Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Оптимизация медикаментозного лечения острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа

Иванова Людмила Александровна

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.00.03 - эндокринология 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

□□344 ('Ма^э

Самара - 2008

003447995

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные консультанты: доктор медицинских наук профессор

Шестакова Марина Владимировна доктор медицинских наук профессор Канорский Сергей Григорьевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

Симаков Александр Анатольевич доктор медицинских наук профессор Вербовой Андрей Феликсович доктор медицинских наук профессор Бондарь Ирина Аркадьевна Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 15 октября 2008 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.05 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (443099 г.Самара, ул.Чапаевская, 89)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного медицинского университета. Автореферат разослан 15 сентября 2008 г. Ученый секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук профессор Н.О. Захарова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Сахарный диабет (СД) на наших тазах перерастает из обычного эндокринного заболевания в глобальную проблему здравоохранения. Распространенность СД удваивается каждые 10-15 лет и, по прогнозам специалистов к 2030 году каждый 15-20-й житель нашей планеты будет иметь эту патологию, что позволяет говорить об "эпидемии СД" (И.И.Дедов, М.В.Шестакова, 2006; American Diabetes Association, 2006).

Причиной смерти более 3/4 больных СД 2 типа являются макрососудистые осложнения - ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт, гангрена нижних конечностей. Около половины фатальных исходов у больных СД 2 типа обусловлены развитием инфаркта миокарда (ИМ). В последние годы в экономически развитых странах наблюдается снижение смертности от ИБС, однако при этом роль СД 2 типа в качестве причины ИМ и фатальной коронарной катастрофы быстро увеличивается (G.Booth et al., 2006; J.Fang, M.Alderman, 2006).

Развитие острого коронарного синдрома (ОКС) на фоне СД ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода по сравнению с пациентами без диабета. Причинами этого явления служат нередко атипичное безболевое начало ИМ, большая частота угрожающих жизни осложнений, менее интенсивное лечение ОКС у больных СД, наблюдаемое в реальной клинической практике (K.Franklin et al., 2004; G.Brogan et al., 2006; S.Marso et al., 2006). Отдаленный прогноз после перенесенного ОКС у пациентов с СД также значительно хуже, что указывает на необходимость разработки и проведения более эффективной терапии этого контингента больных, как в период госпитализации, так и после нее (A.Svensson et al., 2005; M.Dellborg et al., 2006; P.Peterson et al., 2006).

Однако даже в последних редакциях рекомендаций по лечению ОКС с подъемами или без подъемов сегмента ST отсутствует четкое описание

особенностей медикаментозной терапии больных СД (Е.АгЛтап й а1., 2004; 1.ВаБ8апё ег а!., 2007). В новых рекомендациях по лечению сердечнососудистых заболеваний у больных СД указывается на недостаточную изученность проблемы гликемического контроля, применения бета-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в случаях развития ОКС (Ь.11у<1еп ег а1., 2007). Специальных рандомизированных проспективных проектов, сравнивавших отдельные способы фармакотерапии ОКС, осложнивших течение СД, проводилось явно недостаточно. Большинство накопленных данных получены при ретроспективном анализе в подгруппах пациентов с СД, участвовавших в крупных исследованиях.

Цель работы - оптимизация лечения ОКС у больных СД 2 типа путем применения различных схем гликемического контроля, применения бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ. Задачи исследования:

1. Определить влияние различных уровней гликемии на течение и отдаленный прогноз ОКС у больных СД 2 типа.

2. Сравнить прогностическое влияние интенсивного гликемического контроля гликлазидом, микронизированным глибенкламидом или инсулином у больных с ОКС, осложнившими течение СД 2 типа.

3. Оценить частоту нарушений углеводного обмена у больных без СД в анамнезе в остром периоде ИМ и после выписки из стационара.

4. Установить влияние эналаприла, бисопролола и их комбинации в сравнении с атенололом на функцию левого желудочка (ЛЖ), клинический и метаболический статус больных СД 2 типа, перенесших ИМ.

5. Сопоставить эффективность отдельных бета-адреноблокаторов (метопролола СК, бисопролола, карведилола, атенолола) и

ингибиторов АПФ (каптоприла, периндоприла) при лечении больных СД 2 типа, перенесших эпизод нестабильной стенокардии (НС). 6. Определить оптимальную тактику медикаментозной терапии больных СД 2 типа при развитии ОКС с подъемами или без подъемов сегмента БТ.

Научная новизна. Установлен диапазон уровней гликемии, ассоциирующийся с меньшим количеством осложнений ОКС на стационарном этапе лечения и лучшим отдаленным прогнозом. Показано, что интенсивный гликемический контроль с помощью гликлазида или глибенкламида не уступает инсулинотерапии во влиянии на частоту осложнений и прогноз больных ОКС с подъемами или без подъемов сегмента БТ на фоне СД 2 типа . Выявлена высокая частота нарушений углеводного обмена после перенесенного ИМ у больных без СД в анамнезе. Установлено благоприятное влияние эналаприла, бисопролола и их комбинации на показатели морфометрии и функции ЛЖ, клинический, метаболический статус и прогноз больных СД 2 типа, перенесших ИМ. Обнаружены различия во влиянии исследовавшихся бета-адреноблокаторов на систолическую и диастолическую функции ЛЖ больных, перенесших НС на фоне СД 2 типа. Показана метаболическая нейтральность метопролола СИ, бисопролола, карведилола, атенолола, каптоприла, периндоприла и комбинации бисопролола с периндоприлом при контроле за течением НС в сочетании с СД 2 типа.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Достижение оптимального метаболического контроля при лечении ОКС у больных СД 2 типа ассоциируется с лучшим ближайшим и отдаленным прогнозом.

2. Комбинированная терапия эналаприлом и бисопрололом превосходит монотерапию в положительном влиянии на функцию ЛЖ, клиническое и функциональное состояние, качество жизни и частоту госпитализаций

по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН) больных СД 2 типа, перенесших ИМ. 3. Длительная терапия больных СД 2 типа комбинацией бисопролола с периндоприлом обеспечивает улучшение функции ЛЖ, метаболически нейтральна, улучшает переносимость физической нагрузки и снижает риск повторных госпитализаций по поводу НС по сравнению с лечением атенололом.

Практическая значимость исследования. Показана сопоставимость прогностического влияния тщательного контроля гликемии с помощью современных производных сульфонилмочевины и инсулинотерапии при развитии ОКС на фоне СД 2 типа. Обоснована необходимость проведения орального глюкозотолерантного теста после выписки из стационара больных, перенесших ОКС без СД в анамнезе. Представлено обоснование целесообразности длительной комбинированной терапии метаболически нейтральными, положительно влияющими на кардиогемодинамику бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ у больных СД 2 типа, перенесших ИМ или НС.

Апробация результатов исследования. Материалы и основные положения работы представлены и обсуждены на Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001), на II Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 2002), на IV международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 2003), на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2003, Томск, 2004), на XVIII Конгрессе международной диабетической федерации (Париж, 2003), на III Всероссийской университетской научно-практической конференции по медицине (Тула, 2004), VI Конгрессе с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении" (Анталия, 2004), III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004), Конгрессе Европейской

ассоциации по изучению сахарного диабета (Мюнхен, 2004), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006)

Вклад автора. Автором проведены исследования уровня глюкозы крови и тестирование на микроальбуминурию, пробы с 6-минутной ходьбой, оценка клинического статуса и качества жизни пациентов. Рассчитаны эхокардиографические показатели, проведен статистический анализ результатов исследования.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 276 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов, фрагментов и хода исследования, применявшихся методик, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, приложения. Библиографический указатель содержит 48 источников отечественных и 516 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 71 таблицей и 16 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В открытое проспективное рандомизированное исследование было включено 1733 больных СД 2 типа (674 мужчины и 749 женщин) в возрасте от 39 до 74 лет (средний возраст 63,4±3,7 года), находившихся на лечении в кардиологическом отделении № 1 МУЗ Краснодарская городская клиническая больница скорой медицинской помощи. Наличие СД констатировали в соответствии с общепринятыми диагностическими критериями (Report of the Expert Committee..., 1998).

В работе приняли участие 619 пациентов с НС, 1114 - с первичным ИМ. Непосредственно при поступлении в стационар первоначально устанавливался "рабочий диагноз" ОКС без подъемов сегмента ST или с подъемами сегмента ST, который уточнялся при дальнейшем наблюдении и по результатам определения биохимических маркеров некроза миокарда.

Больные с НС. В 512 (82,7%) случаях диагностировалась прогрессирующая стенокардия напряжения. У остальных 107 (17,3%)

пациентов имела место впервые возникшая тяжелая стенокардия III-IV функциональных классов, появившаяся в предшествующий месяц (L.Campeau, 1976; M.Bertrand et al., 2000). В соответствии с критериями C.Hamm и E.Braunwald (2000) все больные на момент включения в исследование имели первичную НС (развивается без экстракардиальных факторов) I В класса (прогрессирующая или впервые возникшая стенокардия без стенокардии покоя).

В эту группу не включали больных со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ, а также повышенным уровнем МВ-фракции креатинфосфокиназы и/или сердечных тропонинов, у которых в соответствии с современными представлениями диагностируется ИМ (J.Alpert et al., 2000), а также пациенты с тяжелыми заболеваниями внутренних органов и нарушениями их функции, в том числе с пороками сердца, кардиомиопатиями, перенесенным ИМ, ХСН IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, постоянной формой фибрилляции предсердий, устойчивой желудочковой тахикардией, атриовентрикулярной блокадой II-III степеней, синдромом слабости синусового узла, больные СД 1 типа, лица в возрасте 75 лет и старше. Из анализа исключали пациентов, подвергавшихся в период наблюдения хирургической реваскуляризации миокарда.

Наиболее распространенной сопутствующей патологией у обследованных являлась гипертоническая болезнь III стадии (Профилактика, диагностика и лечение..., 2004), выявлявшаяся в 315 (50,9%) случаях. У всех больных имелись клинические признаки ХСН: у 546 (88,2%) - II, у 73 (11,8%) - III функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца.

Больные с ИМ. По локализации перенесенного ИМ больные распределялись следующим образом: ИМ передней стенки ЛЖ перенесли

786 (70,6%) человек, ИМ задней стенки - 252 (22,6%), другой локализации - 76 (6,8%) пациентов. Стенокардией до развития настоящего ИМ страдали 795 (71,4%) человек. Средняя длительность существования стенокардии -8,3±4,1 года. У всех больных диагностирована ХСН I-IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца. В том числе у 45 (4,0%) больных констатировали I, у 157 (14,1%) человек - II, у 516 (46,3%) человек - III и у 396 (35,6%) человек - IV функциональный класс ХСН.

Значительная часть обследованных - 843 (75,7%) имели избыточный вес (индекс массы тела 025 кг/м2). Абдоминальный тип распределения жировой ткани выявлен у 749 (67,2%) пациентов. Дополнительный риск сердечно-сосудистых осложнений в виде сопутствующей артериальной гипертензии и курения имели 902 (81,0%) и 485 (43,5%) человек соответственно. Средняя длительность существования артериальной гипертензии составляла 10,7±5,2 лет.

Сформированные группы статистически значимо не различались по возрасту, полу, анамнестическим данным, длительности и тяжести течения ХСН и СД.

Средняя продолжительность СД составляла 7,3±4,3 года. Легкое течение СД отмечалось у 366 (32,9%) больных, среднюю степень тяжести имели 718 (64,5%) пациентов.

Критериями включения больных СД 2 типа в исследование считали: наличие острой стадии первичного ИМ с зубцом Q, подтвержденного клинической картиной, данными электрокардиографии, лабораторными показателями (преходящее повышение в сыворотке крови креатинфосфокиназы и ее MB-фракции более чем в два раза от верхней границы нормы, повышение уровня сердечных тропонинов) и подписание информированного согласия.

Критериями не включения считали: возраст больных старше 75 лет, СД 1 типа, гемодинамически значимые пороки сердца, постоянную форму фибрилляции предсердий, желудочковые нарушения ритма сердца высоких градаций, острую сердечную недостаточность Ш-1У класса по Киллипу, отек легких, тромбоэмболию легочной артерии, онкологические заболевания, нефропатию III стадии, ретинопатию III стадии, хроническую почечную недостаточность, слепоту, ампутации конечностей, диабетические комы, злоупотребление алкоголем, абсолютные противопоказания к применению оценивавшихся препаратов.

Оценка влияния уровня гликемии на течение и прогноз ОКС у больных СД 2 типа. В данный фрагмент исследования был включен 231 больной, 92 мужчины и 139 женщин, с ОКС без подъемов сегмента БТ (165 с нестабильной стенокардией и 66 с ИМ) и 217 пациентов, 78 мужчин и 139 женщин, с ОКС с подъемами сегмента БТ. Возраст больных варьировал от 43 до 74 лет (в среднем 63,9±4,2 года).

Все обследованные страдали СД 2 типа от 0,5 до 26 лет и перед развитием ОКС получали препараты сульфонилмочевины (47,8%), метформин (3,4%), инсулин (20,5%) или только диетотерапию (28,3%). Пациенты были разделены по уровню гликемии натощак в течение 2-5 дней ОКС без подъемов и 4-8 дней - ОКС с подъемами сегмента БТ на четыре группы: 1-я - менее 4,4, 2-я - от 4,4 до 7,8, 3-я - от 7,9 до 11,0 и 4-я -более 11,0 ммоль/л.

Задачей гипопгикемизирующей терапии являлось поддержание уровня глюкозы плазмы крови в пределах 8,0-12,0 ммоль/л. В связи с этим в первые дни лечения ОКС 40,2% больных принимали препараты сульфонилмочевины, 39,1% находились на инъекциях простого инсулина, 20,7% не получали сахароснижающих средств. Кроме этого проводилась стандартная терапия ОКС.

В период острых проявлений ишемии миокарда (2-8 суток) регистрировали возникавшие осложнения: острую сердечную недостаточность 2-3 классов, кардиогенный шок (4-й класс), гемодинамически значимые аритмии сердца (желудочковая тахикардия/ фибрилляция желудочков, фибрилляция предсердий), тромбоэмболия легочной артерии, летальный исход, а также рецидив ОКС. Отмечали смертность пациентов в сроки 3 и 12 месяцев от развития ОКС.

Оценка влияния способа гипогликемизнрующей терапии на летальность и смертность больных СД 2 типа, осложнившегося ОКС. В настоящий фрагмент исследования было включено 214 больных (93 мужчины и 121 женщина, с ОКС и подъемами сегмента БТ, а также 308 пациентов с ОКС без подъемов сегмента 8Т (209 с НС и 99 с ИМ по результатам исследования сердечных тропонинов) - 135 мужчин и 173 женщины в возрасте от 43 до 74 лет (средний возраст 61,4±3,5 года).

Все пациенты страдали СД 2 типа от 0,5 до 26 лет. При поступлении в стационар отменяли лечение метформином. Пероральную терапию гликлазидом или микронизированным глибенкламидом продолжали, если удавалось поддерживать уровень гликемии в диапазоне от 4,4 до 7,8 ммоль/л. Пациентов с гликемией более 7,8 ммоль/л переводили на лечение инсулином. В результате образовались 6 групп больных:

1-я - 78 человек, с ОКС и подъемами сегмента БТ, получавших гликлазид в дозе 80-240 мг/сутки в стационаре и гликлазид МВ в дозе 30120 мг/сутки после выписки;

2-я - 84 человека с ОКС и подъемами сегмента БТ, принимавших микронизированный глибенкламид в дозе 1,75-3,5 мг/сутки;

3-я - 52 человека с ОКС и подъемами сегмента БТ, получавших простой инсулин в растворе глюкозы внутривенно капельно в течение первых 3-х дней пребывания в стационаре с последующим переходом на 2-

3 инъекции простого инсулина, при необходимости инъекцию пролонгированного инсулина перед сном.

В 4-й, 5-й, и 6-й группах проводилось аналогичное лечение 107, 125 и 76 пациентов соответственно, при осложнении СД 2 типа ОКС без подъемов сегмента БТ. Кроме гипопшкемизирующей терапии все больные получали стандартное лечение ОКС.

Контролируемая терапия продолжалась в течение года. Регистрировались возникавшие осложнения и смертность на этапе стационарного лечения, через 3 и 12 месяцев. С каждым больным регулярно проводились беседы о необходимости тщательно выполнять все врачебные рекомендации по стандартной терапии артериальной гипертензии, дислипидемии, ХСН.

Оценка распространенности нарушений углеводного обмена у больных в острой стадии ИМ и после выписки из стационара. В данный фрагмент работы включено 310 больных (109 мужчин и 201 женщина) в возрасте от 43 до 74 лет (средний возраст 65,2 ± 4,6 лет) с ИМ, поступивших в стационар непосредственно после появления его симптомов. В 154 случаях по результатам электрокардиографии констатировали ИМ с зубцом <3, в 156 - без зубца При поступлении оценивали уровень гликемии, в дальнейшем изучали гликемический профиль и определяли гликозилированный гемоглобин А 1С, диагностируя СД по общепринятым критериям.

Из исследования исключали больных не только с ранее диагностированным, но и с впервые выявленным СД (п=14), с гликемией от 3,3 до 7,7 ммоль/л (п=152). В зависимости от уровня гликемии во время пребывания в стационаре всех пациентов разделяли на четыре группы: 1-я - от 2,0 до 3,3 ммоль/л, 2-я - от 3,4 до 14,9 ммоль/л, 3-я - от 15,0 до 23,0 ммоль/л, 4-я - от 2,0 до 16,0 ммоль/л. Через 3 месяца после выписки из

стационара проводили оральный ппокозотолерантный тест с 75 г чистой глюкозы с целью выявления нарушения толерантности к глюкозе или СД.

Оценка эффективности и безопасности фармакотерапии бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и их комбинациями у больных СД 2 типа, перенесших ИМ или НС. В данном фрагменте работы участвовало 453 больных (276 мужчин и 177 женщина) СД 2 типа в возрасте от 39 до 74 лет, получавших стационарное лечение по поводу ИМ с подъемами сегмента БТ (п=208, средний возраст 63,8±6,5 года) или НС (п=245, средний возраст 64,5±5,7 года).

Кроме стандартной терапии ИМ больным случайным образом назначали бисопролол в дозе, титровавшейся до 5-10 мг/сутки (1-я группа, п=52), эналаприл - до 10-20 мг/сутки (2-я группа, п=52) или их комбинацию (3-я группа, п=52). Пациенты с НС кроме общепринятого лечения получали метопролол СЯ- до 100-200 мг/сутки (4-я группа, п=35), бисопролол - до 5-10 мг/сутки (5-я группа, п=35), карведилол - до 25-50 мг/сутки (6-я группа, п=35) или комбинацию бисопролола с периндоприлом (9-я группа, п=35).

Контролем служили пациенты, получавшие атенолол - до 50-100 мг/сутки после ИМ (10-я группа, п=52) или НС (11-я группа, п=35). Лечение выбранными препаратами начинали после стабилизации состояния - на 2-3-й неделе от начала ОКС, при необходимости заменяя, ими первоначально назначенный бета-адреноблокатор или ингибитор АПФ.

В процессе контролируемой терапии после ИМ регистрировали общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых причин и СД, частоту госпитализаций по поводу ХСН и повторных ИМ. После эпизода НС отмечали смертность от сердечно-сосудистых причин, частоту повторных госпитализаций по поводу НС и случаев развития ИМ.

Все исследования, кроме биохимических маркеров некроза миокарда, проводились на 14-21 день ИМ и через 6 месяцев лечения. Клинико-инструментальное и лабораторное обследование больных, включало:

Биохимическое исследование крови (липидный спектр, уровень креатинина, глюкоза крови, фруктозамин, гликозилированный гемоглобин А1С, МВ-фракция креатинфосфокиназы, сердечные тропонины).

Запись стандартной ЭКГ в 12 отведениях проводилась на регистраторе "Shiller Cardiovit СН-6340" (Швейцария).

Эхокардиографическое исследование проводили по стандартной методике (Х.Фейгенбаум, 1999) на ультразвуковом аппарате «Combison 420» (Австрия). В М-режиме определяли следующие параметры левого желудочка (ЛЖ): конечный диастолический размер (мм), конечный систолический размер (мм), продольный размер (мм), толщину задней стенки (мм), толщину межжелудочковой перегородки (мм). Конечный диастолический и систолический объемы ЛЖ рассчитывали по методу Simpson (1991), после чего вычисляли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ (%). Массу миокарда ЛЖ вычисляли по формуле R.Devereux и соавт. (1986). Рассчитывали индекс сферичности (ед) и относительную толщину стенки ЛЖ (%). Конечный диастолический объем, конечный систолический объем и массу миокарда ЛЖ индексировали к площади тела.

Диастолическая функция JDK исследовалась путем регистрации доплеровского трансмитрального диастолического потока. Определяли максимальные скорости раннего (Ve, см/с) и позднего (Va, см/с) наполнения ЛЖ, их соотношение (Ve/Va, ед), время изоволюметрического расслабления ЛЖ (мс). Структуру диастолического наполнения ЛЖ классифицировали в соответствии с традиционными критериями (М.Н.Алехин, В.П.Седов, 1996). Псевдонормальный тип трансмитрального диастолического потока идентифицировали с помощью пробы Вальсальвы.

Исследование микроальбуминурии.

Исследование суточной протеинурии.

Исследование глазного дна с расширенным зрачком.

Тест с 6-минутной ходьбой у больных с НС первый нагрузочный тест проводился после стабилизации состояния больного, а у больных ИМ - на 21-28 день от его начала.

Исследование качества жизни.

Оценку клинического статуса.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программы SPSS 12.0. С помощью теста Колмогорова-Смирнова определялась нормальность распределения показателей, что позволило использовать методы параметрической статистики. Полученные данные представлены как средние величины ± стандартное отклонение (M±SD). Сравнение средних групповых величин по количественным признакам проводилось с помощью t-критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони, по качественным признакам - по тесту %2. Статистическую значимость определяли с помощью двухстороннего сравнения, достоверными считали показатели при р<0,025.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У пациентов, перенесших ОКС без подъемов или с подъемами сегмента ST, независимо от характера гипошикемизирующего лечения наименьшее количество осложнений на стационарном этапе наблюдалось при уровне гликемии от 4,4 до 7,8 ммоль/л, а наибольшее количество осложнений наблюдалось в группе, имевших гипергликемию >7,8 ммоль/л (табл. 1,2).

Таблица 1.

Влияние уровня гликемии на количество осложнений в период

стационарного лечения ОКС с подъемами сегмента БТ

Уровни 1 2 3

шикемии <4,4 4,4-7,8 >7,8

ммоль/л ммоль/л ммоль/л

(п=31) (п-103) (11=81) Р1-2 РЗ-2

Гликлазид 5 44 29 0,105 0,971

Глибенкламид 12 34 38 0,727 0,100

Инсулин 14 25 13 0,123 0,594

Количество

осложнений, из них: 34 31 68 <0,001 <0,001

на шиклазиде 14 11 21 0,001 0,014

на шибенкламиде 12 14 31 0,020 0,001

на инсулине 8 6 16 0,011 0,008

Таблица 2.

Влияние уровня гликемии на количество осложнений в период

стационарного лечения ОКС без подъемов сегмента БТ

Уровни 1 2 3

гликемии <4,4 4,4-7,8 >7,8

ммоль/л ммоль/л ммоль/л

(п=40) (п=184) (п=104) Р1-2 РЗ-2

Гликлазид 7 61 39 0,413 0,347

Глибенкламид 18 61 46 0,176 0,090

Инсулин 15 42 19 0,077 0,887

Количество

осложнений, из них: 18 18 36 <0,001 <0,001

на гликлазиде 6 6 11 0,006 0,017

на глибенкламиде 8 9 18 0,003 0,001

на инсулине 4 3 7 0,015 0,038

Количество осложнений, летальных исходов, а также смертность через 3 месяца и через 1 год после выписки из стационара у больных СД 2 типа, перенесших ОКС с подъемами и без подъемов сегмента БТ была высока, однако, не зависела от метода гипогликемизирующей терапии (табл. 3,4).

Таблица 3.

Частота осложнений и прогноз ОКС без подъемов сегмента вТ в зависимости от характера гипогликемизирующей терапии

Конечные исходы Гликлазид Глибенкламид Инсулин

(п=107) (п=125) (п=76)

Острая сердечная недостаточность

2-3 классов по Киллипу 7 (6,5%) 10 (8,0%) 5 (6,6%)

Кардиогенный шок 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

Аритмия сердца:

желудочковая тахикардия/

фибрилляция желудочков 1 (0,9%) 1 (0,8%) 0 (0%)

фибрилляция предсердий 6 (5,6%) 7 (5,6%) 4(5,3%)

Тромбоэмболия легочной артерии 0 (0%) 1 (0,8%) 0 (0%)

ОКС с подъемом сегмента БТ 5 (4,7%) 8 (6,4%) 3 (3,9%)

Летальный исход:

в остром периоде 4 (3,7%) 7 (5,6%) 2 (2,6%)

в стационаре 4 (3,7%) 8 (6,4%) 2 (2,6%)

Всего осложнений 23 (21,5%) 35 (28,0%) 14(18,4%)

Смертность:

за 3 месяца 6 (5,6%) 11(8,5%) 4(5,3%)

за год 9 (8,4%) 18(14,4%) 7 (9,2%)

Таблица 4.

Частота осложнений и прогноз ОКС с подъемами сегмента БТ в зависимости от характера гипогликемизирующей терапии

Конечные исходы Гликлазид (п=78) Глибенкламид (п=84) Инсулин (п=52)

Острая сердечная недостаточность

2-3 классов по Киллипу 8 (10,3%) 10(11,9%) 5 (9,6%)

Кардиогенный шок 3 (3,8%) 4 (4,8%) 2 (3,8%)

Аритмия сердца:

желудочковая тахикардия/

фибрилляция желудочков 2 (2,6%) 2 (2,4%) 1 (1,9%)

фибрилляция предсердий 17(21,8%) 18(21,4%) 10(19,2%)

Тромбоэмболия легочной артерии 2 (2,6%) 3 (3,6%) 1 (1,9%)

ОКС с подъемом сегмента БТ 7 (9,0%) 9 (10,7%) 4 (7,7%)

Летальный исход:

в остром периоде 6 (7,7%) 9 (10,7%) 3 (5,8%)

в стационаре 7 (9,0%) 11 (13,1%) 4 (7,7%)

Всего осложнений 46 (59%) 57 (67,9%) 30 (57,7%)

Смертность:

за 3 месяца 8 (10,3%) 13 (15,5%) 5 (9,6%)

за год 13 (16,7%) 21 (25,0%) 8(15,4%)

Нарушения углеводного обмена оказались исключительно распространенным явлением у больных ОКС: они регистрировались у 2/3 обследованных. 4,5% пациентов с впервые выявленным в стационаре СД исключали из исследования. Через 3 месяца с помощью глюкозотолерантного теста у 47 (30,9%) выявлялось нарушение толерантности к глюкозе, а еще у 43 (32,1%) - СД 2 типа.

Таким образом, гипогликемия, равно как и гипергликемия ассоциируются с ростом суммарного количества осложнений в период стационарного лечения ОКС с подъемами сегмента БТ. При гипергликемии у таких больных достоверно чаще развивается острая сердечная недостаточность, рецидивирует ОКС, регистрируются смертельные исходы в первый год после перенесенного ИМ.

Через 6 месяцев лечения наибольший прирост среднего значения ФВ ЛЖ относительно исходного уровня отмечался при комбинированной терапии эналаприлом с бисопрололом и составлял 12,9% (р<0,025). В процессе лечения бисопрололом отмечался прирост средней величины ФВ ЛЖ на 11,7% (р<0,025), при лечении эналаприлом на 9,2% (р>0,025), против 3,1%> в контрольной группе (р>0,025).

У больных, получавших эналаприл или комбинированное лечение отмечались позитивные изменения диастолической функции ЛЖ: достоверно уменьшалось соотношение скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ на 19,6 и 14,8% (р<0,025) соответственно. У принимавших бисопролол или атенолол отмечались противоположные тенденции: соотношение скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ увеличивалось на 9,5 и 1,8% (р>0,025) соответственно (табл. 5).

Таблица 5.

Динамика показателей систолической и диастолической функции Л Ж в результате лечения эналаприлом, бнсопрололом и их комбинацией (М±а)

Показатель Эналаприл Бисопролол Эналаприл + бисопролол Атенолол

исходно после лечения исходно после лечения исходно после лечения исходно после лечения

п 50 50 50 50 51 51 49 49

ФВ ЛЖ, % 45,8±2,7 50,0±2,9 45,3±2,7 51,1±2,8* 48,8+2,8 55,1±3,0* 45,8±2,7 47,2±2,8

Ve/Va, у.е. 2,19±0,09 1,76±0,07* 2,42±0,11 2,50±0,12 2,29±0,10 1,95±0,08* 2,22+0,09 2,24+0,09

Примечание. ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка, Ve/Va - соотношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения левого желудочка, * - различия достоверны (р<0,025) в сравнении с исходным значением показателя.

В результате лечения эналаприлом, а также на фоне комбинированной терапии эналаприлом и бисопрололом отмечалась положительная динамика типов диастолической дисфункции ЛЖ по сравнению с исходными данными (р<0,025), за счет достоверного уменьшения количества пациентов с рестриктивным типом диастолической дисфункции ЛЖ.

Таким образом, длительная терапия эналаприлом, бисопрололом и их комбинацией повышает сократимость ЛЖ, способствует обратному развитию постинфарктного ремоделирования ЛЖ. Однако, только комбинированное лечение эналаприлом с бисопрололом улучшает одновременно систолическую и диастолическую функции ЛЖ.

Лечение эналаприлом, бисопрололом и комбинированное лечение в течение 6 месяцев не сопровождалось достоверными изменениями уровней показателей липидного и углеводного обмена, то есть, перечисленные виды лечения не оказывали негативного влияния на липидный и углеводный обмен у больных СД 2 типа, перенесших ИМ.

Лечение эналаприлом или комбинацией эналалрила с бисопрололом приводило к снижению количества пациентов с микроальбуминурией (МАУ) на 22,2 и 11,8% (р<0,025) соответственно, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) достоверно возрастала - на 30,8 и 25,3% (р<0,025) соответственно по сравнению с исходными данными. Уровень креатинина крови незначительно снижался - на 1,5 и 4,5% (р>0,025), а экскреция белка с мочой достоверно уменьшалась - на 14,1 и 14,2% (р<0,025) соответственно через 6 месяцев лечения.

В результате лечения бисопрололом количество больных с МАУ и СКФ практически не изменялось, протеинурия уменьшилась на 1,1% (р>0,025), уровень креатинина уменьшился на 0,3%; (р>0,025). В контрольной группе количество пациентов с МАУ практически не изменялось, увеличение экскреции белка с мочой на 1,3%, уменьшение

СКФ на 3,2% и увеличение уровня креатинина крови на 3,3% оказались недостоверным (р>0,025).

Через шесть месяцев наблюдения группы больных, лечившихся эналаприлом, бисопрололом, а также их комбинацией достоверно не различались по частоте ретинопатии к концу наблюдения, то есть ни один из видов лечения не способствовал прогрессированию диабетической ретинопатии.

Таким образом, терапия эналаприлом, а также комбинацией эналаприла с бисопрололом оказывала нефропротекгивный эффект, уменьшая МАУ, протеинурию и увеличивая СКФ. Ни один из видов лечения не приводил к ухудшению на глазном дне.

Сравнение эффективности эналаприла, бисопролола, их комбинации, а также атенолола выявляло улучшение клинического состояния пациентов во всех группах по сравнению с исходными данными, что проявлялось достоверным уменьшением среднего балла по шкале оценки клинического состояния пациента на 41,1, 50,0, 53,8 и 36,3% (р<0,025) соответственно. Однако, достоверное улучшение этого показателя по сравнению с контрольной группой достигалось только при комбинированной терапии (р<0,025).

При лечении эналаприлом, бисопрололом, их комбинацией, также как при терапии атенололом, удавалось добиться повышения толерантности пациентов к физической нагрузке. По результатам 6-минутного теста достигалось увеличение дистанции ходьбы по сравнению с исходными показателями на 26 (на 8,3%; р>0,025) метров в результате лечения эналаприлом, на 179 (на 57,4%; р<0,025), бисопрололом, на 185 (на 59,9%; р<0,025) метров у больных, получавших комбинированное лечение и на 51 (на 15,0%; р>0,025) метр в контрольной группе. Следовательно, достоверное улучшение переносимости физической

нагрузки по сравнению с контрольной группой происходило только при комбинированном лечении.

Таким образом, длительное применение комбинации эналаприла с бисопрололом в наибольшей степени улучшает клиническое и функциональное состояние больных СД 2 типа, перенесших ИМ.

Два пациента контрольной группы, один больной, получавший бисопролол и один пациент, получавший эналаприл, умерли в результате повторного ИМ. Смерть в результате инсульта наступила у одного больного, получавшего эналаприл, у другого больного, получавшего комбинированное лечение. В результате тромбоэмболии легочной артерии наступил летальный исход у одного больного, получавшего бисопролол. Влияние лечения эналаприлом, бисопрололом и их комбинацией на частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертность больных СД 2 типа отражено в таблице 4.

Таблица 4.

Клинические исходы через 6 месяцев лечения_

Показатель Эналаприл Бисопролол Эналаприл Атенолол

+ (контроль)

бисопролол

(п=50) (п=50) (п=51) (п=49)

Общая смертность 2 2 1 3

Смертность от СД 0 0 0 0

Госпитализация по

поводу ХСН 10 5* 5* 16

Повторный ИМ 4 3 2 6

Количество

побочных эффектов 5 3 1* 9

Примечание: * - различия достоверны (р<0,025) в сравнении с контрольной группой.

Таким образом, лечение бисопрололом и комбинацией эналаприла с бисопрололом наиболее благоприятно влияло на прогноз пациентов,

уменьшая количество госпитализаций, связанных с прогрессированием сердечной недостаточности.

Лечение эналаприлом, бисопрололом и их комбинацией сопровождалось достоверным улучшением показателя качества жизни пациентов на 32,1, 21,5 и 44,0% (р<0,025) соответственно по сравнению с исходными данными. В контрольной группе показатель качества жизни пациентов улучшался лишь на 3,2% (р>0,025). Только при комбинированном лечении отмечалось достоверное улучшение этого показателя по сравненною с контрольной группой (р<0,025).

Таким образом, лечение эналаприлом. бисопрололом и особенно комбинированная терапия оказывали позитивное влияние на качество жизни больных СД 2 типа, перенесших ИМ.

В отличие от атенолола метопролола СК, бисопролол и карведилол улучшали систолическую функцию ЛЖ, уменьшая ИКСО и увеличивая ФВ ЛЖ. Карведилол, также улучшал эти параметры, одновременно оказывая благоприятное воздействие на диастолическую функцию ЛЖ (табл.5).

В отличие от атенолола, метопролол СЯ, каптоприл, периндоприл, бисопролол и карведилол, комбинация бисопролола с периндоприлом повышали ФВ ЛЖ на 12,5; 9,9; 10,2; 14,6; 16,2; 18,8% соответственно (р<0,05). Диастолическую функцию ЛЖ улучшали только карведилол и комбинация бисопролола с периндоприлом (табл. 6,7).

Таблица 5.

Динамика основных эхокардиографнческнх параметров на фоне лечения бета-адреноблокаторами (М±т)

Показатель Группа обследованных

Метопролол CR Бисопролол Карведилол Атенолол

п 35 33 35 33 35 33 35 31

. ИКДО, мл/м ! 98,7±6,5 91,3±5,8 95,2±6,5 88,7±5,6 100,3±6,7 90,9±5,7 95,8±6,4 96,3±6,5

ИКСО, мл/м 1 47,9±2,6 38,4±2,2* 46,6±2,7 36,7±2,0* 48,5±2,4 36,4±1,9* 46,1 ±2,5 44,6±2,4

ФВ, % 51,5±1,3 57,9±1,6* 51,1±1,4 58,6±1,6* 51,6±1,2 60,0±1,5* 51,9±1,4 53,7±1,6

ОТС, % 34,8±1,1 35,5±1,2 35,5±1,2 36,0±1,0 33,9±0,8 35,1±1,2 35,6±1,0 35,3±1,1

ИС, ед 0,68±0,02 0,66±0,02 0,67±0,02 0,65±0,02 0,68±0,02 0,64±0,02 0,67±0,02 0,67±0,02

ИММ, г/м2 150,3±7,1 142,1±6,5 146,9±7,1 139,5±6,1 154,0±6,8 143,2±6,4 148,6±6,6 150,7±6,8

Ve, см/с 63,5±4,0 62,1±3,8 64,7±4,1 65,8±3,9 66,3±4,1 60,7±3,8 65,1±3,7 66,0±3,5

Va, см/с 47,9±3,2 48,6±3,8 49,0±3,5 48,5±3,3 48,9±3,4 53,6±3,6 48,3±3,1 47,5±3,2

Ve/Va, ед 1,33±0,09 1,28±0,09 1,32±0,10 1,36±0,11 1,36±0,12 1,13±0,08* 1,35±0,1 1,39±0,09

ВИР, мс 86,5±3,8 89,4±4,2 88,4±3,9 87,2±3,7 90,3±4,4 94,7±4,3 88,7±4Д 86,5±3,9

Примечание. Здесь и далее: * - р<0,025 при сравнении с исходным значением показателя.

Таблица б.

Динамика основных эхокардиографических параметров на фоне

лечения бисопрололом и периндоприлом (М±т)

Показатель Бисопролол + периндоприл

Исходно Через 6 месяцев

N 35 34

ИКДО, мл/м2 97,3±5,9 82,1±5,3*

ИКСО, мл/м2 47,0±2,6 31,7±1,Е*

ФВ, % 51,7±1,2 61,4±1,5*

ОТС, % 34,8±0,9 35,9±1,2

ИС,ед 0,69±0,02 0,64±0,02*

ИММ, г/м2 150,2±7,0 138,7±5,8

Ve, см/с 64,1±3,3 59,6±3,1

Va, см/с 49,5±2,8 53,7±3,4

Ve/Va, ед 1,29±0,08 1,11±0,07*

ВИР, мс 90,5±4,2 94,6±4,5

Таблица 7.

Динамика основных эхокардиографических параметров на фоне лечения ингибиторами АПФ (М±т)

Показатель Группа обследованных

Каптоприл Периндоприл

Исходно Через 12 месяцев Исходно Через 12 месяцев

N 35 32 35 33

ЖДО, мл/м2 96,7±5,9 89,3±5,5 99,2±6,0 86,7±5,4*

ИКСО, мл/м2 47,6±2,0 39,5±2,3* 49,1 ±2,5 38,4±2,2*

ФВ, % 50,8±1,7 55,8±1,б* 50,5±1,3 55,7±1,4*

ОТС, % 35,0±1,2 35,7±1,1 34,9±0,8 35,7±1,2

ИС,ед 0,68±0,02 0,65±0,02 0,68±0,02 0,65±0,0 2

ИММ, г/м2 149,6±7,0 141,7±6,2 153,8±7,2 144,9±6,0

Ve, см/с 64,9±3,6 58,8±3,3 66,4±3,8 59,7±3,5

Va, см/с 47,5±3,0 52,6±3,5 48,9±3,3 54,2±3,1

Ve/Va, ед 1,37±0,11 1,12^=0,08* 1,36±0,11 1,10±0,08*

ВИР, мс 87,8±4,5 91,6±4,2 85,7±3,5 92,6±3,8

Частота госпитализаций по поводу прогрессирования ХСН, повторного ИМ и смертность от сердечно-сосудистых причин, была

одинакова на фоне лечения бета-адреноблокаторами, равно как на фоне лечения ингибиторами АПФ. Лишь комбинированная терапия бисопрололом и периндоприлом снижала частоту госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (табл. 8).

Таблица 8.

Частота сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения бисопрололом и периндоприлом в сравнении с атенололом

Показатель Группа обследованных

Бисопролол + периндоприл Атенолол

п 35 35

Госпитализация по поводу СН 5 (14,3%) * 13 (37,1%)

Инфаркт миокарда 2 (5,7%) 6 (17,1%)

Смерть от сердечно-сосудистых причин 1 (2,9%) 4(11,4%)

Выводы

1. Уровень гликемии от 4,4 до 7,8 ммоль/л у больных с ОКС на фоне СД ассоциируется с минимальным количеством осложнений на стационарном этапе лечения и лучшим отдаленным прогнозом.

2. Интенсивный гаикемический контроль гликлазидом, микронизированным гаибенкламидом или инсулином сопоставимо влияют на частоту осложнений и прогноз ОКС у больных СД 2 типа.

3. Нарушения углеводного обмена у больных без СД в анамнезе через 3 месяца после перенесенного ИМ выявляются в 2/3 случаев.

4. Комбинация эналаприла с бисопрололом значительно улучшает систолическую и диастолическую функции ЛЖ, клинический статус, качество жизни, не нарушает углеводный и липидный обмен, снижает

частоту госпитализаций по поводу ХСН больных СД 2 типа, перенесших ИМ.

5. Метопролол СИ, бисопролол и карведилол, в отличие от атенолола, значительно улучшают систолическую функцию, а карведилол - и диастолическую функцию ЛЖ больных, перенесших НС на фоне СД 2 типа. У такого контингента пациентов каптоприл, периндоприл и комбинация бисопролола с периндоприлом улучшают систолическую и диастолическую функцию ЛЖ. Комбинация бисопролола с периндоприлом повышает переносимость физической нагрузки и снижает риск повторной госпитализации по поводу НС по сравнению с монотерапией атенололом. Все исследовавшиеся бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и комбинация бисопролола с периндоприлом не оказывают существенного влияния на показатели липидного и углеводного обмена при длительном лечении больных СД 2 типа, перенесших эпизод НС.

6. Оптимальной тактикой медикаментозной терапии больных СД 2 типа, осложнившегося ОКС, являются тщательный гаикемический контроль и применение комбинации кардиопротективных средств липофильного бета-адреноблокатора с ингибитором АПФ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью улучшения внутригоспитального и отдаленного прогноза ОКС, развившегося на фоне СД 2 типа, целесообразно поддерживать уровень гликемии в диапазоне от 4.4 до 7,8 ммоль/л, применяя гликлазид, микронизированный гаибенкламид или инсулин.

2. Для выявления часто развивающихся нарушений углеводного обмена, больным без СД в анамнезе, перенесшим ИМ, следует проводить пероральный шюкозотолерантный тест после выписки из стационара.

3. Значительное улучшение систолической и диастолической функций ЛЖ, повышение толерантности к физической нагрузке, уменьшение госпитализаций по поводу ХСН и НС может достигаться при длительном лечении больных СД 2 типа комбинациями бисопролола с эналаприлом или периндоприлом.

4. Метопролол бисопролол, карведилол, атенолол, каптоприл, эналаприл, периндоприл, комбинация бисопролола с эналаприлом или периндоприлом могут длительно применяться у пациентов с ИБС на фоне СД 2 типа без риска существенного ухудшения липидного и углеводного обмена.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Острый коронарный синдром у больных сахарным диабетом 2 типа / Л. А. Иванова [и др.] // IV Всероссийский конгресс эндокринологов: материалы науч.-практ. конф. - Санкт-Петербург, 2001. - С. 80.

2. Влияние гипогликемии, гипергликемии и гипоальбуминемии на течение и прогноз инфаркта миокарда / Л. А. Иванова [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник.- 2000. - Спецвыпуск. - С. 69.

3. Влияние гипогликемии, гипершикемии и гипоальбуминемии на течение и прогноз инфаркта миокарда / Л. А. Иванова [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник.- 2002. - №1. - С. 56-58.

4. Влияние контроля гликемии на частоту осложнений и летальность при инфаркте миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа / Л. А. Иванова [и др.] // II Российский диабетологический конгресс: материалы науч.-практ. конф. - Москва, 2002. - С. 138-139.

5. Систолическая функция левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа, осложнившимся инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией / Л. А. Иванова [и др.] // Российский

национальный конгресс кардиологов: материалы науч.-практ. конф. -Москва, 2003. - С. 132-133.

6. Особенности течения инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии у больных сахарным диабетом 2 типа / Л. А. Иванова [и др.] // IV международная научно-практическая конференция «Здоровье и Образование в XXI Веке»: материалы науч.-практ. конф. - 2003. - С. 539.

7.Бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ в лечении острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа / Л. А. Иванова [и др.] // VI Конгресс «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении»: материалы науч.-практ. конф. - 2004. - №2. - С. 37.

8. Ростовцева О.Н. Лечение инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа бисопрололом, эналаприлом и их комбинацией: кардиогемодинамические эффекты и влияние на прогноз / О. Н. Ростовцева, Л. А. Иванова, С. Г. Канорский // III Всероссийский диабе-тологический конгресс: материалы науч.-практ. конф. - Москва, 2004. -С. 306-307.

9. Ростовцева О.Н. Острые коронарные синдромы у больных сахарным диабетом 2 типа: кардиогемодинамические эффекты бета-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента / О. Н. Ростовцева [и др.] / III Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине: материалы науч.-практ. конф. - Тула, 2004. - С. 204-205.

10. Лечение острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента - кардиогемодинамические эффекты и влияние на прогноз / Л. А. Иванова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - № 9. - С. 341-344.

11. Кардиогемодинамические эффекты бета-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных сахарным диабетом 2 типа, осложнившимся острыми коронарными синдромами / Л. А. Иванова [и др.] // Приложен, к журн. «Кардиовас-кулярная терапия и профилактика». - 2004. - Т. 3, № 4.. с. 190.

12. Басит С. X. Лечение нестабильной стенокардии у больных сахарным диабетом 2 типа бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента: кардиогемодинамические эффекты и влияние на прогноз / С. X. Басит, Л. А. Иванова, С. Г. Ка-норский // III Всероссийский диабетологический конгресс: материалы науч.-практ. конф. - Москва, 2004. - С. 232-233.

13. Иванова Л. А. Эффект влияния лечения различными сахароснижа-ющими препаратами на летальность и смертность у больных с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа / Л. А. Иванова // III Всероссийский диабетологический конгресс: материалы науч.-практ. конф. - Москва, 2004. - С. 174-175.

14. Ivanova L. A. The influence of different blood levels of glucose on complications, fatal outcome and relapse after acute myocardial infarction in patients with and without diabetes / L. A. Ivanova // Diabetes and Metabolism 18th International Diabetes Federation Congress: poster displays. - Paris, 2003. - Vol. 29. - 4S 327-328.

15. Ivanova L. A. Effect of influence of treatment by various antidiabetic agents on lethality and mortality in patients with acute coronary syndrome and Type 2 diabetes mellitus / L. A. Ivanova II The European Association for the Study of Diabetes: abstract. - Munich, 2004. - P. 433.

16. Иванова Л.А. Оптимизация фармакотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа с инфарктом миокарда или с нестабильной стенокардией в анамнезе / Л. А. Иванова // Сахарный диабет. - 2006. -№4.-С. 9-12.

17. Иванова Л.А. Оптимизация фармакотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа, перенесших инфаркт миокарда или с нестабильную стенокардию / Л. А. Иванова // V Всероссийский конгресс эндокринологов: сб. науч. ст. - Москва, 2006. - С. 124.

18. Иванова Л.А. Сахарный диабет - сердечно-сосудистое заболевание? / Л. А. Иванова // V Всероссийский конгресс эндокринологов: материалы науч.-практ. конф - Москва, 2006. - С. 673.

19. Иванова Л.А. Влияние уровня гликемии на течение и прогноз острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа / Л. А. Иванова // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - № 1. - С. 35-38.

20. Иванова Л.А. Результаты влияния гипогликемизирующей терапии на летальность и смертность больных сахарным диабетом, осложнившимся острыми коронарными синдромами / Л. А. Иванова // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - № 2. - С. 20-23.

21. Иванова Л.А. Особенности нарушений углеводного обмена у больных в острой стадии инфаркта миокарда и после выписки из стационара / Л. А. Иванова // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. 10, № 6. -С. 539-540.

22. Иванова Л.А. Гипогаикемизирующая терапия, летальность и смертность больных сахарным диабетом 2 типа, осложнившимся острыми коронарными синдромами / Л. А. Иванова // Пермский медицинский журнал. - 2007. - № 6. - С. 52-59.

23. Иванова Л.А. Гликемический контроль при острых коронарных синдромах у больных сахарным диабетом 2 типа: достижение цели важнее применявшегося средства / Л. А. Иванова // Сахарный диабет. -2008.-№ 1.-С. 22-25.

24. Иванова Л.А. Сравнение кардиогемодинамических, биохимических и прогностических эффектов карведилола и атенолола у больных сахарным диабетом 2 типа, перенесших эпизод нестабильной

стенокардии / Л. А. Иванова // Сахарный диабет. - 2008. - № 2. - С. 4043.

25. Иванова Л.А. Результаты сравнения карведилола с атенололом у больных сахарным диабетом 2 типа, сочетанным с нестабильной стенокардией / Л. А. Иванова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2008. - Т. 2, № 1. - С. 54-57.

26. Иванова Л.А. Влияние эналаприла и бисопролола на функцию почек у больных сахарным диабетом 2 типа, перенесших инфаркт миокарда / Л. А. Иванова, О.Н. Ростовцева // Кубанский научный медицинский вестник. -2008. - № 1-2. - С. 61-64.

Подписано в печать - 14.09.2008. Формат 60*84 1/16 Гарнитура Times. Печать - ршография Усл.-печл. 2,0 Тираж 100 экз. Заказ .№ 19

Отпечатано в типографии "АСВ-Полиграфия", г. Краснодар, ул. 40-летия Победы, 146