Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Оптимизация локальной противовоспалительной терапии при остеоартрозе коленных суставов

На правах рукописи

Парусов Илья Александрович

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛОКАЛЬНОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ

14.00.39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль - 2009

003481192

Диссертация выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор Носков Сергей Михайлович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Коршунов Николай Иванович

Доктор медицинских наук, профессор Немцов Борис Федорович

Ведущая организация: Институт ревматологии РАМН, г. Москва

00

Защита состоится «с^У» ИМаХ^^ 2009 г. в №

_часов на заседании дис-

сертационного совета Д 208.119.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" по адресу: 150000 г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ЯГМА Рос-здрава по адресу: 150000 Ярославль, ул. Революционная, 5.

Автореферат разослан I

009 г.

Л

Ученый секретарь диссертационного совета ^ ^ У Чижов П. А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Аюуальность проблемы

Остеоартроз (ОА) - гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц (Е.Л.Насонов, 2008, О.М. Jlec-няк, 2006; K.D.Brandt, 2005). Смещение акцентов в понимании сущности патологического процесса от болезни хряща к заболеванию с параллельным поражением хряща, синовии и субхондральной кости привело к пересмотру концепций как научных разработок, так и лечебных мероприятий (E.Arden, 2008; W.Zhang, 2008).

Остеоартроз (остеоартритическая болезнь) характеризуется болями в суставах, их чувствительностью при пальпации, ограничением подвижности и крепитацией, изредка выпотом и различной степенью воспаления, не сопровождаемого системными эффектами (В.А.Насонова; D.M.Reid, 2008). Представление об остеоартрозе, как об исключительно дегенеративном поражении, ушло в прошлое. Воспалительная теория получила свое развитие после установления ключевой роли провоспалительных цитокинов IL-ip и TNF-a в патогенезе остеоартроза (X.Yang et al., 2008).

Воспаление является наиболее универсальным патологическим процессом, лежащим в основе клинических проявлений остеоартроза. О важной роли воспаления в развитии остеоартроза свидетельствуют многие факты: наличие гиперплазии и мононуклеарно-клеточной инфильтрации синовиальной оболочки сустава, не отличимой от таковой при ревматоидном артрите (P.Korkusuz, 2005), увеличение экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-kB, регулирующего синтез «провоспалительных» медиаторов, связь между стойким увеличением концентрации СРБ и про1рессированием ОА, благоприятный эффект внутрисуставного введения глюкокортикоидов и других «антиартрозных» препаратов (например, диацерина), значительные преимущества нестероидных противовоспалительных препаратов (диклофенак) по сравнению с парацетамолом (И.А.Зборовская, 2006; J.A.Buckwalter, 2007). Ряд исследователей полагает,

что такая «антиартрозная» терапия, как применение хондропротекторов и производных гиалуроновой кислоты, является по сути противовоспалительной (Н.И.Коршунов, 2003; C.T.Wang et al., 2006).

Внутрисуставные инъекции кортикостероидов в настоящее время лидируют по частоте назначений среди других лекарственных средств (В.В.Бадокин, 2007; M.N.De Haan, 2007). Слабое или кратковременное действие двух предыдущих инъекций ппококортикостероидных препаратов является относительным противопоказанием к внутрисуставной манипуляции (Л.И.Алексеева, 2008). Кроме того неэффективность внутрисуставной кортикостероидной терапии вследствие развития резистентности тканей сустава к глюкокортикостероидам отмечается у 10% больных (В.Н.Коваленко, 2005). Изложенные выше факты являются обоснованием для проведения исследований в области поиска альтернативной локальной противовоспалительной терапии. В качестве подобного препарата может выступать Проспидин (Б.Ф.Немцов, 2000).

Цель работы

Повышение эффективности локальной противовоспалительной терапии при остеоартрозе коленных суставов на основе сравнительного изучения симптоматического действия внутрисуставных инъекций Проспидина и глюкокор-тикостероидов.

Задачи исследования

1. Изучить влияние Проспидина на витальные характеристики синовио-цитов и лейкоцитов синовиальной жидкости при внутрисуставном введении лекарственного средства.

2. Исследовать изменения уровня лейкотриенов, липидных перекисей и стабильных метаболитов оксида азота в синовиальной жидкости у больных ос-теоартрозом коленных суставов после внутрисуставного введения Проспидина.

3. Провести сравнительное испытание терапевтической ценности внутрисуставного введения Проспидина и глюкортикостероидов при одномесячном наблюдении и выявить предикторов клинической эффективности.

4. Определить клиническую эффективность повторных курсов локального применения Проспидина при остеоартрозе коленных суставов.

Научная новизна

1. Впервые при ОА коленных суставов оценены витальные характеристики синовиоцитов и лейкоцитов синовиальной жидкости под воздействием Про-спидина в условиях in vivo и в модельных экспериментах.

2. Впервые получены данные об изменении концентрации провоспали-тельных интерлейкинов, продуктов перекисного окисления липидов и стабильных метаболитов азота в синовиальной жидкости у больных ОА коленных суставов после внутрисуставного введения Проспидина.

3 . Впервые установлено, что внутрисуставные инъекции Проспидина при ОА коленных суставов обладают обезболивающим действием и уменьшают функциональную несостоятельность в степени, сравнимой с действием гспоко-кортикостероидов.

4. Впервые выявлено, что основным предиктором эффективности локальной терапии Проспидином является клиническая выраженность вторичного синовита.

Практическая значимость

1. Установлено, что внутрисуставное введение Проспидина больным ОА коленных суставов может быть альтернативой внутрисуставному введению ппококортикостероидов в случае наличия предубежденности в отношении стероидной терапии и высоком риске нежелательных лекарственных реакций, в частности у больных с метаболическим синдромом.

2. Показано, что эффективность терапии Проспидином зависит от стадии артроза и, в большей мере, выраженность синовиального фиброза.

3. Доказано, что у больных ОА с рецидивирующим болевым синдромом возможно повторное проведение терапии Проспидином с интервалом в три месяца без снижения клинической эффективности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Внутрисуставное введение Проспидина при ОА коленных суставов обладает явным положительным клиническим воздействием как в отношении метаболических изменений ( концентрации интерлейкинов и TNF-a, уровня диеновой конъюгации), так и болевого синдрома и функционального состояния коленных суставов.

2. Симптоматическое действие Проспидина при внутрисуставном введении сравнимо с таковым при интраартикулярных инъекциях гаюкокортикостероидов.

3. Благоприятные клинические эффекты Проспидина при ОА коленных суставов наиболее выражены при наличии вторичного синовита.

4. Повторные курсы лечения Проспидином с интервалом в три месяца на протяжении года не сопровождаются снижением обезболивающего действия локальной терапии.

Внедрение результатов в клиническую практику

Основные положения диссертации внедрены в практику работы городского ревматологического отделения МКУЗ МСЧ ЯЗДА, ревматологического отделения НУЗ «ДКБ на станции Ярославль ОАО РЖД». Материалы работы используются при обучении студентов и ординаторов Ярославской государственной медицинской академии на кафедре госпитальной терапии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Российском конгрессе по остеопорозу, Ярославль (2005); научно-практической конференции «Новое в ревматологии», Тюмень (2006); II конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний», Воронеж (2006); I Национальном конгрессе терапевтов, Москва (2006).

Диссертация выполнена на кафедре госпитальной терапии в соответствии с планом научных исследований ГОУВПО ЯГМА Росздрава. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции кафедр факультетской терапии, клинической фармакологии, клинической лабораторной диагностики, кафедры терапии ФПДО, госпитальной терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУВПО ЯГМА Росздрава.

Результаты научных исследований опубликованы в 12 печатных работах (одна статья в журнале из списка ВАК). Авторские права защищены 2 патентами на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 93 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, заключения,

выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 316 источников, из них 91 отечественных и 225 иностранных работ. Диссертащш иллюстрирована 14 рисунками и 82 таблицами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Результаты работы основаны на данных наблюдения за 95 больными с первичным остеоартозом коленных суставов. Пациенты находились на лечении в городском ревматологическом отделении на базе МКУЗ МСЧ ЯЗДА (главный врач к.м.н. Е.В.Белоруков), а также под диспансерным наблюдением на кафедре госпитальной терапии ГОУВПО Ярославская государственная медицинская академия Росздрава.

Согласно рабочей классификации ОА различали первичный и вторичный ОА. Выделяли узелковую и безузелковую формы, поли- и олигоостеоартроз, вариант течения ОА. При определении рентгенологической стадии заболевания использовали классификацию .Ш.Ке^геп и ^БХаитеше (1958).

Диагноз синовита основывался на традиционно исследуемых симптомах согласно рекомендациям Института ревматологии (1993): боль в покое и при движении, изменение ритма болей, болезненность при пальпации в проекции суставной щели, местное повышение температуры кожи над пораженным суставом, дефигурация, увеличение сустава в объеме, появление или нарастание утренней скованности в суставе.

Общая клиническая характеристика больных, принявших участие в исследовании, отражена в таблице 1.

Клиническое обследование больных Клинический осмотр больных ОА проводился по общепринятым методическим подходам.

Для определения эффективности проводимой терапии определялась оценка боли по ВАШ, продолжительность утренней скованности, применялись стандартизированные опросники \VOMAC и Лекена. Общая оценка эффективности лечения больным и врачом по следующей градации: «значительно лучше», «лучше», «без перемен», «хуже».

Таблица 1

Клиническая характеристика больных

Показатели Число больных остеоартрозом %

Число больных 95 100

Женщины 95 100

Средний возраст 56,7 ±8,7

Длительность заболевания 6,9 ±1,8

Индекс массы тела 31,4± 2,3

Первичный остеоартроз 95 100

Moho-, олигоартроз 38 40,0

Полиостеоартроз узелковый 45 47,4

Полиостеоартроз безузелковый 12 12,6

Рентгенологическая стадия: 1 0

2 66 62,7

3 29 37,3

4 0

Профессиональная деятельность:

Активный труд 27 28,4

Малоактивная или сидячая работа 68 71,6

Индекс Лекена (баллы) 10,6±2,3

Функциональное обследование включало проведение гониометрии коленных суставов, фиксирование времени преодоления вверх и вниз одного стандартного лестничного пролета из 12 ступенек (в секундах), определение работоспособности мышц разгибателей бедра в динамической гравиметрической пробе (Красивина И.Г. и соавт. 2007).

Инструментальное исследование коленных суставов

1. Рентгенография кистей, стоп и коленных суставов.

2. Ультразвуковое исследование коленных суставов осуществлялось на ультрасонографе "Vivid-3" (Japan) с использованием линейного датчика с частотой 7,5 МГц в отделении функциональной диагностики МКУЗ МСЧ ЯЗДА (главный врач к,м.н. Е.В.Белоруков).

Количественно анализировали толщину суставного хряща медиального и латерального участков большеберцовой кости (в норме от 2 до 3 мм), объем си-

новиальной жидкости в полости сустава. Ультразвуковые признаки синовита коленных суставов включали: увеличение размеров bursa suprapatellaris, утолщение синовиальной оболочки более 3 мм (в норме толщина синовиальной оболочки до 3 мм), наличие жидкости над надмыщелками бедренной кости. Кроме того, оценивалось также состояние мягких периартикулярных тканей.

Лабораторное обследование

При фазовоконтрастной микроскопии синовиальной жидкости применялся микроскоп Olimpus CX-WVCP 240 (Япония). Этот фрагмент исследования выполнялся врачом В.А.Фуфиной в лаборатории клинической диагностики МКУЗ МСЧ ЯМЗ (главный врач к.м.н. М.Ю.Белокуров).

Проводилось микроскопическое исследование нативнош мазка синовиальной жидкости не позднее, чем через 6 часов после артроцентеза. Оценивались дистрофические изменения лейкоцитов и синовиоцитов в баллах по следующей шкале: 0 баллов - клетка морфологически нормальная); 1 балл - дистрофические изменения незначительные (диаметра клетки < 75% от нормы); 2 балла - дистрофические изменения средней выраженности (диаметр клетки в интервале от 75 до 50% от нормы). 3 балла - дистрофические изменения выраженные (диаметра клетки < 50% от нормы).

Интерлейкины TNF-a и IL-6 определяли в синовиальной жидкости методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы «BioSource - Europe S.A.» согласно рекомендуемой схеме определения. Данный фрагмент исследования выполнялся в лаборатории клинической диагностики НУЗ «ДКБ на станции Ярославль ОАО РЖД» (директор к.м.н. М.С.Могутов).

Лшщдные перекиси определяли по уровню диеновой конъюгации спек-трофотометрическим методом, а уровень нитратов - потенциометрическим методом. Исследования выполнялись на кафедре неорганической химии Ярославской государственной медицинской академии (зав. кафедрой доцент Т.Ю.Широкова).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на PC Pentium IY при помощи программного обеспечения, включающего электронные таблицы Excel 7.00, пакеты статистических программ Primer of Biostatistics (Version 4.03, Copyright 1998, McGraw Hill) и Statistica (Version 6.0, Copyright 2001, StatSoft, Inc). Результаты представлены в виде средней величины ± стандартное отклонение

[М ± а]. Из непараметрических методов использовался критерий у? . Для оценки достоверности повторных событий проводили дисперсионный анализ. За уровень достоверности принималир < 0,05. Достоверные различия по I- критерию Стыо-деша в таблицах обозначены знаком *.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ Особенности метаболического воздействия Проспидина

Особенности локального действия проспидина при остеоартрозе коленных суставов изучали методом фазовоконтрастной микроскопии нативных мазков синовиальной жидкости. Исследование витальных характеристик лейкоцитов и синовиоцитов синовиальной жидкости проводилось по следующей программе: анализ синовиальной жидкости, полученной у больных ОА до и через неделю после внутрисуставного введения Проспидина, физиологического раствора или Триамцинолона (по 8 проб).

Внутрисуставное однократное введение Проспидина приводило к уменьшению в синовиальной жидкости выраженности дистрофических изменений в лейкоцитах и снновиоцитах, тогда как инъекции триамцинолона не обладали подобным эффектом (таблица 2).

Таблица 2

Дистрофические изменения клеток синовиальной жидкости бальных ОА при лечении Проспидином

Препараты Лейкоциты Синовиоцшы

До После До После

Проспидин 10 мг, п = 8 1,75±0,5 1,0 ±0,0* 1,75± 0,5 0,75 ±0,5*

Триамцинолон 40 мг, п=8 1,5±0,6 1,75±0,5 2,0± 0,8 2,25± 0,9

Во фрагмент исследования по изучению влияния Проспидина на уровень провоспалительных цитокинов (1Ь-6 и ЮТ-а) были включены больные со II стадией ОА коленных суставов с явным синовиальным выпотом и величиной пункгата исходно не менее 5,0 мл. Непременным условием было также наличие аспирируемой при проводимом через 4 недели артроцентезе синовиальной жидкости в объеме не менее 2,0 мл. Было отобрано 12 таких больных, из которых 6 получали терапию Проспидином, а 6 -Триамцинолоном.

и

Таблица 3

Концентрации IL-6 в синовиальной жидкости при лечении Проспидином ц Триамцинолоном (pg/ral)

Группы Исходно (среднее значение, 95% доверит, интервал) Через 4 недели (среднее значение, 95% доверит, интервал) Различия (% изменения, критерий Уилкоксона, достоверность)

Проспидин, п=6 453,6 404,2 - 503,1 70,8 37,7-104,0 -84,4 W=21, р< 0,032

Триамцинолон, п=6 421,6 354,1-489,24 82,5 25,2- 139,9 -80,2 W=21,p< 0,032

Снижение средних значений IL-6 в группах Проспидина и Триамцино-лона составило 84,4 и 80,2% соответственно (W=21, р<0,032). Дисперсионный анализ выявил достоверное уменьшение концентрации IL-6 как в группе Проспидина (F = 158, р =0,000), так и Триамцинолона (F = 56,3, р = 0,000). Дисперсионный анализ повторных изменений не обнаружил разницы между динамикой уровней IL-6 в группах Проспидина и Триамцинолона (F = 0,65, р = 0,45) (таблица 3).

Снижение средних значений TNF-a в группах Проспидина и Триамцинолона достигло 32,5 и 38,7% соответственно (W=19 и 15, р<0,032). Дисперсионный анализ обнаружил достоверное уменьшение концентрации TNF-a как в ipyraie Проспидина (F = 10,1; р =0,01), так и Триамцинолона (F = 14,8; р = 0,003). Дисперсионный анализ повторных изменений не выявил разницы между динамикой уровней TNF-a в группах Проспвдина и Триамцинолона (F = 0,15; р = 0,71) (таблица 4).

Таблица 4

Концентрации TNF-a в синовиальной жидкости при лечении Проспидином и Триамцинолоном (pg/ml)

Группы Исходно (среднее значение, 95% доверит, интервал) Через 4 недели (среднее значение, 95% доверит, интервал) Различия (% изменения, критерий Уилкоксона, достоверность)

Проспидин, п=6 5,93 5,32-6,55 4,00 2,99-5,01 -32,5 W=19, р < 0,062

Триамцинолон, п =6 5,63 4,82-6,44 3,45 2,69-4,21 -38,7 W=15,p< 0,062

Уровень липидных перекисей в синовиальной жидкости снижался на 35,5% (р < 0,05) после введения Проспидина и на 56,2% (р < 0,05) после введения триамцинолона. Различия между группами Проспидина и триамцинолона не были достоверными.

Внутрисуставное введение Проспидина привело к уменьшению концентрации стабильных метаболитов азота в синовиальной жидкости на 62% (р < 0,05). Инъекции Триамцинолона не сопровождались заметным изменением изучаемого показателя (таблица 5).

Таблица 5

Липидныс перекиси и уровень нитратов в синовиальной жидкости больных ОА при лечении Проспидином

Терапия Диеновые конъюгаты нмоль/мл Нитрат-ионы мкмоль/мл

До После До После

Проспидин, п = 6 2,17+0,75 1,4+0,6* 3,65+1,6 1,38+0,7*

Триамцинолон, п=6 0,95+0,5* 3,3+1,5

Проведенные исследования позволили сделать заключение о том, что метаболические последствия внутрисуставного применения Проспидина при ос-теоартрозе коленных суставов можно рассматривать как положительные.

Клиническое значение внутрисуставного введения Проспидина

Клинические испытания включали определение терапевтической ценности локального применения Проспидина в сравнении с внутрисуставным введением Триамцинолона в срок 4 недели после начала лечения.

Интенсивность боли по ВАШ у больных группы Проспидина до начала лечения была на 11% (р < 0,05) больше, чем у пациентов группы ГКС.

Процент снижения выраженности боли при обоих видах лечения был практически одинаков, и к окончанию четвертой недели наблюдения выраженность дневной боли в группах не различалась (р > 0,05) (таблица 6).

13

Таблица б

Оценка боли по ВАШ при внутрисуставном введении Проспидина

Показатель Проспидин (п=41) ГКС (п=40)

Исходно 4 недели Исходно 4 недели

ВАШ день (мм) 67,0+13,5 43,4+12,8 60,9+12,8 38,3+10,2

-35,2%, 1 = 7,78 -37,1%, 1= 8,16

Интенсивность боли по опроснику \VOMAC через месяц после начала лечения одинаково уменьшалась как при лечении Проспидином (- 44,3% , р < 0,05), так и кортикостероидами (-45%, р < 0,05) (таблица 7).

Таблица 7

Оценка боли по \YOMAC при внутрисуставном введении Проспидина

Показатель Проспидин (п=41) ГКС (п=40)

Исходно 4 недели Исходно 4 недели

Оценка боли по \VOMAC (ранг от 5 до 25 баллов) 12,32±1,23 6,86+0,87 11,73±1,09 6,33+0,72

-44,3%, 1 = 22,2 -46,0%, 1 = 26,5

Оценка динамики пальпаторной болезненности в области межсуставной щели коленного сустава выявила одинаковые значения в группе Проспидина и Триамцинолона, тогда как суммарная периартикулярная болезненность достоверно снижалась только при внутрисуставном введении Триамцинолона.

Продолжительность утренней скованности до начала терапии была сравнима в группах Проспидина и Триамцинолона Тридцатиминутный порог она превышала в 4 случаях среди больных группы Проспидина и в 2 - Триамцинолона.

Таблица 8

Оценка продолжительности утренней скованности при внутрисуставном введении Проспидина

Показатель Проспвдин (п=41) ГКС (п=40)

Исходно 4 недели Исходно 4 недели

Продолжительность утренней скованности (мин) 24,8±16,5 11,4+12,2 22,5±9,4 9,8+6,4

-54,0%, 1 = 4,14 -56,4%, {= 7,1

К контрольному осмотру снижение продолжительности утренней скованности составило 54,0% (р = 0,001) при лечении Проспидином и 56,4% (р = 0,001) при терапии ГКС. Статистически достоверной разницы во влиянии Проспидина и Триамцинолона на время утренней скованности у больных ОА коленных суставов не выявлено (таблица 8).

Оценка интенсивности утренней скованности по опроснику \VOMAC исходно была несколько выше в группе больных, получивших лечение Проспидином (+12,5%, р < 0,05).

Таблица 9

Динамика интенсивности утренней скованности при лечении Проспидином и Триамцинолоном

Показатель Проспидин (п=41) ГКС (п=40)

До лечения Через 4 недели До лечения Через 4 недели

Оценка утренней скованности по \VOMAC (ранг от 2 до 10) 6,12±0,68 4,23±0,52 5,44±0,63 3,78±0,48

-30,8%, 1=14,1* -30,5%,1=13,4*

Снижение показателя в ходе месячного периода наблюдения было практически одинаковым в обеих группах (30,8 и 30,5%, р > 0,05). В итоге значения в группе Проспидина превышали таковые в группе ГКС на 11,9% (р < 0,05) (таблица 9).

Объем движений в коленных суставах возрастал после терапии Проспидином на 19% (р < 0,05). Похожим образом он изменялся и в группе лечения Триамцинолоном (+15,6%; р < 0,05).

Время прохождения лестничного пролета составило 25,9 секунд в группе Проспидина и 23,8 секунд в группе Триамцинолона (различия не достоверны, I = 1,13; р = 0,26). В ходе терапии обоими препаратами отмечалось незначительное (13,3 и 12,1%) и не достигшее достоверного уровня (р > 0,05) увеличение скорости преодоления лестничного пролета.

Скорость ходьбы по ровной местности больные группы Проспидина увеличили на 16,4% (р = 0,031), а пациенты группы Триамцинолона - на 20,6% (р = 0,000). При этом, если изначальное время прохождения 30 метров пациентами обеих групп практически не различалось (р = 0,25), то после месяца наблюдения

оно было достоверно меньше у больных группы Триамцинолона (-12,9%; р = 0,048).

Исходно физическая работоспособность четырехглавой мышцы бедра у больных, получивших лечение Проспидином, была достоверно ниже, чем в группе Триамцинолона (-51,6%; 1 = -3,23; р = 0,002) (таблица 10).

В ходе терапии Проспидином толерантность четырехглавой мышцы бедра к физической нагрузке возросла на 206% (р = 0,001), а Триамцинолоном - на 97,1% (р = 0,001). Средние значения показателя в группах Проспидина и Триамцинолона после терапии были сравнимы (1 = 1,98; р > 0,05).

Таблица 10

Динамика работоспособности мышц бедра при лечении Проспидином и Триамцинолоном

Показатель Проспидин (п=41) ГКС (п=40)

Исходно 4 недели Исходно 4 недели

Физическая толерантность квад-рицепса (Дж) 13,2±18,6 40,4+33,1 27,3±20,5 53,8+26,7

206%, 1 = 4,57* 97,1%, 1 = 6,38*

Функциональные возможности коленных суставов по индексу \VOMAC при лечении Проспидином улучшались на 26,8% (р = 0,001), при терапии Триамцинолоном- на 31,1% (р = 0,001) (таблица 11).

Таблица 11

Динамика функционального компонента индекса \VOMAC при внутрисуставном введении Проспидина

Показатель Проспидин(п=41) ГКС (п=40)

Исходно 4 недели Исходно 4 недели

Оценка функциональной недостаточности по \УОМАС (ранг от 17 до 85 баллов) 48,12±9,03 35,2+7,48 44,83±7,51 33,1+5,35

-26,8%, 1 = 7,03 -31,1%^= 8,07

Каких-либо статистически достоверных различий во влиянии Проспидина и Триамцинолона на динамику функционального компонента индекса \VOMAC в течение месяца наблюдения не получено.

Индекс Лекена у больных, получавших терапию Проспидином, изначально не отличался от такового у лиц группы Триамцинолона (1 = 1,6; р = 0,1). В ходе терапии Проспидином наблюдалось достоверное уменьшите индекса Лекена на 30% (р = 0,001), Триамцинолоном- на 40,3% (р = 0,001) (таблица 12).

Таблица 12

Динамика индекса Лекена при внутрисуставном введении Проспидина

Показатель Проспидин (п=41) ГКС (п=40)

Исходно 4 недели Исходно 4 недели

Оценка функциональной несостоятельности по индексу Лекена (ранг от 0 до 26 баллов) 12,3±3,03 8,5+2,55 11,4±2,48 6,8+2,95

-30,8%, 1 = 9,5 -40,3%, 1= 7,87

К контрольному осмотру через 4 недели индекс Лекена был практически несколько ниже в группе Триамцинолона (-20%, 1 = 2,8; р = 0,006). Степень тяжести гонартроза по индексу Лекена после обоих видов лечения снизилась от значительно выраженной до средней.

Ультразвуковая визуализация действия Проспидина

Изначально объем синовиальной жидкости в полости коленных суставов по данным УЗ-исследования в группах Проспидина и Триамцинолона был примерно одинаковым и составил 13,2 и 14,2 мл (р > 0,05). После внутрисуставного введения Проспидина количество синовиальной жидкости в полости коленных суставов снизилось на 69,7% (р = 0,000) после терапии Проспидином и на 59,8% (р = 0,000) после лечения Триамцинолоном (таблица 13).

К контрольному осмотру уровень синовиальной жидкости в полости коленного сустава при терапии Проспидином был на 29,8% 0 = 2,06, р = 0,042) меньше, чем при лечении Триамцинолоном.

Таблица 13

Динамика синовиального выпогга при внутрисуставном введении Проспидина

Показатель Проспидин (п=41) ГКС (п=40)

Исходно 4 недели Исходно 4 недели

Объем синовиальной жидкости (по данным УЗ-исследования) (мл) 13,2±5,4 4,0+3,2 14,2±6,1 5,7+4,2

-69,7%, 1= 9,4 -59,8%, 1 = 7,3

Толщина синовиальной оболочки в сравниваемых группах пациентов составила 3,43 и 3,56 мм соответственно.

17

Таблица 14

Динамика толщины синовиальной оболочки при внутрисуставном введении Проспвдина

Показатель Проспидин(п=41) ГКС (п=40)

Исходно 4 недели Исходно 4 недели

Толщина синовиальной оболочки (мм) 3,43±1,69 2,74+1,26 3,56±1,82 3,17+1,44

-20,1%, 1 = 2,1 -10,9%, 1= 1,07

После терапии Проспидином наблюдалось достоверное уменьшение толщины синовиальной оболочки коленного сустава (-20,1%, 1=2,1; р = 0,042). При лечении Триамцинолоном достоверных изменений данного показателя не отмечено (-10,9%; р > 0,05) (таблица 14).

Предикторы клинической эффективности Проспидина

По степени изменения ВАШ оценка эффекта терапии была подразделена на три категории: с изменением менее 25%, от 25 до 50% и более 50%. По критерию хи-квадрат в группе Проспидина были зафиксированы такие же исходы терапии к окончанию месячного курса наблюдения, как и в группе Триамцино-лона. По абсолютным значениям в группе Проспидина было больше пациентов с невысокой эффективностью лечения, меньше с умеренным эффектом терапии и больше с высокой эффективностью лечения (таблица 15). Эти различия не достигли уровня достоверности.

Таблица 15

Оценка эффекта терапии Проспидином по ВАШ

Степень изменения ВАШ (мм) Проспидин (п=41) ГКС (п=40)

До 25% 11 (26,8%) 7 (17,5%)

От 25 до 50% 20 (48,8%) 24 (60,0%)

Более 50% 10 (24,2%) 9 (22,5%)

В зависимости от достигнутого эффекта терапии Проспидином изначальные клинические параметры подразделялись на две категории: у лиц с умеренным эффектом терапии (снижение ВАШ менее 50%) и лиц с хорошим эффектом (снижение ВАШ более 50%).

Статистически достоверные различия зависимости эффекта терапии Проспидином были зафиксированы по двум регистрируемым клиническим па-

раметрам: 1) пальпаторная болезненность межсуставной щели; 2) толщина синовиальной оболочки (таблица 16).

Таблица 16

Предикторы эффективности внутрисуставного введения Проспидина

Динамика ВАШ Проспидин Болезненность межсуставной щели Толщина синовиальной оболочки

<50%, п = 31 0,96±0,69 3,22+0,85

> 50%, п = 10 2,21±1,23 4,05+1,07

1 = 4,06; р = 0,000 1 = 2,52; р = 0,016

Балльная оценка пальпаторной болезненности в области межсуставной щели коленного сустава у пациентов с последующим достижением хорошего клиническою эффекта была в 2,3 раза выше, чем у больных с умеренным эффектом (1 = 4,06; р = 0,000). Достоверно больше у таких пациентов была и регистрируемая при УЗ-исследовании толщина синовиальной оболочки (+25,8%, I = 2,52; р = 0,016).

Статистически достоверные различия зависимости эффекта терапии Триамцинолоном были зафиксированы по четырем регистрируемым клиническим параметрам: 1) возраст пациентов; 2) рентгенологическая стадия; 3) клиническая выраженность синовита; 3) объем синовиальной жидкости при УЗ-исследовании (таблицы 17,18).

Таблица 17

Клинические предикторы эффективности внутрисуставного введения Триамцинолона

Динамика ВАШ Триамцинолон Возраст больных Рентгенологическая стадия

<50%, п = 31 61,9±8,8 2,45+0,50

> 50%, п = 9 54,0±8,7 2,11+0,33

1 = 2,57, р =0,014 1 = 2,53, р =0,015

Недостаточный терапевтический эффект на введение Триамцинолона отмечался у больных более старшей возрастной группы (14,6%; р = 0,014), имеющих большую рентгенологическую стадию артроза (16,1%; р = 0,015).

Оказалось, что локальная терапия гаюкокортикостероидами была гораздо более эффективна у лиц с минимальными клиническими признаками вторичного синовита (1 = 2,57; р = 0,014) по сравнению с пациентами с несомненным увеличением выпота в полость коленного сустава.

Таблица 18

Инструментальные диагностические предикторы эффективности внутрисуставного введения Триамцинолона

Динамика ВАШ Триамцинолон Выраженность синовита Объем синовиальной жидкости (УЗИ)

<50%, п = 31 0,5±0,82 15,31+8,66

> 50%, п = 9 0,03±0,05 6,55+4,00

1 = 2,57, р =0,014 г = -12,03, р =0,000

По данным УЗ-исследования, количество синовиальной жидкости у больных, достигших хорошего клинического эффекта, изначально было в 2,33 раза меньше, чем у бальных с умеренным эффектом (1 = -12,03; р = 0,000).

Для подтверждения положения о зависимости клинического эффекта Триамцинолона от количества синовиальной жидкости, выявляемого при УЗ-исследовашш, дополнительно был произведен тот же расчет с определением количества синовиальной жидкости, аспирируемой при артроцентезе (таблица 19).

Таблица 19

Зависимость эффективности внутрисуставного введения Триамцинолона от объема полученного при артроцентезе пунктата

Динамика ВАШ Триамцинолон Количество синовиальной жидкости при артроцентезе

<50%, п = 31 12,2±5,4

> 50%, п = 9 5,7±2,3

1 = 3,49, р =0,001

Более выраженный клинический эффект зарегистрирован у лиц с меньшим количеством аспирированной при артроцентезе синовиальной жидкости.

Таким образом, по степени снижения ВАШ различия между Проспиди-ном и Триамцинолоном не имеют достоверной значимости. Наиболее благоприятный исход терапии Проспидином определялся меньшей болезненностью при

пальпации в области межсуставной щели коленного сустава и меньшей толщиной синовиальной оболочки при УЗ-исследовании. Наиболее существенные положительные клинические результаты при лечении Триамцинолоном определялись более молодым возрастом, меньшей рентгенологической стадией, выраженностью синовита и меньшим объемом синовиальной жидкости при УЗ-исследовании и артроцентезе.

Оценка эффективности терапии Проспидином больными и врачами

В таблицах 20 и 21 представлена оценка эффективности терапии самими пациентами и врачами, проводившими исследование. Эффективность терапии предлагалось оценить в трех градациях: «без эффекта», «лучше» и «значительно лучше».

Таблица 20

Эффективность лечения Проспидином и Триамцинолоном, по оценке больного

Эффективность по оценке больного Проспидин, и =41 ГКС, п=40

п % а %

Без эффекта 8 19 10 25

Улучшение 27 66 23 57

Значительное улучшение 6 15 7 18

Таблица 21

Эффективность лечения Проспидином и Триамцинолоном по оценке врача

Эффективность по оценке врача Проспидин, п=41 ГКС, п=40

п % п %

Без эффекта И 27 12 30

Улучшение 25 61 23 57

Значительное улучшение 5 12 5 13

Никаких достоверных различий в оценке эффективности между Проспидином и Триамцинолоном больными и врачами не выявлено.

Оценка эффективности повторных курсов применения Проспидина

Повторные курсы внутрисуставного введения Проспидина были применены у 14 больных ОА коленных суставов. Показанием для повторных курсов считали возобновление болевого синдрома до уровня выше 50 мм ВАШ и наличие синовиального выпота, подтвержденного клинически и методом ультразвуковой визуализации. Повторные курсы Проспидина проводили в сроки, кратные 3 месяцам. В таблице 22 отражена частота выполненных курсов внутрисуставного введения Проспидина по месяцам.

Таблица 22

Число больных с повторными курсами Проспидина

Интервал (месяцы) Число курсов Проспидина

3 7

6 4

9 2

12 1

Таким образом, в течение года повторные курсы Проспидина были выполнены у 34,1% больных, причем половина го них пришлась на ближайшие 3 месяца.

Результаты лечения повторными инъекциями Проспидина внутрисустав-но сравнивали с таковыми в группе первоначальной терапии (41). В качестве регистрируемых параметров остановились на оценке боли по ВАШ (таблица 23) и суммарном счете индекса \VOMAC (таблица 24).

Таблица 23

Динамика ВАШ при первом и повторном курсах терапии Проспидином

Сроки оценки ВАШ Начальный курс н — 41 Повторный курс п= 14

Исходно 67,0+13,5 61,8+6,3

Через 4 недели 43,4+12,8 42,6+5,8

-35,2%, 1 = 7,78 -31,1%, 1 = 8,38

Средние исходные значения ВАШ при первом и повторном курсах были сравнимы. Снижение показателя составило 35,2 и 31,1% соответственно, то есть было одинаковым в обеих группах.

Суммарные значения индекса \VOMAC имели сравнимые значения до и после терапии Проспидином как при первом, так и при повторном курсах лечения.

Итак, повторные курсы внутрисуставного введения Проспидина в течение года наблюдения столь же эффективны при лечении больных ОА коленных суставов, как и начальная терапия.

Таблица 24

Изменения суммарного счета индекса \VOMAC при начальном и повторных курсах лечения Проспидином

Сроки оценки Начальный курс Повторный курс

"ЖЗМАС п= 41 п= 14

Исходно 68,0+11,4 64,4+9,1

Через 4 недели 42,7+9,8 41,0+9,0

-37,2%, 1 = 10,77 -36,3%, 1 = 6,84

Нежелательные лекарственные реакции при терапии Проспидином

У больных после введения Проспидина системных реакций не было. У 7 пациентов (17%) отмечалось усиление боли в суставе, подвергнутом пункции. В группе Триамцинолона системных побочных эффектов выявлено не было, у 4 больных (10%) непосредственно после внутрисуставного введения наблюдалось обострение болевого синдрома, потребовавшее увеличения дозы НПВП на протяжении двух суток.

Таким образом, трехразовое с интервалом в три дня внутрисуставное введение Проспидина больным ОА коленных суставов с выраженным болевым синдромом и явным синовиальным выпотом проявляет отчетливое анальгети-ческое и противовоспалительное действие. Предлагаемая схема применения Проспидина отличается безопасным профилем нежелательных лекарственных реакций, может повторяться через три месяца без снижения терапевтической ценности и рассматриваться как альтернативная интраартикулярной терапии гшококортикостероидами.

Выводы

1. Терапия Проспидином через месяц после начала внутрисуставного введения приводила к существенному уменьшению выраженности суставных болей как по шкале ВАШ (-37,2%; р<0,05), так и по индексу WOMAC (_44;3%; р<0,05). Статистический анализ не выявил различий в степени аналь-гетического эффекта при лечении Проспидином и Триамцинолоном.

2. Благоприятные изменения объективных показателей и субъективной оценки функциональной недостаточности в группе терапии Проспидином проявлялись увеличением объема движений в коленных суставах (+19%; р<0,05), толерантности к физической нагрузке мышц - разгибателей колена (+206%; р<0,05) и скорости ходьбы по ровной поверхности (+16,4%; р<0,05), уменьшением значений функционального компонента индекса WOMAC (-26,8%; р<0,05) и индекса Лекена (-30,8%; р<0,05). Различия во влиянии терапии Проспидином и Триамцинолоном на функциональную несостоятельность коленных суставов при ОА не достоверны.

3. Через неделю после внутрисуставного введения Проспидина в условиях in vivo обнаруживается снижение выраженности дистрофических изменений в клетках синовиальной жидкости у больных остеоартрозом коленных суставов, тогда как после инъекций триамцинолона подобного эффекта не отмечалось.

4. В синовиальной жидкости через 4 недели после начала курса внутрисуставного введения Проспидина отмечается снижение концентрации IL-6 (-84,4%, р<0,05) и TNF-a (-32,5%, р<0,05). В груше лечения триамцинолоном динамика исследуемых провоспалительных цитокинов составила -80,2% (р<0,05) и -38,7% (р<0,05) соответственно. Снижение уровня липидных перекисей и концентрации стабильных метаболитов азота в синовиальной жидкости составило -35,5% (р<0,05) и -62% (р<0,05) в группе Проспидина и -56,2% (р<0,05) и -9,9% (р>0,05) в группе триамцинолона.

5. Повторный курс внутрисуставного введения Проспидина в течение года наблюдения столь же эффективен при лечении больных ОА коленных суставов, как и первый курс терапии. Среднее снижение суммарных значений индекса WOMAC при повторных введениях составило 36,3% (р<0,05), тогда как

при начальном лечении - 37,2% (р<0,05). Нежелательных лекарственных реакций на повторное внутрисуставное введение Проспидина не отмечено.

6. В качестве основного предиктора успешности симптоматического действия Проспидина выступает толщина синовиальной оболочки коленных суставов (4,05+1,07 мм), определяемая при ультразвуковой визуализации, и болезненность при пальпации в области межсуставной щели (2,21 ±1,23 балла). Эффективность лечения Триамцинолоном, напротив, тем ниже, чем больше выраженность синовита и объем синовиального выпота.

Практические рекомендации

1. Внутрисуставное введение Проспидина (по 100 мг трижды с интервалом в три дня) является средством выбора для больных остеоартрозом коленных суставов, имеющих негативное отношение к лечению кортикостероидны-ми препаратами или повышенный риск развития нежелательных лекарственных реакций на гормональную терапию.

2. Проспидин может использоваться в лечении больных остеоартрозом независимо от возраста и сопутствующих ожирения и артериальной гипертен-зии. Проспидин лучше применять у пациентов с выраженным синовитом.

3. При рецидивировании синовита у больных остеоартрозом возможно повторное назначение Проспидина (по 100 мг трижды с интервалом в три дня). Эффективность терапии при этом не снижается.

Список основных научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Проспидин в лечении хронических синовитов при остеоартрозе / Долгова Л.Н., Канавина М.Е., Красивина И.Г., Парусов И.А. // Тезисы докладов П Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва.- 2005- С.181.

2. Эффективность алфлутопа в зависимости от выраженности хронического синовита у больных остеоартрозом / Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Парусов И.А., Снигирева A.B. // Научно-практическая ревматология - 2005.- №3.- С.37.

3. Клиническая эффективность внутрисуставного введения гиалурона-тов у больных с ранними стадиями ОА коленных суставов/ Дыбин С.Д., Марко-

ва Н.Г., Широкова Л.Ю., Парусов И.А., Голикова Ю.В. // Научно-практическая ревматология - 2005,- №3.- С.39.

4. Влияние ожирения на клинические проявления гонартроза при сахарном диабете/ Малькова А.П., Парусов И.А., Семенова О.Г. // Вестник РГМУ. -2005.-№3.-С. 44.

5. Модифицированная анкета оценки здоровья (HAQ) для физической реабилитации при заболеваниях суставов и позвоночника / Носкова A.C., Мар-газин В.А., Могутова И.С., И.А. Парусов // Материалы II Российского конгресса по остеопорозу. - Ярославль, 2005. - С. 192.

6. Действие алфлутопа при гонартритах различной степени выраженности / Долгова JI.H., Красивина И.Г., Парусов И.А., Канавина М.Е. // Материалы I Национального конгресса терапевтов,- Москва.- 2006.- С. 58.

7. Показатель «стоимость-эффективность» в оценке локальной терапии гонартрита / Сазшюва Е.А., Долгова Л.Н., Парусов И.А., Могутова И.С. // Научно-практическая ревматология. - 2006. - №2. - С. 108.

8. Сравнительная эффективность алфлутопа, дипроспана и перфузии суставов при гонартрозе с вторичным синовитом / Парусов И.А., Савинова Е.А., Долгова Л.Н., Широкова Л.Ю. // Материалы научно-практической конференции «Новое в ревматологии». - Тюмень, 2006. - С. 54.

9. Оценка эффективности алфлутопа и дипроспана при остеоартрозе с вторичным синовитом / Савинова Е.А., Парусов И.А., Гаврилова H.A. // Вестник РГМУ. - 2006-№ 2. - С. 58.

10. Возрастные аспекты локальной терапии остеоартрита / Долгова Л.Н., Носков С.М., Красивина И.Г., Парусов И.А. // Клиническая геронтология. - 2007.-№ 2. - С. 7-11.

11. Клиническая эффективность суплазина и алфлутопа при первичном остеоартрите коленных суставов / Савинова Е.А., Носков С.М., Дыбин С.Д., Парусов И.А. // Научно-практическая ревматология. - 2007. - №2. - С. 106.

12. Оценка эффективности применения проспидина при гонартритах / Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Парусов И.А., Дыбин С.Д., Носков С.М. // Научно - практическая ревматология. - 2007.-№2.- С. 106

Патенты на изобретение

1. Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Носкова A.C., Парусов И.А. Способ лечения хронических гонартритов у больных остеоартрозом. Патент на изобретение №2293560. Зарегистрировано в Государственном реестре РФ 20.02.2007.

2. Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Парусов И.А. Способ подготовки к любрикантной терапии. Патент на изобретение №2293559. Зарегистрировано в Государственном реестре РФ 20.02.2007.

Список сокращений

ВАШ - визуально-аналоговая шкала ГКС - глюкокортикостероиды ИМТ - индекс массы тела

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

OA- остеоартроз

СЖ - синовиальная жидкость

ТФН - тест с физической нагрузкой

WOMAC - Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index

Подписано в печать 15.10.09. Бумага белая. Печ. л. 1. Печать ризограф Заказ 1105 Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

Актуальность проблемы

Остеоартроз - гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц. Смещение акцентов в понимании сущности патологического процесса от болезни хряща к заболеванию с параллельным поражением хряща, синовии и субхондральной кости привело к пересмотру концепций как научных разработок, так и лечебных мероприятий [62, 67, 95, 106, 117]

Остеоартроз (остеоартритическая болезнь) характеризуется болями в суставах, их чувствительностью при пальпации, ограничением подвижности и крепитацией, изредка выпотом и различной степенью воспаления, не сопровождаемого системными эффектами [36, 143]. Представление об остеоартрозе, как об исключительно дегенеративном поражении, ушло в прошлое. Воспалительная теория получила особое подкрепление после установления ключевой роли провоспалительных цитокинов IL-la и TNF-b в патогенезе остеоартроза [146].

Воспаление является наиболее универсальным патологическим процессом, лежащим в основе клинических проявлений OA. О важной роли воспаления в развитии OA свидетельствуют многие факты: наличие гиперплазии и мононуклеарно-клеточной инфильтрации синовиальной оболочки сустава, не отличимой от РА [101]; увеличение* экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-kB, регулирующего синтез «провоспалительных» медиаторов; связь между стойким увеличением концентрации СРБ и прогрессированием. OA; благоприятный эффект внутрисуставного введения глюкокортикоидов и других «антиартрозных» препаратов (например, диацерина); значительные преимущества нестероидных противовоспалительных препаратов (диклофенак) по сравнению с парацетамолом. Ряд исследователей полагает, что такая «антиартрозная» терапия, как применение хондропротекторов и вязкостных препаратов [142], является по сути своей противовоспалительной.

Внутрисуставные инъекции кортикостероидов в настоящее время лидируют по частоте назначений среди других лекарственных средств [77]. Слабое или кратковременное действие двух предыдущих инъекций кортикостероидных препаратов являются относительным противопоказанием к внутрисуставной манипуляции [7, 150]. Кроме того, неэффективность внутрисуставной ГКС- терапии, вследствие развития резистентности тканей сустава к ГКС, отмечается у 10% больных [30]. Изложенные выше факты являются обоснованием для проведения исследований в области поиска альтернативной ГКС локальной противовоспалительной терапии. В качестве подобного препарата может выступать Проспидин.

Цель исследования Повышение эффективности локальной противовоспалительной терапии при остеоартрозе коленных суставов на основе сравнительного изучения симптоматического действия внутрисуставных инъекций Проспидина и глюкокортикостероидов.

Задачи исследования

1. Изучить влияние Проспидина на витальные характеристики синовиоцитов и лейкоцитов синовиальной жидкости в условиях in vivo и в модельных опытах in vitro.

2. Исследовать изменения уровня лейкотриенов, липидных перекисей и стабильных метаболитов оксида азота в синовиальной жидкости у больных остеоартрозом коленных суставов после внутрисуставного- введения Проспидина.

3. Провести сравнительные испытания терапевтической ценности внутрисуставного введения Проспидина и глюкортикостероидов при одномесячном наблюдении и выявление предикторов клинической эффективности.

4. Определить клиническую эффективность повторных курсов локального применения Проспидина при остеоартрозе коленных суставов.

Научная новизна

1. Впервые при OA коленных суставов оценены витальные характеристики синовиоцитов и лейкоцитов синовиальной жидкости под воздействием Проспидина в условиях in vivo и в модельных экспериментах.

2. Впервые получены данные об изменений концентраций интерлейкинов, продуктов перекисного окисления липидов и стабильных метаболитов азота в синовиальной жидкости у больных OA коленных суставов после внутрисуставного введения Проспидина.

3. Впервые установлено, что внутрисуставные инъекции Проспидина при OA коленных суставов обладают обезболивающим действием и уменьшают функциональую несостоятельность в степени, сравнимой с действием глюкокортикостероидов.

4. Впервые выявлено, что основным предиктором эффективности локальной терапии Проспидином является клиническая выраженность вторичного синовита.

Практическая значимость

1. Установлено, что внутрисуставное введение Проспидина больным OA коленных суставов может быть альтернативой внутрисуставному введению глюкокортикостероидов в случае наличия предубежденности в отношении стероидной терапии и высоком риске нежелательных лекарственных реакций, в частности у больных с метаболическим синдромом.

2. Показано, что на эффективность терапии Проспидином негативно влияют стадия артроза и, в большей мере, выраженность синовиального фиброза.

3. У больных OA с рецидивирующим болевым синдромом возможно без снижения клинической эффективности повторное проведение терапии Проспидином с интервалом в три месяца.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Внутрисуставное введение Проспидина при гонартрозе обладает явным положительным клиническим воздействием как в отношении метаболических изменений, так и болевого синдрома и функционального состояния коленных суставов.

2. Симптоматическое действие Проспидина при внутрисуставном введении сравнимо с таковым интраартикулярных инъекций глюкокортикостероидов.

3. Благоприятные клинические эффекты Проспидина при OA коленных суставов наиболее выражены при наличии вторичного синовита.

4. Повторные курсы лечения Проспидином с интервалом в три месяца на протяжении года не сопровождаются снижением обезболивающего действия локальной терапии.

Апробация материалов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Всероссийском конгрессе по остеопорозу (2005), научно-практической конференции «Новое в ревматологии», Тюмень (2006), II конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний», Воронеж (2006), I Национальном конгрессе терапевтов (2006).

Реализация результатов работы

Основные положения диссертации внедрены в практику работы ревматологического и поликлинического отделений МКУЗ МСЧ ЯЗДА, терапевтических и поликлинических отделений клинической больницы № 9 г. Ярославля и используются при обучении студентов и ординаторов- на кафедре госпитальной терапии Ярославской государственной медицинской академии. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе одна статья в журнале из списка ВАК.

ВЫВОДЫ

1. Терапия Проспидином через месяц после начала внутрисуставного введения приводила к существенному уменьшению выраженности суставных болей как по шкале ВАШ (-37,2%, р<0,05), так и по индексу WOMAC (-44,3%, р<0,05). Статистический анализ не выявил различий в степени анальгетического эффекта при лечении Проспидином и Триамцинолоном.

2. Благоприятные изменения объективных показателей и субъективной оценки функциональной недостаточности в группе терапии Проспидином проявлялись увеличением объема движений в коленных суставах (+19%, р<0,05), толерантности к физической нагрузке мышц разгибателей колена (+206%, р<0,05) и скорости ходьбы по ровной поверхности (+16,4%, р<0,05), уменьшением значений функционального компонента индекса WOMAC (-26,8%, р<0,05) и индекса Лекена (-30,8%, р<0,05). Различия во влиянии терапии Проспидином и Триамцинолоном на функциональную несостоятельность коленных суставов при OA не достоверны.

3. В модельных опытах инкубация в течение суток синовиальной жидкости больных остеоартрозом с Проспидином сопровождалась увеличением степени дистрофии синовиоцитов, уменьшением размеров лейкоцитов и их ядер, то есть, в условиях in vitro цитотоксическое действие Проспидина меньше, чем у дексаметазона. Через неделю после внутрисуставного введения Проспидина в условиях in vivo обнаруживается снижение выраженности дистрофических изменений в клетках синовиальной жидкости у больных остеоартрозом коленных суставов, тогда как после инъекций триамцинолона подобного эффекта не отмечалось.

4. В синовиальной жидкости через 4 недели после начала курса внутрисуставного введения Проспидина отмечается снижение концентрации IL-6 (-84,4%, р<0,05) и TNF-a (-32,5%, р<0,05). В группе лечения триамцинолоном динамика исследуемых провоспалительных цитокинов составила -80,2% (р<0,05) и -38,7% (р<0,05), соответственно. Снижение уровня липидных перекисей и концентрации стабильных метаболитов азота в синовиальной жидкости составило -35,5% (р<0,05) и -62% (р<0,05) в группе Проспидина и -56,2% (р<0,05) и -9,9% (р>0,05) в группе триамцинолона.

5. Повторные курсы внутрисуставного введения Проспидина в течение года наблюдения столь же эффективны при лечении больных OA коленных суставов, как и первый курс терапии. Среднее снижение суммарных значений индекса WOMAC при повторных введениях составило 36,3% (р<0,05), тогда как при начальном лечении - 37,2% (р<0,05). Нежелательных лекарственных реакций на повторное внутрисуставное введение Проспидина отмечено не было.

6. В качестве основного предиктора успешности сипмтоматического действия Проспидина выступает толщина синовиальной оболочки коленных суставов (4,05+1,07 мм), определяемая при ультразвуковой визуализации, и болезненность при пальпации в области межсуставной щели (2,21+1,23 балла). Эффективность лечения Триамцинолоном, напротив, тем ниже, чем больше выраженность синовита и объем синовиального выпота.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Внутрисуставное введение Проспидина (по 100 мг трижды с интервалом в три дня) является средством выбора для больных остеоартрозом коленных суставов, имеющих негативное отношение к лечению кортикостероидными препаратами или повышенный риск развития нежелательных лекарственных реакций на гормональную терапию.

2. Проспидин может использоваться в лечении больных остеоартрозом независимо от возраста и сопутствующих ожирения и артериальной гипертензии. Симптоматическое действие Проспидина наиболее ярко проявляется у пациентов с выраженным синовитом.

3. При рецидивировании синовита у больных остеоартрозом возможно через три месяца повторное назначение Проспидина (по 100 мг трижды с интервалом в три дня). Эффективность терапии при этом не снижается.