Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Оптимизация методов фармакотерапии урогенитальных инфекций иммуномодуляторами гепоном и иммуномаксом

На правах рукописи

Исаенко Татьяна Павловна

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ФАРМАКОТЕРАПИИ УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ ИММУНОМОДУЛЯТОРАМИ ГЕПОНОМ И ИММУНОМАКСОМ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003162801

Работа выполнена на базе Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ОГУЗ «Курский областной клинический кожно-венерологический диспансер»

Научные руководители-

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты-

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Калуцкий Павел Вячеславович Силина Лариса Вячеславовна

Филиппенко Николай Григорьевич Новикова Любовь Анатольевна

Ведущее учреждение:

Г осударственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « 2007 г в » часов на заседа-

нии диссертационного совета К 208 039 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государ-с гвенный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г Курск, ул Карла Маркса, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Рос-здрава

Автореферат разослан «_ 2007

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Урогенитальные инфекции, по мнению многих отечественных и зарубежных авторов, занимают значительное место среди инфекционных заболеваний Уровень их регистрации высок и имеет тенденцию к росту (Кубанова А А и др , 2002; Бутов ЮС и др, 2005, Kwok Y К. et al, 2006)

В России рост заболеваемости инфекциями «нового поколения» превосходит таковой урогенитальными инфекциями «первого поколения» (Юцков-ская Я А , 2003, Прилепская В Н, 2006, D Taylor-Robinson, 1999)

Основной спектр микроорганизмов, ответственных за возникновение воспалительных заболеваний гениталий, состоит из следующих представителей хламидии, гонококки, микоплазмы, уреаплазмы и трихомонады Урогенитальные инфекции, вызванные уреаплазмами и микоплазмами, в настоящее время являются одними из наиболее распространенных среди болезней, передающихся половым путем Уреаплазмы и микоплазмы вызывают уретрит (40-60%), ба-ланопостит, простатит, везикулит, эпидидимит у мужчин У женщин эти микроорганизмы могут быть причиной вульвовагинита, эндоцервицита, эндометрита, сальпингита и сальпингоофорита (Козлова В И, 2000, Мавров И И , 2003, Burnham Т. et al, 2004) Некоторые исследователи связывают с уреаплазмозом самопроизвольные аборты и преждевременные роды (Тихомиров АЛ и др ,2003, Peipert J F , 2005) По данным ряда исследователей (Скрипкин Ю К и др , 2005, С В Gilroy et al, 2004), смешанные урогенитальные инфекции определяются в 52% случаев, из них более трети (34,3%) имеют сочетание трех и более возбудителей Уреаплазмы и микоплазмы практически не встречаются в качестве моновозбудитеяей урогенитальных инфекций, а чаще всего входят в состав сложных микробных ассоциаций, что, несомненно, ухудшает течение и прогноз заболевания

Несмотря на применение этиотропных средств, воспалительный процесс, вызванный смешанной урогенитапьной инфекцией, зачастую принимает характер хронического течения с частыми рецидивами (Короткий Н Г и др , 2003,

Oggioni MR, 2001), это связано с особенностями иммунных реакций при микст-инфекциях, обуславливающих недостаточную эффективность собственных иммунных сил организма или их неадекватность (Хаитов РМ и др, 2006; Тищенко АЛ. и др, 2004, S S Hipp, 2004) Таким образом, разработка новых методов лечения смешанных урогенитальных инфекций с учетом подбора наиболее эффективных комплексов антибактериальных препаратов в сочетании с иммуномодуляторами приобретает большую значимость

Цель исследования: разработка схемы комплексной терапии урогени-тального уреаплазмоза и микоплазмоза с учетом смешанных урогенитальных инфекций и топического диагноза

Задачи исследования

1 Проанализировать динамику заболеваемости урогенитальной уреаплазмен-ной и микоплазменной инфекцией по г Курску и Курской области за период 2002-2006 гг, изучить частоту смешанных инфекций, передаваемых половым путем

2 Провести ретроспективный анализ чувствительности уреаплазм и мико-плазм к антибактериальным препаратам (по статистическим данным клинико-диагностической лаборатории Курского областного клинического кожно-венерологического диспансера)

3. Изучить частоту встречаемости урогенитального уреаплазмоза и микопла-

моза у пациентов с трихомониазом 4 Провести клиническую оценку эффективности комплексной терапии уреа-плазменной и микоплазменной инфекции при включении иммуномодулято-ров Гепона и Иммуномакса

Научная новизна

Установлено, что заболеваемость урогенитальным уреаплазмозом и мико-плазмозом в Курске и Курской области увеличивается, частота встречаемости их как моноинфекции составляет 22,87% В результате комплексного клинико-бактериологического и микроскопического исследования определены наиболее частые сочетания уреаплазм и микоплазм с трихомониазом (46,4%), бактери-

альным вагинозом (40,8%), урогенитальным кандидозом (32,8%) Установлено, что U urealyticum, М hominis и М genitalium наиболее чувствительны к препаратам группы доксициклина

Определена клинико-лабораторная эффективность комплексной терапии уреаплазменной и микоплазменной инфекции при системном применении им-муномодулятора Иммуномакса в 91,23% случаев, при системном и местном применении иммуномодулятора Гепона - 89,09%, по сравнению с терапией без применения иммуномодуляторов - 70,0%

Обоснован оптимальный выбор иммуномодулирующей терапии и ведение пациентов с уреаплазменной и микоплазменной инфекцией, в зависимости от сочетанных инфекций, передаваемых половым путем (трихомониаз, аногени-тальные бородавки - Иммуномакс системно, бактериальный вагиноз, канди-доз - Гепон системно и местно) и топического диагноза - эрозивные дефекты шейки матки, кольпиты, цервициты, баланопоститы - Гепон местно

Получены данные о восстановлении чувствительности уреаплазменной и микоплазменной инфекции к антибактериальным препаратам после применения иммуномодуляторов Иммуномакса и Гепона, а в некоторых случаях (в 6 из 15 исследований) - бактериологической элиминации уреаплазм и микоплазм

Положения, выносимые на защиту

1 Заболеваемость уреаплазменной и микоплазменной инфекцией за период 2002-2006 годы по Курску и Курской области увеличилась в два раза Учитывая наиболее частое сочетание уреаплазм и микоплазм с трихомониазом, бактериальным вагинозом и кандидозом, необходимо в комплексную фармакотерапию урогенитальной уреа- и микоплазменной инфекции включать протистоцидные и антимикотические препараты

2. Полученные данные свидетельствуют о наибольшей чувствительности возбудителей уреаплазменной и микоплазменной инфекции к препаратам группы доксициклина (65,72%), что позволяет применять препараты данной группы в качестве «препаратов выбора»

3 Комплексная фармакотерапия урогеннтальной уреаплазменной и мико-плазменной инфекции при включении иммуномодуляторов Гепона или Имму-номакса позволяет нивелировать клиническую симптоматику уже в первые пять дней терапии, сократить число рецидивов урогенитального уреаплазмоза и микоплазмоза и добиться клинико-бактериологического излечения в большем числе случаев (в 89,09% и в 91,42% случаев соответственно), чем фармакотерапия без применения иммуномодуляторов (в 70,0% случаев)

4 При сочетании урогеннтальной уреаплазменной и микоплазменной инфекции с трихомониазом, аногенитальными бородавками в комплексную фармакотерапию целесообразнее включать иммуномодулятор Иммуномакс системно, при сочетании же с урогенитальным кандидозом, бактериальным ваги-нозом или эрозивными дефектами шейки матки - иммуномодулятор Гепон системно и местно

Практическая значимость

Определен и обоснован алгоритм комплексной фармакотерапии пациентов с урогенитальной уреаплазменной и микоплазменной инфекцией с применением иммуномодуляторов Гепона и Иммуномакса иммуномодулятор + антибактериальные препараты группы доксициклина + протистоцидные препараты + местное лечение

Продемонстрирована высокая клиническая эффективность системного применения иммуномодулятора Иммуномакса при сочетании с урогенитальным уреаплазмозом и микоплазмозом трихомониаза и аногенитальных бородавок, при сочетании же с бактериальным вагинозом и кандидозом — системного и местного применения иммуномодулятора Гепона Оптимизирована тактика ведения пациентов с сочетанными инфекциями, передаваемыми половым путем, что позволило в значительном числе случаев добиться клинико-бактериологического излечения и снизить частоту рецидивов

Апробация работы Основные положения работы представлены на заседаниях Курского регионального отделения Общероссийской общественной организации «Россий-

ское общество дерматовенерологов», г Курск ( 2002, 2004), 68-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, КГМУ, г Курск (апрель 2003), конференции, посвященной памяти профессора А.Л Машкиллейсона, МГМСУ им Н А Семашко (Москва, 2002), конференции «Хронические дерматозы новые аспекты патогенеза и терапии Инфекции, передаваемые половым путем», РГМУ (Москва, 2005), Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии», КГМУ (Курск, 2006), Всероссийской конференции дерматовенерологов (Екатеринбург, 2006).

Апробация диссертации состоялась на межкафедральной научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, кожных и венерических болезней, инфекционных болезней, НИИ ЭМ 25 июня 2007 г

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 1 в журнале, рекомендуемом ВАК РФ

Результаты работы внедрены в практику работы Белгородского областного, Брянского областного, Воронежского городского клинического, Курского областного клинического, Орловского областного кожно-венерологических диспансеров, используются в учебном процессе на кафедре кожных и венерических болезней Курского государственного медицинского университета для студентов и слушателей ФПО

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 122 страницах текста, иллюстрирована 21 таблицей и 7 рисунками Работа включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы, представленный 150 отечественными и 102 зарубежными источниками

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы

Ретроспективный анализ заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), по г. Курску и Курской области за период 2002-2006 гг. проводился по данным официальной статистической учетно-отчетной медицинской документации ОГУЗ «Курский областной клинический кожно-венерологический диспансер» (КОККВД), формы № 9 «Сведения о заболеваниях, передаваемых преимущественно половым путем, грибковых кожных заболеваниях и чесоткой» и формы № 34 «Сведения о больных заболеваниями, передаваемыми преимущественно половым путем» Анализ заболеваемости уреа-плазменной и микоплазменной инфекцией за исследуемый промежуток времени проводился по данным клинико-диагностической лаборатории ОГУЗ КОККВД

В работе использованы следующие клинико-диагностические методы обследования При обращении пациентов в лечебное учреждение выяснялись мотивы обращения, жалобы, целенаправленно собирался анамнез Устанавливался характер половой жизни, время, прошедшее с момента последнего полового контакта, собирались сведения о предполагаемом источнике заражения и половых партнерах Выясняли о перенесенных в прошлом инфекциях, передаваемых половым путем (ИППП) У женщин тщательно собирался акушерско-гинекологический анамнез (время начала менструаций и их характер, количество беременностей и их исходы, гинекологические заболевания)

После сбора анамнеза проводилось объективное исследование мочеполовых органов Производился осмотр половых губ, промежности, вульвы наружного отверстия уретры, области заднего прохода В зеркалах осматривали наружный зев шейки матки, при наличии эрозий — их локализацию и размер, слизистую влагалища, характер и количество выделений из цервикального канала и влагалища В завершение проводился биманульный осмотр матки, маточных труб, яичников, околоматочной клетчатки и пальпация периферических лимфатических узлов

При осмотре мужчин обращалось внимание на строение наружных половых органов, состояние головки, крайней плоти, наружного отверстия уретры и его расположение (гида- или эписпадию), существование парауретральных ходов, наличие гиперемии и отечности губок уретры, наличие выделений из мочеиспускательного канала, их характер и количество Производилась пальпация паховых лимфоузлов Исследовались органы мошонки (размеры, консистенция, болезненность)

Обследование на наличие ИППП проводилось в соответствии с Приказом № 286 МЗ и МП РФ от 07 12 93 Материал для бактериоскопических, бактериологических и ДНК исследований у женщин получали путем забора отделяемого и соскоба со слизистой оболочки уретры, цервикального канала, после обработки его сухим стерильным тампоном и удаления слизистой пробки и из влагалища; у мужчин - забор отделяемого и соскоба со слизистой оболочки уретры

Гонококки выявляли микроскопическим методом с окраской мазков по Граму под контролем бактериологического метода Трихомонады определяли микроскопией мазков, окрашенных по Граму, и методом культуральной диагностики Диагностику анаэробной, грибковой флоры, количество лейкоцитов и эпителиальных клеток проводили путем световой микроскопии препаратов, окрашенных по Граму

Бактериальный вагиноз определялся с помощью комплекса диагностических критериев R Amsel наличие гомогенных выделений, индикация характерного уровня pH вагинального отделяемого со помощью тест-системы (универсальная индикаторная бумага фирмы Lachema), проведение аминового теста с использованием 10% раствора КОН, микроскопическое выявление «ключевых клеток» в мазках, окрашенных 1% водным раствором метиленового синего и по Граму

Хламидийная урогенитальная инфекция идентифицировалась методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуноферментного анализа (ИФА) и губчатой части мочеиспускательного канала и/или реакции иммунофлюорес-

ценции (РИФ) (определение антигенов), аногенитальные бородавки, герпес урогенитальный - визуально и методом ПЦР

Диагноз урогенитального уреаплазмоза и микоплазмоза устанавливался бактериологическим методом Идентификацию осуществляли с помощью среды для индикации аргининферментирующих микоплазм, глюкозоферменти-рующих микоплазм и уреаплазм («ДиагностМед», г Омск) Для исследования использовались жидкие питательные среды Учитывались только пациенты с титром микроорганизмов более 104 цветообразующих единиц (ЦОЕ)

Контрольные бактериоскопические и бактериологические исследования проводили на 14-21 день после терапии в течение 3 менструальных циклов у женщин и один раз в месяц в течение 3 месяцев у мужчин

Исследования иммунного статуса осуществлялось дважды до начала терапии и через 2-3 месяца после ее окончания (во время последнего бактериологического контроля)

Кровь для системных иммунологических исследований получали из локтевой вены натощак в день исследования Относительное содержание и фенотип лимфоцитов, относящихся к различным популяциям, анализировали непрямым иммунопероксидазным методом с помощью моноклональ-ных антител (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+) (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург) и проточного лазерного цитофлюориметра FACSCahbur фирмы Becton Dickinson Содержание иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM определяли методом иммунодиффузии в геле по Манчини Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) - на спектрофотометре методом коэффициента светопропус-кания

Чувствительность микроорганизмов к антибиотикам определялась методом стандартных дисков

Все полученные данные были подвергнуты статистической обработке с использованием следующих критериев анализ качественных признаков (сравнения долей в двух группах) - критерий z с поправкой Иейтса, при числе сравниваемых выборок более двух — критерий у?, сравнения двух групп - критерий

Стьюдента (t) (Гланц С., 1999). Вычисления производились на IBM PC компьютере.

Результаты исследования

На фоне уменьшения суммарного числа случаев регистрируемых ИППП (сифилиса, гонореи, трихомониаза, хламидиоза, герпеса урогенитального, ано-генитальных бородавок) постепенно происходит увеличение пациентов с уреа-плазменной и микоплазменной инфекцией. Так, за период с 2002 по 2006 годы этот показатель увеличился в два раза (с 1352 случаев в 2002 году до 2649 случаев в 2006 г.) (рис. 1).

Рис. 1. Динамика заболеваемость уреаплазмозом и микоплазмозом и ИППП по Курску и Курской области, 2002-2006 гг.

Таким образом, заболеваемость уреаплазменной и микоплазменной инфекцией за исследуемый период составила соответственно по годам 175,58; 117,76; 146,27; 294,94; 319,16 человек на 100 тысяч населения г. Курска и Курской области.

Среди больных уреаплазменной и микоплазменной инфекцией преобладали пациенты женского пола. Распределение по полу было следующим: женщины 56,27%, мужчины -43,73%, р<0,05.

В возрастной структуре урогенитальной уреаплазменной и микоплазменной инфекции наибольшее число пациентов приходилось на возрастные группы 20-29 лет и 30-39 лет, что составило соответственно 41% и 42% от общего числа пациентов.

Нами проведено простое рандомизированное исследование, объектом которого явилась клиническая группа пациентов с урогенитальным уреаплазмо-зом и микоплазмозом

Подбор пациентов в группу исследования осуществлялся на основании следующих критериев включения/исключения

Критерии включения в исследование

1 Согласие пациента на участие в исследовании

2 Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 45 лет

3 Бактериологически подтвержденный диагноз уреамикоплазменной инфекции выделение в бактериологических посевах U urealyticum, М hominis, М genitahum в титрах больших 104 ЦОЕ

4 Отрицательный тест на беременность у пациенток

Критерии исключения из исследования

1 Нежелательные эффекты терапии

2 Нарушение интервалов дозирования препаратов

3 Невозможность посещать врача в установленные планом исследования дни

4 Наличие у пациентов урогенитального хламидиоза

5 Положительные серологические реакции на сифилис (микрореакция и иммуноферментный анализ), серопозитивность на ВИЧ-инфекцию.

Согласно указанным критериям, в исследование вошли 162 пациента с урогенитальным уреаплазмозом и микоплазмозом 90 женщин и 72 мужчины Клиническое обследование и лечение пациентов осуществлялось в отделении платных услуг ОГУЗ КОККВД в период с 2002 по 2006 гг

Пациенты были разделены на три группы методом стратифицированной радомизации с учетом пола, возраста, впервые поставленного диагноза или рецидива уреаплазменной и микоплазменной инфекции- первая группа (контрольная) - 50 человек - получали базисную комплексную терапию, вторая (55 человек) и третья (52 человека) группы - до базисной терапии получали сис-

темно и местно иммуномодулятор Гепон или системно иммуномодулятор Им-муномакс (соответственно по группам)

Для выбора адекватной антимикробной терапии (базисной схемы) нами был проведен ретроспективный анализ исследований на чувствительность уреаплазм и микоплазм к антибактериальным препаратам (по данным клинико-диагностической лаборатории ОГУЗ КОККВД)

Проанализировав 260 исследований, было выявлено следующее (табл 1)

Таблица 1

Чувствительность к антибактериальным препаратам уреаплазм

и микоплазм

Группы препаратов Число чувствительных штаммов Доля от общего числа исследований, %

Доксициклины 171 65,72

Фторхинолоны 149 57,31

Макролиды 111 42,69

Клиндамицин 63 24,23

Аминогликозиды 44 16,92

Так, в наибольшем числе случаев (65,77%) указанные микроорганизмы были чувствительны к препаратам группы доксициклина Второй по чувствительности уреаплазм и микоплазм была определена группа фторхинолонов, что составило 57,31% Чувствительность же уреаплазм и микоплазм к антибактериальным препарата группы макролидов составляла лишь 42,69%

Учитывая тот факт, что в большинстве случаев в клинической практике исследования на чувствительность микрофлоры к антибактериальным препаратам проводятся в случае рецидивирующих форм инфекций, было решено в базисную схему терапии включить препарат Юнидокс Солютаб 0,1 г дважды в день, 14 дней, первый прием 0,2 г

По данным И.И. Маврова, В.В. Чеботарева, уреаплазмы и микоплазмы при трихомониазе встречаются в шесть раз чаще, чем в качестве только моноинфекции. Проведя ретроспективный анализ 369 амбулаторных карт пациентов с урогенитальным трихомониазом, было выявлено, что сочетание трихомонадно-го процесса и уреаплазменной и микоплазменной инфекции было подтверждено бактериологически практически в половине случаев - у 180 человек (48,78%) (рис. 2).

РУрогемитальный трихомониаз

■ Сочетание грихомонад с уреаппазмами и микоплазмами

Рис. 2. Частота случаев сочетания уреаплазм и микоплазм с трихомониазом.

Полученные данные позволяют сделать предположение о том, что уреа-плазменная и микоплазменная урогенитальная инфекция является маркером трихомониаза.

Кроме того, при комплексном обследовании 162 пациентов, вошедших в настоящее исследование, были обнаружены следующие особенности. Только уреаплазменная и микоплазменная инфекция была диагностирована у 37 человек (22,84%), у остальных 125 человек (77,16%) были обнаружены один и более сочетанных с уреаплазмозом и микоплазмозом возбудителей ИППП (табл. 2).

Частота сочетанных с уреаплазмозом и микоплазмозом ИППП

ИППП Число случаев инфекции в группе исследования Доля от общего числа смешанных инфекций, %

Трихомониаз 58 46,4

Бактериальный вапиноз 51 40,8

Кандидоз 41 32,8

Аногенитальные бородавки 33 26,4

Герпес урогенитальный 24 19,2

Так, трихомониаз был диагностирован в 58 случаях (46,4%), бактериальный вагиноз - в 51 случае (40,8%), урогенитальный кандидоз - в 41 случае (32,8%), аногенитальньте бородавки - у 33 пациентов (26,4%), герпес урогенитальный - у 24 пациентов (19,2%)

Учитывая полученные данные о частом сочетании уреаплазменной и ми-коплазменной инфекции с трихомониазом и бактериальным вагинозом, было решено в базисную схему терапии включить протистоцидный препарат Флагил 0,25 г четыре раза в сутки, 14 дней

В табл 3 представлены данные о гинекологической и урологической патологии у пациентов группы исследования

У пациенток группы исследования при осмотре в зеркалах эрозия шейки матки была выявлена у 48 (53,33%) из 90 женщин, эндоцервицит - у 52 женщин (57,78%), вульвовагинит - у 53 пациенток (58,89%) Явления уретрита были у 50 пациентов (30,86%)

Частота выявления поражений мочеполового тракта у пациентов _до начала терадии_

Поражения мочеполовых органов Число пациентов

Абсолютные значения Доля от числа пациентов по полу, %

Вульвовагинит 53 58,89

Эрозия шейки матки 48 53,33

Эндоцервицит 52 57,78

Уретрит 50* 30,86*

Баланопостит 23 31,19

Простатит 17 23,61

Примечание * - от общего числа пациентов (п=162)

Значительное число пациенток с воспалительными заболеваниями нижнего отдела генитального тракта в группе исследования дало обоснование для включения в базисную схему терапии у женщин местной терапии - свечи Тер-жинан по одной свече во влагалище, один раз в день, 10 дней.

Таким образом, базисная схема терапии (пациенты контрольной группы) была следующей комплексное применение перорально Юнидокса Солютаба и Флагила в сочетании со свечами Тержинан у женщин

Известно, что при ИППП, особенно при сочетанных инфекциях, происходит развитие вторичного иммунодефицита В качестве иммуномодулирующей терапии пациентам второй и третьей групп до базисной терапии были назначены системно препараты Гепон (по 0,002 г per os, ежедневно, № 5) и Иммуно-макс (200 ЕД, внутримышечно ежедневно, № 5) Кроме того, пациенткам второй группы Гепон назначался местно (0,04% раствор) - содержимое одного флакона (0,002 г) растворяли в 5 мл воды для инъекций и орошали влагалищную часть шейки матки и своды влагалища, после удаления слизи ватным шариком, с последующим подведением тампона с раствором Гепона к шейке матки на 2 часа Местные процедуры проводили ежедневно один раз в день пять

дней Пациентам второй группы при наличии баланопостита также назначались орошения головки полового члена и крайней плоти 0,04% раствором Гепона

На фоне проводимого лечения у пациенток второй и третьей групп уже на пятые сутки терапии Гепоном и Иммуномаксом отмечалось уменьшение или исчезновение болей внизу живота, дискомфорта в уретре, резей при мочеиспускании

Кроме того, пациентки второй группы к шестому дню терапии отмечали уменьшение или исчезновение зуда и жжения во влагалище; визуально нами было отмечено значительное уменьшение гиперемии и отечности влагалища и шейки матки, патологические выделения регрессировали Поверхность эрозивных дефектов шейки матки очищалась, начиналась эпителизация с краевой зоны Уменьшение воспалительного процесса регистрировалось лабораторно по уменьшению числа лейкоцитов в мазках из цервикального канала, заднего свода влагалища и уретры

Исследования иммунного статуса проводили до начала терапии и через 2-3 месяца (во время последнего контроля) у 20 пациентов из второй группы и такого же числа больных третьей группы

До начала терапии было отмечено, что общее число Т-лимфоцитов (СЭЗ+) было в пределах нормы Имелась тенденция к повышению относительного числа Т-хелперов (СБ4+) за счет снижения ЫК-клеток (СБ 16+) Умеренное повышение соответствовало наличию инфекционного процесса, повышение уровня ^А свидетельствовало о вовлечении в воспалительный процесс эпителиальной ткани Умеренное повышение уровня ЦИК свидетельствовало о высвобождении инфекционных агентов, то есть фазе обострения (или рецидиву инфекции)

Системная иммуномодулирующая терапия Гепоном и Иммуномаксом (Иммуномаксом в большей степени) при исследовании иммунологического статуса через 2-3 месяца приводила к повышению относительного числа ЫК-клеток, достигая границ нормы До нормальных значений снижалось общее число СЭ4+ лимфоцитов Концентрация 1§А нормализовалась, снижалась концентрация 1ёО, нормализовался уровень ЦИК (рис 3)

С03+

С04+

СР8+

-■»• НОРМА -"—ДО ТЕРАПИИ -А-ПОСЛЕ ТЕРАПИИ

С016+

Рис 3 Иммунологические показатели до и после терапии (группы 2 и 3) Изменения в иммунологическом статусе после терапии коррелировали с нормализацией клинико-лабораторных показателей, свидетельствующих о купировании воспалительного процесса и элиминации возбудителей урогени-тальных инфекций (табл 4)

Таблица 4

Эффективность терапии урогенитального уреаплазмоза и микоплазмоза и смешанных с ни ми ИППП

ИППП Число инфекций, передаваемых половым путем

Группа 1 Группа 2 Группа 3

1 2 % 1 2 % 1 2 %

Уреаплазмы и микоплазмы 50 35 70 55 49 89,09* 57 52 91,23*

Трихомониаз 19 8 42,11 18 14 77,78* 21 18 85,71*

Бактериальный вагиноз 15 6 40 18 17 94,44* 18 14 77,78*

Кандидоз 14 2 14,29 11 10 90,91* 16 9 56,25*

Аногенитальные бородавки 9 12 7 58,33* 12 10 83,33*

Примечание

1 1 - число ИППП до лечения, 2 - элиминация ИППП после терапии

2 * - отличия достоверны (р<0,05) с показателями группы 1

3 Жирным шрифтом выделены достоверные отличия между показателями групп 2 и 3 (р<0,05)

Комплексная терапия с включением иммуномодуляторов Гепона и Им-муномакса позволила в большем числе случаев (в 89,09% и в 91,23% соответственно), чем базисная терапия (в 70%), р<0,05, добиться клинико-бактернологического излечения урогенитального уреаплазмоза и микоплазмоза Следует отметить, что при сочетании уреаплазмоза и микоплазмоза с бактериальным вагинозом и кандидозом наибольшую эффективность демонстрировала комплексная терапия, включавшая системное и местное применение Гепона (94,44% и 90,91% соответственно) Кроме того, у 14 из 18 пациенток (77,78%) этой группы была достигнута эпителизация эрозий шейки матки

В группе пациентов, получавших системно Иммуномакс, в большем числе случаев, чем в группах 1 и 2, удалось добиться излечения трихомониаза (в 85,71%) и аногенитальных бородавок (83,33%)

Пациентам первой группы (15 человек), у которых при контрольных бактериологических исследованиях определялись уреаплазмы и микоплазмы, дополнительно было проведено исследование на чувствительность к антибактериальным препаратам Было установлено, что у 4 (26,67%) пациентов микроорганизмы не были чувствительны ни к одному из препаратов указанных выше групп У остальных 11 пациентов - уреаплазмы и микоплазмы были умеренно чувствительны к клиндамицину и обладали слабой чувствительностью к препаратам группы фторхинолонов

Применяя разработанный нами алгоритм ведения пациентов с уреа- и ми-коплазмозом (учитывая смешанные ИППП и топические поражения мочеполового тракта), всем 15 пациентам была проведена иммуномодулирующая терапия Иммуномаксом или Гепоном Затем бактериологические исследования на чувствительность к антибактериальным препаратам повторили у шести пациентов (40%) уреаплазмы и микоплазмы не были обнаружены, у оставшихся 9 пациентов (60%) - восстановилась чувствительность микроорганизмов к препаратам группы макролидов и доксициклина Учитывая полученные данные, этим пациентам была проведена адекватная антибактериальная терапия с последующими бактериологическими контролями

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о высокой клинической эффективности комплексной фармакотерапии с включением иммуномоду-ляторов Гепона и Иммуномакса при урогенитальной уреаплазменной и мико-плазменной инфекции и смешанных ИППП

ВЫВОДЫ

1 В период с 2002 по 2006 гг заболеваемость урогенитальным уреаплаз-мозом и микоплазмозом в г Курске и Курской области увеличилась в два раза, частота встречаемости урогенитального микоплазмоза и уреаплазмоза как моноинфекции составляет 22,87% случаев

2 Частота сочетания трихомониаза с урогенитальным уреаплазмозом и микоплазмозом составила 46,4%, что определяет необходимость включения в комплексные схемы терапии урогенитального уреаплазмоза и микоплазмоза протистоцидных препаратов

3 Наибольшая микробиологическая чувствительность уреаплазм и мико-плазм определяется к препаратам группы доксициклина и составляет 65,72%

4 Эффективность включения в базисную схему терапии уреаплазмоза и микоплазмоза и сочетанных с ними урогенитальных инфекций иммуномодуля-тора Гепона позволяет добиться клинико-бактериологического излечения уреаплазменной и микоплазменной инфекции как моноинфекции в 89,09% случаев, в сочетании с кандидозом - в 90,91 %, с бактериальным вагинозом — в 94,44%

5 Применение иммуномодулятора Иммуномакса в комплексной фармакотерапии урогенитальных инфекций повышает эффективность лечения уреаплазменной и микоплазменной инфекции до 91,23% трихомониаза - до 85,71%, аногенитальных бородавок - в 83,33%

Практические рекомендации

1 Акцентировать внимание практических врачей на факте обнаружения малого процента случаев урогенитального уреамикоплазмоза как моноинфек-

ции Обратить внимание на высокую частоту сочетания уреамикоплазменной инфекции с трихомониазом, бактериальным вагинозом и кандидозом

2 До назначения антибактериальной терапии при рецидивирующих формах уреаплазменной и микоплазменной инфекции необходимо проводить исследования по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам, в комплексную терапию необходимо включать протис-тоцидные препараты, даже при отрицательных результатах бактериологических исследований на трихомонады

3 Комплексную терапию урогенитальной уреаплазменной и микоплазменной инфекции следует дополнять применением иммуномодуляторов Выбор системной иммуномодулирующей терапии должен зависеть от ассоциации возбудителей урогенитальных инфекций, местной иммуномодулирущей терапии -от топического диагноза При сочетании уреамикоплазмоза с трихомониазом, аногенитальными бородавками целесообразнее применять системно Иммуно-макс по 200 ЕД внутримышечно, ежедневно, № 5 При сочетании уреамикоплазмоза с урогенитальным кандидозом, бактериальным вагинозом, эрозивными дефектами шейки матки, кольпитами, цервицитами - системно и местно иммуномодулятор Гепон (по 0,002 г перорально один раз в день ежедневно, № 5, местно - 0,04% раствор Гепона один раз в день ежедневно, № 5)

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 К вопросу оценки эффективности различных методов диагностики урогенитальных микоплазмозов тез материалов конф, посвященной памяти проф А Л Машкиллейсона (23-24 ноября 2002 г, г Москва) / Л В Силина, Т П Иса-енко,МИ Лукашов,ТН Дробязина -М,2002 -С 126-127.

2 Исаенко, Т П Состояние иммунитета у женщин, страдающих урогенитальной микоплазменной инфекцией, тез материалов 68-й межвуз науч конф студентов и молодых ученых / Т П Исаенко, Е И Желтоухова. - Курск, 2003 -Ч 3 - С. 65-66.

3 К вопросу эффективности применения иммуномодулятора «Гепон» в комплексной терапии смешанных урогенитальных инфекций тез материалов 68-й

межвузов науч конф студентов и молодых ученых / Т П Исаенко - Курск, 2003 - Ч 3 - С 62-63

4 Исаенко, Т П Гепон в комплексной терапии урогенитального мико-уреаплазмоза у женщин / Т П Исаенко, Т В Бибичева, Л В Силина // Вест лоследиплом мед образования - 2003 - № 1 - С 52-53

5 Клинико-эпидемиологические аспекты микоплазменной инфекции урогенитального тракта у пациентов отделения платных услуг Курского ОККВД тез материалов 68-й межвуз науч конф студентов и молодых ученых / Т П Исаенко, К В Корнеева, А В Верховцев -Курск, 2003 -Ч 3 - С 64-65

6 Иммунотерапия смешанных урогенитальных инфекций / Т П Исаенко, Т В Бибичева И Рос науч -практ конф с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (25-27 января 2006 г, г Курск) -Курск, 2006 -Т 2 -С 260-263

7 Информативность выявления антител к микоплазмам (тезисы) IX Всерос конф дерматовенерологов (1-2 июня 2006 г, г Екатеринбург) / ТП Исаенко, МА Локтионова, ИВ Емельянова - Екатеринбург, 2006 -С 30-31

8 Бибичева, Т В Анализ заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем по г Курску и Курской области (2000 - 2005 гг) / ТВ Бибичева, ТП Исаенко//Вест новых мед технологий —2007 -Т 14, №3 - С 79-81

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем ИФА - иммуноферментный анализ

КОККВД - Курский областной клинический ко ясно-венерологический диспансер

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РИФ - реакция иммунофлюоресценции (определение антигенов) ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЦОЕ - цветообразующие единицы

Лицензия ЛР № 020862 от 30 04 99 г Сдано в набор 04 10 2007 г Подписано в печать 05 10 2007 г Формат 30x42'/s Бумага офсетная Гарнитура Times New Rom Печать офсетная Уел печ л 1,0 Тираж ЮОэкз Заказ № 12А Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г Курск, ул К Маркса, 3

Широкое распространение инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), в последние годы определяет большую медико-социальную значимость этой проблемы, что связано с опасными последствиями. Уровень их регистрации высок и имеет тенденцию к росту (2, 70, 125).

В России рост заболеваемости инфекциями «нового поколения» превосходит таковой классическими венерическими заболеваниями (19, 57 69). Серьезную эпидемиологическую значимость в последние годы представляет уреа-плазменная и микоплазменная инфекция урогенитального тракта. Микоплазмоз - одно из распространенных заболеваний, передающихся половым путем. Проблема микоплазмоза весьма актуальна, так как микоплазмами инфицировано не менее 50% здоровых мужчин и женщин в возрасте 30 — 50 лет, причем микоплазмоз может быть причиной бесплодия: женского - вследствие воспалительных процессов гениталий, и мужского - в результате воздействия на сперматогенез и сперматозоиды (6, 78, 163, 236). Некоторые виды микоплазм при внутриутробном заражении плода могут быть причиной врожденных аномалий развития ребенка в связи с их способностью воздействовать на хромосомы клетки (142, 167, 199, 234). Инфицированность микоплазмами новорожденных, по данным разных авторов, составляет 11-14%, детей -15-35) и взрослых - до 10 — 50 %(4, 15, 105).

Однако, в настоящее время наблюдается неуклонная тенденция к ассоциации этих возбудителей, возникновению микст-инфекций, что, несомненно, ухудшает течение и прогноз заболевания. По данным ряда исследователей, смешанные урогенитальные инфекции выявляются в 52% случаев, из них более трети имеют сочетание трех и более возбудителей (1,6, 110, 214).

Хламидии, вирусы, уреаплазмы и микоплазмы практически не встречаются в качестве моновозбудителей урогенитальных инфекций, а чаще всего входят в состав сложных микробных ассоциаций. Уреаплазменная и микоплазмен-ная инфекция в качестве моноинфекции выявляются почти в 2 раза реже, чем при смешанных инфекциях мочеполового тракта (52, 74, 248).

Смешанные инфекции трудно диагностировать, такие инфекции протекают более упорно, носят рецидивирующий характер, ослабляют защитные силы организма. Несмотря на применение этиотропных средств, воспалительный процесс зачастую принимает характер хронического течения с частыми рецидивами.

Исследования последних лет свидетельствуют о важном значении состояния иммунной системы, нарушения которой возникают при воспалительных процессах и усугубляются при использовании антибактериальных препаратов. Нередко эти нарушения предопределяют недостаточную эффективность лечения. Поскольку используемые для его лечения антибиотики обладают не бактерицидной, а бактериостатической активностью, определяющую роль в лечении играет иммунный ответ больного (41, 93, 103, 202).

Таким образом, разработка и внедрение в клиническую практику новых методов лечения смешанных урогенитальных инфекций с учетом подбора наиболее эффективных комплексов антибактериальных препаратов в сочетании с иммуномодуляторами является перспективной и актуальной. Поэтому, наше внимание привлекло использование в комплексной терапии смешанных урогенитальных инфекций иммуномодуляторов гепона и иммуномакса.

Иммунофармакологические и противовирусные механизмы действия препарата гепон заключаются в следующем: вызывает продукцию а- и |3-интерферонов, мобилизует и активирует макрофаги, ограничивает выработку цитокинов воспаления (ИЛ-1,6,8, ФНО- а), стимулирует продукцию антител к различным антигенам инфекционной природы, подавляет репликацию вирусов, повышает резистентность организма в отношении инфекций, вызванных вирусами, бактериями и грибами (91, 109, 122, 127, 136).

Иммунофармакологические механизмы действия иммуномакса состоят в том, что он активирует NK- клетки, усиливает секрецию цитокинов ИЛ-8, ИЛ-1(3 и ФНО-а; усиливает образование антител против чужеродных антигенов. Иммуномакс усиливает защиту от инфекций, вызванных вирусами (вирус папилломы человека, вирус простого герпеса, парвовирус, вирус чумы плотоядных) или бактериями (кишечная палочка, сальмонелла, стафилококк, хламидия, микоплазма, уреаплазма) (61, 87, 101, 123).

В литературе имеются единичные сведения о применении гепона и иму-номакса в лечении смешанных урогенитальных инфекций.

В связи с вышеизложенным, целью исследования явилась разработка схемы комплексной терапии урогенитального уреаплазмоза и микоплазмоза с учетом смешанных урогенитальных инфекций и топического диагноза.

Задачи исследования

1. Проанализировать динамику заболеваемости урогенитальной уреаплазмен-ной и микоплазменной инфекцией по г. Курску и Курской области за период 2002-2006 гг., изучить частоту смешанных инфекций, передаваемых половым путем.

2. Провести ретроспективный анализ чувствительности уреаплазм и мико-плазм к антибактериальным препаратам (по статистическим данным клинико-диагностической лаборатории Курского областного клинического кожно-венерологического диспансера).

3. Изучить частоту встречаемости урогенитального уреаплазмоза и микопла-моза у пациентов с трихомониазом.

4. Провести клиническую оценку эффективности комплексной терапии уреа-плазменной и микоплазменной инфекции при включении иммуномодуляторов Гепона и Иммуномакса.

Положения, выносимые на защиту

1. Заболеваемость уреаплазменной и микоплазменной инфекцией за период 2002-2006 годы по Курску и Курской области увеличилась в два раза. Учитывая наиболее частое сочетание уреаплазм и микоплазм с трихомониазом, бактериальным вагинозом и кандидозом необходимо в комплексную фармакотерапию урогенитальной уреа- и микоплазменной инфекции включать протистоцидные и антимикотические препараты.

2. Полученные данные свидетельствуют о наибольшей чувствительности возбудителей уреаплазменной и микоплазменной инфекции к препаратам группы доксициклина (65,72%), что позволяет применять препараты данной группы в качестве «препаратов выбора».

3. Комплексная фармакотерапия урогенитальной уреаплазменной и микоплазменной инфекции при включении иммуномодуляторов Гепона или Имму-номакса позволяет нивелировать клиническую симптоматику уже в первые пять дней терапии, сократить число рецидивов урогенитального уреаплазмоза и микоплазмоза и добиться клинико-бактериологического излечения в большем числе случаев (в 89,09% и в 91,42% случаев соответственно), чем фармакотерапия без применения иммуномодуляторов (в 70,0% случаев).

4. При сочетании урогенитальной уреаплазменной и микоплазменной инфекции с трихомониазом, аногенитальными бородавками в комплексную фармакотерапию целесообразнее включать иммуномодулятор Иммуномакс системно, при сочетании же с урогенитальным кандидозом, бактериальным вагинозом или эрозивными дефектами шейки матки - иммуномодулятор Гепон системно и местно.

Научная новизна

Установлено, что заболеваемость урогенитальным уреаплазмозом и ми-коплазмозом в Курске и Курской области увеличивается, частота встречаемост их как моноинфекции составляет 22,87%). В результате комплексного клиникобактериологического и микроскопического исследования определены наиболее частые сочетания уреаплазм и микоплазм с трихомониазом (46,4%), бактериальным вагинозом (40,8%), урогенитальным кандидозом (32,8%). Установлено, что U. urealyticum, М. hominis и M.genitalium наиболее чувствительны к препаратам группы доксициклина.

Определена клинико-лабораторная эффективность комплексной терапии уреаплазменной и микоплазменной инфекции при системном применении им-муномодулятора Иммуномакса в 91,23% случаев, при системном и местном применении иммуномодулятора Гепона - 89,09%, по сравнению с терапией без применения иммуномодуляторов - 70,0%.

Обоснован оптимальный выбор иммуномодулирующей терапии и ведение пациентов с уреаплазменной и микоплазменной инфекцией, в зависимости от сочетанных инфекций, передаваемых половым путем (трихомониаз, аногени-тальные бородавки - Иммуномакс системно; бактериальный вагиноз, кандидоз - Гепон системно и местно) и топического диагноза - эрозивные дефекты шейки матки, кольпиты, цервициты, баланопоститы - Гепон местно.

Получены данные о восстановлении чувствительности уреаплазменной и микоплазменной инфекции к антибактериальным препаратам после применения иммуномодуляторов Иммуномакса и Гепона, а в некоторых случаях (в 6 из 15 исследований), - бактериологическая элиминация уреаплазм и микоплазм.

Практическая значимость

Определен и обоснован алгоритм комплексной фармакотерапии пациентов с урогенитальной уреаплазменной и микоплазменной инфекцией с применением иммуномодуляторов Гепона и Иммуномакса: иммуномодулятор + антибактериальные препараты группы доксициклина + протистоцидные препараты + местное лечение.

Продемонстрирована высокая клиническая эффективность системного применения иммуномодулятора Иммуномакса при сочетании с урогенитальным уреаплазмозом и микоплазмозом трихомониаза и аногенитальных бородавок, при сочетании же с бактериальным вагинозом и кандидозом - системного и местного применения иммуномодулятора Гепона. Оптимизирована тактика ведения пациентов с сочетанными инфекциями, передаваемыми половым путем, что позволило в значительном числе случаев добиться клинико-бактериологического излечения и снизить частоту рецидивов.

Апробация работы

Основные положения работы представлены на заседаниях Курского регионального отделения Общероссийской общественной организации «Российское общество дерматовенерологов», г. Курск ( 2002, 2004.); 68-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, КГМУ, г.Курск ( апрель 2003); конференции, посвященной памяти профессора A.JI. Машкиллейсона, МГМСУ им. Н.А. Семашко (Москва, 2002); конференции «Хронические дерматозы: новые аспекты патогенеза и терапии. Инфекции, передаваемые половым путем», РГМУ (Москва, 2005); Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии», КГМУ (Курск, 2006); Всероссийской конференции дерматовенерологов (Екатеринбург, 2006).

Апробация диссертации состоялась на межкафедральной научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, кожных и венерических болезней, инфекционных болезней, НИИ ЭМ 25 июня 2007г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 1 в журнале, рекомендуемом ВАК РФ.

Результаты работы внедрены в практику работы Белгородского областного, Брянского областного, Воронежского городского клинического, Курского областного клинического, Орловского областного кожно-венерологических диспансеров, используются в учебном процессе на кафедре кожных и венерических болезней Курского государственного медицинского университета для студентов и слушателей ФПО.

ВЫВОДЫ

1. В период с 2002 по 2006 гг. заболеваемость урогенитальным уреаплаз-мозом и микоплазмозом в г. Курске и Курской области увеличилась в два раза; частота встречаемости урогенитального микоплазмоза и уреаплазмоза как моноинфекции составляет 22,87% случаев.

2. Частота сочетания трихомониаза с урогенитальным уреаплазмозом и микоплазмозом составила 46,4%, что определяет необходимость включения в комплексные схемы терапии урогенитального уреаплазмоза и микоплазмоза протистоцидных препаратов.

3. Наибольшая микробиологическая чувствительность уреаплазм и мико-плазм определяется к препаратам группы доксициклина и составляет 65,72%.

4. Эффективность включения в базисную схему терапии уреаплазмоза и микоплазмоза и сочетанных с ними урогенитальных инфекций иммуномодуля-тора Гепона позволяет добиться клинико-бактериологического излечения уреаплазменной и микоплазменной инфекции как моноинфекции в 89,09% случаев, в сочетании с кандидозом - в 90,91%, с бактериальным вагинозом - в 94,44%.

5. Применение иммуномодулятора Иммуномакса в комплексной фармакотерапии урогенитальных инфекций повышает эффективность лечения уреаплазменной и микоплазменной инфекции до 91,23% трихомониаза - до 85,71%, аногенитальных бородавок - в 83,33%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Акцентировать внимание практических врачей на факте обнаружения малого процента случаев урогенитального уреамикоплазмоза как моноинфекции. Обратить внимание на высокую частоту сочетания уреамикоплазменной инфекции с трихомониазом, бактериальным вагинозом и кандидозом.

2. До назначения антибактериальной терапии при рецидивирующих формах уреаплазменной и микоплазменной инфекции необходимо проводить исследования по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам; в комплексную терапию необходимо включать протис-тоцидные препараты, даже при отрицательных результатах бактериологических исследований на трихомонады.

3. Комплексную терапию урогенитальной уреаплазменной и микоплазменной инфекции следует дополнять применением иммуномодуляторов. Выбор системной иммуномодулирующей терапии должен зависеть от ассоциации возбудителей урогенитальных инфекций, местной иммуномодулирущей терапии -от топического диагноза. При сочетании уреамикоплазмоза с трихомониазом, аногенитальными бородавками целесообразнее применять системно Иммуномакс по 200 ЕД внутримышечно, ежедневно, №5. При сочетании уреамикоплазмоза с урогенитальным кандидозом, бактериальным вагинозом, эрозивными дефектами шейки матки, кольпитами, цервицитами - системно и местно иммуномодулятор Гепон (по 0,002 г перорально один раз в день ежедневно, №5; местно - 0,04% раствор Гепона один раз в день ежедневно, №5).