПСО, как более объективный метод оценки обмена коллагеновых белков. Выявлена обратная корреляция между коэффициентом эффективности лечения и соотношением БСО/ПСО.

Таким образом, назначение лонгидазы показано больным с различным исходным уровнем ПСО и БСО, однако эффективность лечения выше у больных с исходным значением БСО/ПСО менее 3,2 (р<0,05).

Проведено изучение влияния лонгидазы на различные показатели иммунного статуса. При анализе средних значений исследуемых показателей отрицательной динамики после лечения у больных основной группы не выявлено. В контрольной группе отмечалось статистически значимое снижение среднего значения хемилюминесценции, индуцированной зимозаном (р<0,01) и повышение уровня сывороточного ^А (р<0,01), что по-видимому обусловлено действием противотуберкулезных препаратов.

У больных обеих групп зарегистрировано повышение средних значений фагоцитарной активности моноцитов и нейтрофилов периферической крови (р<0,01) и нормализация уровня ЦИК (в ПЭГ 3%) (р<0,01). Уровень ЦИК (в ПЭГ 4%) снижался у больных основной и контрольной группы, однако, разница была статистически значима только у больных основной группы (р<0,01).

Включение лонгидазы в комплексную терапию больных инфильтративным туберкулезом легких приводит к повышению фагоцитарной активности нейтрофилов у 70±8,4% больных (р<0,001) и снижению ЦИК (в ПЭГ 4%) у 73,4±8,1% больных (р<0,001). В контрольной группе повышение фагоцитарной активности нейтрофилов зарегистрировано у 53,3±9,1% больных (р>0,01) и снижение ЦИК (в ПЭГ 4%) у 60±8,9% больных (р>0,05).

По данным литературы, снижение секреторной и фагоцитарной активности макрофагальных элементов относится к числу наиболее решающих факторов, способствующих персистированию микобактерий

туберкулеза и вялому течению процессов заживления с преобладанием реакции фибробластов [Прутовых H.H., Панасенкова Н. Ю. 2002]. ЦИК, отражающие как уровень антителопродукции, так и фагоцитарную активность мононуклеарных фагоцитов, у больных обеих групп до лечения были повышенными, что свидетельствует об иммунном дисбалансе с преобладанием активации гуморальных реакций. По данным Филипповой Т.П., 2009г., можно полагать, что стабильно повышенный уровень ЦИК у больных обусловлен не только длительным увеличением продукции иммуноглобулина А, но и снижением фагоцитарной активности макрофагальных и моноцитарных клеток, осуществляющих элиминацию иммунных комплексов. Снижение уровня IgA в группе больных, получавших лонгидазу может свидетельствовать о преобладании процессов рассасывания туберкулезного воспаления над процессами фиброзообразования в легких [Чернушенко Е.Ф., Когосова JI.C. 1981]. После лечения повышение спонтанной и индуцированной зимозаном хемилюминесценции у больных основной группы наблюдалось в 1,7 раза чаще, чем в контрольной группе (р>0,01 и р>0,05 соответственно при сравнении групп). Полученные результаты соответствуют экспериментальным данным о повышении функциональной активности макрофагов под влиянием компонентов гидролизованного коллагена [Прутовых H.H., Панасенкова Н. Ю. 2002].

Титры аутоантител к коллагену и эластину в крови больных обеих групп находились в пределах нормальных значений за все время наблюдения, что косвенно свидетельствует об отсутствии присоединения аутоиммунного компонента в процессе комплексного лечения.

Выводы

1. Применение в качестве патогенетического средства лонгидазы приводи к повышению клинической эффективности лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, в том числе у

больных с лекарственной устойчивостью МБТ. Коэффициент эффективности лечения после курса лонгидазы на всех сроках наблюдения у больных основной группы был достоверно выше, чем у больных контрольной группы (р<0,05).

2. Включение лонгидазы в комплексное лечение больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких через 2-6 месяцев от начала химиотерапии способствует более выраженной инволюции туберкулезных изменений в легких. После окончания курса лонгидазы закрытие деструкции легочной ткани зарегистрировано у 76,9±5,8% больных, выраженное рассасывание инфильтрации легочной ткани - у 51,7±6,5% больных (в аналогичные сроки у 19±6,1% и 25±5,6% больных контрольной группы соответственно, р<0,001, р<0,01).

3. Через 12 месяцев комплексного лечения у больных основной группы в сравнении с больными контрольной группы реже формируются туберкуломы и выраженные фиброзные изменения в легких (р<0,05), причем более часто - при назначении лонгидазы на ранних сроках лечения (через 2 месяца от начала химиотерапии) (р<0,001).

4. Применение лонгидазы в комплексной терапии больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких приводит к достоверному повышению уровня пептидносвязанного оксипролина (маркер деструкции коллагена) с 1,13±0,09 мкг/мл до 1,79±0,11 мкг/мл (р<0,001) и статистически значимо не влияет на уровень белковосвязанного оксипролина (маркер синтеза коллагена) (р>0,05), что позволяет применять препарат у больных с деструкцией легочной ткани.

зафиксирован при исходном значении БСО/ПСО <3,2 (р<0,05). Между коэффициентом эффективности лечения и соотношением БСО/ПСО существует обратная корреляционная связь.

6. Включение лонгидазы в комплексную терапию больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких приводит к повышению фагоцитарной активности нейтрофилов у 70±8,4% больных (р<0,001), снижению ЦИК (в ПЭГ 4%) у 73,4±8,1% больных (р<0,001).

Практические рекомендации.

1. Рекомендуется включение лонгидазы в комплексное лечение больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких в сроки от 2 до 6 месяцев от начала химиотерапии по схеме: 3000 ME внутримышечно 1 раз в 5 дней курсом 10 инъекций с целью улучшения репаративных процессов в легочной ткани.

2. Рекомендуется определение коллагеновых белков в плазме крови (БСО, ПСО, соотношение БСО/ПСО) как критерий отбора больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких для назначения лонгидазы. Назначение лонгидазы показано больным впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких с различным исходным уровнем ПСО, БСО, однако эффективность лечения выше при исходном значении БСО/ПСО < 3,2.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Галыгина Н.Е., Стаханов В.А., Голомедова A.B., Туркина Л.А. Клиническая эффективность лонгидазы у больных инфильтративным туберкулезом легких. // Сборник материалов конгресса (тезисы докладов) XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М. - 2006. - с. 100.

2. Стаханов В.А., Галыгина Н.Е., Козлова Н.М., Голомедова А.В. Применение лонгидазы в лечении больных туберкулезом легких. // Сборник трудов XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания, С-Пб. - 2006. - с. 197.

3. Стаханов В.А., Пинегин Б.В., Аршинова С.С., Галыгина Н.Е., Костенко Е.В., Голомедова А.В. Применение полиоксидония и лонгидазы в комплексной терапии больных туберкулезом органов дыхания. // Журнал «Consilium provisorum». - №4 (48). - 2007. - с.32-34.

4. Стаханов В.А., Галыгина Н.Е., Голомедова А.В. Новые возможности в комплексном лечении больных туберкулезом органов дыхания. // Журнал «Consilium medicum». - №10. - 2007. - с.54-56.

5. Стаханов В.А., Галыгина Н.Е., Голомедова А.В., Шаркова Т.Н., Козлова Н.М. Влияние лонгидазы на эффективность лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров, М. - 2007 - с. 508-509.

6. Стаханов В.А., Галыгина Н.Е., Голомедова А.В., Туркина JI.A. Применение лонгидазы в комплексной терапии больных туберкулезом легких с замедленной клинико-рентгенологической динамикой. // Сборник трудов XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания, Казань. - 2007. - с. 174.

7. Голомедова А.В., Стаханов В.А., Галыгина Н.Е. Эффективность применения лонгидазы в комплексной терапии больных туберкулезом легких. // Научные труды VIII международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации», М. - 2007. -с. 201-202.

8. Голомедова А.В., Стаханов В.А., Галыгина Н.Е., Солдатенко А.В. Новый препарат гиалуронидазы в комплексной терапии больных инфильтративным туберкулезом легких. // Научно-практическая конференция молодых ученых, посвященная Всемирному дню борьбы с туберкулезом. Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и

лечении туберкулеза взрослых и детей: тезисы докладов, М. - 2008. -с.52-53.

9. Голомедова A.B., Стаханов В.А., Галыгина Н.Е., Данькевич E.H. Совершенствование патогенетической терапии больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. // Вестник РУДН, серия «Медицина. - М.». - 2008. - №7. - с.209-213.

10. Голомедова A.B., Стаханов В.А. Влияние лонгидазы на показатели иммунной системы у больных инфильтративным туберкулезом легких. // Научно-практическая конференция молодых ученых, посвященная Всемирному дню борьбы с туберкулезом. Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей: тезисы докладов, М. - 2009. - с.32-33.

11. Голомедова A.B., Галыгина Н.Е., Стаханов В.А. Влияние лонгидазы на показатели клеточного иммунитета у больных инфильтративным туберкулезом легких. // Сборник трудов XIX Национального конгресса по болезням органов дыхания, М. - 2009. - с.291.

12. Голомедова A.B. Эффективность лонгидазы у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких при различных сроках ее назначения. // Научно-практическая конференция молодых ученых, посвященная Всемирному дню борьбы с туберкулезом. Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей: тезисы докладов, М. - 2010. - с.33-34.

13. Голомедова A.B., Галыгина Н.Е., Стаханов В.А. Влияние лонгидазы на обмен коллагеновых белков у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. // Сборник материалов конгресса (тезисы докладов) XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М. - 2010. - с.321-322.

Оглавление диссертации Голомедова, Анастасия Викторовна :: 2010 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности течения инфильтративного туберкулеза легких в современных условиях.

1.2. Эффективность лечения больных инфильтративным туберкулезом легких.

1.3. Механизмы фиброзообразования при туберкулезе легких и методы его оценки.

1.4. Влияние препаратов гиалуронидазного действия на процессы фиброзообразования при туберкулезе легких.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных, включенных в исследование.

2.2. Методы исследования.

2.3. Специальные методы исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛОНГИДАЗЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ.

3.1. Результаты лечения больных основной и контрольной группы до назначения лонгидазы.

3.2. Влияние лонгидазы на клинико-рентгенологические показатели у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

3.3. Сравнительный анализ эффективности лонгидазы в зависимости от сроков назначения больным впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ЛОНГИДАЗЫ НА ПОКАЗАТЕЛИ ОБМЕНА КОЛАГЕНОВЫХ БЕЛКОВ У БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ

ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ЛОНГИДАЗЫ НА РЯД ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ.

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Голомедова, Анастасия Викторовна, автореферат

Актуальность темы.

С девяностых годов XX века во всем мире наблюдается ухудшение эпидемической ситуации по туберкулезу [10, 66, 126, 132, 162, 163, 170, 214]. Ведущее значение для ограничения распространения туберкулеза имеет эффективное лечение больных, которое предотвращает накопление в популяции эпидемически опасных бактериовыделителей и обеспечивает обрывание цепи передачи инфекции. Несмотря на современные режимы химиотерапии, результаты лечения больных туберкулезом остаются в России явно недостаточными: эффективность лечения впервые выявленных больных не превышает 56,8% [172]. По мнению ряда авторов, в настоящее время основными причинами низкой эффективности лечения больных туберкулезом легких являются распространенный и деструктивный характер специфического процесса при негативном отношении пациентов к проводимой терапии (23,7%), а также большая доля (16,7%) бактериовыделителей с лекарственной устойчивостью возбудителя [17, 22, 23, 57, 87,102, 104, 116, 164, 198].

Повышение эффективности лечения туберкулеза легких и излечение его с наименьшими остаточными изменениями являются важной проблемой современной фтизиатрии. Именно поэтому, необходимым является применение препаратов, препятствующих прогрессированию специфического процесса, влияющих на репаративные процессы в легких, способствующих закрытию деструкции легочной ткани и более быстрому рассасыванию воспалительных изменений с минимальными остаточными изменениями. Во фтизиатрии идет постоянный поиск новых средств и методов патогенетической терапии, в первую очередь, способствующих повышению защитных свойств организма, ускоряющих репаративные процессы и препятствующих развитию фиброза. В клинике широко используются иммуномодуляторы, препараты гиалуронидазного действия, гормоны, антигипоксанты, антиоксиданты, витамины [4 , 7, 8, 26, 30, 39, 41, 47, 50, 59, 75, 80, 81, 106, 113, 125, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 148, 156, 159, 161, 173, 195, 197, 217]. Тем не менее, лечение впервые выявленных больных, в том числе инфильтративным туберкулезом легких, как правило, бывает длительным и не всегда эффективным. В этой связи целесообразным является изучить эффективность применения в комплексном лечении больных туберкулезом нового препарата - лонгидазы, обладающего пролонгированной ферментативной (гиалуронидазной) активностью, иммуномодулируюгцим, хелатирующим, антиоксидантным, противовоспалительным действием. Цель исследования.

Повышение эффективности лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких за счет применения в комплексной терапии препарата гиалуронидазного действия - лонгидазы. Задачи исследования.

Научная новизна исследования.

Доказана целесообразность применения лонгидазы в различные сроки основного курса комплексной химиотерапии больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

Впервые изучено влияние лонгидазы на показатели обмена соединительной ткани (ПСО, БСО) у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких и дана оценка их информативности. Установлено, что лонгидаза практически не влияет на процесс синтеза коллагена, но стимулирует распад коллагена.

Практическая ценность работы.

Изучение показателей обмена коллагеновых белков позволяет оценить процесс фиброзообразования в легких у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом. Установлена обратная корреляция между соотношением БСО/ПСО и эффективностью лечения у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом, легких. . Показано, что назначение лонгидазы через 2 месяца от начала противотуберкулезной терапии способствует при излечении формированию минимальных остаточных изменений в легочной ткани.

Положения, выносимые на защиту.

1. Лонгидаза повышает эффективность лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких при включении препарата в сроки от 2 до 6 месяцев специфической химиотерапии, в том числе у пациентов с лекарственной устойчивостью МВТ Назначение лонгидазы больным впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких ускоряет сроки ; закрытия полостей распада в легочной ткани и способствует выраженному рассасыванию инфильтративных изменений в легких.

Внедрение в практику.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006г.), VIII съезде фтизиатров России (Москва, 2007г.), VIII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007г.), конференции молодых ученых, посвященной Международному дню борьбы с туберкулёзом - «Дню белой ромашки» (Москва, 2008г.), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения туберкулеза различных локализаций», к 85-летию Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии (С.-Петербург, 2008г.),XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009г.), XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009г.), научно-практической конференции ПТКД №4 (Москва, 2009г.).

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 1 работа в ведущем рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК: 1) Голомедова А.В., Галыгина Н.Е., Стаханов В.А., Данькевич Е.Н. // Совершенствование патогенетической терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких. // Вестник Российского Университета Дружбы Народов, серия «Медицина».-2008.-№7.- С.209-213.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований,

Заключение диссертационного исследования на тему "Лонгидаза в комплексной терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких."

s выводы

1. Применение в качестве патогенетического средства лонгидазы приводит к повышению клинической эффективности лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, в том числе у больных с лекарственной устойчивостью МБТ. Коэффициент эффективности лечения после курса лонгидазы на всех сроках наблюдения у больных основной группы был достоверно выше, чем у больных контрольной группы (р<0,05).

I закрытие деструкции легочной ткани зарегистрировано у 76,9±5,8% больных, выраженное рассасывание инфильтрации легочной ткани - у 51,7±6,5% больных (в аналогичные сроки у 19±6,1% и 25±5,6% больных контрольной группы соответственно, р<0,001, р<0,01).

4. Применение лонгидазы в комплексной терапии больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких приводит к i достоверному повышению уровня пептидносвязанного оксипролина

I (маркер деструкции коллагена) с 1,13±0,09 мкг/мл до 1,79±0,11 мкг/мл I р<0,001) и статистически значимо не влияет на уровень белковосвязанного оксипролина (маркер синтеза коллагена) (р>0,05), i> А что позволяет применять препарат у больных с деструкцией легочной ткани.

5. Учитывая неоднородность уровня пептидносвязанного и белковосвязанного оксипролина у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, их соотношение (БСО/ПСО) является более объективным методом оценки процессов фиброзообразования. У больных основной группы более высокий КЭЛ зафиксирован при исходном значении БСО/ПСО <3,2 (р<0,05). Между коэффициентом эффективности лечения и соотношением БСО/ПСО существует обратная корреляционная связь.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Голомедова, Анастасия Викторовна

1. Абдуллаев Р.Ю. Течение туберкулеза легких у больных с разным метаболическим статусом циркулирующих и легочных фагоцитов: Дис. . д-ра мед. наук — М., 1999.

2. Авдиенко В.Г. Количественные, спектральные и серодиагностические характеристики антимикобактериальных IgG-, IgM- и IgA-антител у больных туберкулезом легких. // Пробл. туб. 2006. - №10. — С.47-55.

3. Адамович В.Н. Инфильтративно-пневматический туберкулез легких: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1970.

4. Ананьева Н.К. Индуктотермия в сочетании с химиопрепаратами при лечении больных деструктивными формами туберкулеза: Автореф. дис. . канд. мед. наук —М., 1982.

5. Андржеюк Н.И. Биохимические механизмы формирования фиброзныхt ' -Vизмененией в легких. // Туберкулез и экология. 1994. - №2-3. - С.22-24.

6. Аршинова С.С. Иммунологический статус и эффективность полиоксидония в комплексном лечении больных активным туберкулезом легких: Автореф. дис. . канд. Мед. Наук. — М. — 2001. 27с.

7. Аршинова С.С. Иммуномодуляторы в терапии больных активным туберкулезом легких. // Лечащий врач. — 2002. №10. - С.36-37.

8. Аршинова С. С. Эффективность Полиоксидония в комплексной терапии больных активным туберкулезом легких. // Terra medica. 2002. - №3. -С.21-22.

9. Ахмедзяков А.А. Практические и теоретические предпосылки профилактики посттуберкулезного фиброза. // В кн.: Механизмы формирования и заживления деструктивных форм туберкулеза. Сб. трудов Московского НИИ туберкулеза. — М., 1979. - Т.84. - С.125-127.

10. Баласанянц Г.С., Исаев Н.Ю. Эпидемическая ситуация по туберкулезу и работа противотуберкулезной службы в Северо-Западном федеральном округе 2000-2002 гг. // Медлайн Экспресс. 2004. - №3. - С.32-38.

11. Батманов Н.Я. Фиброз в современной фтизиатрии. // Труды Московского НИИ туберкулеза МЗ РСФСР. 1976.- Т.80. - С.2-5.

12. Беленькая Г.М. Влияние лидазы на концентрацию антибиотиков в крови при экспериментальной инфекции. // Антибиотики. 1962. №2. -С.985-989.

13. Бескова А.И. Характеристика впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких. // Пробл. туб. 1986. - №4.- С.68-70.

14. Билык М.А., Дудчик Г.Х. Анафилактические реакции у больных туберкулезом после введения лидазы. // Клиническая медицина. 1975. -№12.-С.110-111.

15. Болотникова В.А. Использование лидазы как патогенетическогосредства в комплексном лечении туберкулеза у детей и подростков:1.>

16. Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1977.

17. Борзенко А.С., Попкова H.JL, Антонов Ю.В., Богачева Н.А. Иммунологические подходы в оптимизации лечения инфильтративного туберкулеза легких. // Туберкулез и экол. 1996. - №2. - С.9-10.

18. Борисов С.Е., Соколова Г.Б. Этиотропное лечение туберкулеза при лекарственной устойчивости M.tuberculosis: взгляды и рекомендации международных организаций. // Consilium medicum. — 2001. №3. - C.l-10.

19. Борисов С. Е. Досрочное прекращение лечения в противотуберкулезных стационарах. // Пробл. туб. 2007. - №6. - С.17-25.

20. Брауде В.И. Общепатологические и морфологические вопросы посттуберкулезных склерозов. // В кн.: Значение фиброза в современной фтизиатрии. М.,1976. - 140с.

21. Брауде В.И. Значение и механизм развития цирроза легких при лечении туберкулеза. //Пробл. туб.-1980. №11.- С.63-66.

22. Бубочкин Б.П., Новоселов П.Н., Еловских И.П. Клинико-морфологическая характеристика летальных случаев у больных туберкулезом. // Пробл. туб. 1999. - №6. - С.50-53.

23. Бубочкин Б.П., Новоселов П.Н. Оптимизация выявления, диагностики и профилактики запущенных форм туберкулеза легких. // Пробл. туб. -2003. №2. - С.24—25.

24. Бутенко Г.Е., Аничко А.П., Самарш B.C. Циркулирующие иммунные комплексы при активных формах туберкулеза. // Пробл. туб. 1988. - №8. - С.48-50.

25. Бычков С.М. Новые данные о Гликозаминогликанах (мукополисахаридах). // Успехи современной биологии. 1968. №3. -Т.65.

26. Васильев А.В. и др. Применение патогенетических средств иммунотропного действия в комплексной терапии туберкулеза легких. // Метод, рекоменд. Ленинградского НИИ фтизиопульмонологии. Л., 1986.

27. Винник Л.А., Муталимов М.А. Обмен оксипролина у больных туберкулезом легких. // Пробл. туб. 1972. - №4 - С.67-72.

28. Винник Л.А., Стрельцова Е.Н. Способ диагностики репаративных процессов при туберкулезе легких. // В кн.: Изобретательство и рационализация в медицине. М., 1985. - С.132-135.

29. Виксне З.А. Об источниках фиброза легочной ткани при туберкулезе. // Пробл. туб. 1973. - №5. - С.80-83.

30. Войтова Д.И., Козлова Н.В., Корелин В.К., Тресс А.С. Иммуностимуляция и тканевая терапия в комплексном лечении больных туберкулезом легких. // Пробл. туб. 1983. - № 9. - С.46-49.

31. Волкова Е.В. Оценка фиброзных изменений при туберкулезе легких по показателям обмена коллагена. // Эпидемиология, особенности клиники и диагностики туберкулеза и хронических неспецифических заболеваний легких в Узбекистане. 1990. - С.85-91.

32. Волкова Ж.А. Клиническое течение и комплексная терапия инфильтративного туберкулеза легких у впервые выявленных больных в современных эпидемиологических условиях: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999.-17с.

33. Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Астахова Т.В. Ординальная оценка рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких. // Пробл. туб. 2007. - №9. - С.33-37.

34. Волчегорский И.А., Новоселов П. Н., Болотов А. А. Прогнозирование исходов инфильтративного туберкулеза легких в зависимости от способа его выявления и выраженности клинико-рентгенологической симптоматики. // Пробл. туб. 2009. - №3. - С.42-47.

35. Вороненко В.В. Реализация городской целевой программы борьбы с туберкулезом и ее влияние на эпидемическую обстановку. // Пробл. туб. -2007. №8. - С.5-8.

36. Воронина Г.А. Эффективность химиотерапии больных остро прогрессирующими формами туберкулеза легких: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999. - 21с.

37. Гавриленко B.C., Шулаева З.А., Яковлева Т.А. и соавт. Клинико-рентгенологические разновидности инфильтративного туберкулеза и характер его инволюции. // Сборник трудов V Всероссийского съезда фтизиатров. М., 1981. — С.15-20.

38. Гаврильев С.С., Винокурова М.К., Павлова Е.С., Валь Н.С. Особенности течения инфильтративного туберкулеза легких. // Материалы XIX Научного конгресса по болезням органов дыхания. М., 2009. - С.273.

39. Гергерт В.Я., Эффективность противотуберкулезной химиотерапии в сочетании с кортикостероидами и иммуномодуляторами // Пробл. туб. — 1990.-№1.-С.24-28.

40. Гергерт В.Я. Иммунология туберкулеза. // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. М., 2000. — С. 18-21.

41. Григалюнас А.П. Применение лидазы в сочетании с антибактериальными препаратами в лечении больных хроническим деструктивным туберкулезом легких: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1974.

42. Григорьева Е.А., Инфильтративный туберкулез легких в условиях крупного промышленного центра Сибири. // Пробл. туб. 2006. - №6. -С. 17-20.

43. Григорян В.Г., Полинковский В.И. Простой метод определения оксипролина в биологических жидкостях. // Лабораторное дело. — 1977. -№3. С. 177.

44. Григорян В.Г., Полинковский В.И., Брадиштяну К.Я. Определение оксипролина в сыворотке крови у больных туберкулезом легких. // Пробл. туб. 1980. - №12. - С.42-45.

45. Гузеева С.А., Тихонов В.А. Динамика фиброзообразования в легких у больных туберкулезом. // Проблемы туберкулеза 1983. - №5. - С.29-31.

46. Гурьева И.Г., Андржеюк Н.И. Особенности биохимического статуса больных легочным туберкулезом, способствующие формированию фиброзных изменений. // В кн.: Значение фиброза в современной фтизиатрии. М., 1976. - С.27-32.

47. Гурьева И.Г., Андрежеюк Н.И., Старостенко Е.В. и др. Применение антиоксидантов и лидазы при туберкулезе легких. // Пробл. туб. 1988. -№1.- С.52-56.

48. Гурьева И.Г., Смирнова Н.А., Андржеюк Н.И. и др. Зависимость между содержанием гиалуронидазы в сыворотке крови и активностью туберкулезных изменений в легких. // Пробл. туб. 1968. - №10; - С.57-62.

49. Гурьева И.Г., Андржеюк Н.И., Смирнова Н.А. Биохимическое обоснование применения патогенетической терапии при туберкулезе легких. // Пробл. туб. 1978. - №11. - С.27-30.

50. Гусева Е.И., Кулакова Т.М., Турупанова Н.Р. Использование патогенетических средств в комплексном лечении больных туберкулезом легких. // Труды МНИИТ МЗ РСФСР. М., 1973. - Т.69. - С.212-214.

51. Дворников А.С. Современные подходы к терапии ограниченной склеродермии. // Иммунология. 2006. - Т.27. - №2. - С. 126-128.

52. Демьяненко Н. В., Противотуберкулезные IgE-антитела. I часть. Иммунодоминантные антигены. // Пробл. туб. — 2002. №2. - С.30-33.

53. Джаксон Д.С., Стевен Ф.С. Строение коллагеновых волокон. // В кн.: Современные биохимические и морфологические проблемы соединительной ткани. Наука, Сибирское отд. Новосибирск, 1971. -С.13-21.

54. Елисеев В.Г. Соединительная ткань. Гистофизиологические очерки. -М.: Медгиз., 1961. -416с.

55. Есипова Н.К., Биркун А.А. Регенерация легких. // В кн.: Очерки по проблеме регенерации. М.: Медицина, 1966. - С.75-112.

56. Ерохин В.В. Клеточная и субклеточная морфология туберкулезного воспаления. // Рос. мед. вести. 1998. - Т.З. - №3. - С.14-19.

57. Ерохин В.В. Формирование показателя смертности от активного туберкулеза на территории зоны курации Центрального НИИ туберкулеза РАМН. // Пробл. туб. 2005. - №12. - С.8-14.

58. Жук Н.А Принципы лечения и реабилитации больных активным туберкулезом. // Пробл. туб. 2005. - №8. - С.26-29.

59. Завражнов С.П. Влияние комплексной химиотерапии с применением левамизола на фиброзообразование при туберкулезе легких: Дис. . канд. мед. наук. М., 1989.

60. Заеко А.Ф., Лопатина З.М., Новикова Т.П. Инфильтративный туберкулез легких у впервые выявленных больных туберкулезом. // Актуальные вопросы практического здравоохранения: Сборник трудов. -Ставрополь, 1984. С. 144.

61. Зайцев А. В., Лонгидаза в лечении больных интерстициальным циститом. // Урология. 2007. - № 5. - С.35-37.

62. Иванова А. С. Экспериментальное доклиническое изучение безопасности применения полимерного иммуностимулятора полиоксидония. // Отчет Инст. иммунологии МЗ РФ. М., 1986.

63. Иванова А. С. Доклиническое изучение полимерного иммуностимулятора ПО-100 (полиоксидония) // Тезисы I Всесоюзного иммунологического съезда. М., 1989. - 4.1. - С.313-314.

64. Иванова А.С. Лонгидаза. Гармония здоровья и красоты. М:, 2006. -С.6-8.

65. Ильина Т.Я., Муминов Т.А., Калдыбаев С.К. Туберкулез органов дыхания и эффективность его лечения в некоторых группах повышенного риска. // Пробл. туб. 2000. - №4. - С.9-11.

66. Какорина Е. П. Туберкулез в Российской Федерации, 2006г. // Аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации. 2007.

67. Каминская Г.О., Муминов Т.А., Жукова Н.Л. Показатели обменных процессов в соединительной ткани у больных инфильтративным туберкулезом легких. // Пробл. туб. 1984. - №11. - С.43-48.

68. Карачунский М. А. Туберкулез в наши дни. // Рус. мед. журн. -2001. -Т.9. №21.-С.951-953.

69. Касавина Б.С. Мукополисахариды и функциональная активность щитовидной железы. / Под ред. Я.Х. Таракуловой. Ташкент, Медицина. — 1973.

70. Кибрик Б.С., Мельников В.П. Особенности клиники инфильтративного туберкулеза легких у больных, выявленных при флюрографии и обращении в поликлинику. // Пробл. туб. 1978. - №1 - С.31-34.

71. Кибрик Б.Л., Хитрина Г.В. Гиалуронидаза в комплексном лечении туберкулезных и метатуберкулезных поражений органов дыхания у детей и подростков. // Пробл. туб. 1975. - №3. - С.48-51.

72. Кизилыптейн A.JL, Белецкая С.Г. Протеолитическая активность гиалуронидазного препарата лидаза. // Фармация. 1994. - №4. — С. 14-17.

73. Коновалов Ф.Ф., Плохой Н.И. Клиника и диагностика инфильтративно-пневматического туберкулеза легких у лиц молодого возраста. // Пробл. туб. 1973. -№10. - С.83-84.

74. Колесов А.П., Ищенко Б.И. Остаточные ограниченные склерозы воспалительного происхождения. // Грудная хирургия. 1978-. - №3. — С.55-62.

75. Костенко Е. В. Клиническая эффективность ультразвуковых ингаляций полиоксидония в комплексной терапии больных туберкулезом органов дыхания. // Иммунология. 2005. - Т. 26. - №4. - С.209-211.

76. Крель А.А. Опыт изучения обмена коллагена при различных степенях активности ревматического процесса: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1969.

77. Криштафович А.А., Гаврилов П.В., Савин И.Б., Новицкая И.Н., Фау Г.А. Лучевые методы в диагностике инфильтративного туберкулеза легких и- остаточных изменений после его излечения. // Материалы YII съезда фтизиатров. 2007. - С.247-252.

78. Кухаркин С.А. Применение электрофореза лидазы и сочетание магнитолазерного излучения в комплексном лечении больных с органическими эректильными дисфункциями: Дисс. . канд. мед. наук. -М., 2002. С.104.

79. Ли А. А. Электрофорез лидазы и иммуномодулятор полиоксидоний в восстановительном лечении больных болезнью Пейрони. // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2007. -№ 1.-С. 35-38.

80. Литвинов В. И., Применение в комплексной терапии туберкулеза иммунотропного средства ликопида 1998 (Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. 1998 С. 299)

81. Ловачева О. В., Ерохин В.В., Черниченко Н.В. и др. Результаты применения препарата сурфактанта в комплексной терапии больных деструктивным туберкулезом легких. // Пробл. туб. 2006. - № 10. - С. 1217.

82. Мазуров В.И. Биохимия коллагеновых белков. М., Медицина, 1974. -248с.

83. Мамалат А.С., Бялик И.В. Побочные реакции от антибактериальных препаратов в клинике легочного туберкулеза. М.: Медицина, 1970. -С.75-78.

84. Матвеев Е.А. Опыт применения лидазы в комплексном лечении туберкулеза легких. // В кн.: Вопросы борьбы с туберкулезом. Гродно, 1969. С.87-88.

85. Маянский Д.Н. Уровни регуляции фибропластических процессов. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1982. - №4. -С.27-39.

86. Мельникова М.М. Гиалурониазные препараты в лечении воспалительных заболеваний половых органов женщин: Дис. . канд. мед. наук. — М., 1962.

87. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: диагностика и лечения. // Пульмонология. 2001. - №4. - С.40—45.

88. Мишин В.Ю. К вопросу об оптимизации химиотерапии больных с впервые выявленным туберкулезом легких. // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. 2002. - Т.4. - №1. С.4-14.

89. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А. К проблеме оптимизации и доказательности современных режимов химиотерапии туберкулеза легких. // Пробл. туб. 2004. - №8. - С.7-11.

90. Мишин В.Ю. Диагностика и химиотерапия туберкулеза органов дыхания. // Пробл. туб. 2005. - №3. - С.47-64. .

91. Мишин В.Ю., Назарова Н.В., Кононец А.С. и др. Течение и эффективность лечения инфильтративного туберкулеза. // Пробл. туб. — 2006. №10. - С.7—12. > ' '

92. Мишин В.Ю., Аксенова К.И., Гергерт В.Я., Голышевская В.И. и др. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. — 248с.

93. Могильницкий Б.Н. Очерки по сосудистой проницаемости. Москва, 1956.

94. Можокина Г.Н., Бабаянц А.А., Доржиев А.Б. Характеристика механизмов защиты у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких. // Пробл. туб. 2006. - №6. - С.33-35.

95. Мордык А. В., Антропова В. В. Влияние неблагоприятных побочных реакций химиотерапии на показатели качества жизни больных инфильтративным туберкулезом легких. // Пробл. туб. 2008. - №9. -С.44-47.

96. Муминов Т.А. Снижение интенсивности люминолзависимой хемилюминесценции нейтрофилов у больных туберкулезом легких. // Пробл. туб.-1991.- №10. С.71-74.

97. Муталимов М.А. Обмен оксипролина у больных туберкулезом легких: Автореф. дис. канд. мед. наук. Астрахань, 1971. - 18с.

98. Мухин Е.П., Клейн В.В. Диагностика посттуберкулезного пневмосклероза и пороков развития легких. 1981. - №5. - С.38-42.

99. Назаренко Т.А. Применение препарата лонгидаза в комплексной терапии патологических изменений эндометрия. // Акушерство и гинекология. 2007. - №5. - С.95-98.

100. Наумова А. Н. Особенности иммунологических показателей у больных с различными формами туберкулеза легких. // Иммунология. -2005. Т. 26. - №1.-С.45-49.

101. Некрасов А. В., Пучкова Н. Г., Карапутадзе Н. Т. Физико-химические принципы создания лонгидазы. // Иммунология 2006. №2. — С. 114-118.

102. Нестеренко Е. И. Медико-социальные и психологические аспекты заболеваемости населения туберкулезом в современных условиях. // Российский медицинский журнал. 2005. - №5. - С.9-11.

103. Нечаева О.Б., Аренский В.А., Ватолина В.А. и др. Смертность от туберкулеза в Свердловской области // Проблемы туберкулеза. 2000. -№6. - С.36-39.

104. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Причины и факторы формирования лекарственной устойчивости при туберкулезе легких. // Пробл. туб. — 2003. №9. - С.6-9.

105. Николаев Ю.Я. К вопросу о морфологических особенностях пневмосклерозов туберкулезной и нетуберкулезной этиологии. // Пробл. туб.- 1977. -№3.-С.73-78.

106. Новосельцева В; П. Антиоксиданты при химиотерапии туберкулеза . // Лечение туберкулеза органов дыхания. 1987. - С. 114-117.

107. Паролина JI. Е., Морозова Т. И., Докторова Н. П. Критерии оценки эффективности химиотерапии в противотуберкулезном стационаре. // Пробл. туб. 2007. - №6. - С. 13-17.

108. Петренко А. Б., Кононенко В. Г. Впервые выявленный туберкулез органов дыхания у женщин. // Пробл. туб. 2008. - №9 - С. 19-22.

109. Петрович Е.А. Безопасность и эффективность препарата лонгидаза ЗОООМЕ при лечении больных, страдающих спаечным процессом в малом тазу. // Иммунология. 2006. - Т.27. - №2. - С. 124-126.

110. Петрунина М.П. Клиническое изучение фиброза при туберкулезе легких. // Пробл. туб. 1973. - №9. - С.30-34.

111. Петрунина М.П., Пашкова И.Н. Формирование фиброза в легких при туберкулезе в условиях химиотерапии. // Пробл. туб. 1977. - №5. -С.39-42.t

112. Петрунина М.П. Ограниченные пневмосклерозы туберкулезной и другой этиологии. // Методические указания. — 1967. 16С.

113. Пинегин Б. В. Значение иммуномодуляторов в лечении больных туберкулезом легких. // Лечащий врач. 2001. - №8. - С. 14-18.

114. Поливанова Е.В. Применение электрофореза лидазы и иммуномодулятора полиоксидония на раннем постгоспитальном этапе восстановительного лечения больных с болезнью Пейрони. // Дис. . канд. мед. наук. М., 2002. - С.96.

115. Полинковский В.Н., Брадиштяну К.Я. Исследование уровня оксипролина сыворотки крови у больных туберкулезом легких. //В кн.: Легочная патология. Кишинев, 1980. - С. 144-146.

116. Приймак А.А. Размышления о туберкулезе. // Пульмонология. 2005. -№5. - С.35-38.

117. Приказ министерства здравоохранения РФ от 2 февраля 1998 года №33.

118. Применение искусственного пневмоторакса и пневмоперитонеума в лечении деструктивного туберкулеза легких в современных условиях:метод, рекомендации / МЗ РФ Уральский НИИ Фтизиопульмонологии. // Пробл. туб. 2003. - №7. - С.50-53.

119. Протопопова Н.М., Дубинина В.П. Лечение инфильтративного туберкулеза легких // Актуальные проблемы пневмофтизиологии. М., 1986. - С.35-38.

120. Прутовых Н.Н., Панасенкова Н. Ю. Иммунологические и биохимические аспекты формирования спаечной болезни брюшины у детей. // Дет. хирургия. 2002. - №3. - С.29-33.

121. Пузик В.И., Уварова О.А. Авербах М.М. Патоморфология современных форм туберкулеза. М., 1973, 216с.

122. Пузик В.И., Уварова О.А., Земскова З.С. Современные представления о туберкулезном воспалении и процессах заживления при патогенетической терапии. // Пробл. туб. 1982. - №9. - С.58-61.

123. Пучкова Н.Г. Оценка детоксикационного действия иммуномодулятора полиоксидоний // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. 1998. - С.281.

124. Пушкарь Д.Ю., Лонгидаза в лечении хронического простатита. // Урология. 2006. - №6. - С.26-28

125. Рухамина М.Л., Стаханов В.А. Оптимизация комплексной иммунохимиотерапии больных туберкулезом легких с учетом некоторых характеристик иммунного статуса. // Клиническая аллергология и иммунология. 1998. - С.279-281.

126. Сазыкин В.Л. Система отбора показателей для характеристики эпидемической ситуации по туберкулезу и качества противотуберкулезной работы. // Пробл. туб. 2006. - №4. - С.54-59.

127. Сазыкин В.Л. Комплексная оценка эпидемической ситуации по туберкулезу в России. // Пробл. туб. 2006. - № 10. - С.65-69.

128. Саин Д.Е. Инфильтративный туберкулез легких в современных эпидемиологических условиях. — Кишинев, 1989.

129. Сапожник К.Г. Иммунологические аспекты метатуберкулезного пневмосклероза. // Пробл. туб. 1993. - №6. С.38-40.

130. Сатаева JI. Г. Заболеваемость туберкулезом в Республике Казахстан в новых экономических условиях. // Пробл. туб. 2009. - №2. - С.29-32.

131. Селицкая Р.П. Аутоаллергия при деструктивных формах туберкулеза: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1967. -21с.

132. Сельцовский П.П., Кочеткова Е.Я., Сон И.М. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Москве в конце XX — начале XXI века // Пробл. туб. 2005. - №8. - С.10-14.

133. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). М.: Медицина, 1981. — 312с.

134. Смирнова Л.Г. Руководство по клиническим и лабораторным исследованиям, основанное В.Е. Предтеченским. Издание 5-е. - Москва, 1960.

135. Соболева А.Д. Органный аспект изучения соединительной ткани. // В кн.: Механизмы склеротических процессов и рубцевания. / Материалы симпозиума (24-28 февраля 1968г.). Новосибирск: Наука, 1964. - С. 170178.

136. Сон И.М., Литвинов В.И., Стародубов В.И., Сельцовский П.П. Методика оценки эпидемиологических показателей по туберкулезу и эффективности противотуберкулезных мероприятий. // Пробл. туб. -2002. №4. - С.55-63.

137. Сорокина Г.Н., Гедымин Л.Е. Особенности фиброза легочной ткани при прогрессировании и заживлении туберкулеза. — 1969. №5. — С.70-73.

138. Слуцкий Л.Н. Биохимия нормальной и патологически измененной соединительной ткани. М.: Медгиз, 1969. - С.375.

139. Старостенко Е.В. Применение патогенетических средств с целью предупреждения выраженных остаточных изменений в легочной ткани. // В кн.: Значение фиброза в современной фтизиатрии. — 1976. С.75-81.

140. Старостенко Е.В. О показаниях к применению преднизолона при туберкулезе. // Пробл. туб. 1989. - №1. - С.44-47.

141. Старостенко Е.В. Патогенетическая терапия при туберкулезе легких. // Пробл. туб. 1989. - №5. - С.22-26.

142. Старостенко Е.В. Биохимические исследования в определении показаний к применению антиоксидантов у больных туберкулезом легких. // Актуальные вопросы лабораторной диагностики туберкулеза в эксперименте и клинике. 1989. - С.57-59.

143. Старостенко Е.В. Оптимизация методов патогенетической терапии в комплексном лечении больных туберкулезом легких: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1993.

144. Старостенко Е.В., Селицкая Р.П., Салпагаров A.M. и др. Обоснование дифференцированного использования неспецифических патогенетических средств в комплексном лечении больных туберкулезом легких. // Пульмонология. 2001. - №1. - С.12-15.I

145. Стаханов В.А. Специфическая иммунокоррекция и некоторые характеристики иммунного статуса у больных активным туберкулезом легких. // Иммунология. 2000. - №3. - С.51-53. '

146. Стаханов В.А. Комплексная оценка некоторых показателей иммунитета у больных туберкулезом органов дыхания. // Достижения и проблемы функциональной диагностики на рубеже XXI века. — 2000. -С.172-173.

147. Стаханов В.А. Клиническое значение иммунологических методов исследования при туберкулезе. // Рос. мед. журн. 2001. - №2. - С.26-28.

148. Стаханов В.А. Новый отечественный иммуномодулятор полиоксидоний. // Рос. мед. журн. — 2001. №4. - С.38-40.

149. Стрельцова Е.Н. Клиническое и диагностическое значение антител к коллагену у больных туберкулезом легких: Дис. . канд. мед. наук. -Астрахань, 1984. 160с.

150. Стрельцова Е. Н., Сопутствующие заболевания у больных туберкулезом легких. // По материалам 76-ой итоговой научно-практической конференции сотрудников АГМА. 1999. - Т. 16. - С.222-224.

151. Струков А.И., Соловьева И.П. Морфология туберкулеза в современных условиях. М.: Медицина, 1986. - 229с.

152. Суховей Ю.Г., Петрова С.А., Попов А.В. и др. Иммунный статус больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, страдающих частой респираторной вирусной инфекцией. // Пробл. туб. -2004. №5. - С.28-29.

153. Тарасова Л.Г., Стрельцова Е.Н. Репарация легочной ткани при туберкулезе. Санкт-Петербург: Элби-СПб, 2010. - 136с.

154. Уровень иммуноглобулина Е в сыворотке крови в зависимости от течения туберкулеза легких. // Сб.: Новое в организации и методике борьбы с туберкулезом и другими легочными заболеваниями. Кишинев: Штиица, 1992. — С.105-110.

155. Филиппова Т.П. Патогенетически направленная коррекция адаптационных реакций организма в лечении впервые выявленных больных с вторичными формами туберкулеза легких: Дис. . д-ра мед. наук. Москва, 2009. - 240с.

156. Фирсова В.А., Болотникова В.А. Состояние соединительной ткани при туберкулезе легких у детей и подростков по данным биохимических исследований. // Пробл. туб. 1979. - №12. - С.47-51.

157. Фурцева JI.H. Исследование метаболизма коллагена при заболеваниях опорно-двигательного аппарата у взрослых и детей: Автореф. дис. . канд. биол. наук. -Москва, 1971. 22с.

158. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизмы действия и клиническое применение. // Аллергология и иммунология. 2000. - №21.- С.4-14.

159. Хайдырлы И.Н. Гистогенез и патоморфология пневмофиброзов при туберкулезе. Кишинев, Штиинца, 1983. - С. 141.

160. Хитрина Г.В. Применение гиалуронидазы в комплексной терапии легочного теберкулеза: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. — М., 1971.

161. Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня, завтра. // Пробл. туб. 1997. -№6. -С.9-11.

162. Цыбикова Э.Б., Сон И.М. Динамика показателей заболеваемости и смертности от туберкулеза в России в 2005 г. // Пробл. туб. 2007. - №3.- С.8-12.

163. Черкасов В.А., Степанов С.А., Мирошникова И.П., Сейтмуратова С.И. Клинические аспекты патоморфоза инфильтративного туберкулеза легких. //Пробл. туб.-2002. №4,-С.16-19.

164. Чернушенко Е.Ф., Когосова JI.C. Иммунология и иммунопатология заболеваний легких. — Киев: Здоровья, 1981. — 199с.

165. Шараев П.Н. Клиническое значение определения показателей обмена биополимеров соединительной ткани. // Актуальные вопросы прикладной биохимии и биотехнологии. -1998. С. 117-119.

166. Шехонин В.П. Материалы о реактивности организма раковых больных: Автореф. Дис. . д-ра мед. наук. — Москва, 1954. — 20с.

167. Шехтер А.Б., Истраков Л.П. Современные представления о структуре коллагена. // Архив патологии. 1970. - №7. - С.29-35.

168. Шехтер А.Б., Барченко Г.Н. Фибробласты и развитие соединительной ткани: ультраструктурные аспекты биосинтеза, фибриллогенеза и катаболизма коллагена. // Архив патологии. — 1978. №8. - С.70-80.

169. Шилова М.В. Туберкулез в России в конце XX века // Пробл. туб. -2001. №4. -С.8-13.

170. Шилова М. В. Эффективность лечения больных туберкулезом на современном этапе. // Пробл. туб. 2005. - № 3. - С.3-11.

171. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2007 году. М.: ООО «ПАГРИ Принт», 2008. - 152с.

172. Шкурупий В.А., Одинцова О.А., Казаринова И.Р., Ткаченко К.Г. Результаты использования эфирного масла мяты перечной в комплексном лечении лиц с инфильтративным туберкулезом легких. // Пробл. туб. -2006. №9. - С.43-45.

173. Якушин С.С. Изучение метаболитов коллагена при острых и хронических пневмониях: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Казань, 1981.-21с. 4

174. Ященко Б.П. Остаточные изменения в легких после излечения деструктивных форм туберкулеза у лиц пожилого и старческого возраста. // Пробл. туб.- 1973. №3. - С. 15-19.

175. Abello J. Los aerosols j la hialuronidasa en el tratamiento de la tuberculosis pulmonary. // Enfermedades del torax. 1955. - V.15. - P.265-327.

176. Abello J. Die Hyaluronidasa in der aerosoltherapie der lungentuberkulose. // Zeitschr.fur aerosol-forschung und therapie. 1958. - bd.7. - heft2. - S.233-261.

177. Arai H., Engo M., Jacosava A., Sato H. On acid glycosaminoglycans mucopolysaccharides in pleural effusion. // Amer. Rev. Resp. Dis. 1975. -V.lll.

178. D'Aste G., Randacio E. Mesomucinase (hialuronidase) in medico-surgical thoraco-pleural complications of pulmonary tb. // Riv. Chir. Med. — 1951. -V.3, N11. P.610-635.

179. Barbeito A.M. Aerosol de isoniasida у hialuronidasa en las formas bronquales de la tuberculosis. // Semana Medica Dec. 1957. - V.lll, N24. -P.1210-1213.

180. Berdmann J., Loxley R. To improved and simplified methods for the spectrophotometric determination of hydroxyproline. // Analyt. Chem. 1963. - V.35, N12. - P.1961-1965.

181. Brew W. Hyaluronidase. // Wiener medizische Wochenschrift/ 1952. -Jahrgang 102. - Heft 23. - S.435-437.

182. Brouet G. Traitment actuel de la tuberculose pulmonaire. // Rev. practice. -1974. V.24, N29. - P.2665-2676.

183. Buckley C., Dorsey M. A comporison of serum immunoglobulinsconcentration in sarcoidosis and tuberculosis. // Ann. Intern. Med. 1970. —1. V.72, N4. P.37-41.

184. Buccheri S., Reljic R., Caccamo N., Meraviglia S., Ivanyi J., Salerno A., Dieli F. Prevention of the post-chemotherapy relapse of tuberculous? infection by combined immunotherapy. // Tuberculosis (Edinb). 2009 Jan. - 89(1). -P.91-94.

185. Burrell R., Walace J. Lung antibodies in patients with pulmonary disease. // Amer. Rev. resp. dis. 1964. - V.89, N1. - P.697-699.

186. Caulet T. Aspects anatomo-pathologiques des fibroses pulmonaires. // Gss. Med. Fr. 1961. - V.68, N21. - P.2437-2455.

187. Cegleska-Tomaszewka K., Jiwansna M., Tryo-Lynska. Urunary extration of hydrxyproteine in children with respiratory diseases. // Pol. tyg. Lek 1975. -30(48).-P.1997-1999.

188. Chapman J. Morphological and chemical studies of collagen formation. The fine structure of quinea-pig granulomata. // Bioph. Biochem. Cytol. 1961. -V.9, N3. - P.639-651.

189. Chapman J., Ward P., Johnson K. Immunopathology of the lung. // Amer. J. path. 1979. - V.85, N3. - P.793-844.

190. Chvapil M. Phisiology of connective tissue. // London, 1967. 325p.

191. Chvapil M., Hurich J. Control of collagen biosynthesis. // Int. Rev. connective tissue res. 1968. - V.54, N4. - P.67-196.

192. Cracchido M. The occurens of antibodies to collagen in synovial fluids. // J. clin. Immunol. Immunopath. 1975. - V.3, N5. - P.567-570.

193. Crystal R., Bradley K., McConnel-Bren E., et. al. Collagen in the lung: development of a technology applicable to human lung disease. // Chest. -1975. V.67,N2. - Suppl.305. - P.7-11.

194. Corper H. J., Cohn M.L. Hyaluronidase in tuberculosis. // American Rev. tuberc. 1951. - V.63, N1. - P. 108-115.i

195. Delounay A., Bazin S. Active collagenolytique exercee par different types de tissus enflames. // Annee Biol. 1965. - V.4. - P.84-98.

196. Dumon G., Taranger J., Chanas P. Emploi des aerosols suscontinus d'isoniaside et hialuronidase dans les tuberculoses pulmomaires gravissimes (un an et demi d'experience). // Rev. tuberc. 1954. - V.l8, N9. - P.935-942.

197. Dye C., Espinal M.A. Will tuberculosis become resistant to all antibiotics? //Proc. Biol. Sci. -2001, Jan 7. 268(1462). -p.45-52.

198. Ellis S.M. The spectrum of tuberculosis and non-tuberculous mycobacterial infection // Eur. Radiol. 2004.-V. 14, Suppl3.-P.34-42.

199. Fenton M.J., Vermeulen M. W. Immunopathology of tuberculosis: roles of macrophages and monocytes // Infect, and Immun. 1996. — V.64, N3. — P.683-690.

200. Ferraz G.C., Melo F.B.S., Albuquerque M.F.P.M. et.al. Immune factors and immunoregulation in tubtrculosis. // Braz. J. Med. And Biol. Res. — 2006. -V.39, N11. -P.1387—1397.

201. Frey J. Biosynthese des probunes le lapin plas matiques contenant de hydroxyproline etude cintetique cher e hydroxyproline. // C.R. Acad.So. — 1969.-226, 16. -P.1677-1679.

202. Imai Т., Katada H., Mikami R. Serum IgE level in pulmonary tuberculosis. // Kekkaku. 1984. - V.59, N3. - P.483-490.

203. Kaufman S.H.E., Flesch I.E. The role of T cell-macrophage interactions in tuberculosis. // Springer Semin. Immunopathol. 1988. - N10. - P.337-58.

204. Kaustova J. Serological IgG, IgM and IgA diagnosis and prognosis of mycobacterial diseases in routine practice. // Eur. J. Med. Res. 1996, May 24. -1(8). -P.393-403.

205. Kobashi Y, Mouri K, Fukuda M, Yoshida K, Miyashita N, Oka M. Transitional change in the clinical features of pulmonary tuberculosis. // Respiration. 2008. - 75(3).304-309.

206. Mello ML, de Campos Vidal B. Experimental tendon repair: glycosaminoglycan arrangement in newly synthesized collagen fibers. // Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2003, Jun. - 49(4). - P.579-585.

207. Meyer K. Hyaluronidases. // The Enzimes. NY: Academic Press, 1971. -V.5 -P.307-320.

208. North R.J., Jung Y.J. Immunity to tuberculosis. // Annul. Rev. Immunol. -2004. V.22. - P.599-623.

209. Neurenberger E., Bishal W.R., Grosse J.H. Latent tuberculosis infection. // Semin. Respir. Crit. Care. Med. 2004. - V.25, N3. - P.317-336.

210. Paixao L.M., Gontijo E.D. Profile of notified tuberculosis cases and factors associated with treatment dropout. // Rev. Saude Publica. 2007, Apr. - 41(2). -P. 205-213

211. Peng Y, Jia H, Wu Y.Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi Evaluating clinical significance of tumor necrosis factor-alpha and hydroxyproline in blood of patients with active pulmonary tuberculosis. Chinese,1997, Oct. - 20(5). -P.305-306.

212. Portales-Perez D.P., baranda L., Layseca E. et al. Comparative and prospective study of different immune parameters in healthy subjects at risk for tuberculosis patients. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2002. - Y.9, N2. -P.299-307.

213. Raviglione M.C. The ТВ epidemic from 1992 to 2002. // Tuberculosis (Edinb). 2003. - 83(1-3). - P.4-14.

214. Ulrichs Т., Kosmiadi G.A., Jorg S. et al. Differential organization of the local immune response in patients with active cavitary tuberculosis or with nonprogressive tuberculoma. // J. Infect. Dis. — 2005. — V.192, N1. P.89-97.

215. Warnery, Dumon G.3 Brin M., Chanas P. Antibiotiques et hialuronidase associes en aerosols dans le traitement des lesions de tuberculose pulmomaire. // Rev. tuberc. 1954. - V.18, N1-2. - P.37-45.

216. Zhang Y. Advances in the treatment of tuberculosis // Clin. Pharmacol. Ther. 2007. —V.82,N5. - P.595-600.