Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация мероприятий пренатальной диагностики врожденных нарушений развития у плода в системе акушерского мониторинга на региональном уровне

ЛУКИНА Наталья Викторовна

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕРОПРИЯТИЙ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ВРОЖДЕННЫХ НАРУШЕНИЙ РАЗВИТИЯ У ПЛОДА В СИСТЕМЕ АКУШЕРСКОГО МОНИТОРИНГА НА РЕГИОНАЛЬНОМ УРОВНЕ

14.01.01 - Акушерство н гинекология 03.02.07 - Генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4 АПР 2013

005051479

Москва - 2013 год

005051479

ЛУКИНА Наталья Викторовна

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕРОПРИЯТИЙ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ВРОЖДЕННЫХ НАРУШЕНИЙ РАЗВИТИЯ У ПЛОДА В СИСТЕМЕ АКУШЕРСКОГО МОНИТОРИНГА НА РЕГИОНАЛЬНОМ УРОВНЕ

14.01.01 - Акушерство и гинекология 03.02.07 - Генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2013 год

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Степанькова Елена Александровна

доктор медицинских наук Жученко Людмила Александровна

Официальные оппоненты:

Петрухин Василий Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области, акушерское физиологическое отделение, руководитель;

Зинченко Рена Абульфазовна - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук, лаборатория генетической эпидемиологии, заведующая.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «_»_2013 г., в_ч. на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области по адресу: 101000, Москва, ул. Покровка, д. 22а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» по адресу: 101000, Москва, ул. Покровка, д. 22а.

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Я.З. Зайдиева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Врожденные аномалии развития у детей представляют серьезную медицинскую и социальную проблему, актуальность которой связана с их высокой частотой (до 5-6%), вторым местом в структуре перинатальной и младенческой смертности, психоэмоциональными и социально-экономическими потерями, возлагаемыми на семью и общество в целом (Барашнев Ю.И. и др., 2004; Николаева Е.И., Голубев В.А., 2005). Спорадический характер возникновения врожденных нарушений развития определили важность развития современных профилактических мероприятий и поиск новых эффективных алгоритмов акушерского мониторинга в проведении ранней качественной пренатальной диагностики (ПД) (Жученко JI.A., Тамазян Г.В., 2010).

В настоящее время возможно диагностировать антенатально большинство тяжелых врожденных пороков развития (ВПР) и хромосомных аномалий (ХА) у плода, что позволяет своевременно определить дальнейшую тактику ведения беременности (Айламазян Э.К., Баранов B.C., 2007). Важной задачей практического здравоохранения является разработка и оптимизация путей и методов профилактики врожденных болезней у детей и алгоритмов их дородового применения на ранних сроках беременности.

В России двухуровневый порядок пренатального обследования впервые был регламентирован приказом МЗ РФ № 457 от 28.12.2000г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» и ориентирован на общую сеть женских консультаций, представляющих I уровень ПД, и проведение биохимического скрининга (БС) во II триместре беременности при отсутствии системы оценки качества ПД в рамках акушерского мониторинга. Эффективность пренатальных мероприятий по выявлению ВПР в течение последних 10 лет в нашей стране оценивалась на основании данных мультицентровых исследований. Так, авторами Юдиной Е.В. и др. (2002) отмечено в среднем 7,5 случаев диагностики ВПР на 1000 ультразвуковых исследований (УЗИ), что в 3 раза меньше возможного. В связи с отсутствием унифици-

рованного порядка формирования среди беременных группы высокого риска по рождению ребенка с ХА отмечено большое число неоправданных инвазивных вмешательств с минимальным подтверждением ХА (5,1-5,9%) (Вахарловский В.Г., 2007; Юдина Е.В. и др., 2002; Юдина Е.В., 2007). Многие грубые нарушения развития ребенка не диагностируются антенатально, приводят к росту детской заболеваемости и летальности, в том числе по причине несвоевременной коррекции врожденных аномалий. Следовательно, проблема эффективной ПД ВПР и ХА плода является важной и до конца нерешенной.

Использование в странах мира с 2001 года мероприятий ПД, основанных на проведении комбинированного скрининга в I триместре беременности при соблюдении стандартизации определения биохимических, биометрических параметров и эхографических маркеров (ЭГМ) патологии плода с включением их в автоматизированные программы расчета индивидуального риска, способствовали пересмотру отечественной системы ПД. С 2010 года в нашей стране предложен новый порядок ПД, в связи с чем актуальной задачей для регионального здравоохранения является анализ практического состояния ПД и оптимизация ее организационных и методологических аспектов в целях повышения эффективности выявления ВПР и ХА у плода в системе акушерского мониторинга, что определило необходимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования: совершенствование системы массовой пренатальной диагностики нарушений развития у плода на региональном уровне посредством оценки эффективности ее мероприятий и разработки новых алгоритмов.

Задачи исследования:

1. Проанализировать общую частоту ВПР и ХА у плодов и новорожденных детей на территории Смоленской области за 2005-2010 гг.

2. Выявить долю летальных и тяжелых эховизуализируемых пороков развития в структуре ВПР у плодов и новорожденных.

3. Оценить эффективность системы мероприятий пренатальной диагностики ВПР и ХА в системе акушерского мониторинга в регионе за 2005-2010 гг.

4. Определить региональные организационные и методические мероприятия для улучшения пренатального скрининга в Смоленской области и разработать алгоритмы нового порядка пренатального обследования беременных на врожденную патологию у плода.

Положения, выносимые на защиту:

1. Существующая в рамках приказа МЗ РФ от 28.12.2000г № 457 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» система пренатальной диагностики в Смоленской области, ориентированная на сроки II триместра беременности и основанная на работе специалистов сети женских консультаций, оказалась неэффективной. Чувствительность ультразвуковой ПД в обнаружении летальных и тяжелых эховизуализируемых врожденных пороков развития за период исследования (2005-2010 гг.) составила 62,5% при допустимо возможных, по международным данным, показателях более 90%.

2. Низкий показатель доли пренатально выявленных в области хромосомных аномалий (42,0%) определяет необходимость перевода региональной системы пренатального скрининга на массовые диагностические технологии в сроки I триместра с возможной частотой обнаружения ХА от 85% до 97% по данным международного стандарта, разработанного Fetal Medicine Foundation (FMF).

3. Для повышения эффективности пренатальной диагностики ВПР и ХА в Смоленской области путем проведения массового комбинированного скрининга беременных в сроках I триместра (11-13+6 недель) в соответствии с международным стандартом необходима организация 4-х межрайонных кабинетов ПД с подготовкой и сертификацией 12 врачей ультразвуковой диагностики экспертного уровня и внедрением доказательно эффективных биохимических методов и программного обеспечения для регулярного аудита над контролем качества всей системы пренатального обследования.

Научная новизна

Впервые в Смоленской области проведен анализ частоты и структуры врожденных аномалий развития среди плодов и новорожденных детей с выявлением

доли летальных и тяжелых эховизуализируемых ВНР и ХА, подлежащих обнаружению в рамках пренатального скрининга в целях формирования оптимальной акушерской и постнатальной тактики.

Впервые определена доля пренатально диагностированных врожденных пороков и ХА в регионе и оценена значимость неинвазивных технологий дородовой диагностики: ультразвукового и биохимического скрининга с системой расчета индивидуального риска в сроках II триместра беременности.

Впервые уточнена частота хромосомных заболеваний у плодов и новорожденных при наличии факторов риска у беременных (возраст, анамнез, биохимические и/или эхографические маркеры), как изолированных, так и сочетанных, и определена их сравнительная значимость в качестве показаний к проведению инва-зивной ПД и кариотипированию плода.

Практическая значимость Определены пути совершенствования массового пренатального скрининга для повышения уровня диагностической помощи в системе акушерского наблюдения беременных женщин в Смоленской области.

Сформированы новые алгоритмы пренатальной диагностической помощи беременным женщинам и будущим детям, разработанные на основе научной оценки эффективности ПД в регионе и ориентированные на своевременное оказание специализированной и высокотехнологичной медицинской помощи беременной и новорожденному.

Личное участие автора в проведенном исследовании Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, начиная с этапа постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения. Автором лично проведен сбор первичных данных, осуществлены консультирование беременных группы высокого риска по наличию аномалий развития у плода и ведение мониторинга ВПР, обработка, анализ и обобщение результатов для написания и оформления рукописи. Полученные автором результаты использованы для научного обоснования необходимости перехода на качественно новый уровень массового пренатального скрининга

посредством внедрения в регионе нового алгоритма и современных, доказательно эффективных мероприятий ПД нарушений развития ребенка в I триместре беременности (11-13+б недель).

Внедрение результатов работы в практику

Разработанный алгоритм проведения мероприятий ПД и региональная система сбора и регистрации данных о ВПР внедрены в деятельность учреждений здравоохранения Смоленской области, практику службы медико-генетической, акушерско-гинекологической, педиатрической и ультразвуковой диагностики.

На основании результатов работы в целях совершенствования пренатального скрининга и обеспечения условий для выполнения обследования беременных в сроки I триместра (11-13+6 недель гестации) издан региональный приказ Департамента Смоленской области по здравоохранению от 30.03.2011 г. № 330 «Об утверждении Порядка мероприятий пренатальной (дородовой) диагностики нарушений развития ребенка в Смоленской области».

Апробация работы

Основные положения и результаты настоящей работы доложены и обсуждены на научных и практических конференциях: 34-й, 36-й, 38-й конференциях молодых ученых СГМА (Смоленск, 2006 г., 2008 г., 2010 г.); на областных совещаниях акушеров-гинекологов Смоленской области (2007 г., 2008 г., 2009 г., 2010 г., 2011 г.); на V Ежегодном Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» в рамках XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва, 2010 г.); на совещании в МЗ и СР РФ по выполнению мероприятий, направленных на проведение пренатальной (дородовой) диагностики нарушений развития ребенка (Москва, 2011 г.).

Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите в ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» 3 декабря 2012 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ — статьи в отечественной печати, из них 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований с обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 27 таблицами. Библиография включает 218 литературных источников, из них 92 источника отечественной и 126 зарубежной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Настоящее исследование проведено на территории Смоленской области. Для оценки частоты и структуры аномалий развития у детей и плодов были использованы данные о числе новорожденных у жительниц городской популяции из 3-х акушерских стационаров г. Смоленска и сведения обо всех случаях рождения с ВПР, в том числе у плодов при прерывании беременности по медицинским (генетическим) показаниям, полученные на территории города Смоленска. На основании статистических расчетов определено, что вычисленное популяционное значение попадает в границы доверительного интервала (уровень доверительной вероятности - 0,999), следовательно, исследуемая выборка не отличается от популяции и является репрезентативной для получения выводов о частоте врожденных аномалий по Смоленской области в целом. Для оценки эффективности ПД врожденных нарушений развития были изучены результаты пренатального биохимического и ультразвукового скринингов беременных региона. Аналитический период составил 6 лет: с 2005 по 2010 гг.

Материалы исследования

Основными объектами исследования в проведенной работе явились беременные с пренатально диагностированными врожденными аномалиями плода, новорожденные дети и плоды с ВПР и ХА. За период с 2005 по 2010 гг. зарегистрировано 25 848 живо- и мертворожденных, из которых у 405 детей отмечены различные изолированные и множественные ВПР (МВПР) и ХА. Проанализированы также выявленные антенатально нарушения развития у 260 плодов (табл. 1).

8

Таблица 1.

Количество детей и плодов с ВПР/ХА и количество новорожденных за 2005-2010 гг. в г. Смоленске

Годы Количество детей и плодов с ВПР/ХА, абс. Количество новорожденных, абс.

плоды дети всего жв* мв** всего

2005 30 67 97 3784 20 3804

2006 41 70 111 3783 13 3796

2007 58 54 112 4167 27 4194

2008 40 63 103 4440 11 4451

2009 44 84 128 4800 25 4825

2010 47 67 114 4745 33 4778

Всего 260 405 665 25719 129 25848

жв* - живорожденные / мв** - мертворожденные

Частота и структура нарушений развития оценена по данным мониторинга ВПР на основании регистрационных форм «Сведения о родившихся» с информацией о количестве родившихся в регионе и стандартных извещений на детей с ВПР в соответствии с Федеральным и региональным приказами, доставляемых в медико-генетическую консультацию (МГК) из лечебных учреждений территории.

Эффективность пренатального комбинированного скрининга во II триместре беременности в выявлении ХА и ВПР у плода определена на основании статистических данных обследования беременных (п=40796) Смоленской области. Изучены сведения о течении и исходах беременности из 218 амбулаторных карт проконсультированных в МГК пациенток с пренатальным кариотипированием (ПК) плодов (п=171) и подтверждением ХА у 34 плодов или в ходе обследования родившихся детей с ХА (п=47); протоколы УЗИ с выявленными нарушениями развития у плода (п=710).

Методы исследования

Для решения поставленных задач были использованы следующие методы.

1. Всем обратившимся в МГК проведен клинико-генеалогический анализ, включая наследственный анамнез супругов и подробное изучение родословной. С целью уточнения диагноза применяли цитогенетические исследования. В случае смерти ребенка или прерывания беременности аномальным плодом анализировали результаты патологоанатомического вскрытия.

9

2. Пренатальный биохимический скрининг беременных региона проводился в МГК с 2007 г. согласно приказу Департамента Смоленской области по здравоохранению от 12.02.2007 г. № 56 «О совершенствовании пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний в Смоленской области». С 2002 по 2006 гг. БС осуществлялся иммуноферментным методом на базе лаборатории городской клинической больницы № 1. В сыворотке крови матери определялись концентрации маркеров а-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина человека свободной ß-субъединицы (св. ß-ХГЧ) в сроке 15-20 недель методом иммунофлуорометрии на анализаторе «VICTOR», используя тест-системы Wallac Oy. Индивидуальный риск по рождению детей с ХА (синдромами Дауна и Эдвардса) и дефектами невральной трубки рассчитывался с помощью автоматизированной программы «Life Cycle», учитывая возраст пациенток, их анамнез, фетометрические показатели, уровень АФП и ß-ХГЧ. Оценивалось отношение значения биохимического маркера (БХМ) к медиане нормативного ряда для данного срока гестации, выраженное в относительных единицах МоМ и равное в норме 0,5-2,0 (Баранов B.C., Айламазян Э.К., 2009; Кащеева Т.К., 2008). Результаты БС интерпретировались по содержанию маркеров (коррекционный МоМ) и пороговой величине риска, составляющей 1:250. БС в I триместре за изучаемый период в Смоленской области не проводился.

3. Ультразвуковой метод исследования применялся в рамках существующего с 2000г двухуровневого пренатального скрининга беременных в сроках 10-14, 2024 и 32-34 недели. Все случаи выявления ЭГМ патологии у плода в женских консультациях (I уровень) для подтверждения диагноза направлялись в кабинет ПД Перинатального центра (И уровень), где УЗИ проводились на аппарате SONOACE 8800 с использованием датчиков с частотой 3,5 и 5,0 МГц по общепринятой трансабдоминальной и трансвагинальной методикам. Результаты эхографии фиксировались в стандартном протоколе, отражающем патологические находки.

4. Инвазивными методами пренатальной диагностики (ИМД) явились трансабдоминальная аспирация ворсин хориона/плаценты в I—II триместре и кордо-центез во II-III триместре, основанные на внутриматочном вмешательстве под

ультразвуковым контролем для получения плодного материала и последующего его цитогенетического исследования, которое осуществлено по клеткам цитотро-фобласта ворсин хориона/плаценты (п=11), используя «прямой» метод приготовления хромосомных препаратов, и лимфоцитам пуповинной крови (п=160), культивируя их в течение 48-72 часов.

5. Мониторинг ВПР у плодов и новорожденных проведен на основании регистрации извещений на детей с ВПР. В результате в МГК создана база данных с использованием компьютерной программы «Мониторинг ВПР», разработанной в информационно-аналитическом центре Федерального генетического регистра и мониторинга ВПР Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии. Также использованы материалы ежегодной региональной статистической отчетности.

6. Методы статистической обработки материала. Общая частота ВПР рассчитывалась как отношение числа живо- и мертворожденных детей и индуцированных абортусов с ВПР к общему числу новорожденных в регионе: р = (n : N)xl000, где р - частота признака, п - число всех новорожденных и плодов с ВПР/ХА, N — общее число рождений. Осуществлен расчет интервальных оценок частоты ВПР на 1000 новорожденных. Оценка доверительных интервалов проводилась, используя формулу предельной ошибки выборки. Доверительная вероятность задавалась величиной 0,999, что оправдано большим объемом исследуемой выборочной совокупности. Проведено сравнение полученной выборочной оценки исследуемого показателя с характеристикой генеральной совокупности, для чего использовались статистические критерии: сравнение доверительного интервала выборочной частоты с популяционным значением и z - критерий, что позволило сделать вывод о репрезентативности исследуемой выборки. Сравнительный анализ проводился с помощью процентных соотношений. Чувствительность скри-нингового теста определялась как доля лиц с положительным результатом теста от общего числа лиц, имеющих заболевание, по формуле: S = (а / (а+с)) х 100%, где S — чувствительность скринингового теста, а - истинно-положительный результат, с - ложно-отрицательный результат (Николаидес К., 2007).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Частота и структура врожденных аномалий развития у детей и плодов в Смоленской области за 2005-2010 гг.

В диссертационном исследовании нами оценена общая частота ВПР и ХА на 1000 рождений в регионе за 2005-2010 гг., составившая 25,73%о (табл. 2).

Таблица 2.

Частота ВПР и ХА (на 1000 рождений) в Смоленске за 2005-2010 гг.

Годы Среди новорожденных детей с ВПР/ХА Среди всех детей и плодов с ВПР и ХА

жв* мв** жв* и мв**

2005 17,44 50,00 17,61 25,50

2006 18,24 76,92 18,44 29,24

2007 12,48 74,07 12,88 26,70

2008 13,96 90,91 14,15 23,14

2009 17,08 80,00 17,41 26,53

2010 13,28 91,21 14,02 23,86

Всего 15,32 85,27 15,67 25,73

жв* - живорожденные / мв** - мертворожденные

Структура всех пренатально и постнатально выявленных аномалий развития (п=665), свидетельствует о преобладании ВПР сердечно-сосудистой (ССС) (264-39,7%), мочеполовой (МПС) (117-17,6%) и центральной нервной системы (ЦНС) (71-10,7%). Реже регистрировались ВПР костно-мышечной системы (KMC) (38-5,7%), МВПР (33^,9%) и пороки челюстно-лицевой системы (ЧЛС) (30-4,5%). Наименьшее число дефектов развития представлено пороками желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (20-3,0%) и передней брюшной стенки (ПБС) (16-2,4%) (рис. 1).

20 16 32

■ ССС

■ МПС

и цнс

■ ХА

■ KMC 264 ИМВПР

■ ЧЛС I ЖКТ

ПБС

I17 ■ Прочие

Рис. 1. Структура всех врожденных аномалий в Смоленске за 2005-2010 гг.

12

Пренатально выявлены ВПР в 236 (38,0%) наблюдениях из всех (621) анатомических дефектов развития у плодов и родившихся детей (табл. 3).

Таблица 3.

Врожденные нарушения развития по нозологиям у новорожденных детей и плодов и доля пренатально выявленных за 2005-2010 гг.

Показатели ВПР/ХА у новорожденных, абс. ВПР/ХА у плодов, абс. Всего ВПР/ХА, абс. Доля пренатально выявленных ВПР/ХА, %

жв* мв**

ВПР ССС 229 1 34 264 12,9

ВПР МПС 49 1 67 117 57,3

ВПР KMC 31 0 7 38 18,4

ВПР ЧЛС 21 0 9 30 30,0

ВПР ЖКТ 15 0 5 20 25,0

ВПР ЦНС 11 3 57 71 80,3

ВПР ПБС 5 0 11 16 68,8

МВПР 7 4 22 33 66,7

Прочие ВПР 8 0 24 32 75,0

Всего ВПР 376 9 236 621 38,0

ХА 18 2 24 44 54,5

Итого 394 11 260 665 39,1

жв* - живорожденные / мв** - мертворожденные

Доля летальных/тяжелых эховизуализируемых пороков развития в структуре врожденных аномалий у плодов и новорожденных в Смоленской области за 2005-2010 гг.

В ходе исследования в регионе среди всех (п=621) зарегистрированных ВПР у родившихся детей и плодов обнаружено 219 (35,3%) эховизуализируемых летальных/тяжелых ВПР (рис. 2).

■ цнс

■ ссс

■ МВПР

■ МПС

■ жкт

■ члс

ПБС

■ KMC Прочие

Рис. 2. Структура летальных/тяжелых ВПР у новорожденных и плодов

за 2005-2010 гг.

Доля тяжелых ВПР среди новорожденных с дефектами развития составляет 21,6% (у 83 из 385 детей), то есть у каждого 5-го родившегося ребенка грубый порок не выявлен пренатально, что отражает недостаточную эффективность проводимых мероприятий ПД. Аналогичный показатель среди плодов достигает 57,6% - летальные ВПР зарегистрированы у 136 из 236 плодов с диагностированными антенатально пороками (рис. 3).

385

400

200

Всего ВПР

Летальные / тяжелые

плоды новорожденные

Рис. 3. Доля летальных/тяжелых ВПР у плодов и родившихся детей с аномалиями развития за 2005-2010 гг.

В структуре тяжелых ВПР у родившихся детей лидируют пороки ССС, составляя 30 (36,1%) из 83 наблюдений; на 2-ом месте пороки ЦНС (13-15,7%); на 3-ем - МВПР (11-13,3%). Среди антенатально выявленных летальных ВПР у плодов третью часть занимают пороки ЦНС - 48 (35,3%) из 136 ВПР; аномалии ССС и МВПР составляют 23 (16,9%) и 22 (16,2%) наблюдения, соответственно.

Эффективность комбинированного пренатального скрининга II триместра в

диагностике хромосомных аномалий у плода в Смоленской области

за 2006-2010 гг.

В структуре зарегистрированных за период обследования ХА (п=81) лидирует синдром Дауна (СД) (62-76,5%) (табл. 4). Несмотря на внедрение с 2000 года методов ПД ХА, более чем у 2/3 детей СД диагностирован только после рождения. Пренатальная выявляемость СД самая низкая (29,0%), аналогично данным мультицентрового исследования 2005 г по 20 регионам России (30,0%), что не соответствует международным критериям, по которым, используя ранний комбини-

рованный скрининг, можно диагностировать 93-97% случаев СД при 2-3% уровне ложноположительных результатов (Юдина Е.В., Медведев М.В., 2007; №со-Ыёеэ £.N.,2011).

Таблица 4.

Структура хромосомной патологии в Смоленской области за 5 лет

Показатели ХА плодов, абс. / % ХА новорожденных, абс. / % Всего ХА, абс. / % Доля пренатально вывленных ХА, %

Синдром Дауна 18/52,9 44/93,6 62 / 76,5 29,0

Синдром Эдвардса 7/20,6 2/4,3 9/11,1 77,8

Синдром Патау 5 /14,7 0 5/6,2 100,0

Другие ХА 3/8,9 1/2,1 4/4,9 75,0

Триплоидии 1/2,9 0 1 / 1,3 100,0

Всего 34 47 81 42,0

Пренатально подтверждены ХА в 42,0% (34 наблюдения из 81), варьируя от 15,4% (2 случая из 13) в 2007 году до 60,9% (14 из 23) в 2010 году (рис. 4).

ХА детей ХА плодов

2006г 2007г 2008г 2009г 2010г

Рис. 4. Количество выявленных ХА плодов и новорожденных.

Эффективность ПК в Смоленской области за исследуемый период составила 19,9% - диагностировано 34 ХА у плодов при проведении 171 ИМД. Комбинированный пренатальный скрининг беременных во II триместре при сочетании ЭГМ ХА с БХМ способствовал обоснованному формированию группы высокого риска (п=115), позволив выявить ХА в 22 (25,9%) наблюдениях из 85 инвазивных манипуляций. При наличии только эхомаркеров патологии плода антенатально подтверждены ХА в 11 (13,9%) случаях из 79 выполненных ИМД. Проведение ПК при изолированных БХМ во II триместре беременности было безрезультат-

ным (0,2%), что показало неэффективность данного критерия отбора среди беременных группы высокого риска (п=1207) по ХА у плода (табл. 5).

Отмечено, что у 27 (57,4%) из 47 пациенток, родивших детей с ХА, были зарегистрированы различные факторы риска, но беременные либо отказались от рекомендованного ПК (14-51,9%), либо не направлялись на II уровень ПД в условиях МГК (12-44,4%), а 1 (3,7%) женщина не наблюдалась в женской консультации. У 42,6% (20 из 47) беременных отсутствовали антенатальные маркеры ХА у плода, и не было основания для направления их на ИМД (табл. 5).

Таблица 5.

Эффективность пренатального скрининга ХА при использовании

разных маркеров в обследуемой группе беременных (п=40796)

Показатель БХМ (и/%) ЭГМ (п/%) ЭГМ + БХМ (п/%) Другие факторы риска Скрининг негативные случаи Всего (п/%)

Всего обследовано 40796 40796 40796 40796 40796 40796

Группа с факторами риска 1512/3,7 198/0,5 115/0,3 8/0,02 20/0,05 1853/4,5

Обратились в МГК 1207/2,9 191/0,5 115/0,3 3 - 1516/3,7

Выполнено ИМД 4/0,3 79/41,4 85/73,9 3 - 171/11,3

Подтверждено ХА плода 0 11/13,9 22/25,9 1 - 34/19,9

Отказ от ИМД 1203/99,7 112/58,6 30/26,1 0 - 1345/88,7

ХА у детей 3/0,2 12/6,1 7/6,1 5 20 47/3,5

Всего ХА из группы риска 3/0,2 23/11,6 29/25,2 6 20 81/4,4

Нами рассчитана чувствительность метода комбинированного пренатального скрининга во II триместре беременности, определяемая как доля лиц с положительным результатом пренатального тестирования (п=61), включая 34 случая антенатально и 27 постнатально выявленных ХА от общего числа лиц, имеющих хромосомное заболевание (п=81), составившая 75,3%.

Эффективность ультразвуковой пренатальной диагностики в выявлении врожденных пороков развития у плода в Смоленской области за 2005-2010 гг.

За анализируемый период в регионе выявлены различные нарушения развития у 710 (1,7%) плодов при проведении 40796 УЗИ. Частота антенатально диагностированных врожденных аномалий составила в среднем 17,4 на 1000 УЗИ, значительно отличаясь при обследовании на I уровне (194 из 22994 наблюдений) и на II уровне ПД (516 из 17802 УЗИ), составив 8,4%о и 29,0%о, соответственно.

В структуре обнаруженной врожденной патологии у плода (п=710) анатомические дефекты, не сочетающиеся с нарушением хромосомного набора, наблюдались в 397 (55,9%) случаях; ХА, манифестировавшие различными ВИР и/или «мягкими» ЭГМ ХА, - в 33 (4,7%); малые аномалии развития, являющиеся эхо-маркерами врожденных заболеваний, - в 280 (39,4%) случаях.

Выявление пренатально эховизуализируемых тяжелых/летальных ВИР у плода отмечено в 237 (59,7%) из 397 наблюдений, при этом в женских консультациях и в кабинете ПД II уровня данный показатель составил 102 (43,0%) и 135 (57,0%) случаев, соответственно (рис. 5).

Ш | уровень ПД ■ II уровень ПД

Рис. 5. Доля диагностированных ВИР плода на I и II уровне пренатального обследования в 2005-2010 гг.

Показана низкая выявляемость тяжелых/летальных ВПР в I триместре беременности, составившая 11,8% (28 из 237 случаев ВПР) (рис. 6).

ИІ Уш Ы

■ Всего В I триместре

Рис. 6. Количество выявленных тяжелых/летальных эховизуализируемых ВПР по нозологиям у плода всего и из них в сроки I триместра беременности за 2005-2010 гг.

Чувствительность ультразвуковой ПД в выявлении эховизуализируемых тяжелых пороков развития, рассчитанная как отношение числа прерванных случаев с наличием ВПР плода (210) и положительным результатом УЗ-скрининга у родившихся детей (27) ко всем обнаруженным антенатально и впервые постна-тально у новорожденных детей (142) ВПР (п=379), составила 62,5%, что ниже общероссийских данных - 91,5% (Барашнев Ю.И. и др., 2004).

Организационные и методологические мероприятия по улучшению пренатального скрининга в регионе

Проведенное нами исследование, показавшее в Смоленской области низкий уровень ПД ВПР и ХА у плода, отражает недостатки организационного и методического порядка действующего двухуровневого алгоритма, что свидетельствует о необходимости изменения подходов к мероприятиям ПД для своевременного прогноза здоровья будущего ребенка и определения дальнейшей акушерской тактики.

В целях повышения эффективности пренатального скрининга в регионе и достижения результатов международного уровня целесообразно проводить ПД нарушений развития плода в сроки I триместра беременности (11-13 6 недель), внедрить современные высокочувствительные унифицированные методологии. Для максимального охвата беременных скринингом необходимо распределить

область на несколько округов, выделив межрайонные кабинеты ПД с учетом:

- потребности (количества беременных на прилегающей территории);

- доступности (наличие транспортной обеспеченности для районов);

- обеспечения специалистами по ультразвуковой ПД;

- возможности осуществления своевременной доставки проб крови.

С целью своевременной и ранней диагностики тяжелых/летальных ВПР (0,5-2,0%) и ЭГМ ХА у плода на уровне популяции необходима подготовка достаточного числа врачей ультразвуковой диагностики, подтвердивших компетенцию по фетометрии в I триместре в соответствии с международными стандартами ^МБ) и осуществляющих пренатальный скрининг беременным территории в межрайонных кабинетах ПД на ультразвуковых аппаратах экспертного класса.

Принципиально важным моментом раннего пренатального обследования является комбинированный скрининг, проводимый под контролем медико-генетической службы, что способствует повышению качества ПД ХА и ВПР у плода. Так, БС должен осуществляться в комплексе с УЗИ в 11-13+6 недель геста-ции и включать определение в сыворотке крови матери уровня ассоциированного с беременностью белка плазмы А (РАРР-А) и св.р-ХГЧ при условии использования доказательно эффективных биохимических технологий. Программный расчет индивидуального риска ХА у плода должен выполняться при обязательном учете компетенции врача ультразвуковой диагностики. Пациенткам группы высокого риска проводится пред- и послетестовое медико-генетическое консультирование.

Постоянный автоматизированный аудит, т. е. контроль качества УЗИ и лабораторных исследований, включен нами в обязательный перечень работы экспертного кабинета ПД. Это позволит снизить как группу беременных с факторами риска до оптимальных, по международным наблюдениям, значений (1-2%), так и число необоснованных ИМД, которые можно будет выполнять в I триместре беременности, поддерживая высокий уровень раннего пренатального выявления ХА у плода (Николаидес К., 2011). Объективная оценка эффективности мероприятий ПД должна осуществляться на основании региональной системы мониторинга ВПР.

Алгоритм оптимизации к новому порядку проведения пренатального обследования беременных на врояеденную патологию у плода

Научно обоснованная необходимость перехода на качественно новый уровень выполнения методов ПД определила разработку нового порядка дородовой диагностики нарушений развития ребенка, предложенного к применению в учреждениях здравоохранения Смоленской области в целях обеспечения условий для ультразвукового и биохимического обследования до 10000 беременных в год в сроки I триместра. Смоленская область, входящая в состав Центрального Федерального округа, имеет площадь 49778км2 и административное деление на 25 районов. На рис. 7 схематично выделены территории, прикрепленные к предполагаемым межрайонным кабинетам ПД (обозначены цифрами 1, 2, 3, 4).

Рис. 7. Карта районирования Смоленской области.

Удельный вес городского населения региона составляет 72,6%. Поэтому на базе лечебных учреждений г. Смоленска должно быть не менее 2-х экспертных кабинетов ПД, охватывающих скринингом до 5500 беременных из 3-х женских консультаций и до 1700 обследуемых из 13 близлежащих районов. Для пациенток из отдаленных территорий региона целесообразно организовать 2 межрайонных кабинета ПД на базе женских консультаций городов Вязьмы и Рославля, откуда

возможно своевременно доставить пробы крови беременных в лабораторию МГК. Рассчитанное число пациенток, подлежащих ежегодному обследованию в кабинетах ПД г. Вязьмы составляет 1600, г. Рославля - 1200. Наличие 2-х врачей экспертного УЗИ в каждом планируемом кабинете ПД позволит выполнить пренатальный скрининг как в I, так и во II и III триместрах беременности при расчетном нормативе нагрузки на 1 врача до 3000-3200 УЗИ в год. В областном центре при 7200 обследуемых в год для полного охвата пациенток скринингом в I - III триместрах беременности потребуется подготовка не менее 8 врачей ультразвуковой диагностики (по 4 в каждом кабинете ПД).

При выявлении патологии у плода по результатам скрининга беременные своевременно вызываются в МГК для подтверждения пренатального диагноза, а дальнейшая акушерская тактика определяется пренатальным консилиумом, на котором пациентку и ее семью в доступной форме информируют о характере и тяжести врожденных изменений у плода, прогнозе для жизни и здоровья будущего ребенка, возможном лечении после рождения.

Таким образом, предложенный алгоритм ПД в регионе при концентрации комплексного обследования беременных на экспертном уровне позволит квалифицированно оценивать состояние плода и диагностировать нарушения его развития в ранние сроки гестации, что улучшит систему акушерского мониторинга за течением беременности и состоянием плода в части ПД и послужит формированию оптимальной антенатальной и постнатальной тактики, обоснованной пренатальным диагнозом и ориентированной на интересы семьи и ребенка.

ВЫВОДЫ

1. Общая частота ВПР и ХА, зарегистрированных у новорожденных и плодов на территории Смоленской области за период исследования с 2005 по 2010 гг., составила 25,73 на 1000 рождений.

2. Доля летальных и тяжелых эховизуализируемых нарушений развития в структуре ВПР у новорожденных составила 21,6%, в структуре пренатально выявленных ВПР - 57,6%.

3. Чувствительность метода ультразвуковой диагностики для пренатального обнаружения тяжелых/летальных эховизуализируемых ВПР в скрининговых сроках I - III триместров составила 62,5%, при этом только 11,8% ВПР были диагностированы в I триместре беременности.

4. Оценка эффективности мероприятий ПД врожденных нарушений развития в системе акушерского мониторинга в Смоленской области, ориентированных на сеть женских консультаций и сроки II триместра беременности, показала недостаточную пренатальную выявляемость хромосомных аномалий (42,0%), а также нецелесообразность проведения кариотипирования плода только по биохимическим маркерам, как изолированному фактору риска во II триместре беременности в связи с низкой результативностью подтверждения ХА в данной группе (0,2%).

5. Для повышения качества пренатальной диагностической помощи беременным женщинам Смоленской области необходимо внедрение международного стандарта ПД, основанного на проведении пренатального комбинированного скрининга в сроках I триместра беременности на экспертном уровне диагностики с формированием 4-х межрайонных кабинетов с учетом региональной потребности и территориальной доступности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пренатальная диагностика врожденных нарушений развития у плода является частью системы акушерского мониторинга за течением беременности и должна выполняться в рамках установленных организационных и методологических алгоритмов на основе информированного согласия беременной женщины.

2. Оптимальный срок проведения массового пренатального скрининга в целях ранней постановки пренатального диагноза — 11-13+б недель беременности, который позволяет применить самые современные и доказательно эффективные методы диагностики и своевременно определить оптимальную пренатальную и пост-натальную тактику.

3. Пренатальный скрининг I триместра должен проводиться только на экспертном уровне диагностики комплексно ультразвуковым и биохимическим методом

при подтвержденной компетенции врача ультразвуковой диагностики по выполнению фетометрических измерений, что позволяет с высокой степенью достоверности рассчитать индивидуальный риск на ХА и выявить тяжелые ВПР у плода.

4. В регионе при 10000 родов ежегодно для выполнения мероприятий массового пренатального скрининга в I триместре беременности необходимо создание не менее 4-х межрайонных кабинетов ПД, организованных с учетом доступности обследования для пациенток прикрепленных территорий, обеспеченности врачами ультразвуковой диагностики и возможности осуществления забора и своевременной доставки проб крови беременных в лабораторию областной МГК для централизованного проведения биохимического скрининга.

5. Подтверждающая диагностика в группе женщин высокого риска ХА у плода должна быть проведена в короткие сроки на уровне региональной медико-генетической консультации для выбора дальнейшей акушерской тактики, направленной на рождение здорового ребенка.

6. Эффективность ПД в регионе должна контролироваться посредством автоматизированных программ, обеспечивающих регулярный аудит качества ультразвуковых измерений каждого специалиста и лабораторных анализов по определению содержания материнских сывороточных маркеров РАРР-А и св. ß-ХГЧ в гестационном сроке 11-13+6 недель.

7. Оценку качества пренатальной диагностики должен обеспечивать непрерывный мониторинг за частотой и распространенностью врожденных нарушений развития у плодов и детей в рамках регионального регистра.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лукина Н.В., Никифоровская E.H. Роль современных технологий в пренатальной диагностике // Материалы 34-й конференции молодых ученых СГМА. Тезисы докладов. - Смоленск, 2006. - С. 53-54.

2. Лукина Н.В. Маркерные сывороточные белки как показатели перинатального и акушерского неблагополучия // Материалы 36-й конференции молодых ученых СГМА. Тезисы докладов. - Смоленск, 2008. - С. 131-132.

3. Степанькова Е.А., Лукина H.B. Роль современных методов пренатальной диагностики в выявлении хромосомных аномалий у плода // Вестник Смоленской медицинской академии. - Смоленск, 2008. - № 4. - С. 16-18.

4. Алимова И.Л., Ибатулин А.Г., Федотова H.H., Лукина Н.В., Норкина H.A. Редкое наблюдение в клинической практике - сочетание синдромов Клайнфель-тера и Дауна // Вестник Смоленской медицинской академии. - Смоленск, 2008. -№ 4. - С. 75-77.

5. Никифоровский Н.К., Степанькова Е.А., Лукина Н.В. Роль современных методов пренатальной диагностики в выявлении хромосомных аномалий у плода // Охрана материнства и детства. — Витебск, 2009. - № 1 (13). - С. 54—56.

6. Лукина Н.В., Степанькова Е.А. Диагностические критерии хромосомных аномалий плода в антенатальном периоде // Вестник Смоленской медицинской академии. - Смоленск, 2010 - Спецвыпуск. - С. 63-65.

7. Лукина Н.В., Степанькова Е.А. Диагностика хромосомных аномалий у плода при проведении комбинированного пренатального скрининга // Вестник Смоленской медицинской академии. - Смоленск, 2010. - № 4. - С. 4-7.

8. Степанькова Е.А., Лукина Н.В. Возможности комбинированного пренатального скрининга в диагностике хромосомных аномалий у плода // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2010. - С. 229-230.

9. Лукина Н.В., Степанькова Е.А., Жученко Л.А. Эффективность комбинированного пренатального скрининга во II триместре беременности в диагностике хромосомных аномалий у плода // Российский вестник акушера-гинеколога. -2012. - Т. 12. - № 4. - С. 59-65 (перечень ВАК РФ).

Подписано в печать 15.02.2013 г. Формат 60x84 1/ia Бумага офсетная № 1. Печать офсетная Объем 1 п. л. Тираж ЮОэкз. Заказ № 1373.

Отпечатано в ОАО «Смоленская городская типография», 214000, г. Смоленск, ул. Маршала Жукова, 16, тел.: 59-99-07, 38-28-65, 38-14-53. www.smolprint.ru

Врожденные и наследственные заболевания (ВНЗ) у детей представляют серьезную медицинскую и социальную проблему. В течение последнего десятилетия врожденные аномалии удерживают лидирующие позиции в структуре причин перинатальной, неонатальной, младенческой заболеваемости, инвалидности и смертности [2, 8]. Высокая частота (до 5-6%) врожденных пороков развития (ВПР) и спорадический характер их возникновения определили развитие современных профилактических методов и поиск новых эффективных организационных алгоритмов пренатальной диагностики (ПД) как приоритетное направление во многих странах [29].

В комплексе мероприятий по предупреждению наследственных и врожденных заболеваний значительная роль принадлежит ПД, являющейся вторичным уровнем профилактики ВПР, поскольку в антенатальный период ПД позволяет диагностировать врожденные нарушения у ребенка, провести медико-генетическое консультирование беременной с обсуждением перспектив возможного эффективного лечения для формирования оптимальной акушерской тактики, в том числе при диагностике неизлечимых врожденных заболеваний [29, 66]. К основным методам ПД относятся неинвазивные технологии (медико-генетическое консультирование, ультразвуковое исследование (УЗИ), определение уровней содержания материнских маркерных сывороточных белков), инвазивные манипуляции по забору плодного материала и последующий его генетический анализ. Эффективность методов ПД в регионе зависит от полноты охвата ими беременных, разрешающей способности оборудования и совершенства лабораторных диагностических методологий, а также от квалификации специалистов, проводящих пренатальные исследования [54].

Несмотря на то, что с 2001 года приказом МЗ РФ № 457 от 28.12.2000г «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» в России эхография плода и биохимические скрининговые программы определены как обязательный компонент пренатального мониторинга за течением беременности, часть ВПР и хромосомных аномалий (ХА) у плода не диагностируются, что приводит к стабильно высокой детской летальности, заболеваемости и инвалидности вследствие врожденной патологии [25]. Случайный характер большинства ВПР и ХА делает незаменимыми именно массовые скрининговые программы обследования беременных женщин с целью выявления среди них лиц, для которых вероятность наличия определенного ВНЗ выше, чем у остальной части обследуемой популяции. Возможности существующих скрининговых программ различны. При проведении биохимического скрининга важно соблюдение его массового характера, централизация исследований в референсных лабораториях при оптимальных, точно установленных сроках беременности, что может быть достигнуто только с помощью исследования стандартизованных ультразвуковых фетометрических показателей. Для лабораторных исследований должны применяться только современные и доказано эффективные методики. Наибольшее значение в своевременной диагностике врожденных аномалий развития у плода имеет комбинированный пренатальный скрининг, включающий сочетание биохимического и ультразвукового скринингов. Обязательным компонентом комбинированного скрининга является расчет индивидуального риска беременной по рождению ребенка с ХА при помощи автоматизированных программ, учитывающих комплекс многих факторов: возраст и массу тела пациентки, сведения ее анамнеза, уровень эмбриональных белков, данные УЗИ плода. Отсутствие в программах расчета риска эхографических параметров или их ошибочное ' измерение неквалифицированным специалистом влечет увеличение количества ложноположительных результатов скрининга [34]. Это приводит к неоправданным экономическим затратам, рискам медицинского и социального порядка вследствие проведения инвазивного обследования большому числу беременных, необоснованно попавших в группу высокого риска.

Низкий уровень пренатально выявленных врожденных нарушений развития ребенка регистрируется в России в течение многих лет, что отражает методические и организационные недостатки предложенного в 2000 году двухуровневого алгоритма ПД. По данным российских мультицентровых исследований, проведенных в 1998 г., 2000-2004 гг. и 2006 г. (г.г. Москва и Санкт-Петербург) и посвященных эффективности ПД в регионах РФ, показана низкая частота выявления ХА плода при проведении инвазивной диагностики, составляющая 5,1-5,9% [12, 84, 88, 89]. В России при пренатальном кариотипировании (ПК) на основании отклонений только уровней биохимических маркеров II триместра выявляемость ХА у плода не превышала 3%, тогда как при наличии эхографических маркеров этот показатель составил 20%, а сочетанные факторы риска способствовали антенатальному обнаружению ХА плода в 46,4% случаев [84]. В диагностике пороков развития у плода наиболее информативны и значимы ультразвуковые исследования. Однако, скрининговое УЗИ плода на I общеакушерском уровне специалистами, не имеющими тематической подготовки и опыта работы в ПД, приводит к большому числу пропущенных случаев маркеров ХА и ВПР плода. Число зарегистрированных в ходе мультицентровых исследований плодов с ВПР за 2000-2004 годы недостаточно и составило 7,5 на 1000, что в 3 раза меньше возможного [88, 89]. Повсеместно были отмечены относительно низкие показатели антенатального выявления ВПР сердца, в среднем 0,79%о, несмотря на появление в ряде областей ультразвуковой аппаратуры экспертного класса [12, 84, 88, 89]. При этом по данным единой системы мониторинга врожденных пороков развития у детей в России совокупная частота ВПР по всем территориям за 2008 год составила 22,66 на 1000 рождений со значительными колебаниями частот по регионам - от 7,3 до 40,1 на 1000 рождений. Пороки сердечно-сосудистой системы (23%) занимают одно из ведущих мест в структуре ВПР у детей, наряду с аномалии костно-мышечной системы (23%), мочеполовой (15%) и органов пищеварения (11%) [24].

Наличие апробированного в странах мира с 2001 г международного стандарта пренатальной помощи, основанного на использовании комбинированного (биохимического и ультразвукового) скрининга в сроки I триместра беременности при соблюдении стандартизации в определении биохимических, биометрических параметров и эхографических маркеров патологии плода с включением их в автоматизированные программы расчета индивидуального риска, привели к необходимости пересмотра отечественной системы мероприятий ПД. Согласно мировой практике ПД, проведение исследований в I триместре беременности имеет важное преимущество перед другими методами, поскольку позволяет получить быстрый ответ и решить вопрос о целесообразности пролонгирования беременности в более ранние сроки [63, 66]. В соответствие с приказом МЗ и СР РФ №808н от 02.10.2009г «Об утверждении порядка оказания акушерско-гинекологической помощи» рекомендован новый порядок акушерской помощи в части проведения ПД, согласно которому биохимический скрининг на сывороточные маркеры (ассоциированный с беременностью белок плазмы А (РАРР-А) и хорионический гонадотропин человека свободная Р-субъединица (Р-ХГЧ)) осуществляется в I триместре в сроке 11-14 недель, а УЗИ плода выполняется трехкратно: в 11-14, 20-22 и 32-34 недели беременности [68]. Однако большинство регионов РФ до настоящего времени не внедрили современный порядок ПД в ранние сроки гестации.

Постановлением Правительства РФ от 31.12.2009г № 1159 «О закупке и передаче в 2010 году оборудования и расходных материалов для реализации в субъектах РФ мероприятий по пренатальной (дородовой) диагностике нарушений развития ребенка в учреждениях государственной и муниципальной систем здравоохранения» был определен новый алгоритм ПД, предложенный к апробации в 3-х пилотных территориях РФ (Московской, Томской, Ростовской областях) с переводом массового обследования беременных в сроки I триместра (11-14 недель). Пренатальный скрининг материнских сывороточных маркеров и УЗИ беременных женщин, цитогенетические и молекулярные методы уточнения и верифицикации генетического диагноза должны были быть переведены на новые технологии, соответствуя общемировым тенденциям, при организации постоянного контроля качества лабораторных и ультразвуковых исследований, что позволяет поддерживать высокий уровень пренатального обследования в целях повышения частоты обнаружения нарушений развития у плода, когда раннее определение акушерской тактики при неизлечимых врожденных аномалиях и алгоритмы постнатальной помощи новорожденному с корригируемыми пороками развития способствуют повышению уровня здоровья рожденных детей.

Вышеизложенные данные свидетельствовали о необходимости анализа существующих региональных пренатальных скрининговых программ в целях оценки их эффективности, пересмотра системы подготовки профессиональных кадров для работы на современном высокотехнологичном оборудовании при условии обеспечения им регионов, требовали разработки новых направлений в оптимизации алгоритмов ПД.

В связи с предлагаемыми новыми подходами к совершенствованию пренатальной диагностической помощи в стране актуальнейшей задачей для регионального здравоохранения субъектов РФ является анализ практического состояния ПД и научное обоснование путей для оптимизации организационных и методологических аспектов в системе пренатальных мероприятий, осуществляемых в порядке акушерского наблюдения беременных женщин, что и определило необходимость проведения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Совершенствование системы массовой пренатальной диагностики нарушений развития у плода на региональном уровне посредством оценки эффективности ее мероприятий и разработки новых алгоритмов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели в ходе исследования были определены следующие задачи:

1. Проанализировать общую частоту ВПР и ХА у плодов и новорожденных детей на территории Смоленской области за 2005 — 2010 гг.

2. Выявить долю летальных и тяжелых эховизуализируемых пороков развития в структуре ВПР у плодов и новорожденных.

3. Оценить эффективность системы мероприятий пренатальной диагностики ВПР и ХА в системе акушерского мониторинга в регионе за 2005-2010 гг.

4. Определить региональные организационные и методические ! мероприятия для улучшения пренатального скрининга в Смоленской области и разработать алгоритмы нового порядка пренатального обследования беременных на врожденную патологию у плода.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Существующая в рамках приказа МЗ РФ от 28.12.2000г № 457 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» система пренатальной диагностики в Смоленской области, ориентированная на сроки II триместра беременности и основанная на работе специалистов сети женских консультаций, оказалась неэффективной. Чувствительность ультразвуковой пренатальной диагностики в обнаружении летальных и тяжелых эховизуализируемых врожденных пороков развития за период исследования (2005-2010гг.) составила 62,5% при допустимо возможных, по международным данным, показателях более 90%.

2. Низкий показатель доли пренатально выявленных в области хромосомных аномалий (42,0%) определяет необходимость перевода региональной системы пренатального скрининга на массовые диагностические технологии в сроки I триместра с возможной частотой обнаружения ХА от 85% до 97% по данным международного стандарта, разработанного Fetal Medicine Foundation (FMF).

3. Для повышения эффективности пренатальной диагностики ВПР и ХА в Смоленской области путем проведения массового комбинированного скрининга беременных в сроках I триместра (11-13+6 недель) в соответствии с международным стандартом необходима организация 4-х межрайонных кабинетов ПД с подготовкой и сертификацией 12 врачей ультразвуковой диагностики экспертного уровня и внедрением доказательно эффективных биохимических методов и программного обеспечения для регулярного аудита над контролем качества всей системы пренатального обследования.

НАУЧНОЕ ЗНАЧЕНИЕ И НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые в Смоленской области проведен анализ частоты и структуры врожденных аномалий развития среди плодов и новорожденных детей с выявлением доли летальных и тяжелых эховизуализируемых ВПР и ХА, подлежащих обнаружению в рамках пренатального скрининга в целях формирования оптимальной акушерской и постнатальной тактики.

Впервые определена доля пренатально диагностированных врожденных пороков и хромосомных аномалий в регионе и оценена значимость неинвазивных технологий дородовой диагностики: ультразвукового и биохимического скрининга с системой расчета индивидуального риска в сроках II триместра беременности.

Впервые уточнена частота хромосомных заболеваний у плодов и новорожденных при наличии факторов риска у беременных (возраст, анамнез, биохимические и/или эхографические маркеры), как изолированных, так и сочетанных, и определена их сравнительная значимость в качестве показаний к проведению инвазивной пренатальной диагностики и кариотипированию плода.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Определены пути совершенствования массового пренатального скрининга для повышения уровня диагностической помощи в системе акушерского наблюдения беременных женщин в Смоленской области.

Сформированы новые алгоритмы пренатальной диагностической помощи беременным женщинам и будущим детям, разработанные на основе научной оценки эффективности ПД в регионе и ориентированные на своевременное оказание специализированной и высокотехнологичной медицинской помощи беременной и новорожденному.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА

Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, начиная с этапа постановки цели и задач, разработки 1 методических подходов и их выполнения. Автором лично проведен сбор первичных данных, осуществлены консультирование беременных группы высокого риска по наличию врожденных аномалий развития у плода, ведение мониторинга ВПР, обработка, анализ и обобщение результатов для написания и оформления рукописи. Полученные автором результаты использованы для научного обоснования необходимости перехода на качественно новый уровень массового пренатального скрининга посредством внедрения в регионе нового алгоритма и современных, доказательно эффективных мероприятий ПД нарушений развития ребенка в I триместре беременности (11-13+6 недель).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Разработанный алгоритм проведения мероприятий пренатальной диагностики и региональная система сбора и регистрации данных о ВПР внедрены в деятельность учреждений здравоохранения Смоленской области, практику службы медико-генетической, акушерско-гинекологической, педиатрической и ультразвуковой диагностики.

На основании результатов работы в целях совершенствования пренатального скрининга и обеспечения условий для выполнения обследования беременных в сроки I триместра (11-13+6 недель гестации) издан региональный приказ Департамента Смоленской области по здравоохранению от 30.03.2011г № 330 «Об утверждении Порядка мероприятий пренатальной (дородовой) диагностики нарушений развития ребенка в Смоленской области».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения и результаты настоящей работы доложены и обсуждены на научных и практических конференциях:

34-й, 36-й, 38-й конференциях молодых ученых СГМА (Смоленск, 2006 г, 2008 г., 2010 г.); на областных совещаниях акушеров-гинекологов Смоленской области (2007 г., 2008 г., 2009 г., 2010 г., 2011 г.); на V Ежегодном Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» в рамках XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва, 2010 г.); на совещании в МЗ и CP РФ по выполнению мероприятий, направленных на проведение пренатальной (дородовой) диагностики нарушений развития ребенка (Москва, 2011 г.).

Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите в ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» 3 декабря 2012 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ — статьи в отечественной печати, из них 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

ВЫВОДЫ

1. Общая частота ВПР и ХА, зарегистрированных у новорожденных и плодов на территории Смоленской области за период исследования с 2005 по 2010 годы, составила 25,73 на 1000 рождений.

2. Доля летальных и тяжелых эховизуализируемых нарушений развития в структуре ВПР у новорожденных составила 21,6%, в структуре пренатально выявленных ВПР - 57,6%.

3. Чувствительность метода ультразвуковой диагностики для пренатального обнаружения тяжелых/летальных эховизуализируемых ВПР в скрининговых сроках I - III триместров составила 62,5%, при этом только 11,8% ВПР были диагностированы в I триместре беременности.

4. Оценка эффективности мероприятий ПД врожденных нарушений развития в системе акушерского мониторинга в Смоленской области, ориентированных на сеть женских консультаций и сроки II триместра беременности, показала недостаточную пренатальную выявляемость хромосомных аномалий (42,0%), а также нецелесообразность проведения кариотипирования плода только по биохимическим маркерам, как изолированному фактору риска во II триместре беременности в связи с низкой результативностью подтверждения ХА в данной группе (0,2%).

5. Для повышения качества пренатальной диагностической помощи беременным женщинам Смоленской области необходимо внедрение международного стандарта ПД, основанного на проведении пренатального комбинированного скрининга в сроках I триместра беременности на экспертном уровне диагностики с формированием 4-х межрайонных кабинетов с учетом региональной потребности и территориальной доступности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пренатальная диагностика врожденных нарушений развития у плода является частью системы акушерского мониторинга за течением беременности и должна выполняться в рамках установленных организационных и методологических алгоритмов на основе информированного согласия беременной женщины.

2. Оптимальный срок проведения массового пренатального скрининга в целях ранней постановки пренатального диагноза — 11-13+6 недель беременности, который позволяет применить самые современные и доказательно эффективные методы диагностики и своевременно определить оптимальную пренатальную и постнатальную тактику.

3. Пренатальный скрининг I триместра должен проводиться только на экспертном уровне диагностики комплексно ультразвуковым и биохимическим методом при подтвержденной компетенции врача УЗД по выполнению фетометрических измерений, что позволяет с высокой степенью достоверности рассчитать индивидуальный риск на ХА и выявить тяжелые ВПР у плода.

4. В регионе при 10000 родов ежегодно для выполнения мероприятий массового пренатального скрининга в I триместре беременности необходимо создание не менее 4-х межрайонных кабинетов ПД, организованных с учетом доступности обследования для пациенток прикрепленных территорий, обеспеченности врачами ультразвуковой диагностики и возможности осуществления забора и своевременной доставки проб крови беременных; в лабораторию областной медико-генетической консультации для централизованного проведения биохимического скрининга.

5. Подтверждающая диагностика в группе женщин высокого риска ХА у плода должна быть проведена в короткие сроки на уровне региональной медико-генетической консультации для выбора дальнейшей акушерской тактики, направленной на рождение здорового ребенка.

6. Эффективность ПД в регионе должна контролироваться посредством автоматизированных программ, обеспечивающих регулярный аудит качества ультразвуковых измерений каждого специалиста и лабораторных анализов по определению содержания материнских сывороточных маркеров РАРР-А и св. р-ХГЧ в гестационном сроке 11—13+6 недель.

7. Оценку качества пренатальной диагностики должен обеспечивать непрерывный мониторинг за частотой и распространенностью врожденных нарушений развития у плодов и детей в рамках регионального регистра.