Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Оптимизация локальной и системной модификации лучевой терапии больных раком шейки матки

На правах рукописи ООа4 го^"

НЕКЛАСОВА Наталья Юрьевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛОКАЛЬНОЙ И СИСТЕМНОЙ МОДИФИКАЦИИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

Специальности: 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия; 14.00.14 - онкология.

- 1 ОКТ 2009

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

003478330

Работа выполнена в ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», Санкт-Петербург

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Г.М.Жаринов;

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор ВЛ.Винокуров.

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Л.И.Корытова;

д.м.н., профессор Е.Н.Имянитов; д.м.н., профессор А.Ф.Урманчеева.

Ведущее научное учреждение: ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им.С.М.Кирова».

Защита состоится «_»__2009 г. на заседании Диссертационного совета

Д 208.116.01 при ФГУ РНЦРХТ по адресу: 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д.70.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РНЦРХТ. Автореферат разослан «_»_;_2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

В.Ф.Мус

Рак шейки матки (РШМ) остается одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у женщин. В мире отмечается тенденция к увеличению частоты РШМ и ежегодно выявляется около 400-500 тыс. новых случаев РШМ [Boyle P.et al, 2003; Ferlay J. et al., 2004; Jemal A. et al., 2008; Parkin D. et al., 2005; Sciaira J. 2009]. Высокие показатели заболеваемости и смертности от РШМ регистрируются в России, а также на территории Северо-Западного региона [Мерабишвили В.М. и др., 2006; Чиссов В.И., Дарьялова СЛ., 2008]. На территории России РШМ занимает 3-е место в структуре онкологической заболеваемости у женщин. В 2003 году в России было зарегистрировано 12229 новых случаев и 6209 умерших от РШМ [Давыдов М.И., Аксель Е.М, 2005]. Наиболее неблагоприятные современные тенденции в эпидемиологии РШМ - увеличение среди больных РШМ женщин молодого возраста [Мерабишвили В.М., 2006], преобладание в структуре заболеваемости распространенных форм РШМ [Урманчеева А.Ф. и др., 2000; 2008]. Это является отражением общего неблагополучного медико-социального фона и несостоятельности существующих программ профилактики.

Таким образом, РШМ остается серьезной медицинской и социальной проблемой, а главным инструментом в снижении смертности от этого заболевания в настоящее время является раннее и адекватное лечение.

Основным элементом лечения РШМ, используемым более чем у 90% больных, является лучевая терапия (JIT). У 75-80% больных JIT применяется в качестве самостоятельного и единственного метода лечения [Delaney G. et al., 2004; Quinn M. et al., 2006]. Поэтому повышение эффективности лечения больных РШМ, в первую очередь, связывается с совершенствованием именно JIT - ее технической оснащенности, улучшением пространственно-временного распределения доз излучения, применением модифицирующих воздействий, комбинацией с другими методами лечения. Совершенствование физико-технического оснащения лучевой терапии привело к существенному увеличению стоимости лечения [Brahrae А., 2000]. Использование

комбинированных программ сопровождается увеличением продолжительности лечения, что расценивается как фактор неблагоприятного прогноза [Coles С. et al., 2003]. Сочетанное использование нескольких факторов специфического воздействия приводит также к увеличению частоты и тяжести побочных реакций и осложнений и существенному снижению качества жизни больных [Greimel Е. et al,. 2002]. Однако «ничего революционного в плане лечения РШМ не произошло» [Чиссов В.И. и др. 2004]. и в течение последних десятилетий эффективность лечения повысилась лишь на 3-4% [Coleman М. et al., 2003; Gralow J. et al., 2008]. Около 40% больных РШМ умирают в ближайшие годы после окончания первичного лечения от прогрессирования заболевания [Бохман Я.В., 2002; Урманчеева А.Ф. и др., 2000; Quinn М. et al., 2006].

Вместе с тем, не менее 15% больных РШМ имеют шанс пережить 5-летний период без лечения [Quinn М.А. et al., 2006]. Это связывается с эффективной работой собственных антибластомных систем организма [Климович В.Б., 1983; KlimekR., 1989], а также с кинетическими особенностями опухолей. Продолжительность жизни онкологического больного, в конечном счете, определяется скоростью роста опухоли, то есть временем достижения «критического», несовместимого с жизнью объема. Традиционные способы лечения, направленные на уничтожение опухоли, занимают от 1-3 до 5-10% общей продолжительности жизни онкологического больного. В то же время процессы пролиферации и гибели, в конечном счете, определяющие скорость роста новообразования и время достижения «критического» объема, происходят непрерывно. Поэтому постоянное воздействие на эти процессы - снижение пролиферации и увеличение клеточных потерь представляется достаточно очевидным способом увеличения продолжительности жизни онкологических больных. В таких условиях эффективным является только такое лечение, которое усиливает или восполняет адаптационно-защитную способность организма человека при одновременном ослаблении или деструкции опухоли.

Цель исследования - повышение эффективности лучевой терапии больных раком шейки матки путем сочетания локальных и системных модифицирующих воздействий.

Для достижения цели исследования поставлены и решены следующие задачи:

1. Оценена эффективность локальной модификации лучевой терапии больных РШМ по показателям длительной прямой выживаемости;

2. Установлена частота и степень тяжести поздних лучевых повреждений смежных органов с учетом особенностей радиомодификации;

3. Определена пролиферативная активность в опухолях шейки матки путем определения значений митотического индекса и иммуногистохимического маркера пролиферации Ki67; на основании параметров пролиферативной активности определена потенциальная скорость роста опухоли;

4. Рассчитана фактическая скорость роста опухоли у больных РШМ, оценено влияние пролиферативной активности опухолей шейки матки на фактическую скорость роста;

5. Путем сопоставления потенциальной и фактической скорости роста опухоли установлено значение фактора клеточных потерь опухоли у больных РШМ;

6. Исследовано значение скорости роста и клеточных потерь в качестве факторов, отражающих баланс между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток у больных РШМ. Определена эффективность системных воздействий, направленных на изменение баланса между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток, при лучевой терапии больных РШМ;

7. Оценена клиническая целесообразность сочетанного использования разнонаправленных радиомодификаторов при лучевой терапии больных РШМ.

Научная новизна: Впервые показано, что локальное применение электронакцепторного

соединения (метронидазол) обеспечивает стойкое улучшите результатов лучевой терапии у

больных РШМ в течение 10-летнего срока наблюдения.

Впервые установлено, что эффективность радиозащитного действия диметилсульфоксида при лучевой терапии больных РШМ зависит от концентрации препарата.

Впервые оценены значения потенциальной и фактической скорости роста опухоли, а также фактора клеточных потерь у больных РШМ.

Впервые постулировано, что баланс между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток существенно влияет на результаты лучевой терапии больных РШМ.

Впервые показано, что постоянная коррекция баланса между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток может существенно улучшить показатели длительной выживаемости больных РШМ после лучевой терапии.

Практическая значимость: Доказано положительное влияние локального применения метронидазола в диметилсульфоксИде на показатели длительной выживаемости больных РШМ после лучевой терапии.

Установлено, что повышение концентрации диметилсульфоксида при его локальном применении увеличивает эффективность радиозащитного действия препарата при лучевой терапии больных РШМ.

Показано, что применение индуктора интерферона Курантила существенно увеличивает показатели длительной выживаемости больных РШМ после лучевой терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Локальное применение метронидазола в диметилсульфоксиде обеспечивает стойкое улучшение результатов лучевой терапии больных РШМ в течение 10-летнего срока наблюдения.

2. Радиозащитное действие ДМСО при лучевой терапии больных РШМ возрастает по мере увеличения концентрации препарата.

3. Баланс между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток существенно влияет на эффективность лучевой терапии больных РШМ.

4. Постоянное применение индуктора интерферона Курантила существенно улучшает показатели длительной выживаемости больных РШМ после лучевой терапии.

Апробация работы: Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на симпозиуме с международным участием «Скрининг и новые подходы к лечению гинекологического рака» (Санкт-Петербург, 1994); на IV Всероссийском съезде онкологов "Проблемы современной онкологии" (Ростов-на-Дону, 1995); на научной конференции, посвященной 100-летию открытия лучей Рентгена "Новые технологии в радиационной медицине" (Санкт-Петербург, 1995); на научной конференции, посвященной 80-летию со дня основания ЦНИРРИ "Актуальные вопросы медицинской радиологии" (Санкт-Петербург, 1998); на научно-практической конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Челябинской области "Онкология-98" (Челябинск, 1998); на VII конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Турция, Кемер, 23-29 апреля 2005 года); на 11 съезде онкологов Украины (Судак, 2006); на научно-практической конференции с международным участием «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (Архангельск, 2006); на VI ежегодной межрегиональной конференции «Дифференциальная диагностика опухолевых и сосудистых заболеваний» (Челябинск, 2006); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию онкологической службы Республики Татарстан и кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии «Онкология сегодня. Успехи и перспективы» (Казань, 2006); на IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006); на Невском радиологическом форуме «Новые горизонты» (Санкт-Петербург, 2007); на XII межрегиональной конференции онкологов (Якутск, 2007); на XII Международной научной конференции и Ш Международной научной онкологической конференции «Family Health in the XXI Century; Oncology - XXI Century» (Эйлат, Израиль, 2008); на научной конференции «От лучей Рентгена - к

инновациям: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий» (Санкт-Петербург, 2008); на Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2009).

Внедрение: Результаты работы внедрены в практику клинической работы ФГУ РНЦРХТ и Черновицкого областного онкологического диспансера, а также используются в курсах лекций на кафедре акушерства и гинекологии №2 СПбМАПО и кафедры онкологии, рентгенологии, радиологии и радиационной медицины Черновицкого мединститута. Основные положения диссертации отражены в 54 научных работах, среди которых одно учебное пособие для врачей (СПб.- Изд-во СПбМАПО.- 2008,- 92 е.); 41 публикация в различных сборниках; 12 в реферируемых медицинских журналах.

Структура диссертации: Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на ... страницах компьютерного текста, содержит 44 таблицы и 15 рисунков. Список литературы включает в себя 452 источника, в том числе 117 отечественных и 335 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Материал настоящей работы представляет собой данные о результатах лечения больных PUIM, подвергавшихся лучевой терапии в период с 1951 по 1996 год. Всего в разработку было включено 1855 больных РШМ. В соответствие с задачами исследования пациентки составили две основные группы: у больных РШМ первой группы (807 человек) оценена эффективность лучевой терапии в условиях применения локальных и системных модифицирующих воздействий. В эту группу были включены больные, которые подвергались сочетанной лучевой терапии в период с 1979 по 1996 годы. У больных РШМ второй группы (1048 человек) проводилось изучение кинетических характеристик злокачественных опухолей шейки матки. Эта группа состояла из больных, лечившихся в

РНЦРХТ в период с 1951 по 1996 год. Для исследования кинетических параметров опухолей были отобраны больные, у которых в отделении патоморфологии института имелся в наличии гистологический материал, пригодный для последующего анализа. Особенности проведения лучевой терапии у этих больных не учитывались.

Эффективность лучевой терапии больных РШМ оценивали по совокупности признаков, характеризующих непосредственные и отдаленные результаты лечения. При анализе полученных результатов учитывали переносимость лечения, скорость лучевой регрессии опухолей и непосредственную эффективность лечения. В качестве основного критерия эффективности локальной радиомодификации использовали показатели прямой длительной выживаемости. В контрольную группу были включены бальные РШМ, лучевая терапия у которых проводилась без использования модифицирующих воздействий. Непосредственная эффективность лечения устанавливалась в соответствии с критериями RECIST (Eisenhauer Е. et al., 2009). Лучевые повреждения смежных органов определяли в соответствии с рекомендациями Европейской организации по исследованию и лечению рака (RTOG/EORC, 1995) и Методическими рекомендациями, разработанных в ФГУ РНЦРХТ (1978, 1985). Отдаленные результаты лечения оценивались по показателям длительной выживаемости больных (NCCN, 2007).

При статистическом анализе данной работы было использовано стандартное программное обеспечение, пакет программ Microsoft Office 2000, статистические программы Statistica 6,0 и SPSS 11 версия.

Результаты исследования Результаты локального применения модификаторов при лучевой терапии больных РШМ Локальное применение радиомодификаторов (ДМСО, МЗ+ДМСО) в процессе сочетанной лучевой терапии осуществлялось у 304 больных РШМ, лечение которых проводилась с учетом разработанных в ФГУ РНЦРХТ принципов.

Аппликации МЗ, растворенного в ДМСО, применяли непосредственно перед сеансом внутриполостного облучения и использовали в качестве метода усиления повреждающего действия ионизирующего излучения при проведении лучевой терапии 191 больной РШМ в период с 1979 по 1996 годы. Внутриполостная терапия у больных этой группы проводилась на гамматерапевтических аппаратах АГАТ-В и АГАТ-ВУ с использованием источников '"Со.

Аппликации МЗ применялись при лечении больных с объемом опухоли более 60 см3, в связи с этим распределение больных с учетом стадии заболевания оказалось «сдвинуто» в сторону более распространенных новообразований (табл. 1). Это обстоятельство принималось во внимание при статистической обработке полученных данных, и эффективность лучевой терапии оценивали с обязательным учетом степени распространения опухоли в сравниваемых группах больных.

Таблица 1

Распределение больных РШМ с учетом стадии и способа лечения_

Группа больных Число больных Стадия (Т)

1 2 3

абс. % абс. % абс. %

ЛТ 221 51 23,1 102 46,1 68 30,8

ЛТ+МЗ/ДМСО 191 - - 84 44,0 107 56,0

Всего 412 51 12,4 186 45,1 175 42,5

Аппликации МЗ переносились удовлетворительно, у некоторых пациенток возникало чувство легкого жжения во влагалище, быстро проходившее после завершения

аппликации. Лишь в одном наблюдении после аппликации МЗ в ДМСО к опухоли шейки матки у больной развилась локальная гиперемия и отек тканей, сопровождавшиеся жжением и болезненностью. После удаления МЗ в ДМСО и туалета влагалища местная реакция купировалась без назначения медикаментозной терапии, в связи с чем лучевая терапия в дальнейшем проводилась без применения радиомодификаторов. Эта больная при дальнейшей обработке материала была включена в контрольную группу. У двух больных в процессе аппликации МЗ в ДМСО было отмечено появление тошноты, не потребовавшей какой-либо медикаментозной коррекции. Нейротоксического действия МЗ не было отмечено ни в одном случае.

Локальное применение МЗ, растворенного в ДМСО, приводило к увеличению скорости лучевой регрессии опухолей шейки матки (рис.1). Скорость лучевой регрессии опухолей, характеризовавшаяся временем уменьшения их объема в два раза, не зависела от стадии заболевания. Полученные данные позволили в дальнейшем оценивать темпы лучевого регресса опухолей шейки матки в различных исследуемых группах без учета степени исходной распространенности опухоли.

лт лт+мз/дмсо

Группа больных

Рис.1. Скорость лучевой регрессии опухолей шейки матки с учетом способа лечения больных

Время уменьшения объема опухоли в два раза (ВУ02) у больных РШМ, лечение которых осуществлялось с применением аппликаций МЗ, растворенного в ДМСО, составило 7,7±0,7 сут против 12,1±0,8 сут в контроле (р<0,001).

Локальное применение МЗ в ДМСО сопровождалось улучшением непосредственных результатов лечения больных РШМ (табл. 2). У большинства (97,6%) больных РШМ второй стадии и у 82,2% третьей стадии к концу лечения было достигнуто первичное клиническое излечение. В контрольной группе эти показатели составили соответственно 95,1 и 51,5%.

Большая эффективность локального применения МЗ в ДМСО у больных с местно-распространенными формами опухолей хорошо согласуется с теоретическими предпосылками клинического применения ЭАС: увеличение размеров новообразования сопровождается повышением доли плохо оксигенированных и гипоксических клеток, являющихся мишенью для действия ЭАС.

Таблица 2

Непосредственные результаты лучевой терапии больных РШМ

с учетом способа лечения_

Стадия (Т) Группа больных Число больных Результаты лечения (КЕС18Т,2009)

CR PR Stab/Prog

абс. % абс. % абс. %

1 ЛТ 51 50 98,1 1 1,9 - -

ЛТ+МЗ/ДМСО - - - - - - -

2 ЛТ 102 97 95,1 5 4,9 - -

ЛТ+МЗ/ДМСО 84 82 97,6 2 2,4 - -

3 ЛТ 68 35 51,5 27 39,7 6 8,8

ЛТ+МЗ/ДМСО 107 88 82,2 17 15,9 2 1,8

Всего ЛТ 221 183 82,8 33 14,9 5 2,3

ЛТ+МЗ/ДМСО 191 180 94,2 10 5,2 1 0,6

Основным критерием эффективности локального применения радиомодификаторов в настоящей работе были показатели прямой длительной выживаемости больных. Выживаемость больных РШМ, при лечении которых использовали аппликации МЗ в ДМСО, оказалась выше, чем в контрольной группе (табл. 3-4, рис.2-3).

Таблица 3

Выживаемость больных РШМ И стадии с учетом способа лечения_

Группа больных Число больных Живы

3 года 5 лет 10 лет

абс. % абс. % абс. %

ЛТ 102 67 66 59 58 56 55

ЛТ+МЗ/ДМСО 84 64 76 58 69 55 65

Всего 186 131 70 117 63 111 60

•«-лт -в-лт+мз/дмсо

Рис.2. Выживаемость больных РШМ II стадии с учетом способа лечения

14

Таблица 4

Выживаемость больных РШМ III стадии с учетом способа лечения_

Группа больных Число больных Живы

3 года 5 лет 10 лет

абс. % абс. % абс. %

ЛТ 68 29 43 25 37 23 34

ЛТ+МЗ/ДМСО 107 70 65 53 50 51 48

Всего 175 99 57 78 45 74 42

-

хЧ \Ч 65

V 50 48

\ 43 7 ---* * :37 34

О 3 5 ю

_0~~лт -»-лт+мз/дмсо

Рис.3. Выживаемость больных РШМ Ш стадии с учетом способа лечения

Существенное влияние на показатели длительной выживаемости больных РШМ оказывала степень исходной распространенности опухоли. Так, для больных РШМ второй стадии локальное применение МЗ в ДМСО сопровождалось улучшением показателей выживаемости на 10-11% (см. табл. 4) по сравнению с контролем (р<0,05). Для больных РШМ третьей стадии (см. табл. 5) при локальном применении аппликаций МЗ в ДМСО различия в выживаемости достигли 13-22%. Достоверность различий выживаемости больных сравниваемых групп сохранялась на протяжении всего периода наблюдения.

Инсталляции 5-10% раствора ДМСО использовали у 113 больных РШМ. Раствор вводили через мягкий катетер в прямую кишку и в мочевой пузырь за 40-60 мин до сеанса

внутриполостного облучения. ДМСО применялся преимущественно у больных с локальными формами РШМ (табл. 5).

Таблица 5

Распределение больных РШМ с учетом стадии и способа лечения_

Группа больных Число больных Стадия (Т)

1 2 3

абс. % абс. % абс. %

ЛТ 221 51 23,1 102 46,1 68 30,8

ЛТ+ДМСО 113 27 23,9 73 64,6 13 11,5

Всего 334 78 23,35 175 52,40 81 24,25

При оценке полученных результатов учитывали переносимость лечения, непосредственный эффект лечения, скорость лучевой регрессии опухолей. В качестве основного критерия эффективности локальной радиомодификации использовали показатели прямой длительной выживаемости.

Введение 5-10% раствора ДМСО в прямую кишку и мочевой пузырь переносилось большинством больных удовлетворительно. Из 113 больных только пять (4,4%) после введения препарата в мочевой пузырь и три (2,7%) после введения препарата в прямую кишку жаловались на появление кратковременного жжения. Краткосрочный характер указанных жалоб не препятствовал дальнейшему применению локальных модификаторов у этих пациенток.

Использование 5-10% раствора ДМСО для инсталляций в прямую кишку и мочевой пузырь 5-10% раствора ДМСО не оказывало существенного влияния на скорость лучевой регрессии опухолей шейки матки. Значения ВУОг не отличались (р < 0,05) у больных основной и контрольной групп (рис.4).

лт лт+дмсо

Группа больных

Рис.4. Скорость лучевой регрессии опухолей шейки матки с учетом способа лечения больных (ЛТ/ЛТ+ ДМСО)

Эффективность радиопротективного действия ДМСО была связана с концентрацией препарата. Инсталляции 5-10% ДМСО уменьшали частоту поздних лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря у больных РШМ. Так, поздние лучевые повреждения прямой кишки возникли у 10 больных этой группы (8,9%), однако во всех случаях степень выраженности повреждений была минимальной (рис.5).

лт лт+дмео т+ш'дмсо

|31»2В3 04|

а) частота лучевых повреждений б) степень тяжести (ГП'ОО/КЖТС)

Рис.5. Поздние лучевые повреждения прямой кишки у больных РШМ с учетом способа лечения

В контрольной группе лучевые повреждения прямой кишки были зафиксированы у 42 из 221 больной РШМ (19,0%), причем у трех (1,4%) был установлен эрозивный ректит

(степень 3 по шкале RTOG/EORTC), а у одной больной сформировался ректо-вагиналышй свищ (степень 4 по шкапе RTOG/EORTC). Различия в частоте и степени тяжести лучевых повреждений прямой кишки в этих группах были достоверны (р<0,01).

Увеличение концентрации ДМСО в схемах локальной радиомодификации у больных РШМ сопровождалось снижением частоты поздних лучевых повреждений не только по сравнению с контролем, но и по отношению к бальным, получавшим инсталляции 5-10% ДМСО. При использовании концентрированного ДМСО частота лучевых повреждений прямой кишки (см. рис. 5) снизилась до 1,1% (р<0,01). Увеличение концентрации ДМСО в схемах локальной радиомодификации привело также к изменению структуры лучевых повреждений прямой кишки - в группе больных, получавших МЗ в ДМСО, имели место только катаральные (степень- 1 по шкале RTOG/EORTC) повреждения.

Сходные результаты были получены у больных РШМ при использовании инсталляций 5-10% ДМСО в мочевой пузырь. Применение 5-10% ДМСО также сопровождалось снижением частоты и степени тяжести лучевых повреждений мочевого пузыря. Так, среди больных контрольной группы лучевые циститы были выявлены у 21 из 221 больных (9,5%). Частота лучевых повреждений мочевого пузыря при использовании 5-10% ДМСО имела тенденцию к снижению до 7,1% (рис.6). Изменение концентрации ДМСО оказалось значимым и для частоты и тяжести лучевых повреждений мочевого пузыря (см. рис.6). Использование концентрированного ДМСО привело к снижению частоты лучевых повреждений мочевого пузыря до 1,1% (р<0,05). Увеличение концентрации ДМСО в схемах локальной радиомодификации привело и к изменению структуры лучевых повреждений мочевого пузыря - в группе больных, получавших МЗ в ДМСО, встречались только катаральные (степень 1 по шкале RTOG/EORTC) повреждения мочевого пузыря.

|ol в 2 ИЗ В 4 |

а) частота лучевых повреждений б) степень тяжести (RTOG/EORTC)

Рис.6. Поздние лучевые повреждения мочевого пузыря у больных РШМ с учетом способа лечения

Применение 5-10% раствора ДМСО у больных РШМ не приводило к снижению эффективности лучевой терапии. Показатели длительной выживаемости больных РШМ, при лечении которых использовали инсталляции 5-10% раствора ДМСО, были даже несколько выше по отношению к больным контрольной группы (табл. 6-8, рис. 7-9), однако эти различия значимого уровня не достигали.

Таблица 6

Выживаемость больных РШМ I стадии с учетом способа лечения_

Группа Число Живы

больных боль- 3 года 5 лет 10 лет

ных абс. % абс. % абс. %

ЛТ 51 48 94 44 86 41 80

ЛТ+ДМСО 27 25 93 23 85 21 78

Всего 78 73 94 67 86 62 79

90

£0

70

Рис.7. Выживаемость больных РШМI стадии с учетом способа лечения

Таблица 7

Выживаемость больных РШМ II стадии с учетом способа лечения _

Группа Число Живы

больных боль- 3 года 5 лет 10 лет

ных абс. % абс. % абс. %

лт 102 67 66 59 58 56 55

ЛТ+ДМСО 73 57 78 45 62 41 56

ЛТ+МЗ/ДМСО 84 64 76 58 69 55 65

Всего 259 188 73 162 63 152 59

—С—лт —•—ЛТ+ДМСО О лт+мз/дмсо

Рис.8. Выживаемость больных РШМ II стадии с учетом способа лечения

20

Таблица 8

Выживаемость больных РШМ Ш стадии с учетом способа лечения_

Группа Число Живы

больных боль- Згода 5 лет 10 лет

ных абс. % абс. % абс. %

ЛТ 68 29 43 25 37 23 34

ЛТ+ДМСО 13 6 46 5 38 4 31

ЛТ+МЗ/ДМСО 107 70 65 53 50 51 48

Всего 188 105 56 83 44 78 41

"ЛТ —•—лт+дмсо —лт+мз/дмсо .

Рис.9. Выживаемость больных РШМ П1 стадии с учетом способа лечения

Таким образом, локальное применение метронидазола в ДМСО приводило к стойкому повышению эффективности лечения больных РШМ. Использование димексида сопровождалось уменьшением частоты и степени тяжести лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря. Повышение концентрации ДМСО в схемах локальной радиомодификации сопровождалось достоверным усилением протективного эффекта ДМСО по отношению к смежным органам, а также изменением спектра лучевых повреждений с преобладанием менее тяжелых.

Кинетические параметры злокачественных опухолей шейки матки Кинетические параметры опухолей были определены у 1048 больных плоскоклеточным РШМ. Значения митотической активности были установлены для всех 1048 больных этой группы. Митотический индекс (МИ) в материале биопсий колебался от 0,1 до 5,1% и составил, в среднем 1,13±0,03%. Пролиферативная активность зависела от распространенности опухоли (табл. 9,10).

Таблица 9

Митотическая активность и потенциальная скорость роста РШМ с учетом стадии

Показатель Стадия (Т)

1 2 3

МИ,% 0,95 ±0,06 1,13±0,04 1,20±0,05

Т потенц, сут 17,43±0,9 14,65±0,6 14±0,8

Таблица 10

Митотическая активность и потенциальная скорость роста РШМ _с учетом исходной распространенности опухоли_

Показатель Объем опухоли, см3

до 40 41-80 81-120 от 121

МИ,% 0,96 ±0,05 1,18±0,04 1,15±0,06 1,24±0,06

Т потенц, сут 17,24±0,8 14,03±0,5 14,40±0,8 13,35±0,7

Возраст больных оказывал существенное влияние (р<0,05) на показатели митотической активности опухолей шейки матки. Так, для больных старше 60 лет значение митотического индекса было достоверно ниже (табл. 11).

Таблица 11

Митотическая активность и потенциальная скорость роста РШМ _с учетом возраста больных_

Показатель Возраст, лет

до 40 41-60 от 61

МИ,% 1,2 ±0,07 1,2±0,04 1,0±0,04

Т потенц, сут 13,80±0,7 13,80±0,8 16,56±0,5

Митотическая активность РШМ не зависела от степени дифференцировки плоскоклеточного рака (табл. 12).

Таблица 12

Митотическая активность и потенциальная скорость роста РШМ __с учетом дифференцировки опухоли_

Показатель Степень дифференцировки

недифференцированный неороговевающий ороговевающий

МИ,% 1,2±0,04 1,1±0,04 1,0±0,06

Т потенц, сут 13,80±0,7 15,05±0,7 16,56±0,6

В последнее время основным методом определения пролиферативной активности является иммуногистохимическое количественное определение маркера Ю-б7. Пролиферативный индекс Ю-67 был определен у 80 из 1048 больных, составивших материал настоящего исследования, его значения колебались от 4,1 до 97,8 %, в среднем составляли 49,9±3,02. Была выявлена прямая и сильная корреляция (г=0,85) между МИ и К1-67 (рис.10), что позволило в дальнейшем при оценке скорости роста опухолей использовать значения митотического индекса.

100 -00 8070

о. 60

30 20 10 о

1 2 3 4 5 6

МИ, фуппа,ср.

Рис 10. Значения МИ и Ю-67 в опухолях шейки матки

* - ■ ----и—,:„,...........

:............г ;; . - — 7 ; - •

г , • 1 1 • Ч- • щ, , . , 1 1 1 .

.........; , ■■■—-...........................' ■ -----—

% ч. < х

У всех 1048 больных на основании уровня пролиферативной активности была определена потенциальная скорость роста опухоли. Значения потенциальной скорости роста (Т потенц) колебались от 3 до 166 суток (в среднем 17,3±0,04 сут). Отмечено уменьшение значений Т потенц (р<0,05) по мере увеличения локальной распространенности опухоли (см. табл.9, 10). Т потенц менялась с возрастом больных: наименьшие значения Т потенц (р<0,05) были отмечены у пациенток в возрасте до 40 лет (табл. 11). По мере снижения дифференцировки плоскоклеточного рака потенциальная скорость роста опухоли увеличивалась (см. табл. 12).

Фактическая скорость роста, характеризовавшаяся временем удвоения объема опухоли (ВУО факт), была установлена у 483 из 1048 больных РШМ (46,1%). Значения скорости роста колебались от 32 до 2000 сут, в среднем 307±13 сут. Для больных РШМ 1 стадии и объемом опухоли менее 40 см3, средние значения ВУО факт составили 782±64 и 791±42 сут, соответственно, тогда как у больных РШМ III стадии и значительным объемом опухоли (более 120 см3) средние значения ВУО факт оказались почти в пять раз меньше и составили 171±9 и 143±10 сут (р<0,001). Возраст больных и морфологическое строение опухоли не оказывали значимого влияния на фактическую скорость роста.

Сопоставление потенциальной и фактической скорости роста позволило определить значение фактора клеточных потерь (ФКП) для РШМ, которое составило 97,2±0,002. С учетом скорости роста больные были разделены на группы, для которых были оценены значения митотического индекса и фактора клеточных потерь (табл. 13). Следует подчеркнуть, что показатели пролиферативной активности опухоли не имели существенных различий у больных с различной скоростью роста. Фактическая скорость роста опухоли существенно изменялась при относительно небольших колебаниях ФКП. Так, даже у больных с быстрорастущими опухолями, абсолютные значения этого показателя составили 96,1± 0,005%. Для относительно медленно растущих опухолей ФКП достигал 99,4±0,001%.

24

Таблица 13

Характеристики опухолей шейки матки с учетом скорости роста опухолей шейки матки

ВУО факт, сут Число больных МИ, % Фактор клеточных потерь, %

до 110 119 1,2±0,8 96,1 ±0,005

111-200 133 1,3±0,9 97,0±0,003

201-400 117 1,2±0,7 98,1±0,002

более 401 114 1,3±0,9 99,4±0,001

Всего 483 1,3±0,8 97,2±0,002

Показатели пролиферации характеризуют «фракцию роста» и определяют потенциальную скорость роста опухоли. Однако фактическая скорость роста определяется соотношением между пролиферацией и клеточными потерями в опухоли (рис. 11).

Рис 11. Значения ФКП для скорости роста PLUM

Выявленные в настоящем исследовании колебания митотической активности опухолей не могли объяснить различий в скорости роста, которые были связаны преимущественно с уровнем клеточных потерь. При этом незначительные изменения фактора клеточных потерь существенно меняли фактическую скорость роста новообразований.

В этих условиях стало достаточно очевидно, что для повышения эффективности лучевой терапии больных РШМ следует не только увеличивать повреждение опухолевых клеток путем применения локальных радиомодифицирующих воздействий, но и воздействовать на баланс пролиферации и клеточных потерь. Именно эта задача решалась путем использования системных модифицирующих воздействий.

Результаты системного применения модификаторов при лучевой терапии больных РШМ

Для системной модификации лучевой терапии при планировании исследования были выбраны препараты Аллопуринол и Курантил, а также их сочетание. Системное применение разнонаправленных модификаторов осуществлялось в сочетании с использованием локальных радиомодифицирующих воздействий (ЛТ+МЗ в ДМСО).

В исследуемые группы было включено 282 больных РШМ. Контрольная группа состояла из 191 больной РШМ, при лечении которых использовались локальные модифицирующие воздействия (табл.14).

Таблица 14

Распределение больных РШМ с учетом способа лечения и стадии заболевания (Т)

Исследуемая группа (способ лечения) Стадия заболевания (Т) Всего

2 3

абс. % абс. % абс. %

ЛТ+МЗ/ДМСО 84 44,0 107 56,0 191 100

ЛТ+ МЗ/ДМСО+А 31 58,5 22 41,5 53 100

ЛТ+МЗ/ДМСО+К 112 64,7 61 35,3 173 100

ЛТ+ МЗ/ДМСО+А+К 32 57,1 24 42,9 56 100

Всего 259 54,8 214 45,2 473 100

Эффективность сочетанного использования локальных и системных модифицирующих воздействий устанавливалась по совокупности показателей, характеризующий переносимость лечения, его непосредственные и отдаленные результаты.

Отдаленные результаты лечения больных исследуемых групп сравнивали с аналогичными результатами, полученными при применении аппликаций МЗ в ДМСО. Результаты сочетанного (локального и системного) применения модификаторов оценивали по показателям прямой длительной выживаемости, а также показателям частоты и тяжести лучевых повреждений смежных органов по сравнению с группой контроля (ЛТ+МЗвДМСО).

Переносимость препаратов, использованных в настоящем исследовании для системного назначения, была удовлетворительной. Проявлений токсичности, потребовавших прекращения приема препаратов, не было зарегистрировано ни в одном случае. Аллопуринол (А) применялся у 53 больных РШМ. Побочных реакций и осложнений, связанных с назначением препарата, не было отмечено. Курантил использовался у 173 больных РШМ. У трех больных при приеме Курантила имели место кратковременные приступы тахикардии, ни в одном наблюдении не приведшие к отмене препарата. Сочетанное применение Аллопуринола и Курантила при проведении сочетанной лучевой терапии осуществлено у 56 больных. Побочных реакций и осложнений, связанных с назначением указанной схемы, не отмечалось.

Скорость регрессии опухолей в процессе сочетанной лучевой терапии, колебалась от 7,7 до 8,8 суток (рис. 12), однако различия этого показателя внутри сравниваемых групп оказались несущественными.

ЛТ+МЗ/ДМСО D ЛТ+МЗ/ДМСО+А

■ ЛТ+МЗ/ДМСО+К в ЛТ+МЗ/ЛМСО+А+К

Рис.12. Скорость лучевой регрессии опухолей шейки матки исследуемых групп с учетом способа лечения больных

Дополнение системных радиомодифицируюших воздействий назначением Аллопуринола, Курантила и их сочетания (А+К) не привело к изменениям непосредственной эффективности лечения больных РШМ (табл.15).

Таблица 15

Непосредственные результаты лучевой терапии больных раком шейки матки с _учетом способа лечения_

Число больных Результаты лечения

Стадия Группа больных CR PR Stab/Prog

абс. % абс. % абс. %

ЛТ+МЗ/ДМСО 84 82 97,6 2 3,4 - -

2 ЛТ+МЗ/ДМСО+А 31 20 64,5 8 25,8 3 9,7

ЛТ+МЗ/ДМСО+К 112 92 82,1 10 8.9 - -

ЛТ+МЗ/ДМСО+А+К 32 23 71,9 9 28,1 - -

ЛТ+МЗ/ДМСО 107 88 82,3 17 15,9 2 1,8

3 ЛТ+МЗ/ДМСО+А 22 6 27,3 14 63,6 2 9,1

ЛТ+МЗ/ДМСО+К 61 19 31,2 38 62,3 4 6,5

ЛТ+МЗ/ДМСО+А+К 24 12 50,0 9 37,5 3 12,5

ЛТ+МЗ/ДМСО 191 180 94,3 10 5,2 1 0,5

Всего ЛТ+МЗ/ДМСО+А 53 26 49,0 22 41,5 5 9,5

ЛТ+МЗ/ДМСО+К 173 103 59,5 64 37,0 6 3,5

ЛТ+МЗ/ДМСО+А+К 56 38 67,8 17 30,4 1 1,8

Показатели прямой длительной выживаемости были основным критерием эффективности используемых радиомодификаторов. Назначение Аллопуринола не оказало значимого влияния и на отдаленные результаты лечения. Отсутствие значимого влияния Аллопуринола сохранялось при анализе показателей выживаемости больных РШМ с учетом стадии (табл. 16-18; рис. 13-15).

Дополнение схем локальной радиомодификации Курантилом сопровождалось существенным улучшением показателей выживаемости на 13,1-15,9 % (р<0,05). Применение Курантила у больных РШМ II стадии привело к повышению показателей выживаемости на 10,0-11,3%. Выявленные различия в выживаемости больных П стадии были достоверны для всех сроков наблюдения (р<0,05). Для больных РШМ III стадии сочетанное применение локальной радиомодификации (МЗ в ДМСО) с Курантилом оказалось особенно эффективным - улучшение показателей выживаемости достигло 15,0%. Различия в выживаемости больных III стадии сохраняли высокую достоверность (р<0,01) для всех сроков наблюдения.

Таблица 16

Выживаемость больных РШМ с учетом способа лечения_

Группа Число Живы

больных боль- 3 года 5 лет 10 лет

ных абс. % абс. % абс. %

ЛТ+МЗ 191 134 70 111 58 106 56

ЛТ+МЗ+А 53 38 72 34 64 28 53

ЛТ+МЗ+К 173 141 82 132 76 124 72

ЛТ+МЗ+А+К 56 45 80 42 75 38 68

Всего 473 358 76 319 67 296 63

—'**•"" ЛТ+МЭДМОО —ЛТ+Ш/ДМСО+А

—•—лт+га/дмсо+к - • • лт+м1/д мсо+л+к

Рис 13. Выживаемость больных РШМ с учетом способа лечения

Таблица 17

Выживаемость больных РШМ П стадии с учетом способа лечения_

Группа Число Живы

больных боль- 3 года 5 лет 10 лет

ных абс. % абс. % абс. %

лт+мз 84 64 76 58 69 55 65

ЛТ+МЗ+А 31 24 77 22 71 19 61

ЛТ+МЗ+К 112 95 85 90 80 86 77

ЛТ+МЗ+А+К 32 27 84 26 81 24 75

Всего 259 210 81 196 76 184 71

—•—лт+лп/дмсо+к - • - лт+ш/дмсо+л+к

Рис 14. Выживаемость больных РШМ II стадии с учетом способа лечения

30

Таблица 18

Выживаемость больных РШМ III стадии с учетом способа лечения_

Группа Число Живы

больных боль- 3 года 5 лет 10 лет

ных абс. % абс. % абс. %

ЛТ+МЗ 107 70 65 53 50 51 48

ЛТ+МЗ+А 22 14 64 12 55 9 41

ЛТ+МЗ+К 61 46 75 42 69 38 62

ЛТ+МЗ+А+К 24 18 75 16 67 14 59

Всего 214 148 69 123 58 112 52

90

50

30

,69

-- 65 S? ......................48 ¡50 -i-

0 3

лт+мз/дмсо —лт+мадмсо+к

5 10

-ЛТ+МЗ/ДМСО+А ЛТ+МЗ/ДМСО+А+К

Рис 15. Выживаемость больных РШМ III стадии с учетом способа лечения

При сочетании Курантила и Аллопуринола показатели выживаемости больных РШМ были так же высоки, как в случаях самостоятельного применения Курантила.

Сочетанное применение локальных и системных модифицирующих воздействий не сопровождалось изменениями частоты и степени тяжести лучевых повреждений смежных органов по сравнению с контрольной группой. Частота и степень тяжести лучевых повреждений прямой кишки зависели преимущественно от концентрации ДМСО (рис. 16).

Рис. 16. Частота лучевых повреждений прямой кишки у больных исследуемых групп с учетом способа лечения

Аналогичные результаты были получены при анализе частоты и степени тяжести лучевых повреждений мочевого пузыря (рис. 17.)

Рис.17. Частота лучевых повреждений мочевого пузыря у больных исследуемых групп

с учетом способа лечения

Выполненное исследование подтвердило целесообразность локального и системного применения модификаторов при ЛТ больных РШМ. Рисунки 19-20 показывают динамику показателей 5-летней выживаемости за период 1980-1995 гг. в РНЦРХТ в сопоставлении с результатами, приводимыми Международной Федерацией акушеров и гинекологов за тот же исторический период.

1980-85 1985-90 1991-96

Рис.18. 5-летняя прямая выживаемость больных РШМ II стадии (Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю., 2009)

Рис.19. 5-летняя прямая выживаемость больных РШМ III стадии (Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю., 2009)

В начале исследования РНЦРХТ и FIGO «стартовали» почти одновременно -показатели 5-летней выживаемости диссертационного «базового контроля» и мировой статистики были довольно близкими. Методы локальной радиомодификации позволили улучшить показатели выживаемости больных РШМ при И стадии на 11%, при 111 стадии -на 10% по сравнению с данными всеобъемлющих статистик. Системная модификация довела этот разрыв до 16 и 26% соответственно.

Простота, доступность, высокая эффективность и стабильность результатов представляются факторами, которые определяют место сочетанного (локального и системного) использования модификаторов при лечении больных РШМ. Изменяющаяся в настоящее время парадигма лечения онкологических больных направлена на то, что « ... в XXI веке диссеминированные солидные опухоли перейдут из категории неизлечимых заболеваний с короткой выживаемостью в категорию неизлечимых заболеваний с длительной выживаемостью (как, например сахарный диабет или ревматизм)» [В.М.Моисеенко, 2004]. Мы полагаем, что методы баланс-терапии позволят приблизиться к этой цели без чрезмерных затрат.

Выводы

1. Локальная радиомодификацих метронидазолом в ДМСО, использованная у 191 больной раком шейки матки (РШМ), повысила прямую 10-летнюю выживаемость после лучевой терапии по сравнению с контролем (221 больная) при II стадии с 55 до 66%; при III стадии - с 34 до 48% (р< 0,05).

2. Локальное применение 5-10% димексида у 113 больных РШМ снизило частоту поздних лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря соответственно с 19,0 до 8,8%; и с 9,5 до 7,1% по сравнению с контролем (221 больная). Эффективность защитного действия ДМСО возрастала с увеличением концентрации препарата: частота поздних лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря при использовании концентрированного димексида снизилась до 1,0- 1,9% (р< 0,05).

3. Потенциальное время удвоения объема (BVO) опухоли, рассчитанное на основании параметров пролиферативной активности у 1048 больных РШМ, составило 14,6±0,03 сут.

4. Фактическое ВУО опухоли, оцененное у 483 больных РШМ, составило 307±13 сут. Параметры пролиферативной активности не различались в группах больных РШМ с разной фактической скоростью роста опухоли.

5. Фактор клеточных потерь, рассчитанный путем сопоставления потенциальной и фактической скорости роста опухоли у 483 больных РШМ, составил 97,2±0,002%.

6. Фактическая скорость роста отражает баланс между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток у больных РШМ. Системные воздействия, направленные на изменение баланса между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток, могут влиять на эффективность лучевой терапии больных РШМ. Длительное применение индуктора интерферона Курантила у 173 больных РШМ повысило показатели прямой 10-летней выживаемости при II стадии до 77%; при III стадии - до 62% (р< 0,05).

7. Локальная и системная модификация позволяют существенно повышать эффективность лучевой терапии больных РШМ.

Практические рекомендации

1. С целью достижения стойкой длительной выживаемости сочетанную лучевую терапию больных РШМ целесообразно дополнять аппликациями метронидазола в диметилсульфоксиде.

2. Концентрированный ДМСО при лучевой терапии больных РШМ исключает риск возникновения тяжелых лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря.

3. Схемы локальной радиомодификации следует дополнять длительным приемом Курантила в еженедельной Дозе 100 мг.

4. Поддержание баланса между процессами пролиферации и клеточной гибели в опухоли может стать перспективным направлением повышения эффективности лечения больных злокачественными новообразованиями.

Благодарности

Автор выражает благодарность научным консультантам работы - доктору медицинских наук, профессору Г.М.Жаринову и Заслуженному деятелю науки РФ, доктору медицинских наук, профессору В.Л.Винокурову, а также доктору медицинских наук, профессору Пожарисскому K.M. и сотрудникам отделения патоморфологии за помощь в работе над диссертацией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Дмитриева И.А., Юркова Л.Е., Некласова Н.Ю. Эндоваскулярные вмешательства у больных раком шейки, тема матки и яичников // В сб."Рентгеноэндоваскулярная хирургия в онкологии".- Тез.докл. Всесоюзной научной конференции.- JL- 1991.- С.35-36.

2. Винокуров В.Л. Жаринов Г.М., Столярова И.В., Валькович A.A., Сайкин В.Х., Кулагин П.А., Некласова Н.Ю. Результаты модифицированной лучевой терапии больных раком матки // Вестник рентгенологии и радиологии,- 1993.- № 5,- С.55-57.

3. Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю.. Мокшин В.Е., Ривина Е.В., Лубенец Э.Н., Исаева И.Е. Оптимальные условия облучения при лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб."Скрининг и новые подходы к лечению гинекологического рака",- Материалы Российского симпозиума с международным участием.- СПб.- 1994.- С.58.

4. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Столярова И.В., Егорова Г.А., Некласова Н.Ю.. Лубенец Э.Н., Филатова Е.И. Итога и перспективы модификации лучевой терапии рака матки // Календарь СПб радиологического об-ва.- 1994.- февраль,- С.2.

5. Vinokurov V.L., Neklasova N.Y.. Ryzhkov V.K., Zharinov G.M., Suvorova Y.V., Tarazov P.G. Transcatheter treatment of cervical carcinoma // 9th European Congress of radiology.- Vienna.- 1995.- P.437.

6. Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Столярова И.В., Скрындица Г.М., Ривина Е.В., Рязанов A.A., Филатова Е.И., Некласова Н.Ю. Эффективность полирадиомодификации при лучевой терапии больных раком шейки и тела матки // // В сб."Проблемы современной онкологии".- Тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов,- Ростов-на-Дону,- 1995,- Т.2.- С.134-135.

7. Винокуров BJL, Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю.. Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Лубенец Э.Н. Эффективность рентгено-эндоваскулярных вмешательств в лечении больных далеко зашедшим раком шейки матки // // В сб."Проблемы современной онкологии".- Тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов,- Ростов-на-Дону,-1995,- Т.2.- С.489-491.

8. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М., Некласова Н.Ю.. Ривина Е.В. Полирадиомодификация при лучевой терапии больных раком шейки матки // // В сб."Новые технологии в радиационной медицине".- Тез. докл. научной конференции, посвященной 100-летию открытия лучей Рентгена.- СПБ.- 1995.-С.117-119.

9. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Кулагин П.А., Ривина Е.В., Некласова Н.Ю. О целесообразности облучения регионарных лимфатических узлов при лучевой терапии больных раком шейки матки II II В сб."Новые технологии в радиационной медицине",- Тез. докл. научной конференции, посвященной 100-летаю открытия лучей Рентгена,- СПБ.- 1995.- С.119-121.

10. Суворова Ю.В., Таразов П.Г., Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю.. Карелин М.И., Винокуров В.Л. Регионарная химиотерапия и артериальная эмболизация при опухолях матки и мочевого пузыря // Вестник рентгенологии и радиологии.- 1996,-Xa4.-C.lll.

11. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю.. Винокуров В.Л., Суворова Ю.В., Таразов П.Г. Чрескатетерная регионарная химиотерапия у больных раком шейки матки // В сб."Актуальные вопросы лекарственной терапии опухолей".- Челябинск,- 1996.-С.18-19.

12. Жаринов Г.М., Кулагин ПЛ., Ривина Е.В., Некласова Н.Ю.. Зорин A.B. О целесообразности облучения регионарных лимфатических узлов при лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб."Актуапьные вопросы лекарственной терапии опухолей".- Челябинск.- 1996.- С.63-65.

13. Suvorova J.V., Zharinov G.M., Neklasova N.J.. Tarazov P.G., Karelin M.I., Vinokurov V.L. Intraarterial chemotherapy and transcatether embolization in the treatment of pelvic neoplasms // Abstr. 21th Congress Europ. Society Med. Oncology.- Vienna.- 1996.-P.289.

14. Granov A.M., Suvorova J.V., Neklasova N.J.. Zharinov G.M., Tarazov P.G., Karelin M.I., Vinokurov V.L. Arterial chemotherapy and transcatether embolisation in the treatment of pelvic neoplasms // Abstr. 13е1 Asia Pacific Cancer Conference.- Panang.-Malaysia.- 1996,- P.590.

15. Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. Артериальная эмболизация при злокачественных опухолях матки, осложненных кровотечением // Акушерство и гинекология.- 1996.- № 3.- С.39-42.

16. Суворова Ю.В., Таразов П.Г., Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М. Артериальная эмболизация при хронических кровотечениях у больных раком матки // Вопросы онкологии,- 1996,- Т.40,- № 4,- С.59-62.

17. Суворова Ю.В., Таразов П.Г., Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. Внутриартериальная болюсная химиотерапия при неоперабельном раке матки // В сб. "Актуальные вопросы лучевой диагностики и интервенционной радиологии".- Материалы научной конференции,- СПб.- 1997,- С. 140.

18. Винокуров B.JI, Ривина Е.В., Кулагин П.А., Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М., Зорин A.B. Эффективность дистанционного облучения регионарных лимфатических узлов у больных раком шейки матки // В сб. "Актуальные вопросы медицинской радиологии".- Материалы научной конференции, посвященной 80-летию со дня основания ЦНИРРИ.- Санкт-Петербург.- 1998.- С.250.

19. Румянцева С.Ю., Винокуров В Л., Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М. Особенности лучевой терапии больных раком шейки матки железистого строения // В сб. "Актуальные вопросы медицинской радиологии".- Материалы научной конференции, посвященной 80-летию со дня основания ЦНИРРИ.- Санкт-Петербург,- 1998,- С.326.

20. Румянцева С.Ю., Винокуров B.JL, Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М. Лучевая терапия больных раком шейки матки железистого строения // В сб. "Онкология-98",-Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Челябинской области.- Челябинск,- 1998,- С.169.

21. Румянцева С.Ю., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю.. Зорин A.B., Жаринов Г.М.. Эффективность лучевой терапии больных раком шейки матки железистого строения // «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей».- Тезисы докладов Пленума правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов,- Ростов-на-Дону.-1999.- С.135-136.

22. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Румянцева С.Ю., Зорин A.B., Некласова Н.Ю. Анализ причин, влияющих на эффективность лучевой терапии больных аденокарциномой шейки матки // «Иероглиф».- 2001.- Т.4.-№ 17.- С.558-560.

23. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Ривина Е.В., Некласова НЛО. Возможные пути улучшения качества жизни больных раком шейки матки после лучевой терапии // В сб. научных работ VII конгресса с международным участием 23-29 апреля 2005 года, Турция, Кемер. Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении,-2005.- №2.- С.70.

24. Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М., Скрындица Г.М. Сочетанная радиомодификация лучевой терапии больных раком шейки матки Н В кн. «Лечение рака в XXI веке»,-Вып. 2,- Сборник научных работ молодых специалистов-онкологов Уральского федерального округа.- Челябинск.- «Иероглиф».- 2006.- С.63.

25. Ривина Е.В., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю. Предельные возможности дистанционной лучевой терапии больных раком шейки матки // В кн. «Лечение рака в XXI веке»,- Вып. 2,- Сборник научных работ молодых специалистов-онкологов Уральского федерального округа.- Челябинск,-«Иероглиф».- 2006.- С.68-69.

26. Румянцева С.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю. Особенности лучевой терапии больных раком шейки матки железистого строения // В кн. «Лечение рака в XXI веке».- Вып. 2.- Сборник научных работ молодых специалистов-онкологов Уральского федерального округа,- Челябинск,-«Иероглиф»,- 2006,- С.69-70.

27. Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М., Скрындица Г.М. Сочетанная (локальная и системная) модификация лучевой терапии больных раком шейки матки // В кн. «XI з'Ьду онколопв Украши»,- Материалы з1зду 29 травня - 02 червня 2006 р.- Судак, АР Крим.- Киев.- 2006,- С. 189-190.

28. Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Сочетанная радиомодификация лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб. «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях».- Материалы научно-практической конференции с международным участием.- Архангельск.- 7-8 июня 2006.- С.365-366.

29. Ривина Е.В., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю. Возможности дистанционной лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб. «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях»,- Материалы научно-практической конференции с международным участием,- Архангельск,- 7-8 июня 2006,- С.367-369.

30. Румянцева С.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю. Особенности лучевой терапии больных раком шейки матки железистого строения // В сб. «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях».- Материалы научно-практической конференции с международным участием.- Архангельск.- 7-8 июня 2006.- С.370-371.

31. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. Некоторые малозатратные подходы к повышению эффективности лечения онкологических больных (лекция) // Вопросы онкологии,-2006,- Т.52,- №3,- С.367-371.

32. Жаринов Г.М., Агафонова М.В., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Молчанов О.Е., Некласова Н.Ю.. Козлов А.А. Иммунотерапия в схемах комбинированного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря // В сб. «Дифференциальная диагностика опухолевых и сосудистых заболеваний».- Материалы VI ежегодной межрегиональной конференции,- Челябинск,- 24-25 августа 2006,- Челябинск.-2006,- С.42-43.

33. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. Отделение новых технологий лучевой терапии ФГУ ЦНИРРИ 1996-2006 // В сб. «Дифференциальная диагностика опухолевых и сосудистых заболеваний».- Материалы VI ежегодной межрегиональной конференции.- Челябинск.- 24-25 августа 2006.- Челябинск,- 2006.- С.43-50.

34. Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Полирадиомодификация лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб. «Дифференциальная диагностика опухолевых и сосудистых заболеваний». -Материалы VI ежегодной межрегиональной конференции.- Челябинск,- 24-25 августа 2006,- Челябинск,- 2006.- С.78-87.

35. Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М., Скрындица Г.М., Ахмадуллина Л.И. Локальная и системная модификация лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб. «Онкология сегодня. Успехи и перспективы».- Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию онкологической службы Республики Татарстан и кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии. 13-15 сентября 2006 г.- Труды КОД МЗ РТ,- Т.9.- Казань,- 2006,- С. 183.

36. Румянцева С.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю. Особенности предлучевой подготовки и лучевой терапии больных раком шейки матки железистого строения // IV съезд онкологов и радиологов СНГ.- Материалы съезда.-28 сентября - 01 октября 2006 г.- Баку,- С.234.

37. Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Сочетанная (локальная и системная) модификация лучевой терапии больных раком шейки матки // IV съезд онкологов и радиологов СНГ.- Материалы съезда.- 28 сентября -01 октября 2006 г.- Баку.- С.330.

38. Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М., Молчанов О.Е. ДМСО - основа локальной радиомодификации IIIV съезд онкологов и радиологов СНГ.- Материалы съезда. -28 сентября-01 октября 2006 г.- Баку,- С.330-331.

39. Ривина Е.В., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю. Некоторые пределы дистанционной лучевой терапии больных раком шейки матки // IV съезд онкологов и радиологов СНГ,- Материалы съезда.- 28 сентября - 01 октября 2006 г.- Баку,-С.331.

40. Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Эффективность локальной и системной радиомодификации лучевой терапии больных раком шейки матки // IV съезд онкологов и радиологов СНГ.- Избранные лекции и доклады,-2006,-Баку,-С.300-304.

41. Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Сочетанная (локальная и системная) модификация лучевой терапии больных раком шейки матки // Вопросы онкологии,- 2006,- Т.52.- №5,- С.560-564.

42. Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Локальное применение ДМСО в различных концентрациях для профилактики лучевых повреждений у больных раком шейки матки // Вестник рентгенологии и радиологии,- 2006.- №3.- С.47-51.

43. Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Сочетанная модификация лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб. Невский радиологический форум «Новые горизонты».- 7-10 апреля 2007.- СПб.- 2007,-С.678-680.

44. Кузнецова М.Е., Пожарисский К.М., Винокуров ВЛ„ Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. Экспрессия Ki67 как показатель эффективности лучевой терапии и исхода плоскоклеточного местнораспространенного рака шейки матки (иммуногистохимическое исследование) // Вопросы онкологии,- 2007,- Т.53.- №2,-С. 175-180.

45. Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М., Винокуров BJI., Скрындица Г.М. Системная и локальная модификация лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб. «Вопросы профилактики, ранней диагностики и лечения злокачественных новообразований».- Матер. XII межрегиональной конференции онкологов,-г.Якутск, июнь 2007,- С.93-95.

46. Гаспарян H.A., Пожарисский K.M., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Кузнецова М.Е., Некласова Н.Ю. Иммуногиетохимическое изучение предсказательного значения онкобелков Р53, HER2, CMYC при лучевой терапии плоскоклеточного рака шейки матки // Вопросы онкологии.- 2007.- Т.53.- №4- С.431-436.

47. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю.. Мироновская Н.В., Гут Р., Якубов Э. Скорость роста и пролиферативная активность рака шейки матки // Family Health in the XXI Century; Oncology - XXI Century.- Materials of XII International Scientific Conference and III International Scientific Oncological Conference. Part I. Elat - Perm.- 2008. Материалы XII Международной научной конференции и III Международной научной онкологической конференции,- 29 апреля - 07 мая 2008.- г.Эйлат, Израиль. Часть I. Пермь,- Издательство ПОНИЦАА,- 2008.- С.264-268.

48. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю.. Метелев В.В., Агафонова М.В., Румянцева С.Ю., Володина Л.А., Малышева Л.Г., Гостева С.Н., Заикин Г.В., Гаспарян H.A., Мироновская Н.В., Демидов Д.А., Самсонова В.И., Багдасарян Н.С. Основные результаты научной деятельности отделения новых технологий лучевой терапии РНЦРХТ И Вопросы онкологии,- 2008,- Т.54.- №4,- С.516-520.

49. Жаринов Г.М., Некласова НЛО.. Семенова Е.Д., Попова С.С. Клиническая картина, диагностика и лечение основных онкогинекологических заболеваний И Учебное пособие.- Последипломное медицинское образование.- СПб.- Издательство СПбМАПО.- 2008.- 92 с.

50. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю.. Мироновская Н.В. Скорость роста, клеточные потери и продолжительность жизни больных раком шейки матки // В сб. Материалы научной конференции «От лучей Рентгена - к инновациям: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий».- Тез. докл.- 8-10 октября 2008 г.- Санкт-Петербург,- 2008,- С.181-182.

51. Мироновская Н.В., Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю.. Бочкарева Т.Н., Таркова А.Б. Объемы опухолей в момент смерти больных раком шейки матки // В сб. Материалы научной конференции «От лучей Рентгена - к инновациям: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий»).- Тез. докл.- 8-10 октября 2008 г.- Санкт-Петербург,- 2008,- С.200-201.

52. Некласова Н.Ю.. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л. Эффективность многокомпонентной лучевой и комплексной терапии больных раком шейки матки // В сб. Материалы научной конференции «От лучей Рентгена - к инновациям: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий»).- Тез. докл.- 8-10 октября 2008 г.- Санкт-Петербург,- 2008,- С.203.

53. Жаринов Г.М., Пожарисский K.M., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю.. Мироновская Н.В., Кузнецова М.Е., Таркова А.Б. Некоторые кинетические характеристики рака шейки матки // Вопросы онкологии,- 2009.- Т.55.- №2,- С. 196-200.

54. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. Баланс-терапия онкологических больных // В сб. Невский радиологический форум.- 6-9 апреля 2009.- СПб.- 2009.- С.182-183.

Подписано в печать «17» сентября 2009 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 13. Тираж 100 эю. Заказ№ 669

Типография «Восстания -1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.

Рак шейки матки (РШМ) остается одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у женщин.

В мире отмечается тенденция к увеличению частоты РШМ и ежегодно выявляется около 400-500 тыс. новых случаев РШМ [Ferlay J. et al., 2004; Jemal A. et al., 2008; Parkin D.M. et al., 2005; Sciarra J.J. 2009].

Высокие показатели заболеваемости и смертности от РШМ регистрируются в России, а также на территории Северо-Западного региона [Чиссов В.И., Дарьялова СЛ., 2008]. На территории России РШМ занимает 3-е место в структуре онкологической заболеваемости у женщин. В 2003 году на территории РФ было зарегистрировано 12229 новых случаев и 6209 умерших от РШМ [Давыдов М.И., Аксель Е.М, 2005]. Наиболее неблагоприятные современные тенденции в эпидемиологии РШМ - увеличение среди больных РШМ женщин молодого возраста [Мерабишвили В.М. и др., 2006], преобладание в структуре заболеваемости распространенных форм РШМ [Урманчеева А.Ф. и др., 2000; 2008]. Это является отражением общего неблагополучного медико-социального фона и несостоятельности существующих программ профилактики.

Различия в структуре онкологической заболеваемости, частоте РШМ и показателях смертности в странах с различным уровнем экономического развития указывают на возможность эффективной профилактики [Boyle P. et al., 2005]. Однако, несмотря на успехи профилактических мероприятий в отдельных регионах, в мире в настоящее время отмечается тенденция к увеличению частоты РШМ (370000 в 1990 году, 470000 в 2000 году, 493243 в 2002 году), росту доли местно-распространенных форм заболевания, увеличению доли женщин молодого возраста среди больных с впервые установленным диагнозом.

Превышение показателей заболеваемости над показателями смертности от РШМ указывает на возможность эффективного лечения опухолей этой локализации

Мерабишвили В.М. и др., 2000; 2006]. Однако по сводным данным Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO), в течение последних 10-15 лет показатели смертности почти не уменьшаются, а 5-летняя выживаемость при II-III стадиях не превышает 50% [Quinn M.F., 2006]. Около 40% больных РШМ умирают в ближайшие годы после окончания первичного лечения от прогрессирования заболевания [Бохман Я.В., 2002; Вишневская Е.Е. и др., 1999; Урманчеева А.Ф. и др., 2000].

Таким образом, РШМ остается серьезной медицинской и социальной проблемой, а основным инструментом в снижении смертности от РШМ в настоящее время является раннее и адекватное лечение. В этих-условиях весьма актуальной является разработка новых подходов, которые могли бы повысить эффективность лечения больных РШМ.1

Основным элементом лечения РШМ, используемым более чем у 90% больных, является лучевая терапия (JIT). У 75% больных РШМ JIT применяется в качестве самостоятельного и единственного метода лечения. Поэтому повышение эффективности лечения больных РШМ, в первую очередь, связывается с совершенствованием именно JIT.

В историческом аспекте совершенствование физико-технического оснащения лучевой терапии4 с переходом от источников рентгеновского излучения к современным ускорителям привело к повышению стоимости аппаратуры в 40-150 раз [Brahme А., 2000], однако эффективность лечения увеличилась не более чем на 30% [Костромина К.Н., 2001]. В последние десятилетия «ничего революционного в плане лечения РШМ не произошло» [Чиссов В.И. и др. 2004], и роста эффективности лучевой терапии пропорционально совершенствованию ее технической базы не наблюдается. Разрыв между эффективностью лечения и его стоимостью все больше увеличивается [Fryback D.G., Craig В.М., 2004; Lee S J. et al., 2000; Lipscomb J. et al., 2004]. Некоторые частные успехи лучевой терапии для определенных категорий больных в отдельных экономически развитых странах не меняют существенно результаты лечения РШМ - в глобальном масштабе эффективность лечения РШМ повысилась лишь на 3-4% [Coleman М.Р. et al., 2003; Gralow J. et al., 2008].

Одним из наиболее перспективных направлений повышения эффективности JIT злокачественных новообразований является модификация радиочувствительности нормальных и опухолевых тканей [Панкратов В.А. и др., 2006; Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., 2004].

Наиболее распространенными и изученными являются радиосенсибилизаторы, действующие на основе кислородного эффекта - электроноакцепторные соединения (ЭАС).

Результаты клинического применения ЭАС в течение всего периода их изучения оказались весьма разноречивыми - вплоть до отсутствия радиосенсибилизирующего действия метронидазола [Бизер В.А. и др., 1987; Chan P. et al., 2004; Overgaard J., 1994]. Имелись даже указания на то, что МЗ усиливает повреждение нормальных тканей [Bauer М. et al., 1986]. При системном использовании метронидазола и его более эффективных по электроноакцепторным свойствам аналогов, выигрыш оказался невелик [Grigsby R.W. et al., 1999; Okkan S. et al., 1996; Liu M. et al., 2006; Nordsmark M. et al., 2006]. Кроме того, все авторы отмечали наличие выраженного труднопреодолимого токсического действия ЭАС [Киселева Е.С. и др., 1986; Хмелевская З.И., 1984; Urtasun et al., 1984]. Снизить токсическое действие метронидазола и его аналогов пытались путем изменения способа введения препарата. Таким образом, только соблюдение всех теоретических условий применения ЭАС сопровождается приростом эффективности лечения.

Возникновение лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря при проведении лучевой терапии у больных РШМ является закономерным. При проведении контактного облучения на брахитерапевтических аппаратах, использующих источники 60Со, осложнения лучевой терапии могут иметь место даже в случаях, когда толерантность окружающих тканей не превышена, однако их частота не должна превышать допустимого уровня в 5% [Канаев С.В. и др., 2005; Столярова И.В., 2002; Столярова И.В., Винокуров B.J1., 2002; Turina М. et al., 2008]. Одним из способов локальной профилактики лучевых повреждений является местное применение ДМСО.

Особый интерес для радиобиологии и медицинской радиологии представляют радиопротективные эффекты ДМСО. При местном нанесении ДМСО обладает радиозащитным действием - тем большим, чем выше концентрация препарата [Da Violante G. et al., 2002]. Протективное действие проявляется при аппликации ДМСО не менее чем за 15 минут до облучения и достигает максимальных значений при использовании препарата за 40-80 мин до сеанса лучевой терапии [Кирьянов И.Ю. и др., 1976; Soler A. etal., 2000].

В клинике ФГУ РНЦРХТ при лечении больных РШМ ДМСО стали использовать с 1981 года - препарат вводили в мочевой пузырь и прямую кишку в виде 510% раствора за 40-60 минут до сеанса внутриполостного облучения [Жаринов Г.М. и др., 1985, 1987; Холин В.В. и др., 1985]. Применение ДМСО по указанной схеме привело к снижению лучевых реакций со стороны мочевого пузыря и прямой кишки примерно в 2 раза [Винокуров В.Л. и др., 1990; Гранов A.M., Винокуров В.Л., 2002]. Кроме того, ДМСО использовали в качестве растворителя для ЭАС МЗ, причем для эффективной диффузии МЗ в опухолевые ткани применялся 100% раствор. Таким образом, клинический опыт применения разных концентраций ДМСО у больных РШМ имеется. Однако влияние концентрации ДМСО на частоту возникновения и тяжесть лучевых повреждений смежных органов специально не исследовалось.

Однако очевидно, что локальные модифицирующие воздействия не могут повлиять на соотношение «опухоль-организм», во многом определяющие эффективность лечения. Интегральным показателем, характеризующим напряженность собственных противоопухолевых систем организма, является доля погибающих опухолевых клеток, то есть клеточные потери новообразования. Впервые в клинических условиях значение фактора iклеточных потерь (ФКП) было оценено нами у больных РШМ [Жаринов Г.М., Гущин В.А., 1989]. Было установлено, что относительно небольшое изменение ФКП может кардинальным образом изменить прогноз заболевания.

Необходимо было искать пути воздействия на системные противоопухолевые механизмы.

Вероятность излечения от опухоли в значительной степени определяет возможность восстановления полученных повреждений. Поэтому процесс постлучевой репарации представляет еще одну мишень для действия модифицирующих агентов, практическое применение которых может способствовать повышению эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей. Ингибиторы репарации ДНК обладают достаточно высокой радиосснсибилизирующей активностью [Вартанян Л.П. и др., 1987; Рапа I. et all., 1989], эффективны в небольших дозах и не токсичны [Готлиб В.Я., Пелевина И.И., 1984; Вартанян Л.П. и др., 1989]. Однако результаты клинического применения ингибиторов репарации ДНК при ЛТ онкологических больных мало исследованы.

Среди многочисленных факторов, которые рассматривались в качестве элементов противоопухолевой системы, особое место занимает система интерферона. В настоящее время установлены и достаточно полно изучены многочисленные эффекты ИНФ: противовирусное, антипролиферативное, цитотоксическое, противоопухолевое, иммуномодулирующее [Ершов Ф.И., Новохатский«А.С., 1980; Ершов Ф.И., Киселев О.И., 2005; Телетаева Г.М., 2007; Chelbi-Alix М., Wierzerbin J., 2007; Chany С., 2007; Friedman R., 2008]. Известны также проапоптотические и антиангиогенные эффекты интерферона [Де Вита В.Т. и др., 2002; Trasher J., 1993].

Обнаруженные биологические эффекты обусловили интерес к интерферонам как возможным цитотоксическим агентам. В настоящее время накоплен значительный опыт клинического применения интерферонов при различных онкологических заболеваниях.

Однако широкое использование интерферонов выявило ряд побочных эффектов, которые различаются по степень выраженности, времени возникновения и длительности течения.

Инфекционная детерминированность, особенности клинического течения и возможность морфологического контроля в процессе лечения обусловили высокий интерес к применению ИНФу больных раком шейки матки [Васильев Б.В. и др., 1986; Stock R. et al., 1997; Palomba M., Melis G., 2000] и его рецидивами [Braud A. et al., 2002]. Поскольку как биологические, так и токсические эффекты ИНФ связаны с дозой препарата, уменьшение системной токсичности может быть достигнуто за счет локального - внутриопухолевого или аппликационного - введения препарата.

Локальное введение ИНФ использовали и у больных с заболеваниями шейки матки. В большинстве исследований* было выявлено выраженное противоопухолевое действие ИНФ. Однако даже локальное применение ИНФ лишь несколько* снижало частоту и тяжесть побочных эффектов и осложнений, связанных с применением ИНФ.

Вместе с тем существует класс веществ — индукторов ИНФ, обладающие биологическими эффектами» ИНФ, при этом побочные эффекты практически не наблюдаются. В настоящее время индукторы ИНФ - это самостоятельный класс природных или синтетических веществ, индуцирующих синтез смеси ИНФ разных типов. По мере накопления данных о результатах клинического применения, индукторов ИНФ становится всё более ясным, что эти* препараты (особенно это относится к низкомолекулярным индукторам ИФН) имеют некоторые преимущества перед собственно ИФН [Афанасьев Г.Г. и др., 1989; Пелевина И.И., Ершов Ф.И., Чижов Я.И., 1989]. Индукторы ИНФ хорошо сочетаются с другими методами лечения, а комбинированное использование индукторов ИФН часто приводит к синергидному или аддитивному эффекту.

Интегральным показателем синтеза ИНФ в различных органах и тканях является содержание ИНФ в сыворотке крови. С помощью индукторов ИНФ можно достичь более высоких концентраций ИНФ в организме, чем при непосредственном введении [Ершов Ф.И., Киселев О.И., 2005]. Однако прямой корреляции между концентрацией ИНФ сыворотки и клинической эффективностью применения индукторов ИНФ не выявлено. Это связано с тем, что интерфероногены индуцируют продукцию и других цитокинов, контролирующих процессы иммуногенеза и гемопоэз [Афанасев Г.Г. и др., 1987; Телетаева Г.М., 2007].

Многолетний поиск среди десятка тысяч индукторов показал, что лишь единичные препараты отвечают множеству всевозможных требований, основными из которых являются высокая эффективность и максимальная безопасность.

В конце 70-х - начале 80-х годов в работах И.И.Пелевиной было показано, что индуктором эндогенного интерферона является известное лекарственное средство Курантил. Доступность препарата и простота применения определили интерес к экспериментальному и клиническому использованию Курантила.

Интерферон-индуцирующие эффекты Курантила нашли подтверждение при проведении множества экспериментальных и клинических исследований [Суркина И.Д., 2000; Burch P. et al., 2000; Isacoff W. et al., 2007; Tsavaris N. et al., 2001]. Было выявлено увеличение лучевого повреждения опухоли при сочетанном применении лучевой терапии и Курантила [Пелевина И.И., Ершов Ф.И., Чижов Я.И., 1989].

Исследование эффективности применения Курантила у больных РШМ< были начаты в ФГУ РНЦ РХТ в 90-х годах в рамках кооперированного рандомизированного исследования - однако возможности его использования изучены лишь частично [Жаринов Г.М., Скрындица Г.М., 1995].

Неоднозначность применения Курантила вполне закономерна, так как известно, что действие любых модификаторов биологических ответов организма в большой степени зависит от исходного состояния модифицируемых систем, их сохранности, лабильности и функциональной полноценности. В большинстве случаев клиническое применение

Курантила имело весьма непродолжительный' характер, тогда; как из приведенных выше сведений следует, что для. реализации- эффектов: индукторов ИНФ требуется; их длительное введение.

Анализ данных литературы свидетельствует о» том, что модификация радиочувствительности нормальных и опухолевых тканей является одним из перспективных; методов повышения, эффективности лучевой»; терапии больных РШМ: Возможность усиления радиационного; эффекта за счет использования радиомодифицирующих препаратов с разным; механизмом действия? представляется.: теоретически хорошо обоснованной; Совместное применение в лучевой: терапии; индукторов синтеза; ИНФ и: метронидазола предполагает синергидное действие: увеличение; радиопоражаемости опухолей вследствие активации естественных:киллеров,, подавление; пролиферативной активности опухолей; под действием эндогенного ИНФ, увеличение радиационных: повреждений^ гипоксических клеток- метронидазолом, реализацию;- радиопротективных эффектов, диметилсульфоксида. Однако сочетанное применение, разнонаправленных; модификаторов в клинических условиях; изучено недостаточно. Для успешного; применения;; радиомодификаторов должны, быть реализованы, все; радиобиологические предпосылки? их применения; Кроме того, модификация v лучевого; воздействия*, должная осуществляться- в, условиях оптимизации самого лучевого лечения рака шейки матки. Такого рода исследование и составило основу настоящей-работы.

Цель исследования - повышение эффективностилучевой терапиибольных«раком шейки матки njo"eM сочетания локальных и системньпс модифицирующих воздействий;

Для достижения,цели исследования поставлены и решены следующие задачи: 1. Оценена эффективность локальной, модификации/ лучевой терапии больных РШМ по показателям длительной; прямой выживаемости;

2. Установлена частота и степень тяжести поздних лучевых повреждений смежных органов с учетом особенностей радиомодификации;

3. Оценена пролиферативная активность в опухолях шейки матки путем определения значений митотического индекса и иммуногистохимического маркера пролиферации Ю67; на основании параметров пролиферативной активности установлена потенциальная скорость роста опухоли;

4. Рассчитана фактическая скорость роста опухоли у больных РШМ, оценено влияние пролиферативной активности опухолей шейки матки на фактическую скорость роста;

5. Путем сопоставления потенциальной и фактической скорости роста опухоли установлено значение фактора клеточных потерь опухоли у больных РШМ;

6. Исследовано значение скорости роста и клеточных потерь в качестве факторов, отражающих баланс между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток у больных РШМ. Определена эффективность системных воздействий, направленных на изменение баланса между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток, при лучевой терапии больных РШМ;

7. Оценена клиническая целесообразность сочетанного использования разнонаправленных радиомодификаторов при лучевой терапии больных РШМ.

Материал и методы исследования: Материал настоящего раздела работы представляет собой базу данных о больных РШМ, лечившихся в клинике ФГУ РНЦРХТ в период с 1951 по 1996 год. Всего в базу данных включено 1855 больных РШМ. В соответствие с задачами исследования больные составили две основные группы: у больных РШМ первой группы (807 человек) оценена эффективность лучевой терапии в условиях применения локальных и системных радиомодифицирующих воздействий. В эту группу были включены больные, которые подвергались лучевой терапии в период с 1979 по 1996 годы. У больных РШМ второй группы (1048 человек) проводилось изучение кинетических характеристик злокачественных опухолей шейки матки. Эта группа состояла из больных, лечившихся в РНЦРХТ в период с 1951 по 1996 год, у которых в отделении патоморфологии института имелся в наличии гистологический материал, пригодный для оценки пролиферативной активности новообразования. Особенности проведения лучевой терапии у этих больных не учитывались.

Научная новизна: Впервые показано, что локальное применение электронакцепторного соединения обеспечивает стойкое улучшение результатов лучевой терапии у больных РШМ в течение 10-летнего срока наблюдения.

Впервые установлено, что эффективность радиозащитного действия диметилсульфоксида при лучевой терапии больных РШМ зависит от концентрации препарата.

Впервые установлены значения потенциальной и фактической скорости роста опухоли, а также фактора клеточных потерь у больных РШМ.

Впервые постулировано, что баланс между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток существенно влияет на результаты лучевой терапии больных РШМ.

Впервые показано, что постоянная коррекция баланса между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток может существенно улучшить показатели длительной выживаемости больных РШМ после лучевой терапии.

Практическая значимость: Доказано положительное влияние локального применения метронидазола в ДМСО на показатели длительной выживаемости больных РШМ после лучевой терапии.

Установлено, что повышение концентрации диметилсульфоксида при его локальном применении увеличивает эффективность радиозащитного действия препарата при лучевой терапии больных РШМ.

Показано, что применение индуктора интерферона Курантила существенно увеличивает показатели длительной выживаемости больных РШМ после лучевой терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Локальное применение метронидазола в диметилсульфоксиде обеспечивает стойкое улучшение результатов лучевой терапии больных РШМ в течение 10-летнего срока наблюдения.

2. Радиозащитное действие ДМСО при лучевой терапии больных РШМ возрастает по мере увеличения концентрации препарата.

3. Баланс между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток существенно влияет на эффективность лучевой терапии больных РШМ.

4. Постоянное применение индуктора интерферона Курантила существенно улучшает показатели длительной выживаемости больных РШМ после лучевой терапии.

Апробация работы: Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на симпозиуме с международным участием «Скрининг и новые подходы к лечению гинекологического рака" (Санкт-Петербург, 1994); на IV Всероссийском съезде онкологов "Проблемы современной онкологии" (Ростов-на-Дону, 1995); на научной конференции, посвященной 100-летию открытия лучей Рентгена "Новые технологии в радиационной медицине" (Санкт-Петербург, 1995); на научной конференции, посвященной 80-летию со дня основания ЦНИРРИ "Актуальные вопросы медицинской радиологии" (Санкт-Петербург, 1998); на научно-практической конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Челябинской области "Онкология-98" (Челябинск, 1998); на VII конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Турция, Кемер, 23-29 апреля 2005 года); на 11 съезде онкологов Украины (Судак, 2006); на научно-практической конференции с международным участием «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (Архангельск, 2006); на VI ежегодной межрегиональной конференции «Дифференциальная диагностика опухолевых и сосудистых заболеваний» (Челябинск, 2006); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию онкологической службы Республики Татарстан и кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии «Онкология сегодня. Успехи и перспективы» (Казань, 2006); на IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006); на Невском радиологическом форуме «Новые горизонты» (Санкт-Петербург, 2007); на XII межрегиональной конференции онкологов (Якутск, 2007); на XII Международной научной конференции и III Международной научной онкологической конференции «Family Health in the XXI Century; Oncology - XXI Century» (Эйлат, Израиль, 2008); на научной конференции «От лучей Рентгена - к инновациям: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий» (Санкт-Петербург, 2008); на Невском Радиологическом форуме «Наука - клинике» (Санкт-Петербург, 2009).

Внедрение: Результаты работы используются в курсах лекций на кафедре акушерства и гинекологии №2 СПбМАПО и кафедры онкологии, рентгенологии, радиологии и радиационной медицины Черновицкого мединститута, внедрены в практику клинической работы в Черновицком областном онкологическом диспансере и ФГУ РНЦРХТ.

Публикации: Основные положения диссертации отражены в 54 научных работах, среди которых одно учебное пособие для врачей (СПб.- Изд-во СПбМАПО.- 2008.- 92 е.); 41 публикация в различных сборниках; 12 в реферируемых медицинских журналах.

Структура диссертации: Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 226 страницах компьютерного текста, содержит 41 таблицу и 34 рисунка. Список литературы включает в себя 452 источника, в том числе 117 отечественных и 335 зарубежных авторов.

Выводы

1. Локальная радиомодификация метронидазолом в ДМСО, использованная у 191 больной раком шейки матки (РШМ), повысила прямую 10-летнюю выживаемость после лучевой терапии по сравнению с контролем (221 больная) при II стадии с 55 до 66%; при Ш стадии -с 34 до 48% (р< 0,05).

2. Локальное применение 5-10% димексида у 113 больных РШМ снизило частоту поздних лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря соответственно с 19,0 до 8,8%; и с 9,5 до 7,1% по сравнению с контролем (221 больная). Эффективность защитного действия ДМСО возрастала с увеличением концентрации препарата: частота поздних лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря при использовании концентрированного димексида снизилась до 1,0- 1,9% (р< 0,05).

3. Потенциальное время удвоения объема (ВУО) опухоли, рассчитанное на основании параметров пролиферативной активности у 1048 больных РШМ, составило 14,6±0,03 сут.

4. Фактическое ВУО опухоли, оцененное у 483 больных РШМ, составило 307±13 сут. Параметры пролиферативной активности не различались в группах больных РШМ с разной фактической скоростью роста опухоли.

5. Фактор клеточных потерь, рассчитанный путем сопоставления потенциальной и фактической скорости роста опухоли у 483 больных РШМ, составил 97,2±0,002%.

6. Фактическая скорость роста отражает баланс между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток у больных РШМ. Системные воздействия, направленные на изменение баланса между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток, могут влиять на эффективность лучевой терапии больных РШМ. Длительное применение индуктора интерферона Курантила у 173 больных РШМ повысило показатели прямой 10-летней выживаемости при II стадии до 77%; при III стадии - до 62% (р< 0,05).

7. Локальная и системная модификация позволяют существенно повышать эффективность лучевой терапии больных РШМ.

Практические рекомендации

1. С целью достижения стойкой длительной выживаемости сочетанную лучевую терапию у больных РШМ целесообразно дополнять аппликациями метронидазола в димексиде. Использование высоких концентраций ДМСО практически полностью избавляет больных от лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря.

2. Схемы локальной радиомодификации следует дополнять длительным (пожизненным) приемом Курантила в еженедельной дозе порядка 100 мг.

3. Изучение кинетики опухолевого роста, поиск средств, способных поддерживать баланс между пролиферацией и клеточными потерями опухоли, может стать основным направлением повышения эффективности лечения больных злокачественными новообразованиями.