Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Оптимизация лечения железодефицитной анемии у детей и подростков

На правах рукописи

Ожегов Евгений Анатольевич

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.00.09 - педиатрия 14.00.29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте детской гематологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук

Ведущая организация:

Научный Центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится «10» июня 2005 г. в 14 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.050.01. в Научно-исследовательском институте детской гематологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (117997, г. Москва, ГСП-7, Ленинский проспект, 117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Румянцев А.Г. Чернов В.М.

Неудахин Е.В. Сметанина Н.С.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор .

В М. Чернов

ÇQ5S 3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Несмотря на относительную легкость диагностики и лечения дефицит железа (ДЖ) остается одной из важнейших проблем здравоохранения во всем мире. Экспертами ВОЗ это состояние оценивается в числе факторов, от влияния на которые ожидают значительного уменьшения заболеваемости, инвалидности и смертности, увеличения продолжительности жизни (The World Health Report 2002). ДЖ имеют 4-5 млрд. людей на планете, из них около 30% страдают же-лезодефицитной анемией (ЖДА) (Stoltzfus R. et al., 1998; Beard J., 2001; The World Health Report 2002). ЖДА являйся наиболее распространенным заболеванием крови, составляя до 90% всех анемий в детском возрасте (Gomber S. et al., 1998; Чернов B.M., 2001; The World Health Report, 2002). Экспертами ВОЗ ЖДА отнесена к третьей по значимости среди болезней, связанных с дефицитом питания (The World Health Report, 2002). Чаще ДЖ страдают дети первых трех лет жизни, подростки, беременные и кормящие женщины. ДЖ приводит к задержке физического, нервно-психического и полового развития, сказывается на иммунном статусе, нарушает работу желез внутренней секреции, увеличивает абсорбцию тяжелых металлов и др. (Бабаш Г.В. и соавт.,1980; Hurrado Е et al, 1999; Румянцев А.Г. и соавт., 2000; Beard./., 2001; The World Health Report 2002; Harris RJ., 2004). Последствия перенесенного в детстве ДЖ могут быть необратимы в течение всей последующей жизни. ДЖ у беременных может привести к преждевременным родам, стать причиной низкой массы ребенка при рождении (Бабаш Г.В. и соавт.,1980; Hurrado et al, 1999; Румянцев А.Г. и соавт., 2000; The World Health Report 2002; Harris R.J, 2004). К последствиям ЖДА относят увеличение перинатальной, младенческой и материнской смертности (Тиегтеп Т., 1998; Brabin В., 2001; Beard J. et al., 2001; Pollitt E., 2001; The World Health Report 2002). ДЖ объясняют снижение производительности труда и большие трудопотери (Beard J. et al., 2001 ; The World Health Report 2002). Согласно расчетам экспертов лечение и профилактика ЖДА должны привести к увеличению производительности труда на 20 % (Beard J, 2001; The World Health Report 2002).

ДЖ сопровождается нарушением обмена других эссенциальных микро-злементов, имеющих прямое отношение к эритропоэтической функции, таких как медь и цинк (Есе A. et al, 1997; Caulfield L.E et al, 1999; Kolsteren P. et al., 1999; Menaldi M et al., 1999; Perrone L. et al., 1999; Воронцов И.М., 2001; Мальцев C.B., 2001; Zlotkin S et al., 2003). Метаболизм их напрямую связан с составом воды и пищи, экологической ситуацией в том или ином регионе. Взаимосвязь этих состояний и ответ на лечение препаратами железа в доступной литературе освсщсны неоднозначно (Pedro.s a L F. et al, 1993; Lonnerdal В. et al, 1994; FairweatherTait S.J et al., 1999; Friel J.K et al., 2001; Sozmen E. Y. et al, 2003) В том числе мы не нашли сведений, касающихся эффективности применения растворимого комплексного микроэлементного препарата, содержащего глюконат железа, меди и марганца, у детей раннего возраста с ЖДА. Известно, что медь необходима для усвоения и транспорта железа; ее влияние осуществляется через цитохромоксидазу чfl'IlIVII"!i ni I ЛмИПТ'"* марганца

НАЦИОНАЛЬНАЯ Г

на процесс кроветворения неспецифично и связано с ero высокой окисчитель-ной способностью (Папаян А В и соавт , 2001)

Широкая распространенность ДЖ и ЖДА, последствия которые они вызываю! у людей групп риска, требуют разраб01ки профамм эффективного вмешательства в ряд первоочередных мероприятий национального и миропого уровня (Yip R, 2002) Для достижения успеха в этом целью ставится уравновешивание и координация проводимых исследований, больше внимания npe-yw-ídeim уделять оценке практической выполнимости вмешательств и доказательства их эффективности (Breymann С , 2002; Yip R , 2002).

В настоящее время в нашей стране не существует единой схемы лечения и профилактики ЖДА у детей. Отсутствуют так же обоснованные доказательства преимущества какой-либо из применяемых схем Исходя из этого, на данном этапе лечение ЖДА представляется эмпирическим и с точки зрения доказательной медицины требует обоснованности Сравнительно недавно появившиеся в 01ечественн0Й клинической практике препараты гидроксид-П0лимальт0зн01 о комплекса (ГПК) трехваленшого железа получили популяр-нос! ь блаюдаря незначительному количеству побочных эффектов при лечении. Однако данные об их терапевтической эффективности противоречивы (Guerra С, (984, Heinrich НС., 1987; Kaltwasser J Р et al, 1987; Nielsen P eta/., 1994; Mehla ВС, 2001; Liu T С. et al, 2004).

В современной медицинской науке доля рандомизированных контролируемых клинических исследований составляет 30% Проведение их позволяет твежть на ряд нерешенных вопросов, устраняет неоднозначные грактовки, отчетливо выявляет наиболее эффективные и наименее токсичные методы вмешательства (Eden Т, 2000; Чернов В.М., 2001; Калдуэлл П. и соавт., 2003).

Цель исследования- оптимизация тактики лечения ЖДА у детей и подростков с помощью выбора на основе методов доказательной медицины наиболее эффективно! о терапевтического плана. Задачи исследования:

! Определить причины развития и клинические особенное га ЖДА у детей и подростков.

2 Изучить обмен некоторых эссенциальных микроэлементов и установить взаимосвязь меди, цинка и железа у детей раннего возраста с ЖДА

3 Оценить эффективность и определить сроки лечения растворимым комплексным микроэлементным препаратом двухвалентного железа детей ран Hei о возраста с ЖДА

4 Организоьать рандомизированное клиническое исследование по лечению детей и подростков, больных ЖДА по двум терапешическим режимам Разработать критерии включения и исключения из протокола

Оценить терапевтическую эффективность и переносимость гидроксид-полимальтозного комплекса трехвалентного железа

6 Провести сравнительный анализ эффективности и переносимости двух терапевтических режимов для детей и подростков больных ЖДА

.Г,"Л. \

I * . V. * >

Научная новизна

ЖДА у детей раннего возраста обусловлена комплексом причин, включающих в равной степени как неблагоприятное течение беременности и отягощенный социальный анамнез, так и алиментарный фактор и повышенные потребности opi анизма в железе.

Впервые изучен обмен эссенциальных микроэлементов (медь и цинк) у детей раннего возраста, страдающих ЖДА, с учетом геохимических особенностей peí иона. Меюдом корреляционного анализа выявлена взаимосвязь уровней эссенциальных микроэлементов у детей с ЖДА при лечении комплексным микроэлементным препаратом двухвалентного железа. Продемонстрирована нормализация обмена цинка при лечении ЖДА у дегей раннего возраста. Показана эффективность назначения препаратов меди совместно с препаратами железа при одновременном дефиците микроэлементов и для профилактики развития дефицита меди при заместительной терапии ЖДА.

Доказана эффективность применения комплексного микроэлементного препарата двухвалентного железа для лечения ЖДА у детей раннего возраста. Впервые определена длительность лечения исследуемым препаратом для достижения нормализации гематологических показателей и восстановления запасов железа.

Впервые проведено рандомизированное клиническое исследование по лечению детей и подростков с ЖДА ГПК трехвалентного железа по двум терапевтическим режимам.

Продемонстрирована эффективность применения ГПК трехвалентного железа для лечения ЖДА у детей и подростков. Доказано, что несолевые препараты трехвалентного железа в виде ГПК могут считаться средством выбора для лечения ЖДА у детей.

Впервые показано преимущество назначения перорально применяемых препаратов по схеме, где доза элементарного железа для ежедневного приема составляет 5 мг/кг в течение всего курса заместительной терапии как по восстановлению гематологических показателей, так и запасов железа Переносимость терапевтических курсов и приверженность пациентов проводимому лечению не различались.

Практическая значимость

Результаты pa6oibi выявили ряд факторов, способствующих развитию ЖДА у детей раннего возраста и подростков, своевременное обнаружение и коррекция которых может служить основой профилактических мероприятий. Среди таких факторов у детей грудного и раннего возраста наиболее значимыми являются, состояние здоровья матерей, патологическое течение беременности, сидеропения у беременных, алиментарный фактор и повышенные потребности ребенка в железе в периоды интенсивного роста. Для развития ЖДА у подростков большее значение имеют высокие темпы роста, занятия спортом, а также нарушения менструального цикла у девушек

Типичными в клинической картине у обследованных детей были бледность кожи и слизистых оболочек. Характерными для детей грудного и ран-

него возраста явились мышечная гипотония, кишечная диспепсия, тахикардия и/или функциональный систолический шум; для подростков - трофические изменения кожи и ее придатков Выявление указанных симптомов полезно для диагностики ЖДА и контроля эффективности лечения при сопос-хавлении с гематологическими показаниями.

Показана целесообразность учета геохимических особенностей региона и определения микроэлементного состава крови для назначения комплексных препаратов микроэлементов. Обосновано применение ферропрепаратов детям с ЖДА для нормализации показателей цинка Назначение препаратов меди, одним из которых может служить комплексный микроэлементный препарат двухвалентного железа, целесообразно при одновременном дефиците обоих эссенциальных микроэлементов и для профилактики развития дефицита меди при заместительной терапии у детей с ЖДА.

Продемонстрирована эффективность и определены сроки назначения рас-1воримою комплексного микроэлементного препарата двухвалентного железа для лечения детей раннего возраста с ЖДА. Установлена высокая частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при назначении данного препарата.

Показана эффективность применения препарата трехвалентного железа в виде I ПК для лечения ЖДА у детей и подростков Использование указанного лекаре i венного средства сопровождается небольшой частотой побочных явлений, чю позволяет достичь высокой приверженности пациентов лечению и рекомендовать его как средство выбора для лечения ЖДА у детей и подростков.

Полученные данные позволяют считать схему назначения перорально вводимого препарата железа в суточной дозе с расчетом на элементарное железо 5мг/кг в течение всего курса заместительной терапии предпочтительной для лечения ЖДА у детей и подростков.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику Республиканской детской клинической больницы МЗ Удмуртской Республики, детских поликлиник № 5, 8 г Ижевска, а также используются в учебном процессе на кафедре педиатрии Ижевской i осударственной медицинской академии

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III межвузовской конференции молодых ученых и студентов (Ижевск, 2003); VIII Конгрессе педиатров России (Москва, 2003); международной российско-американской научно-практической конференции (Тупа, 2004), II межрегио-натьной межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов (Ижевск. 2005); X съезде педиатров России (Москва, 2005)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 6 статей.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 34 отечественных и 259 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 125 страницах компьютерного текста, содержат 12 таблиц и 25 рисунков

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находились 94 ребенка с ЖДА в возрасте от 5 месяцев до 17 лет, в том числе: до 1 года - 16 детей (17,0%), 1-3 года - 64 ребенка (68,1%), 4-12 лет - 4 человека (4,3%) и старше 12 лет - 10 подростков (10,6%). Среди наблюдаемых детей было 45 мальчиков и 49 девочек. Группу контроля составили 20 детей аналогичного возраста без сидсропении. Анемия легкой степени диагностирована у 54 детей (57,4%), средней степени - у 36 пациентов (38,3%) и тяжелой - у 4 человек (4,3%).

Все дети с ЖДА получали препараты железа. Период наблюдения составил от 3 до 6 мес. Пациенты отбирались методом случайной выборки. В период обследования у детей отсутствовали острые заболевания и обострения хронической патологии. Обязательным условием включения детей в исследование было исключение препаратов, содержащих железо, в течение 2 месяцев перед его проведением. До начала лечения у всех пациентов получено информированное письменное согласие. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом.

У всех наблюдаемых больных изучались факторы риска развития ЖДА. При клиническом обследовании особое внимание уделялось оценке сидеропе-нического и анемического синдромов.

У всех детей изучали гемограмму, включая уровень гемоглобина (НЬ), число эритроцитов (ЯВС), гематокрит (Щ, эритроцитарные индексы - средний объем эритроцита (МСУ), среднее содержание НЬ (МСН), среднюю концентрацию НЬ в эритроците (МСНС), а также цветовой показатель (ЦП) и количество ретикулоцитов. У всех пациентов определяли содержание сывороточного железа (СЖ), общую железосвязывающую способность сыворотки (ОЖСС) крови и концентрацию сывороточного ферритина (СФ). У 30 больных ЖДА и 20 здоровых детей исследовали содержание меди и цинка в сыворотке крови.

Количество эритроцитов, уровень НЬ, эритроцитарные индексы и Я/ определялись на автоматическом гематологическом анализаторе. Содержание СЖ и ОЖСС крови измеряли феррозиновым методом с расчетом процента насыщения трансферрина железом (НТЖ). Концентрацию СФ изучали методом имму-ноферментного анализа. Содержание эссенциальных микроэлементов (медь, цинк) в сыворотке крови определяли методом атомно-абсорбционной спектро-фотометрии на аппарате А АС-С А 10 МП (Россия)

Объем проведенных исследований представлен в табл 1

№

п/п

Объем исследований

2 3.

4

5 6. 7 8. 9

Методы исследования

Анамнез жизни, заболевания, социальный анамнез Клинический осмотр детей в динамике Анамнез жизни, клинический осмотр ыоровых детей Гемофамма, включая уровень НЬ, количество эритроцитов, гематокри! и эригроцит арные индексы Определение количества ретикулоцитов Определение «железистого» комплекса в крови Определение СФ

Определение сывороючной концентрации цинка Определение сывороточной концентрации меди

Таблица 1

Коли-чесшо

94

276 20 276

94

248

248

74

74

Согласно рекомендациям ВОЗ диагноз ЖДА был подтвержден лабораторными данными: концентрация НЬ менее 110 г/л, СЖ менее 12 мкмоль/л, ОЖСС - 65 мкмоль/л и более, НТЖ - 17% и менее, СФ - 12 нг/мл и менее.

30 детей (18 мальчиков и 12 девочек) с ЖДА легкой (и=24) и средней степени тяжести (и "6) в возрасте от 1 года до 3-х лет получали внутрь растворимый комплексный микроэлементный препарат (Тотема). Препарат производит фирма Laboratoires Innothera (Франция) в виде раствора для приема внутрь в ампулах объемом 10 мл. 1 мл раствора содержит 5 мг глюконата железа, 133 MKi ¡люконата марганца и 70 мкг глюконата меди. Прием был назначен 2-3 раза в день за 30 минут до еды в суточной дозе с расчетом на элементарное железо 5 мг/кг в течение 2 месяцев, а затем в поддерживающей дозе 2 мг/кг/сутки п течение 1 месяца. R первые дни лечения (3-5 суток) препарат давали в понови иной дозе для предупреждения гастроинтестинальных расстройств

Показатели гемограммы исследовали до лечения, через 2 недели и через 2 месяца от начала лечения (после окончания базисного курса ферротерапии) Обмен железа, меди и цинка изучался до лечения и через 2 месяца от начала терапии. Клиническое обследование пациентов и опрос о побочных эффектах совпадали со сроками взятия крови для анализов Лечение дегей проводилось в амбулаторных условиях.

В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании участвовали 64 ребенка с ЖДА в возрасте от 5 месяцев до 17 лет, в том числе: до 1 года - 16 детей, 1 -3 года 34 ребенка, 4-12 лет - 4 пациента, старше 12 лет - 10 человек. По полу деги распределились следующим образом- 27 мальчиков и 37 девочек Ане\гия легкой степени диагностирована у 30 детей, средней и тяжелой степени - у 30 и 4 пациентов соотве!Сгвенно.

Пациенты были разделены в соответствии со степенью тяжести анемии, каждому из них случайным образом было присвоено лечение препаратом ГПК трехвалентного железа (Мальтофер) по схеме 1 (группа 1) и.ш по схеме 2 (группа 2) Группы детей были сопоставимы по возрасту, иолу и степени тяже

сти анемии Статистически значимых различий по уровню НЬ, СЖ и СФ не выявлено (р>0,05) (табл. 2 и 3).

Табпица2

Характеристика обследованных групп детей с ЖДА

Группы и Всмрас! Пол НЬ, СЖ, СФ,

летей VI ал. ! дев. г/л мкчоль/л Н1 /мл

1-я 1 32 5 мес -17 лет 13 48-103 3,2-8.9 1,4-9.4

2-я 1 32 6 мсс -17 лет 14 11» 65-103 3,2-9,8 0,1-9,3

Всего [ 64 5 мес -17 лет 27 1 37 _1 . _1 48-103 3,2-9,8 0,1-9,4

Таблица 3

Характеристика групп де!ей в зависимости от степени ЖДА

Группы Степень и НЬ, г/л СЖ, мкмоль/л СФ, нг/мл

детей ЖДА

1-я I 15 99,6±0,72 6,!2±0,45 5,26*0,56

II 15 83,3±0,97 5,78+0.53 5,24+0,55

III 2 57,0±9,03 5,55+1,25 5,95±0,65

все дети 32 89,3±2,17 5,92±0,32 5.48+0,43

2-я I 15 99,4+0,87 7,08+0,54 4,98+0,42

II 15 81,4+0,98 5,99±0.36 3,81±0,49

III 2 66,0± 1.00 5,90±1,00 4,85±4,46

все дети 32 88,9^.1,99 6,50±0,32 4,42+0,37

Используемый препарат ГПК трехвалентного железа произведен фирмой У(/ог (Швейцария). Препарат был назначен для приема внутрь 1 раз в сутки во второй половине дня детям в возрасте до 3 лет в виде капель - 30 мл во флаконе (1 мл = 50 мг /-е = 20 капель), а детям дошкольного и школьного возраст в сиропе 150 мл во флаконе (1 мл = 10 мг /•"<?)

1-я группа пациентов получала ГПК 1рехвалентного железа по традиционной методике, предложенной НИИ детской гематологии МЗ РФ: в дозе 5-8 мг/кг/су1ки в течение 1-3 месяцев, а затем в поддерживающей дозе 3 мг/кг/сутки в течение 1-3 месяцев в зависимости ог степени тяжес1и анемии (табл 4) Длительность ферротерапии составила 3. 4 и 6 месяцев у детей с легкой, среднетяжелой и тяжелой ЖДА (соответственно) 2-я группа детей принимала препарат в дозе 5 мг/кг/сутки в течение 3, 4 и 6 месяцев в зависимости от степени тяжести анемии (табл. 4)

Показатели гемограммы исследовали до лечения, через 1 месяц, 2 месяца и после завершения курса ферротерапии Через 7-10 дней о г начала лечения у

всех больных оценивали количество ретикулоцитов. Обмен железа изучался 3-х кратно, до лечения, через 2 месяца и после окончания терапии Клиническое обследование пациентов и опрос о побочных эффектах совпадали со сроками взятия крови для анализов.

Таблица 4

_ Схемы лечения детей с ЖДА_

Г Степень I ЖДА

III

I схема

Fe элементарное мг/кг

Длительность, мес.

II схема

Fe элементар-_ное, мг/кг

Дли гель-ность, мес.

Статистическая обработка материала проведена с использованием программы Statistica for Windows 6.0 Проводился корреляционный и вариационный анализ с оценкой достоверное! и различий по коэффициенту t Стьюдента и непараметрическому критерию Манна-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе анте- и ингранатальных причин развития ЖДА у наблюдаемых детей выявлено, что гипосидероз беременной и гестоз наблюдались в 51,6 и 59,4% соответственно, угроза прерывания беременности - в 48,4%, кесарево сечение - в 31,3%, обильные менструации - у 23,4%, наличие у матери более 5 беременностей -14,1 %, перерыв между беременностями менее 3-х лет - 20,3%, занятия спортом - 12,5%, хронические инфекции - 10,9%, многоплодная беременность 6,3%, вегетарианство - 6,3% и донорство - в 6,3%.

Недоношенными родились 31,0% детей, у которых в последующем наблюдались избыточные прибавки в массе, приводящие к повышенной потребности организма в железе Крупный вес при рождении имели 24,1% детей Алиментарный дефицит железа как следствие несбалансированного питания (раннее искусственное вскармливание, в том числе неадаптированными молочными смесями, позднее введение или отсутствие в рационе мясных продуктов) выявлен у 39,1% детей. Более 1/3 детей были из пебла1 ополучных семей с невысоким махериальным достатком Нарушения менструального цикла выявлены у 100% девушек Интенсивный рост отмечен у 40% подростков, занятия спортом - у 20%, алиментарный фактор у 20% У всех пациентов в генезе ЖДА наблюдалось сочетание нескольких из указанных выше причин

Проведенное исследование свидетстьствует о том, что ЖДА у детей раннего возраста обусловлена комплексом причин, включающих как неблагопри-

ятное течение беременности и родов, отягощенный акушерско-гинекологический и социальный анамнез, так и алиментарный фактор и повышенные потребности ребенка в железе в периоды интенсивного роста. Дефекты вскармливания отмечены у менее половины детей, что позволяет нам присоединиться к мнению многих отечественных исследователей (Воронцов И.М , 2001; Казакова JI.M., 2001; Коровина H.A., 2001; Самсыгина Г.А , 2001; Соболева М К , 2001, 2004; Мяпоня Н F.., 2003; Казюкова Т В , 2004) о более значимой роли состояния здоровья матерей, патологического течения беременности и анемии беременных в развитии ЖДА у детей грудного и раннего возраста, чем алиментарная недостаточность. У подростков причинами развития ЖДА являются высокие темпы роста, занятия спортом, а также нарушения менструального цикла у девушек.

Анализ клинических проявлений ЖДА показал, что у детей наблюдаются разнообразные анемические и сидсропенические симптомы, частота и выраженность которых зависит от возраста пациентов, степени тяжести и длительности анемии (табл. 5).

Единственным симптомом, наблюдаемым нами в клинической картине всех обследованных детей, была бледность кожи и слизистых оболочек. Другим симптомом, выявленным у большинства пациентов, была вялость или слабость. Указанные анемические симптомы связаны с недостаточным обеспечением тканей кислородом Нарушение сна и эмоциональная лабильность встретились примерно у половины детей независимо от возраста. Головной мозг ребенка очень чувствителен к недостатку железа и выявленные нарушения поведения обусловлены прежде всего сидеропенией (Lozoff et al, 2000) Физическое развитие ниже среднего было у 10 детей.

Типичными проявлениями сидеропении у детей первых трех лет жизни были снижение и/или извращение аппетита, тахикардия и функциональный систолический шум, кишечная диспепсия, мышечная Гипотония, включая гипотонию мышц брюшной сгенки и диафрагмы. Последнее приводило к относительно низкому расположению печени и селезенки и в ряде случаев создавало ложное впечатление об их увеличении. Гепатомегалия и спленомегалия, выявленные нами у более половины детей, явились характерными признаками этой возрастной ipyiiiibi. У половины пациентов наблюдались сухость кожи, волос, их ломкость и выпадение, реже - ангулярный стоматит и глоссит. Трофические изменения со стороны желудочно-кишечного тракта, кожи, ее придатков, а также мышечная слабость, в том числе миокардиадьная, обусловлены тканевым дефицитом железа, приводящим к метаболическим нарушениям в клетках (.Spear AT et al., 1992; Thompson et al, 1998; Соболева M.K., 2001; Beard J., 2001; Weiss G., 2002).

У детей подросткового возраста типичным было поражение слизистых, кожи и ее придатков в виде сухости кожи, ломкости и выпадения волос, глоссита, ангулярного стоматита. У большинства подростков отмечались ломкость, мягкость, истончение и исчерченность ногтевых пластинок. У одного пациента в этой возрастной группе нам встретились койлонихии - признак сидеропении, характерный для взрослых и детей старшего возраста.

Таблица 5

Клинические симптомы у детей с ЖДА в зависимости от возраста

Клинический признак Возрастная группа Дети в возрасте до 3 лет , Подростки (я=84) 1 (я=10)

бледность кожи и слизистых оболочек 100,0% (84; 100% (10)

вялость, слабость 81,0% (68) ' 70% (7)

эмоциональная лабильность ^ 53.6% (45) 50% (5)

нарушение сна 44,0% (37) 50% (5)

снижение и/или извращение аппетита 92,9% (78) 40% (4)

трофические изменения кожи и ее придатков 50,0% (42) 90% (9)

кой тон их ИИ нет 10% (1)

мышечная гипотония 76,2% (64) 30% (3)

тахикардия и/или функциональный систолический шум 77,4% (65) 40% (4)

гепатомегалия 41,7% (35) нет

силеномегалия 20,2% (17) нет

кишечная диспепсия 72,6% (61) 40% (4)

физическое развитие ниже среднего 10,7% (9) 10% (1)

Наиболее выраженные и разнообразные проявления дефицита железа выявлены у детей со среднетяжелой и тяжелой анемией, а также у пациентов с длительностью ЖДА более 1 года.

Таким образом, клинические проявления ЖДА у детей многообразны, частота их зависит от возраста, степени тяжесш и длительности анемии, они не являются строго специфичными. Однако, для своевременной диагностики ДЖ важно выявление таких клинических симпюмов как бледность, трофические нарушения кожи и ее придатков, тахикардия и систолический шум, мышечная гипотония, снижение и/или извращение аппетита, кишечная диспепсия, которые необходимо с01юставля1ь с гематологическими изменениями.

11ри ЖДА у детей раннего возраста, обусловленной алиментарной недостаточностью, возможен дефици! и других эссенпиальных микроэлементов, особенно меди, марганца, цинка и витаминов, имеющих отношение в том числе к »ритропоэтической функции По данным И М Воронцова (2001), у де1ей грудного и раннего возраста Санкт-Петербурга наблюдается высокая частота выраженности нутриентной недостаточности не только по железу (14-30%), но и цинку (6-11%), меди и -мар! анну (2-4%) и другим микроэлеметам.

Обмен эссенциальных микроэлементов (медь и цинк) изучен у 30 больных ЖДА и 20 практически здоровых детей в возрасте от 1 года до 1 лет. Содержание меди в сыворотке крови у 70% пациентов с ЖДА пракшчески не от-тичатось от показателей контрольной группы (табч. 6) У 5 (16,7%) человек вы-

явЪено статистически значимое снижение концентрации меди (0,187- 0,584 мкг/мл), а у 4 детей (13,3%) - существенное ее повышение (1,267-1,708 мкг/л), р<0,05 При лом мы не выявили стажоически значимой разницы (р>0,05) в содержании меди у детей с легкой и срсдне1яжелой анемией (табл 6)

Таблица 6

Показатели периферической крови, обмена железа, содержание меди и пинка в сыворотке крови у детей раннего возраста с ЖДА

Показатели

НЬ, г/л

Эритроциты, 1012 ЦП

МСН, пг МСУ, фл Речикулоцшы, % СЖ, мкмоль/л ОЖСС, мкмоль/л Г1НТ, % СФ, нг/мл

Медь, мкг/мл

Цинк, мм/мл

Здоровые дети («=20)

Дети с ЖДА («=30)

в том числе:

121,6 ±2,15 4,19 +0.18 0,87 ± 0,05 29,02 + 1,34 85,26 ^ 1,05 0,74 ±0,13 14,39+ 1,62 61,48 ±2,82 23,41 ± 1,44 19,94 + 5,38

0,942 ± 0,029

0,927 ±0,031

101,3 ±2,54 3,64 ± 0,33 0,68 ± 0,06 22,34 ±2,12 75.21 ± 1,23 0,54 ±0.11 8,2! ±0,64 78,99 ± 3,34 11,83 ± 1,39 5,53 ±2,13 р< 0,02 0,997 ± 0,077

р> 0,05 1,256 ±0,060 ,£><0,001

легкая (и~24)

104,8 ± 2,92 3,72 ±0,31 0,72 ± 0,05 24,02 ± 1,92 77,11 ± 1,13 0,64 ±0,12 8,52 + 0,54 76,48 ± 3,42 11,14 ± 1,32 6,15 + 3,19 /КО,05 0,998 + 0,066

р>0,05 1,322 ±0 054 р<0,001

срелнетяжелая (л=6)

88,5 ± 1,56*

3.51 +0.26 0.64 ± 0,06

21,33 ± 1,84 73,21 ± 1,24 0,95 10,16 6,84 ±0,60 80,27 ± 2,06

8.52 ± 1,59 4,41 + 1,97

р< 0,05 0,995 * 0,098

р>0,05 1,184 ±0,069 р<0,01

Примечание р - достоверность различий с контрольной группой, различий у больных легкой и среднетяжелой ЖДА (/><0,05)

- достоверность

Концентрация цинка у детей с ЖДА была статистически значимо повышена (/;<0,05) Углубленный анализ показал, что у 50% больных концентрация цинка превышала 2а (1,237-2,303 мкг/л), у 1 ребенка (3,3%) его содержание было достоверно снижено (0,651 мш/л), у остальных детей (46,7%) не отличалась от контрольной группы. Мы также не обнаружили существенной разницы в содержании цинка у деюй с лег кой и среднетяжелой анемией (/?>0,05). Возможно, ко связано с малым количеством пациентов со среднетяжелой ЖДА

В ходе корреляционно! о анализа установлены слабые прямые связи между уровнем желе ¡а, меди и цинка, но они оказались недостоверными (/?>(),05).

Всем 30 пациентам был назначен внутрь комплексный микроэлементный препарат в суточной дозе с расчетом на элементарное железо 5 мг/кг на 2-3 приема до еды Основной курс был рассчшан на 2 месяца Учшывая, чго абсолютное большинство пациентов составили деги с легкой степенью ЖДА (80%), уровень СФ у больных легкой и среднетяжелой анемией достоверно не отличался, мы сочли целесообразным объединить лабораюрные показа!ели обеих групп детей (табл. 7).

В первые 2 недели приема исследуемого препарата уменьшилась выраженность клинических симптомов, в последующие 2 недели исчезли основные

проявления ЖДА, что сопровождалось повышением аппетита, улучшением эмоционального состояния ребенка, нормализацией сна, купированием диспепсических явлений, исчезновением мышечной слабости К б-й неделе лечения существенно уменьшилась сухость кожи, вочос и их ломкость

Уровень Hb через 2 недели от начала ферротерапии повысился на 4,2% и составил 105,6 ±2,12 г/л, что мы расценили как удовлетворительный результат Ни в одном случае мы не наблюдали отсутствия подъема уровня Hb.

Количество ретикулоцитов через 2 недели возрастало в среднем до 3,1 ± 1,2%, что в целом свидетельствует о хорошей эффективности данного препарата Положительная клиническая динамика подтверждалась исследованиями периферической крови и обмена железа. Через 2 месяца от начала ферротерапии показатели гемограммы и обмена железа, включая Сф, нормализовались (табл 7)' концентрация Hb повысилась в среднем isa 20,8%, восстановились ЦП, МСН и MCV; уровень СЖ увеличился в 1,9 раза, НТЖ - в 2,2 раза, ОЖСС снизилась на 30,1%; содержание СФ превысило 30 нг/мл.

Полученные данные сопоставимы с результатами многих исследований, касающихся применения солевых препаратов же теза (Nestel Р., 1996; Jacobí Р, 2000; Казюкова ТВ , 2000; Казакова Л.М., 2001; Малова Н.Е, 2003; Соболева М.К., 2004).

Концентрация меди через 2 месяца после начала терапии исследуемым комплексным препаратом возросла практически в 2 раза, а уровень цинка не охли-чался от показателей здоровых детей Существенное повышение меди, по-видимому, играет положительную роль, так как данный эссенциальный микроэлемент улучшает усвоение л транспорт железа (Папаяи A.B. и соавт., 2001). После завершения базисного курса ферротерапии обнаружены умеренные прямые связи между эссенциальными микроэлементами: железо и цинк (г ~ 0,326, р<0,05), железо и медь (г - 0,250, р>0,05), цинк и медь (г ~ 0,395, р<0,05).

Таблица 7

Показатели периферической крови, обмена железа, содержание меди и цинка в сыворотке крови у детей с ЖДА до и после лечения комплексным микроэлементным препаратом двухвалентного железа

Показатели До лечения После лечения Р

(я = 30) (л = 24)

Hb. 101,3 ±2,54 122,4 + 2,03 <0,001

Эритроциты, 10'2 3,64 ± 0,33 3,81 + 0,24 >0,05

ЦП 0,68 + 0,06 0,88 1 0,06 <0,05

МСН, пг 22,34 ±2,12 29,10 ± 1,88 <0,05

MCV фл 75,21 + 1.23 88,92 ± !,16 <0,001

Регикулоци гы, % 0,54 + 0,11 0,87 + 0,18 >0.05

СЖ, мкмоль/л 8,21 ±0,64 15,72 ± 1,09 <0,001

ОЖСС, мкмоль/л 78,99 ±3.34 55,19 i 2,10 <0,001

ПИТ, % 11,83+1.39 26,54+1,51 <0,001

СФ, нг/мл 5,53 + 2 13 39,78 + 2,59 <0,001

Медь, мкг/мл 0,997 ± 0 077 1 881 ±0,327 <0,05

Цинк, мкг/мл 1,256 ±0,060 0.807 ± 0 069 <0,001

Примечание' р - достоверность различий у больных до и после лечения

Несмотря на нормализацию гемограммы, уровней СЖ и СФ, мы продолжили поддерживающую терапию препаратом в дозе 2 мг/кг/сутки в течение ! месяца для формирования депо железа в организме ребенка, восстановления баланса эритролоэтических и регулирующих факторов, а, следовательно, формирования стойкого терапевтического эффекта, на что указывают и другие авторы (Казю-кова ТВ. и соавт., 2001; Соболева М.К., 2001; Самсыгина и соавт., 2002; Захарова И.II. и соавт., 2003).

Побочные эффекты при применении комплексного микроэлементного препарата в виде желудочной и кишечной диспепсии легкой степени отмечены у 6 детей, что составило 20,0%, Учитывая легкость и непродолжительность диспепсического синдрома, мы не нашли оснований для отмены препарата или изменения дозового режима у вышеуказанных пациентов. 5 детей получили полный курс ферротерапии, а одна мама отказалась от дальнейшего лечения, не объясняя причину отказа. Из исследования выбыло 6 пациентов. Приверженность лечению составила 80%.

Таким образом, полученные нами результаты подтверждают данные литературных источников о нарушении обмена других эссенциальных микроэлементов при ЖДА. Отсутствие достоверных корреляций между маркерами обмена железа и сьшорот очными концен фациями цинка и меди, вместе с неоднозначностью сведений о направлении сдвигов микроэлементного состава крови, позволяют придти к заключению, и присоединиться к мнению отечественных исследователей (Воронцов И М., 2001, Мальцев C.B., 2001) о значимой роли геохимического фона.

Влияние ДЖ, и в частности ЖДА, на обмен микроэлементов подтверждается так же полученными данными о нормализации показателей обмена цинка и обнаружением достоверных корреляций между показателями обмена железа и цинка после успешного лечения ЖДА.

Отсутствие таких связей с концентрацией меди, очевидно, объясняется дополнительным поступлением данного микроэлемента в составе комплексного препарата. Полученные нами результаты не позволяет придти к однозначному выводу о влиянии лечения ЖДА на обмен меди Однако наши данные об увеличении концентрации сывороточной меди и сведения других исследователей утверждают целесообразность назначения препаратов меди при одновременном дефиците микроэлементов и для профилактики развития дефицита меди при заместительной терапии у больных с ЖДА.

В соответствии с целью исследования нами проведено рандомизированное контролируемое проспективное клиническое исстедование для сравнения результатов применения двух режимов заместительной терапии при лечении де1ей и подростков с ЖДА В качестве лекарственного средства был выбран препарат ГПК трехвалентного железа Выбор основывался на данных литературных источников о его безопасности и незначительном количестве побочных эффектов Мы так же взяли на себя ответственность оценить терапевтическую

эффективность этого препарата, гак как сведения, встретившиеся нам в литературных источниках противоречивы.

Пациенты 1-ой группы получали препарат по традиционной методике: в дозе 5-8 мг/кг/сутки в течение 1-3 месяцев, а затем в поддерживающей дозе 3 мг/кг/сутки в течение 1-3 месяцев в зависимости от степени тяжести анемии (табл. 4).

Во 2-ой группе была назначена доза 5 мг/к1/су!ки на весь курс лечения. В обеих группах детей тлительность ферротерапии составила 3, 4 и 6 месяцев (для легкой, среднстяжелой и тяжелой ЖДА соответственно).

У всех детей, получавших лечение по поводу легкой и среднетяжелой анемии к концу 2-3-й недели (соответственно) приема препарата уменьшилась выраженность клинических симптомов, к началу 5-8 недели (соответственно) практически исчезли основные проявления ЖДА, заметно уменьшились трофические нарушения со стороны слизистых и кожи У детей с тяжелой анемией отмечена сравни 1ельно медленная клиническая динамика (на 1-2 недели позже).

Положительная клиническая динамика подтверждалась исследованиями периферической крови и обмена железа Количество ретикулоцитов на 7-10-й день лечения возрастало, но достоверной разницы не получено (табл 8).

Таблица 8

Динамика числа ретикулоцитов у детей через 7-10 дней от начала терапии ГПК трехвалентного железа

Группы Степень п Ретикулоциты,

детей ЖДА

до лечения через 7-10 дней Р

1-я I 15 7,0*1,1 12,4±3,0 >0,05

II 15 13,2+1,2 15,7+3,1 >0.05

III 2 15.3+9,2 25,1+7,1 >0,05

2-я I 15 9,0*1,4 16,3±2,4 >0,05

II 15 11,2+1,1 12,9±2,9 >0,05

111 2 6,0+4,2 12,3+3,4 >0,05

Примечание р - достоверность различий то лечения и через 7-10 дней после начала лечения.

Через 1 месяц от начала терапии уровень НЬ (по сравнению с исходными показателями) достоверно повысился в обеих группах де!ей- в 1-й - на 14,7%, во 2-й - на 1 3,9% (р<0,001), табт 9 Наибольший прирост уровня НЬ отмечен у детей с тяжелой анемией, наименьший - у пациентов с легкой ЖДА Существенной разницы между группами в приросте НЬ за 1 -й месяц лечения не выяв-

лено (/;>0,05), несмотря на то, что суточная доза препарата у детей 1 -й группы со среднетяжелой и тяжелой анемией была выше

Через 2 месяца практически у всех детей, за исключением пациентов 1-й группы с тяжелой анемией, конс!атировано дальнейшее достоверное повышение уровня НЬ (по сравнению с исходными данными), но значимой разницы между группами по данному показателю так же найдено не было (р>0,05), табл 9. Среднее значение концешрации НЬ в 1-й 1 руине было 110,3 т/л, во 2-й -110,6 г/л. Не было найдено статистически значимой разницы на этом этапе и при разделении больных по степеням тяжести анемии. Однако, у больных с анемией легкой степени в 1-й группе уровень НЬ достиг значения 114,9 г/л, а во 2-й - 117,2 г/л.

Таким образом, уже после второго месяца заместительной терапии у всех больных, имевших легкую форму анемии и получавших препарат в суточной дозе 5 мг/кг, значение НЬ было выше 110 г/л. В 1-й группе восстановление НЬ до нормальных цифр произопгло у 86,6% пациентов.

Таблица 9

Динамика уровня НЬ у детей с ЖДА на фоне терапии ГПК трехвалентного железа

Группы Степень п НЬ, г/л

детей ЖДА до лечения через 1 мес. через 2 мес. после лечения

1-я I 15 99,6+0,72 108,6*1,45*** 114,9+1,65*** 117,7x1,30***

II 15 83,3±0,97 98,8*1,04*** 107,3+1,36*** 1 16,1+0,65***

III 1 57,0+9,03 83,5=ЬЗ,50 98,0+10,00 118,0+8,00*

все дети 32 89,3*2,17 102,4+1,50*** 110,3+1,39*** 117,0+0,78***

2-я " I 15 99,4+0,87 108,8=г0,88*** 117,2*0,58*** 121,2+0,75***

/>>0,05 /»0,05 /»0,05 /КО,05

II 15 81,4±0,98 96,1 ±0,88*** 105,9*1,69*** 119,2+0.73***

/»0,05 /»0,05 /»0,05 /><0,05

III 2 66,0* 1,00 84,0+1,00** 96,0+2,00** 127,5+2.50**

/5--0,05 /»0,05 /»0,05 /»0.05

все дети 32 88,9± 1,99 101,3+1.48*** 110,6*1,45*** 120,7-0,61***

! р>0,05 /»0,05 р-'О,05 /><0,05

Примечание * - достоверность разчичий межцу промежуточными и конечными показателями в сравнении с исходными данными внутри группы больных в динамике (* - /КО,05 ** -р*0.01, *** - р-'О 001), р - достоверное 1ь различий между показателями уровня НЬ I и 2 групп

Существенная разница между исследуемыми группами была обнаружена после завершения курса лечения (табл. 9)

Дети, которые получали препарат по второму терапевтическому плану, имели достоверно большие значения уровня НЪ Средние значения НЪ в сравниваемых группах составили 117,0 и 120,7 г/л соответственно. 2 пациента из 1-й группы на этом этапе имели концентрацию НЪ ниже 110 г/л Уровень НЪ всех пациентов, получавших лечение препаратом железа в суточной дозе 5 мг/кг в течение всего курса, был в пределах нормы.

По-видимому, по причине включения в исследование малого количес1ва больных с тяжелой анемией, разница между группами по этому показателю недостоверна.

Динамика СЖ у детей с ЖДА на фоне лечения представлена в таблице 10 После второго месяца терапии значительной разницы в уровне СЖ между группами найдено не было

Таблица 10

Динамика СЖ у детей с ЖДА на фоне лечения ГПК трехвалентного железа

1 руппы Степень л СЖ, мкмоль/л

детей ЖДА

до лечения через 2 месяца после лечения

1-я I 15 6,12+0,45 11,22±0,75*** 14,09±0,56***

II 15 5,78±0,53 8,81*0,50*** ]],29±0,7Й***

Ш 2 5,55±\,25 7,80±1,41 12,10±2,83

все дети 32 5,92±0,32 9,88±0,48*** 12,65±0,50***

2-я Г 15 7,08±0,54 13,01*0,51*** 17,05±0,78***

р>0,05 р> 0,05 р<0,05

П 15 5,99±0,36 8,57±0,49*** 14,08±0,87***

р> 0,05 /»0,05 /><0,05

III 2 5,90±1,00 6.95±0,15 15,15±0,25

р>0,05 /»0,05 р<0,05

все дети 32 6,50±0,32 10,55=^0,53*** !5,52±0,60***

/»0,05 р> 0,05 р< 0,05

Примечание * - лост оверность различий между промежуточными и конечными пока-за1елями в сравнении с исходными данными внутри группы больных в динамике (*** -р<0 001), р - достоверность различий между группами больных детей

После завершения лечения уровень СЖ был восстановлен у 56.3% пациентов 1 -й футтпы и 90,6% 2-й группы. Разница между группами оказалась статистически достоверной.

При разделении больных по степеням тяжести статистическая достоверность разницы между группами сохранялась Наибольший уровень СЖ был отмечен у больных легкой анемией, получавших лечение по второму терапевта-

ческому плану Только у одного пациента из их числа величина СЖ была ниже порога нормы 67% больных легкой анемией, получавших лечение по первому терапевтическому плану восстановили уровень СЖ до нормальных цифр Среди больных анемией средней степени тяжести нормальные значения СЖ посте завершения курса терапии были достигнуты у 53,3% пациентов 1 группы и 86,6% второй. При лечении больных с тяжелой анемией уровень СЖ был восстановлен у обоих пациентов во второй группе, а в первой - его значения остались ниже нормы

Динамика СФ представлена в таблице 11.

Таблица II

Динамика СФ у детей с ЖДА на фоне лечения ГПК трехвалентного железа

Группы Степень я СФ, нг/мл

детей ЖДА

до лечения через 2 месяца после лечения

1-я I 15 5,26±0,56 8,13+0,39*** 10,68+0,50***

II 15 5.24±0,55 7,84±0,59** 12,62±0,62***

III 2 5,95±0,65 4,3(Ы.4,20 11,10x4,50

все дет и 32 5,48±0,43 8,01±0,50*** 11,62±0,45***

2-я I 15 4,98+0,42 8,68±0,31*** 12,21±0,50***

/»0,05 /»0,05 /><0,05

П 15 3,81±0,49 7,64±0,85** 14,87±0,50***

р> 0,05 /»0,05 р<;0,05

III 2 4,85±4,46 6,65±4,15 12,90±0,40

/»0,05 /»0,05 /»0,05

все дети 32 4,42+0,37 8,07±0,47*** 13,50±0,40***

! [ /»0,05 /»0,05 /><0,05

Примечание * - достоверность различий между промежуточными и конечными показателями в сравнении с исходными данными внутри группы больных в динамике (** -/><0,01, ***-/К0,001), р - юстоверность различий между группами больных детей

После второго месяца лечения достоверной разницы между группами по уровню СФ не найдено На этом этапе не выявлено достоверной разницы по данному показателю и при разделении пациентов внутри групп по степеням I яжес1 и анемии

После завершения терапевтического курса разница между группами по уровню СФ была статистически значимой Восстановление СФ до нормальных значений в 1-й группе произошло у 46,9%, а во 2-й - у 75,0% пациентов Среди больных легкой анемией, получавших лечение по первому терапевтическому режиму, восстановление СФ произошло в 26,6% случаев у тех, кто попучат ле-

чение по второму плану - в 60% случаев. У больных, получавших лечение по поводу анемии средней степени тяжести, нормальные значения СФ достигнуты у 67% пациентов в 1-й группе и у 93,3% пациентов во второй. Результат лечения больных с тяжелой анемией по этому показателю не различался.

По данным опроса, побочные явления при приеме ГПК трехвалентного железа были редкими, что согласуется с данными отечественных и зарубежных исследователей (Springer СИ, 1999; Казюкова Т.В. и соавт., 2001; Соболева М.К, 2004). Только четверо (6,3%) из детей, участвовавших в исследовании, имели запор в первый месяц приема препарата. Достоверной разницы между группами не выявлено. Выбывших из исследования пациентов не было. Приверженность лечению составила 100%.

ВЫВОДЫ

1 У детей раннего возраста в современных условиях большую роль в качестве факторов риска развития ЖДА играют состояние здоровья матери, гтато-ло[ ическос течение беременности, анемия во время беременности и отягощенный социальный анамнез Ведущая значимость алиментарного фактора отмечена у менее половины детей. У подростков причинами развития ЖДА служат высокие темпы роста, занятия спортом, а также нарушения менструального цикла у девушек.

2. У детей раннего возраста с ЖДА концентрация цинка в сыворотке крови была нормальной (у 46,7%) или повышенной (у 50,0%). Содержание меди в сыворотке крови у 70,0% больных не отличалось от показателей здоровых детей, было значительно снижено у 16,7% и повышено у 13,3% пациентов. Не обнаружено существенной разницы в содержании цинка и меди у детей с легкой и среднетяжелой анемией. Не выявлено достоверных корреляций между уровнем железа, меди и цинка у детей с ЖДА.

3 Растворимый комплексный микроэлементный препарат двухвалентного железа является эффективным лекарственным средством для лечения легкой и среднетяжелой ЖДА у детей раннего возраста. Заместительная терапия этим препаратом в течение двух месяцев приводит к нормализации обмена железа и цинка, а также к существенному повышению сывороточной концентрации меди у больных ЖДА. В ходе лечения 20% пациентов имели побочные явления в виде желудочной и кишечной диспепсии легкой степени. Приверженность лечению составила 80,0%.

4 Заместигельная терапия у детей и подростков с ЖДА ГПК трехвалентного железа эффективна, так как после завершения курсового лечения нормализация концентрации Hb достигнута у 97,0%, а СФ у 60,9% пациентов. Отсутствие периода толерантности к проводимому лечению, незначительное количество нежелательных явлений (6,3%) в виде запора и высокая приверженность пациентов лечению (100,0%) позволяют считать его оптимальным препаратом для терапии ЖДА у детей и подростков.

5. Схема лечения ГПК трехвалентного железа в суточной дозе 5 мг/кг в течение всего курса терапии является предпочтительной, так как уже после второго месяца заместительной терапии все больные, имевшие легкую форму анемии и получавшие лечение по этому плану, восстановили уровень гемопо-бина до нормальных значений После завершения курсового лечения шачеиия гемоглобина в этой группе были нормальными у всех пациентов, независимо от степени тяжести анемии, и существенно выше (р<0,05), чем у детей, получающих препарат по традиционной «ступенчатой» методике

6. Заместительная терапия ГПК трехвалентного железа в суточной дозе 5 мг/кг в течение всего курса лечения имеет преимущество перед традиционной методикой, так как позволила достичь уровня СФ {р<0,05) и восстановления запасов железа у 75,0% детей и подростков с ЖДА

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Своевременное выявление и коррекция факторов риска, способствующих развитию ЖДА у детей раннего возраста и подростков, таких как состояние здоровья матери, патоло1 ическое течение беременности, анемия во время беременности и отягощенный социальный анамнез, занятия спортом, а также нарушения менструального цикла у девушек, позволяют существенно снизить вероятность возникновения ЖДА.

Выявление клинических признаков анемическою и сидероненическо! о синдромов при сопоставлении с соответствующими гематологическими показателями и показателями обмена железа служит надежным критерием диагностики и контроля лечения ЖДА

Растворимый комплексный микроэлементпый препарат двухвалентного железа, назначенный в суточной дозе в расчете на элементарное железо 5 мг/кг, служит эффективным средством для лечения ЖДА у детей раннего возраста. Назначение препарата в указанной дозе в течение 2 месяцев достаточно для восстановления гематологических показателей и запасов железа. Рекомендуется учитывать, что сравнительно высокая частота побочных эффектов, связанных с его приемом, в ряде случаев может ограничивать возможное!и для его назначения.

Назначение препаратов железа для лечения ЖДА способствует нормали¡а-ции нарушенного обмена цинка у детей

Дополнительное назначение препаратов меди необходимо осуществлять с учетом геохимической обстановки соответствующего региона и после оценки уровня маркеров обмена этого микроэлемента у каждого пациент

Назначение комплексных препараюв железа и меди целесообразно при одновременном дефиците этих микроэлементов

Препарат в виде 1 ПК трехвалентною железа, назначенный в адекватном розовом режиме на срок, соответствующий тяжести анемии эффективен для лечения детей и подростков с ЖДА Учитывая незначительное число побочных эф-

фектов при его приеме, использование этого препарата может быть рекомендовано в качестве средства выбора для лечения ЖДА у детей и подростков.

Для лечения ЖДА у детей и подрост ков предпочтительно использование терапевтического режима с назначением препарата в суточной дозе 5мг/кг на срок адекватный степени тяжести анемии (легкая 3 месяца, среднетяжелая - 4 месяца, тяжелая - 6 месяцев)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ожегов, A.M., Ожегов Е.А. Эффективность применения препарата Тотема в лечении железодефицитной анемии у детей раннего возраста // Современные проблемы профилактической педиатрии Материалы VIII конгресса педиатров России - М„ 2003. - С. 256-257.

2. Ожегов, Е А Обмен меди и цинка у детей раннего возраста с железодефицитной анемией // Мат III межвузовской конференции молодых ученых и студентов,- Ижевск, 2003. - С. 259-261.

3 Ожегов, A.M., Мальцев С В , Ожегов Е А., Шевякова, И.А. Железодефицитная анемия у детей раннего возраста: обмен некоторых микроэлементов и эффективность комплексного микроэлементного препарата Тотема // Труды ИГМА -Ижевск, 2003. - Т. XLI - С. 170-172.

4. Ожегов, A.M., Мальцев С.В , Ожегов Е.А Обмен некоторых микроэлементов и эффективность препарата Тотема у детей раннего возраста с ЖДА // Российский педиатрический журнал. - 2004. - № 6. - С. 47-50.

5. Ожегов, Е.А., Чернов В.М Сравнительная эффективность двух схем лечения железодефицитной анемии ГПК железа у детей и подростков // Актуальные проблемы охраны ма1еринства и детства- Сб. материалов международной российско-американской научно-практической конференции - Тула, 2004. - С. 204

6. Ожегов, A.M., Ожегов Е.А. Оценка эффективности применения комплексного препарата железа в лечении детей раннего возраста с ЖДА // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии - 2004,- Т. 3.- № 4 - С. 2527.

7 Ожегов, Е А , Чернов В М Эффективность Мальтофера при железодефицитной анемии у детей и подростков // Пути повышения эффективности медицинской помощи детям. Сб. мат. X съезда педиатров России - М., 2005. - С. 386.

8 Ожегов, Е.А Сравнительная эффективность двух терапевтических режимов лечения железодефицитной анемии у детей и подростков // Актуальные вопросы биологии и медицины: Мат II межрегиональной межвузовской конференции молодых ученых и студентов. - Ижевск, 2005. - С 159-163.

9. Ожегов, Е А , Тарасова И С., Ожегов A.M., Чернов В.М., Румянцев А.Г. Сравнительная эффективность двух терапевтических планов лечения железодефицитной анемии у детей и подростков // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии -2005 - Т 4 - № 1 - С 21-23

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГПК - гидроксид-полимальтозный комплекс

ДЖ - дефицит железа

ЖДА - железодефицитная анемия

НТЖ - насыщение трансферрина железом

ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки

СФ - сывороточный ферритин

СЖ - сывороточное железо

ЦП - цветовой показатель

НЬ - гемоглобин

Я? - гематокрит

МС V - средний корпускулярный объем эритроцитов МСНС - средняя концентрация НЬ в эритроците МСН - среднее содержание НЬ в эритроците ЛВС - количество эритроцитов

0-94

35

РНБ Русский фонд

2006-4 5955

Лицензия № 05405 от 20.07 2001 г. Подписано в печать 22.04 2005 г. Формат 60x84 1/16. Печать офсетная Бумага офсетная Усл.-печ л 1,39. Тираж 100 экз Заказ №49

Типография АНК. 426006, Ижевск, ул. Баранова, 62

Проблема дефицитных состояний, связанных с недостаточностью поступления в организм соответствующих нутриентов, имеет огромный интерес, научную и практическую значимость. Среди микроэлементозов, по расчетам экспертов ВОЗ, ведущие позиции занимают дефицит железа и цинка [261]. Проблемы дефицита отдельных нутриентов во многом связаны, так как касаются одних групп риска и популяций населения; имеют влияние социально-экономических и экологических факторов [7,26,131,208,211,261]. Эта общность объясняет сопутствующее возникновение дефицитных состояний и требует комплексного подхода к решению. При определении стратегии профилактики и лечения немаловажными являются вопросы взаимодействия обмена микронутриентов [79,107,111,132,164,180,194,218,221,251,290].

Железодефицитная анемия (ЖДА) - полиэтиологичное заболевание, являющееся результатом снижения общего количества железа в организме и характеризующееся прогрессирующим микроцитозом и гипохромией эритроцитов [1].

Экспертами ВОЗ выделено 20 факторов, наиболее влияющих на здоровье человека. В докладе ВОЗ 2002 г. говорится, что посредством влияния на эти факторы будет существенно уменьшена заболеваемость, инвалидность и смертность, значительно увеличена продолжительность жизни. Среди них девятым по важности является проблема дефицита железа (ДЖ) [2]. ДЖ остается наиболее распространенным состоянием, связанным с дефицитом питания [4,52,86,261]. По данным ВОЗ примерно 4-5 миллиардов людей на планете страдает ДЖ, из них около 30% имеют ЖДА, которая является причиной смерти почти 1 млн. человек в год [52, 254,261]. Экспертами ВОЗ ЖДА отнесена к четвертой по значимости среди болезней, связанных с питанием [4,52,261].

В районах, где анемия встречается часто, ДЖ является наиболее распространенной ее причиной [255]. ЖДА остается самым распространенным заболеванием крови [118,146,261]. По данным разных авторов ЖДА составляет около 80%, а в детском возрасте - 90% всех анемий [34,118,146,261].

Чаще всего и наиболее серьезно от нее страдают дети младшего возраста и их матери вследствие больших потребностей в железе в период роста младенцев и беременности [261].

ДЖ приводит к задержке физического, нервно-психического, психомоторного и полового развития, сказывается на иммунном статусе, нарушает работу желез внутренней секреции, нервной системы, увеличивает абсорбцию тяжелых металлов и др. [4,52,130,139,261].

Последствия перенесенного в детстве ДЖ могут быть необратимы в течение всей последующей жизни [1,5,62,169,183,342]. ДЖ у беременных может привести к преждевременным родам, стать причиной низкой массы ребенка при рождении [1,4,52,130,139,261]. К последствиям ЖДА относят увеличение перинатальной, детской и материнской смертности [52,66,226,261,265]. Проблему ДЖ связывают с ухудшением качества жизни. ДЖ объясняют снижение производительности труда и большие трудопотери [52, 261]. Согласно расчетам экспертов ВОЗ лечение и профилактика ЖДА должны привести к увеличению производительности на 20 % [52,261].

ДЖ сопровождается нарушением обмена других эссенциальных микроэлементов, имеющих прямое отношение к эритропоэтической функции, таких как медь и цинк [7,26,79,100,164,194,221,290]. Метаболизм их напрямую связан с составом воды и пищи, экологической ситуацией в том или ином регионе. Взаимосвязь этих состояний и ответ на лечение препаратами железа в доступной литературе освещены неоднозначно [107,114,180,195,218].

В том числе мы не нашли сведений, касающихся эффективности применения растворимого комплексного микроэлементного препарата, содержащего глюконат железа, меди и марганца, у детей раннего возраста с ЖДА. Известно, что медь необходима для усвоения и транспорта железа; ее влияние осуществляется через цитохромоксидазу и церулоплазмин. Действие марганца на процесс кроветворения неспецифично и связано с его высокой окислительной способностью [28].

Широкая распространенность ДЖ и ЖДА, последствия, которые они вызывают у людей групп риска, требуют разработки программ эффективного вмешательства в ряд первоочередных мероприятий национального и мирового уровня [284]. Для достижения успеха в этом целью ставится уравновешивание и координация проводимых исследований, больше внимания предлагается уделять оценке практической выполнимости вмешательств и доказательства их эффективности [72,284].

В настоящее время в нашей стране не существует единой схемы лечения и профилактики ЖДА у детей. Отсутствуют так же обоснованные доказательства преимущества какой-либо из применяемых схем. Исходя из этого, на данном этапе лечение ЖДА представляется эмпирическим и с точки зрения доказательной медицины требует обоснованности. Сравнительно недавно появившиеся в отечественной клинической практике препараты гидро-ксид-полимальтозного комплекса (ГПК) трехвалентного железа получили популярность благодаря незначительному количеству побочных эффектов при лечении. Однако данные об их терапевтической эффективности противоречивы [123,131,156,210,192,179].

В современной медицинской науке доля рандомизированных контролируемых клинических исследований составляет 30%. Проведение их позволяет ответить на ряд нерешенных вопросов, устраняет неоднозначные трактовки, отчетливо выявляет наиболее эффективные и наименее токсичные методы вмешательства [20,34,102]. По данным исследования, проведенного П. Калдуэлл и соавт. [20], выгода педиатров от участия в рандомизированных клинических исследованиях, по мнению их самих, включает профессиональный интерес, улучшение качества жизни их пациентов и их семей, а так же содействие научному прогрессу.

Цель исследования: оптимизация тактики лечения ЖДА у детей и подростков с помощью выбора на основе методов доказательной медицины наиболее эффективного терапевтического плана.

Задачи исследования:

1. Определить причины развития и клинические особенности ЖДА у детей и подростков.

2. Изучить обмен некоторых эссенциальных микроэлементов и установить взаимосвязь меди, цинка и железа у детей раннего возраста с ЖДА.

3. Оценить эффективность и определить сроки лечения растворимым комплексным микроэлементным препаратом двухвалентного железа детей раннего возраста с ЖДА.

4. Организовать рандомизированное клиническое исследование по лечению детей и подростков, больных ЖДА по двум терапевтическим режимам. Разработать критерии включения и исключения из протокола.

5. Оценить терапевтическую эффективность и переносимость гидроксид-полимальтозного комплекса трехвалентного -железа.

6. Провести сравнительный анализ эффективности и переносимости двух терапевтических режимов для детей и подростков больных ЖДА.

Научная новизна

ЖДА у детей раннего возраста обусловлена комплексом причин, включающих в равной степени как неблагоприятное течение беременности и отягощенный социальный анемнез, так и алиментарный фактор и повышенные потребности организма в железе.

Впервые изучен обмен эссенциальных микроэлементов (медь и цинк) у детей грудного и раннего возраста, страдающих ЖДА, с учетом геохимических особенностей региона. Методом корреляционного анализа выявлена взаимосвязь уровней эссенциальных микроэлементов у детей с ЖДА при лечении комплексным микроэлементным препаратом двухвалентного железа.

Продемонстрирована нормализация обмена цинка при лечении ЖДА у детей раннего возраста. Показана эффективность назначения препаратов меди совместно с препаратами железа при одновременном дефиците микроэлементов и для профилактики развития дефицита меди при заместительной терапии ЖДА.

Доказана эффективность применения комплексного микроэлементного препарата двухвалентного железа для лечения ЖДА у детей раннего возраста. Впервые определена длительность лечения исследуемым препаратом для достижения нормализации гематологических показателей и восстановления запасов железа.

Впервые проведено рандомизированное клиническое исследование по лечению детей и подростков с ЖДА ГПК трехвалентного железа по двум терапевтическим режимам.

Продемонстрирована эффективность применения ГПК трехвалентного железа для лечения ЖДА у детей и подростков. Доказано, что несолевые препараты трехвалентного железа в виде ГПК могут считаться средством выбора для лечения ЖДА у детей.

Впервые показано преимущество назначения перорально применяемых препаратов по схеме, где доза элементарного железа для ежедневного приема составляет 5 мг/кг в течение всего курса заместительной терапии как по восстановлению гематологических показателей, так и запасов железа. Переносимость терапевтических курсов и приверженность пациентов проводимому лечению не различались.

Практическая значимость

Результаты работы выявили ряд факторов, способствующих развитию ЖДА у детей раннего возраста и подростков, своевременное обнаружение и коррекция которых может служить основой профилактических мероприятий. Среди таких факторов у детей грудного и раннего возраста наиболее значимыми являются: состояние здоровья матерей, патологическое течение беременности, сидеропения у беременных, алиментарный фактор и повышенные потребности ребенка в железе в периоды интенсивного роста. Для развития ЖДА у подростков большее значение имеют высокие темпы роста, занятия спортом, а также нарушения менструального цикла у девушек.

Типичными в клинической картине у обследованных детей были бледность кожи и слизистых оболочек. Характерными для детей грудного и раннего возраста явились мышечная гипотония, кишечная диспепсия, тахикардия и/или функциональный систолический шум; для подростков - трофические изменения кожи и ее придатков. Выявление указанных симптомов полезно для диагностики ЖДА и контроля эффективности лечения при сопоставлении с гематологическими показателями.

Показана целесообразность учета геохимических особенностей региона и определения микроэлементного состава крови для назначения комплексных препаратов микроэлементов. Обосновано применение ферропрепаратов детям с ЖДА для нормализации показателей цинка. Назначение препаратов меди, одним из которых может служить комплексный микроэлементный препарат двухвалентного железа, целесообразно при одновременном дефиците обоих эссенциальных микроэлементов и для профилактики развития дефицита меди при заместительной терапии у детей с ЖДА.

Продемонстрирована эффективность и определены сроки назначения растворимого комплексного микроэлементного препарата двухвалентного железа для лечения детей раннего возраста с ЖДА. Установлена высокая частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при назначении данного препарата.

Показана эффективность применения препарата трехвалентного железа в виде ГПК для лечения ЖДА у детей и подростков. Использование указанного лекарственного средства сопровождается небольшой частотой побочных явлений, что позволяет достичь высокой приверженности пациентов лечению и рекомендовать его как средство выбора для лечения ЖДА у детей и подростков.

Полученные данные позволяют считать схему назначения перорально вводимого препарата железа в суточной дозе с расчетом на элементарное железо 5мг/кг в течение всего курса заместительной терапии предпочтительной для лечения ЖДА у детей и подростков.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику Республиканской детской клинической больницы МЗ Удмуртской Республики, детских поликлиник № 5, 8 г. Ижевска, а также используются в учебном процессе на кафедре педиатрии Ижевской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III межвузовской конференции молодых ученых и студентов (Ижевск, 2003); VIII Конгрессе педиатров России (Москва, 2003); международной российско-американской научно-практической конференции (Тула, 2004); II межрегиональной межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов (Ижевск, 2005); X съезде педиатров России (Москва, 2005).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 6 статей.

10

ВЫВОДЫ

1. У детей раннего возраста в современных условиях большую роль в качестве факторов риска развития ЖДА играют состояние здоровья матери, патологическое течение беременности, анемия во время беременности и отягощенный социальный анамнез. Ведущая значимость алиментарного фактора отмечена у менее половины детей. У подростков причинами развития ЖДА служат высокие темпы роста, занятия спортом, а также нарушения менструального цикла у девушек.

2. У детей раннего возраста с ЖДА концентрация цинка в сыворотке крови была нормальной (у 46,7%) или повышенной (у 50,0%>). Содержание меди в сыворотке крови у 70,0% больных не отличалось от показателей здоровых детей, было значительно снижено у 16,7% и повышено у 13,3% пациентов. Не обнаружено существенной разницы в содержании цинка и меди у детей с легкой и среднетяжелой анемией. Не выявлено достоверных корреляций между уровнем железа, меди и цинка у детей с ЖДА.

3. Растворимый комплексный микроэлементный препарат двухвалентного железа является эффективным лекарственным средством для лечения легкой и среднетяжелой ЖДА у детей раннего возраста. Заместительная терапия этим препаратом в течение двух месяцев приводит к нормализации обмена железа и цинка, а также к существенному повышению сывороточной концентрации меди у больных ЖДА. В ходе лечения 20%> пациентов имели побочные явления в виде желудочной и кишечной диспепсии легкой степени. Приверженность лечению составила 80,0%.

4. Заместительная терапия у детей и подростков с ЖДА ГПК трехвалентного железа эффективна, так как после завершения курсового лечения нормализация концентрации НЬ достигнута у 97,0%>, а СФ у 60,9% пациентов. Отсутствие периода толерантности к проводимому лечению, незначительное количество нежелательных явлений (6,3%) в виде запора и высокая приверженность пациентов лечению (100,0%) позволяют считать его оптимальным препаратом для терапии ЖДА у детей и подростков.

5. Схема лечения ГПК трехвалентного железа в суточной дозе 5 мг/кг в течение всего курса терапии является предпочтительной, так как уже после второго месяца заместительной терапии все больные, имевшие легкую форму анемии и получавшие лечение по этому плану, восстановили уровень гемоглобина до нормальных значений. После завершения курсового лечения значения гемоглобина в этой группе были нормальными у всех пациентов, независимо от степени тяжести анемии, и существенно выше (р<0,05), чем у детей, получающих препарат по традиционной «ступенчатой» методике.

6. Заместительная терапия ГПК трехвалентного железа в суточной дозе 5 мг/кг в течение всего курса лечения имеет преимущество перед традиционной методикой, так как позволила достичь уровня СФ (р<0,05) и восстановления запасов железа у 75,0% детей и подростков с ЖДА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Своевременное выявление и коррекция факторов риска, способствующих развитию ЖДА у детей раннего возраста и подростков, таких как состояние здоровья матери, патологическое течение беременности, анемия во время беременности и отягощенный социальный анамнез, занятия спортом, а также нарушения менструального цикла у девушек, позволяют существенно снизить вероятность возникновения ЖДА.

Выявление клинических признаков анемического и сидеропенического синдромов при сопоставлении с соответствующими гематологическими показателями и показателями обмена железа служит надежным критерием диагностики и контроля лечения ЖДА.

Растворимый комплексный микроэлементный препарат двухвалентного железа, назначенный в суточной дозе в расчете на элементарное железо 5 мг/кг, служит эффективным средством для лечения ЖДА у детей раннего возраста. Назначение препарата в указанной дозе в течение 2 месяцев достаточно для восстановления гематологических показателей и запасов железа. Рекомендуется учитывать, что сравнительно высокая частота побочных эффектов, связанных с его приемом, в ряде случаев может ограничивать возможности для его назначения.

Назначение препаратов железа для лечения ЖДА способствует нормализации нарушенного обмена цинка у детей.

Дополнительное назначение препаратов меди необходимо осуществлять с учетом геохимической обстановки соответствующего региона и после оценки уровня маркеров обмена этого микроэлемента у каждого пациента.

Назначение комплексных препаратов железа и меди целесообразно при одновременном дефиците этих микроэлементов.

Препарат в виде ГПК трехвалентного железа, назначенный в адекватном дозовом режиме на срок, соответствующий тяжести анемии эффективен для лечения детей и подростков с ЖДА. Учитывая незначительное число побочных эффектов при его приеме, использование этого препарата может быть рекомендовано в качестве средства выбора для лечения ЖДА у детей и подростков.

Для лечения ЖДА у детей и подростков предпочтительно использование терапевтического режима с назначением препарата в суточной дозе 5мг/кг на срок адекватный степени тяжести анемии (легкая - 3 месяца, среднетяжелая - 4 месяца, тяжелая - 6 месяцев).

99