Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Принципы терапии нарушений менструального цикла у подростков и молодых женщин с ожирением

На правах рукописи

□031693Б2

Санта-Мария Фернандес Долорес Олеговна

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ НАРУШЕНИЙ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА У ПОДРОСТКОВ И МОЛОДЫХ ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ

14 00 01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 иди 2ССЗ

Москва - 2008

003169362

Работа выполнена в ГОУ ДПО Российская Медицинская Академия Последипломного образования Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Кузнецова Ирина Всеволодовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Баев Олег Радомирович

доктор медицинских наук,

профессор Доброхотова Юлия Эдуардовна

Ведущая организация: ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита диссертации состоится « ¿>6 2008г в

/У

часов на

заседании диссертационного совета Д 208 040.03 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им И М Сеченова Росздрава по адресу 119991, г Москва, ул Трубецкая, д 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГОУ ВПО ММА им ИМ Сеченова Министерства здравоохранения Российской федерации по адресу 117998, г Москва, Нахимовский пр , д 49

Автореферат разослан « ¿V 2008г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Шулутко Александр Михайлович

Актуальность проблемы

Необходимость проведения данного исследования была продиктована ростом заболеваемости ожирением во всем мире, которое не только сочетается и усугубляет такие социально значимые заболевания как атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь и др , но играет большую роль в нарушении репродуктивного здоровья Менструальная дисфункция, формирование поликистозных яичников, гиперпластические процессы эндометрия, бесплодие, невынашивание беременности, гестозы, гипотрофия плода, высокая частота оперативных родов - неполный список нарушений репродуктивного здоровья у женщин с ожирением (Шехтман М М 2003, Gatlier-Dereure F, 1995, Werler MM, 1996, Lake, 1998, Stepan H, 2006), и предпосылки к их развитию закладываются уже в детском и подростковом возрасте, с началом полового созревания девочки (Кузнецова И В , 1999)

Несмотря на то, что в последние годы существенно изменились взгляды на патогенез формирования нарушений менструального цикла у женщин с ожирением, как показывает практика, клиницисты не уделяют должного внимания этой проблеме До сих пор отсутствуют четко определенные показания к проведению терапии, направленной на снижение массы тела, и гормональной терапии у подростков и молодых женщин с ожирением для коррекции нарушений менструального цикла

Цель исследования:

Разработать принципы лечения подростков и женщин раннего репродуктивного возраста с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения

Задачи исследования:

1 Сравнить в возрастном аспекте особенности формирования и структуру нарушений менструального цикла у пациенток с ожирением

2 Проследить динамику состояния репродуктивной функции, метаболического и эндокринного статуса у пациенток с ожирением и нарушениями менструальной функции на фоне терапии, направленной на снижение массы тела

3 Оценить эффект терапии, корригирующей жировой и углеводный обмен, на менструальную функцию и гормональный гомеостаз

4 Определить показания к гормональной терапии нарушений менструальной функции у подростков и женщин раннего репродуктивного возраста с ожирением

5 Обосновать критерии выбора гормональной и негормональной терапии в зависимости от возраста пациенток и характера метаболических и эндокринных нарушений

Научная новизна.

Впервые в возрастном аспекте изучены особенности формирования и структура нарушений менструального цикла у пациенток с ожирением

Определена частота метаболического синдрома у подростков с менструальной дисфункцией и ожирением Изучено место лептина в патогенезе менструальной дисфункции у подростков и молодых женщин с ожирением

Изучен эффект терапии, корригирующей жировой и углеводный обмен, на менструальную функцию и гормональный гомеостаз у подростков и женщин раннего репродуктивного возраста с ожирением и нарушениями менструальной функции, в том числе и на уровень лептина

Произведена оценка эффективности лекарственных средств, направленных на коррекцию массы тела метаболизма, в отношении менструальной дисфункции у подростков и молодых женщин

Изучен эффект сочетанной негормональной терапии на восстановление менструального цикла в разных возрастных группах

Показана роль корректоров веса и метаболизма у пациенток репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия при совместном применении с гормонотерапией

Определены показания к гормональной терапии и разработаны критерии выбора гормональной и негормональной терапии у подростков и женщин с избыточной массой тела и ожирением

Практическое значение работы. Выявленные особенности формирования нарушений менструального цикла у подростков и женщин раннего репродуктивного возраста с ожирением позволили разработать дифференцированный подход к назначению корректоров веса и метаболизма у этих пациенток

Предложен алгоритм обследования, разработаны показания к назначению и критерии эффективности негормональной и гормональной терапии менструальной дисфункции у пациенток с ожирением обеих возрастных групп

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Нарушения менструального цикла, возникшие в пубертате у пациенток с ожирением, сохраняют свою структуру и гормональные характеристики в репродуктивном возрасте, при этом нарушения углеводного и жирового обмена с возрастом усугубляются

2 Терапия, направленная на снижение массы тела и коррекцию метаболических расстройств является первым этапом в восстановлении менструальной функции у пациенток с ожирением, и должна начинаться уже с подросткового возраста

3 Сохраняющаяся ановуляция на фоне терапии, направленной на снижение массы тела и нормализацию обмена веществ, и гиперпластические процессы эндометрия - показания для назначения гормонотерапии, которую у подростков и молодых женщин необходимо сочетать с корректорами веса и метаболизма

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику гинекологических отделений Городской клинической больницы №72 и Центральной клинической больницы Гражданской авиации, Гинекологической больницы №5 города Москвы, клиники акушерства и гинекологии им В Ф Снегирева ММА им И М Сеченова

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на 2-м Региональном научном форуме-выставке «Дитя и Мама» (Самара, 2007), V Научной конференции молодых ученых педиатрического факультета ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (Москва, 2007) Диссертационная работа апробирована 28 декабря 2007 года на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики больных и методов их исследования, изложения результатов собственных исследований и обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 175 машинописных страницах, содержит 59 таблиц и 10 рисунков Библиография включает в себя 211 литературных источников, в том числе 68 отечественных и 143 зарубежных авторов

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

В основу работы легли результаты обследования и лечения 95 пациенток, из них 43 подростка (средний возраст 17,36±1,43 лет) и 52 женщины раннего репродуктивного возраста (средний возраст 24,69±2,62 лет), страдающих нарушениями менструального цикла на фоне избыточной массы тела или ожирения

Всем пациенткам до и после лечения осмотра проводили

• Оценку антропометрических показателей вес, рост, окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ), с определением соотношения ОТ/ОБ и индекса массы тела (ИМТ = вес, кг/рост2, м) (G А. Вгау, 1978),

• Оценку показателей лппидного спектра крови общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (ферментативный метод, биохимический анализатор «Konelab 6О/6О1», Финляндия) Рассчитным методом определяли холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) (Friedewald WT, 1972), и коэффициент атерогенности (КА) (Климов А Н, 1994),

• Исследование углеводного обмена. Проводили пероральный глюкозотолерантный тест (ПТТГ), с определением в сыворотке крови натощак и через 2 часа после углеводной нагрузки, глюкозы (глюкозооксидантный метод, биохимический анализатор «Konelab 6О/6О1», Финляндия) и иммунореактивного инсулина (иммунохемилюми-нисцентный метод, автоматическая система IMMULITE® 2000 фирмы «DPC», США) Гиперинсулинемией (ГИ) считали повышение уровня инсулина выше 25мкМЕ/мл натощак и/или выше 28,5мкМЕ/мл через 2 часа после нагрузки глюкозой Для определения инсулинорезистентности (ИР) использовали показатели индексов HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment) = Глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкМЕ/мл)/22,5, Саго = Глюкоза натощак (ммоль/л)/инсулин натощак (мкМЕ/мл) Значение индекса Саго<0,33 и значение индекса HOMA-IR>2,7 считали косвенными признаками наличия инсулинорезистентности,

• Исследование гормонального спектра крови: лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), пролактин (Прл),

эстрадиол (Е2), тестостерон (Т), андростендион (А)

®

(иммунохемшпоминисцентный метод, анализатор ADVIA Centaur фирмы «Bayer Diagnostics», США), дигидроэпиандростендиона сульфат (ДГЭА-С), кортизол, половые стероиды связывающего глобулин (ПССГ),

инсулиноподобный фактор роста-I (ИПФР-I) (автоматическая система IMMULITE® 2000 фирмы «DPC», США) Лептии определяли иммунофермеитным методом при помощи тест-систем LEPTIN ELISA, Diagnostics Biochem Canada Inc Гиперлептинемией считали повышение уровня лептина свыше верхней границы нормальных значений, предложенных фирмой производителем (3,4-11,1 ng/ml для женщин) Соотношение ЛГ/ФСГ>2,5 считали маркером СПКЯ Рассчитывали индекс свободных андрогенов (ИСА) и индекс свободных эстрогенов (ИСЭ),

• Ультразвуковое исследование органов малого таза на ультразвуковом сканере Logiq 500 PRO («GE Medical systems», США) с использованием абдоминального и вагинального конвексных датчиков частотой 3,5 и 7,5 МГц соответственно Определяли размеры матки и яичников, величину срединного маточного эха и соответствие его дню менструального цикла

• По показаниям гистероскопию с раздельно-диагностическим выскабливанием стенок полости матки и цервикального канала по общепринятой методике и последующим гистологическим исследованием удаленных тканей

На первом этапе лечения (6 месяцев) все пациентки были распределены на 5 групп, в зависимости от схемы терапии, направленной на коррекцию веса и метаболизма, назначаемая дифференцированно, в зависимости от вида менструальной дисфункции, степени и типа ожирения, наличия нарушений углеводного и/или жирового обмена, гормонального статуса Пациентки с отсутствием и неполным эффектом от терапии переходили на второй этап лечения (3 месяца), где к основному лечению добавлялась гормонотерапия либо дидрогестероном, либо комбинированным оральным контрацептивом, содержащим дроспиренон

В исследовании применялись метформин в дозе 500-1500 мг/сут, орлистат в дозе 360 мг/сут, спиронолактон, назначемый трехнедельными курсами, начиная с 10 дня менструального цикла, в дозе 50-100мг/сут,

дидрогестерон в циклическом режиме с 16 по 25 день менструального цикла в дозе 20 мг/сут, комбинированный оральный контрацептив, содержащий дроспиренон

Статистическую обработку полученных результатов проводили по общепринятой методике с использованием компьютерных статистических программ «Microsoft Excel 2003», «BIOSTAT» version 4,03, «SPSS» version 15,0 (США) Для изучаемых параметров определяли среднюю величину и стандартное отклонение Применяли параметрические методы (дисперсионный анализ и парный критерий Стьюдента), и непараметрические статистические методы (критерий Манна-Уитни, критерий Крускала-Уоллиса, %2) Корреляционный анализ методом Пирсона проводили для нормально распределенных признаков, методом Спирмена для остальных Достоверными различия между группами считались при уровне значимости р<0,05

Результаты исследования и их обсуждение.

При анализе структуры нарушений менструального цикла было обнаружено, что пациенток наиболее часто (у 60,5% подростков и у 59,6% молодых женщин) менструальный цикл был нарушен по типу олигоменореи Доля пациенток в обеих возрастных группах с вторичной аменореей и ациклическими маточными кровотечениями была примерно одинаковой Однако с возрастом отмечалась тенденция к увеличению числа пациенток с метроррагиями на фоне олигоменореи Наши данные подтверждают мнение других исследователей, которые указывают на то, что в подростковом (Богданова Е А , 2005, Алиева H А, 2006) и в раннем репродуктивном возрасте (Чернуха Г Е, 1999, Крапивина H А, 2004, Тиканова В В , 2005) у пациенток с избыточной массой тела в структуре нарушений менструального цикла превалирует олигоменорея, а длительно существующая ановуляция на фоне ожирения способствует формированию гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) (Бохман Я В, 1979, Чернуха Г Е , 1999) У каждой третьей женщины, обратившейся к нам с

нарушениями менструального цикла, при гистологическом исследовании эндометрия были выявлены ГПЭ, причем у 25% из них они носили рецидивирующий характер

На момент первичного обследования избыток веса наблюдался у 33(34,7%) пациенток, у 62(65,3%) пациенток - ожирение I степени у 41(43,2%) пациентки, II степени - у 13(13,7%), а III степени - у 8(8,4%) пациенток У подавляющего большинства пациенток (94,7%) показатель ОТ превышал 80 см Именно этот показатель, по мнению многих авторов, наиболее полно отражает наличие у пациента висцерального ожирения (Аверьянов А П , 2003, Alberti К G М М, 2006).

Нарушения углеводного обмена были обнаружены у всех обследуемых пациенток в ходе проведения ПТТГ в 100% случаев была выявлена стимулированная ГИ Тощаковая ГИ и ИР наблюдалась у 41,9% и 80,8%, соответственно в группе подростков, а в группе женщин эти показатели составили соответственно 26,9% и 72,1% Более высокие показатели тощаковой ГИ и ИР у подростков объясняется тем, что, пубертатный период - это период физиологической ИР С другой стороны, с возрастом происходит истощение ß-клеток поджелудочной железы, что приводит к относительной недостаточности инсулина и постепенному развитию нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и сахарного диабета 2 типа (Дедов И И, Мельниченко Г А., 2004) Так, в группе молодых женщин мы обнаружили, что доля пациенток с НТГ была достоверно выше по сравнению с подростками, у 34,6% и 9,3% соответственно (р=0,03)

Структура нарушений липидного спектра в обеих возрастных группах была практически идентична, и достоверных отличий по его показателям выявлено не было Однако в группе женщин гиперхолестеринемия (48,1%), гипоальфалипидемия (61,5%) и гипертриглицеридемия (25%) встречалась несколько чаще, чем у подростков (41,8%, 51,2% и 18,6%, соответственно)

На основании критериев, предложенных Third Adult Treatment Panel III (National Institutes of Health, 2001), метаболический синдром (MC) нами был диагностирован у каждой 4 пациентки из группы подростков (25,6%) и практически у каждой 2 из группы женщин (57,7%) В исследовании О В Бородиной (2004) в группе подростков с ожирением у 29% из них отмечались различные сочетания клинико-лабораторных нарушений, характерных для МС Среди взрослого населения, страдающего ожирением, частота МС составляет 49%, а в возрастной группе от 16 до 22 лет он наблюдается у 35% пациентов (Бутрова С А , Дзгоева Ф X, 2004)

В гормональном профиле у пациенток разных возрастных групп наблюдалась сходная структура нарушений Повышение уровня JIT и соотношения ЛГ/ФСГ выше 2,5 с формированием СПКЯ наблюдалось у 25,6% подростков и 23% женщин раннего репродуктивного возраста, изолированное повышение Т и/или А - у 34,9% подростков и 32,3% женщин, у 13,9% подростков и 19,2% женщин на фоне повышенных уровней яичниковых андрогенов отмечались признаки гиперкортицизма У остальных пациенток нарушений в гормональном профиле выявлено не было, но за счет снижения уровня ПССГ отмечалось повышение уровня свободных андрогенов

При исследовании уровня лептина у всех пациенток была обнаружена гиперлептинемия Роль лептина в развитии нарушений менструальной функции у пациенток с ожирением широко обсуждается в научной литературе. Кроме обратной корреляционной зависимости между уровнями лептина и ПССГ (г=-0,425, р=0,034), нами была выявлена достоверная корреляционная зависимость между лептином и Т (г=0,406, р=0,026), которую также наблюдала в своем исследовании Н А Крапивина (2005) Но, несмотря на то, что J A Cioffi с соавт. (1997) удалось идентифицировать рецепторы лептина на клетках гранулезы преантральных фолликулов, и лептин был обнаружен в фолликулярной жидкости при пункции фолликулов у женщин с бесплодием

(Messinis IE, 1999), механизм его воздействия на репродуктивную систему в норме и патологии не ясен

На I этапе лечения на фоне приема метформина (группа «М»), применявшийся у пациенток с преимущественным нарушением углеводного обмена, потеря массы тела у подростков в среднем составила 8,84±1,01%, а у молодых женщин 9,66±5,63% от исходного Достоверно снизились все антропометрические показатели, за исключением показателя соотношения ОТ/ОБ Похожие результаты влияния метформина на массу тела и антропометрические показатели приводят многие исследователи, применявшие его в лечении как у женщин раннего репродуктивного возраста (Беляков Н А, 2005, Тиканова В В , 2005, Fleming R ,2002), так и у подростков с СПКЯ и ожирением (Arslanian S А , 2002)

У всех пациенток группы «М» наблюдалась нормализация толерантности к глюкозе, уровня инсулина натощак, и показателей индексов Саго и HOMA-IR, хотя стимулированная ГИ сохранялась, несмотря на достоверное снижение уровня инсулина через 2 часа после нагрузки в ходе проведения ПГГТ, у подростков до 51,38±18,38 мкМЕ/мл (р=0,005), у молодых женщин до 48,9±24,67 мкМЕ/мл (р=0,004)

Улучшался и жировой обмен достоверно снизился уровень XJIЛПНП и повысился ХЛ ЛПВП, что привело к снижению атерогенного потенциала крови Кроме того, у подростков достоверно снизился уровень ОХС (р<0,001), чего не наблюдалось у молодых женщин Подобные изменения при лечении метформином у пациенток репродуктивного возраста с олигоменореей и ожирением были обнаружены и другими авторами (Крапивина Е А , 2004, Тиканова В В , 2005, Fleming R ,2002)

После проведенного курса лечения метформином у подростков и женщин отмечалось снижение выраженности гиперандрогении за счет достоверного уменьшения уровня Т и А, достоверного увеличения ПССГ, что привело к статистически значимому снижению ИСА Помимо этого, у подростков наблюдалась нормализация соотношения ЛГ/ФСГ (р<0,001) и

снижение ИСЭ (р=0,02) Подобные изменения в гормональном профиле на фоне приема метформина наблюдали исследователи у пациенток, страдающих ожирением и СПКЯ (Pirwany IR, 1999, Monn-Papunen L С, 2000, Tang Т, 2006), в том числе и у подростков (Ibanez L, 2003)

Интересно, что уровень лептина тоже статистически значимо снижался на фоне приема метформина у всех пациенток, что также было показано рядом исследований (Fleming R ,2002, Morin-Papunen L С, 2000) Однако остается открытым вопрос, что способствует этому, потеря веса или само действие препарата, либо и то и другое

После терапии метформином менструальная функция восстановитесь у подавляющего большинства пациенток, при этом в 60% случаев циклы стали овуляторньши

В группе «О» на I этапе лечения проводилась терапия орлистатом пациенткам, с преимущественным нарушением жирового обмена Принимая орлнстат, подростки снизили вес в среднем на 8,74±1,16% от исходных значений, женщины - на 13,56±4,22% В обеих группах шло улучшение антропометрических показателей и нормализация липидного спектра крови, на что также указывают большинство исследователей, применявших орлистат как у взрослых (Крапивина H А, 2005, Тиканова В В , 2005, Sari R , 2004, Jayagopal V., 2005), так и у подростков (McDuffie J R, 2004, Ozkan В , 2004, Chanoine J -P , 2005)

Влияние орлистата на улучшение чувствительности к инсулину, независящее от снижения массы тела было показано в рандомизированном исследовании, где изучались эффекты монотерапии орлистата у больных сахарным диабетом 2 типа (Kelley D Е , 2004) У наших пациенток обеих возрастных групп при приеме орлистата также отмечалась нормализация уровней тощакового и стимулированного инсулина, индекса HOMA-IR Похожее влияние орлистата на углеводный обмен у пациенток репродуктивного возраста с нарушениями менструальной функции и

СПКЯ были отмечены и другими авторами (Крапивина Н А, 2004, Тиканова 2005,1ауацора1 V , 2005)

При приеме орлистата в гормональном профиле происходило снижение выраженности гиперандрогении, как за счет достоверного уменьшения уровней Т и А, так и за счет достоверного повышения ПССГ У подростков статистически значимо снижался показатель соотношения ЛГ/ФСГ (р=0,011) и уровень Е2 (р=0,005), что привело к снижению ИСЭ (р=0,006), чего не наблюдалось у женщин Такое влияние орлистата на гормональный профиль, видимо, обусловлено не только снижением массы тела, но и непосредственным влиянием препарата на чувствительность к инсулину Работ, где бы изучалось влияние орлистата на гормональный профиль у подростков, мы не встретили, но ТЬ ЯетеЬг с соавт (2005) показали, что при потере веса у детей препубертатного и пубертатного возраста на фоне диетотерапии достоверно снижаются уровни ДГЭА-С и тестостерона Это позволяет говорить об опосредованном влиянии орлистата на гормональный профиль через снижение массы тела

Кроме того, у всех пациенток из группы «О» по окончанию лечения достоверно снизился уровень лептина Уменьшение проявления гиперлептинемии при монотерапии орлистатом у тучных пациенток репродуктивного возраста, как с нарушениями менструального цикла, так и с МС отмечали ранее (Крапивина Н А , 2004, Ершова Е В , 2004)

При снижении массы тела на фоне проведения лечения орлистатом восстановление регулярной менструальной функции наблюдалось у 78,9% пациенток, из них у 26,3% зарегистрированы овуляторные циклы В группе молодых женщин овуляция наблюдалась в 2 раза чаще, чем у подростков, что обусловлено как большим снижением массы тела, так и более стабильным функционированием репродуктивной системы у взрослых пациенток

В группе «О+М» на фоне сочетанной терапии орлистатом и метформином у подростков вес снизился в среднем на 9,06±3,01% от

исходных значений, у женщин на 10,88±2,45% В обеих возрастных группах отмечалось достоверное уменьшение ИМТ, ОТ и ОБ, а у молодых женщин, кроме того, достоверно уменьшился ОТ/ОБ (р=0,026)

Липидный спектр крови нормализовался по всем показателям У подростков отмечалось достоверное снижение всех показателей углеводного обмена, что привело к нормализации чувствительности к инсулину, уровней тощаковой и стимулированной гликемии У женщин в углеводном обмене происходили схожие изменения, за исключением показателя глюкозы натощак

При изучении изменения гормонального профиля у подростков выявлено уменьшение выраженности гиперандрогении за счет достоверного снижения уровней Т (р<0,001), А (р<0,001), и достоверного повышения ПССГ (р<0,001), нормализация уровня Е2 (р=0,015), а также достоверное снижение ИПФР-1 (р=0,005) У женщин, кроме нормализации уровней яичниковых андрогенов, достоверно снижалось соотношение ЛГ/ФСГ (р=0,011), и уменьшалась выраженность гиперэстрогении, в основном за счет статистически значимого повышения ПССГ (р=0,003) Уровень лептина статистически значимо снижался в обеих группах Похожие данные были получены Н А Крапивиной (2005), применявшей орлистат в сочетании с метформином у тучных женщин

Таким образом, после комбинированной терапии орлистатом и метформином, менструальная функция восстановилась у 75% пациенток, как и в группе «О» Однако овуляция в группе «О+М» была зарегистрирована у большего процента пациенток, чем на фоне лечения орлистатом - у половины женщин раннего репродуктивного возраста и у каждой третьей девушки-подростка

В группе «С+Мь пациентки получали терапию метформином в сочетании со спиронолактоном По окончанию лечения у подростков вес снизился в среднем на 9,08±3,66% от исходного, у молодых женщин на 7,03±3,05% Помимо достоверного снижения ИМТ, ОТ, ОБ, у подростков

отмечалась тенденция к перераспределению жировой ткани, что косвенно отражалось в достоверном снижении соотношения ОТ/ОБ

Липидный спектр крови достоверно улучшился по всем показателям, снизился атерогенный потенциал крови у пациенток обеих возрастных групп. Помимо этого, улучшался и углеводный обмен несколько в большей степени в группе молодых женщин

В гормональном профиле подростков достоверно снизились уровни яичниковых и надпочечниковых андрогенов, повысился уровень ПССГ (р<0,001), нормализовался показатель соотношения ЛГ/ФСГ (р=0,008), за счет достоверного снижения ЛГ (р=0,023), достоверно снизился ИСЭ (р=0,004) У женщин раннего репродуктивного возраста также нормализовались уровни Т (р=0,013), и А (р=0,003), достоверно повысился уровень ПССГ (р=0,012), что привело к статистически значимому снижению ИСА (р=0,007) Интересно, что у молодых женщин на фоне приема препаратов также достоверно уменьшился уровень кортизола (р=0,037), чего не наблюдалось у подростков

В группе «С+М» менструальная функция восстановилась у 80% пациенток, из них у каждой четвертой - спонтанная овуляция, причем этих пациенток было в 3 раза больше среди подростков Мы подтвердили предположение MA Game и соавт (2004), что при комбинированном лечении метформином и спиронолактоном действие их будет усиливаться за счет одновременного улучшения чувствительности к инсулину и антиандрогенного эффекта

В последнее время в литературе широко дискутируется проблема совместного применения у пациенток с ГПЭ гормонотерапии и различных препаратов, улучшающих метаболизм, таких как метформин (Чернуха Г Е, 2000, Pirwany I.R., 1999), статины (Топольская И.В , 2002), в связи с чем мы посчитали целесообразным уже на I этапе лечения выделить в отдельную группу тучных пациенток с ГПЭ, которым совместно с

дидрогестероном назначались оряистат и метформин, исходя из того, что у них в равной мере был нарушен как жировой, так и углеводный обмен

После шестимесячного курса терапии в этой группе вес снизился в среднем на 12,05±3,6% от исходного, улучшились все антропометрические показатели, достоверно снизился показатель соотношения ОТ/ОБ

Происходила нормализация липидного спектра крови, что закономерно приводило к достоверному снижению КА Более чем у половины пациенток отмечалась компенсация ИР, и лишь у одной пациентки сохранилась НТГ

В гормональном профиле достоверно снизились уровни Т (р<0,001), и А (р<0,001), повысился уровень ПССГ (р<0,001), что привело к уменьшению выраженности гиперандрогении и гиперэстрогении

К концу курса лечения у 43,75% пациенток произошло восстановление овуляторной функции

Таким образом, мы считаем, что у пациенток с ГПЭ, развившимися на фоне ожирения, комбинированная терапия орлистатом и метформином в сочетании с гормонотерапией, является патогенетически оправданной (Кондриков H И , 1999, Pasquali R , 1994), позволяющей не только снизить вес и нормализовать метаболизм, но привести к восстановлению фертильности

Подводя итоги I этапа лечения, следует отметить, что менструальная функция восстановилась у подавляющего большинства пациенток (82,1%), при этом у 38,9% циклы стали овуляторными

У 17 пациенток - 11 (25,6%) подростков и 6 (11,6%) молодых женщин - наблюдался неудовлетворительный результат Пять подростков отказались от лечения на I этапе, из-за развившихся у них побочных эффектов от приема орлистата Такую же реакцию у подростков наблюдали практически все исследователи, применявшие орлистат в этой возрастной группе для лечения ожирения (McDuffie J R, 2004, Ozkan В , 2004, Chanoine J -Р, 2005), что объясняется сниженной мотивацией к

проводимому лечению и отсутствием у детей подросткового возраста полного представления о ценности своего здоровья (Кабаева В.М., 2002).

Проанализировав в сравнительном аспекте пациенток с отсутствием эффекта от терапии с пациентками, у которых отмечалась нормализация менструальной функции после лечения, мы обнаружили, что у пациенток с восстановившимся менструальным циклом средний процент потери массы тела составил 10,02%, и был достоверно выше, чем у пациенток с отсутствием эффекта от терапии (рис.1), где этот показатель составил

7,26% (р=0,017).

'2|.......................................................................................................................................

ю ..................................................................

^яшЬь

% потери % потери ИМТ % потери ОТ % потери ОБ массы тела

■ полный или частичный эффект терапии □ отсутствие эффекта от терапии

Рис. 1. Динамика снижения массы тела и других антропометрических показателей у пациенток с восстановлением менструальной функции и отсутствием эффекта от проведенной терапии.

Кроме того, у пациенток с отсутствием эффекта уровень лептина, несмотря на его достоверное снижение, оказался в 2 раза выше, чем у пациенток с нормализацией менструального цикла. Положительные сдвиги в гормональном профиле наблюдались у всех пациенток - снижалась выраженность гиперандрогении и гиперэстрогении. Но, по сравнению с пациентками, у которых менструальный цикл нормализовался, в группе с отсутствием эффекта от терапии оставались достоверно высокими уровень ЛГ (р=0,002) и ИСЭ (р=0,042), а уровень пролактина и кортизола стал достоверно ниже (р=0,037 и р=0,022, соответственно).

Полученные данные позволяют предположить, что у пациенток с отсутствием эффекта от терапии, направленной на коррекцию веса и метаболизма, в развитии нарушений менструального цикла помимо ожирения играют роль такие факторы как дисфункция центральной нервной системы и генетически обусловленные дефекты стероидогенеза Такого же мнения придерживаются и другие авторы (Манухин И Б, 2004, ТауЬгАЕ, 1997)

После проведенного I этапа лечения, несмотря на высокий процент восстановления регулярной менструальной деятельности у подростков и женщин, ановуляция сохранялась более чем у половины пациенток Из них (41 пациентка) на II этапе было сформировано две группы с учетом половой активности и желания реализации детородной функции пациентки В группе «Д» к основному лечению добавлялся дидрогестерон, в группе «Я» - КОКс дроспиреноном

На II этапе лечения в обеих группах продолжалась потеря веса, начавшаяся на I этапе, улучшились все антропометрические показатели, за исключением показателя ОТ/ОБ у пациенток, принимавших КОК

Одновременно с потерей массы тела у пациенток обеих возрастных групп как при приеме дидрогестерона, так и при приеме КОК, продолжал улучшаться липидный спектр, компенсировалась ИР и нормализовалась толерантность к глюкозе, чего не наблюдается при монотерапии любыми видами КОК, в том числе и содержащих дроспиренон (Подзолкова Н М, 2005, УгЫсоуа ], 2005)

В гормональном профиле у всех пациенток продолжалось снижение уровней Т, А и повышение уровня ПССГ Следует отметить, что в группе пациенток, принимавших КОК с дроспиреноном, повышение ПССГ было в 3 раза выше, чем в группе принимавших дидрогестерон, что связано с влиянием эстрогенного компонента КОК на печень (Прилепская В Н, 2006) Кроме того, в группе «Я» достоверно снизились уровни ЛГ, чего не наблюдалось в группе «Д», где лишь наметилась тенденция к его

снижению Статистически значимое снижение соотношения ЛГ/ФСГ происходило в обеих группах, но в большей степени на фоне приема КОК Подобные изменения гормонального профиля привели к снижению ИСА и ИСЭ в группе «Д», и к нормализации их в группе «Я»

При динамическом ультразвуковом исследовании в обеих группах, как у подростков, так и молодых женщин отмечалось уменьшение среднего объема яичников, а на фоне приема дидрогестерона у 40% пациенток восстановилась овуляторная функция

Таким образом, одновременное использование терапии, направленной на снижение массы тела, коррекцию метаболизма и гормонотерапии, повышает приемлемость последней у пациенток с ожирением и менструальной дисфункцией, позволяя избежать ее негативных влияний

ВЫВОДЫ

1 У подростков и женщин раннего репродуктивного возраста с ожирением в структуре нарушений менструального цикла превалирует олигоменорея (60,5% и 59,6%, соответственно), с возрастом частота метроррагий на фоне олигоменореи увеличивается с 13,9% до 23,1%

2 В основе менструальной дисфункции в обеих возрастных группах лежит гиперандрогенная ановуляция, сформировавшаяся в условиях гиперинсулинемии и гиперлептинемии

3 У пациенток с нарушениями менструального цикла, сформировавшимися на фоне ожирения, с возрастом увеличивается распространенность метаболического синдрома (25,6% у подростков, 57,7% у молодых женщин), и нарушений толерантности к глюкозе (9,3% до 34,6%, соответственно), при этом частота СПКЯ остается стабильной как в пубертатном (25,6%), так и в раннем репродуктивном возрасте (23,0%)

4 Дифференцированное назначение корректоров веса и метаболизма позволяет добиться восстановления менструальной функции у 82,1% больных, а у 38,9% - овуляторной, и способствует восстановлению фертильности у 25% пациенток, страдающих бесплодием

5 Клинически значимой потерей массы тела для репродуктивной системы является 10% и более от исходной, при которой возможно спонтанное восстановление овуляции, потеря веса в диапазоне от 5 до 10% сопровождается регуляцией ритма менструаций и улучшением показателей жирового и углеводного обмена снижаются атерогенный потенциал сыворотки крови (р<0,001) и индекс НОМА-Ш (р<0,001)

6 Сохранение ановуляторной дисфункции яичников при недостаточном снижении массы тела наблюдается у 61,1%, отражает формирование СПКЯ и/или наличие дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы и является основанием для назначения гормональной терапии

7 Проведение гормональной терапии у пациенток с ожирением должно сопровождаться назначением препаратов, действие которых направлено на снижение массы тела и коррекцию метаболизма, что позволяет добиться дальнейшего снижения массы тела (на 13,95% от исходного) и улучшения (либо стабильностью) показателей метаболизма

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Факторами риска по развитию менструальной дисфункции у подростков с ожирением являются избыточный вес с детства, преждевременное или изолированное пубархе, раннее менархе, патологическая прибавка в весе с началом пубертата, в связи, с чем эта категория девочек уже с препубертатного периода нуждается в диспансерном наблюдении у детского гинеколога, а в последующем, при достижении ими репродуктивного возраста, гинекологом-эндокринологом

2 Комплексное клинико-лабораторное обследование пациенток подросткового и раннего репродуктивного возраста с менструальной дисфункцией и ожирением должно включать

• Определение антропометрических параметров массы тела, роста, ОТ, ОБ, с последующим вычислением ОТ/ОБ и ИМТ Превышение показателя ОТ более 80 см следует расценивать как косвенный признак наличия инсулинорезистентности у пациенток обеих возрастов,

• Проведение ПГТТ с одновременным определением уровня глюкозы и иммунореактивного инсулина натощак и через 2 часа после стандартной и расчет индексов НОМА-Ж и Саго, позволяющих выявлять инсулинорезистентность,

• Исследование липидного спектра ОХС, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, с последующим расчетом коэффициента атерогенности, с целью раннего выявления нарушений жирового обмена,

• Определение в гормональном профиле уровней ЛГ, ФСГ, пролактина, кортизола, эстрадиола, тестостерона, андростендиона, ДГАЭ-С, а также ПССГ, с последующим расчетом ИСА и ИСЭ, позволяющих выявить относительное повышение уровней андрогенов и эстрогенов,

• УЗИ органов малого таза в динамике

3 При назначении фармакотерапии ожирения и корректоров метаболизма, у подростков и женщин раннего репродуктивного возраста с нарушениями менструального цикла и ожирением следует ориентироваться на показатели массы тела, ИМТ, ОТ, соотношение ОТ/ОБ, показатели жирового, углеводного обмена, гормонального профиля и характер дисфункции яичников

а. Метформин следует назначать пациенткам с избыточной массой тела и показателем ОТ более 80 см с преимущественным нарушением углеводного обмена,

b Орлистат назначается пациенткам с I степенью ожирения, при гиноидном фенотипе и преимущественным нарушением жирового обмена,

с Сочетанная терапия орлистатом и метформином назначается у пациенток с гиноидным ожирением II-III степени, и у пациенток с андроидным ожирением вне зависимости от степени его выраженности

4 Применение спиронолактона в сочетании с метформином для восстановления менструальной функции более эффективно у пациенток с избыточной массой тела и клиническими проявлениями гиперандрогении подросткового возраста, чем у женщин в репродуктивном периоде

5 Эффекты орлистата на желудочно-кишечный тракт в виде стеатореи и т и , ограничивают применение его у подростков как в виде монотерапии, так и в сочетании с метформином, в виду сниженной мотивации к лечению в этой возрастной группе Поэтому в этой возрастной группе необходимо прибегать к квалифицированной помощи психолога

6 Для восстановления менструальной функции у пациенток с ожирением необходимо добиваться клинически значимого снижения массы тела, для чего курс терапии, направленный на снижение массы тела и коррекцию метаболизма, должен составлять не менее 6 месяцев При отсутствии достоверного снижения массы тела к основной терапии подключается гормонотерапия препаратами, оказывающими минимально возможное действие на жировой и углеводный обмен

7 У пациенток с признаками дисфункции ЦНС к основному лечению необходимо подключение терапии, направленной на нормализацию гипоталамо-гипофизарных функций

8 Дисфункциональные маточные кровотечения и гиперпластические процессы эндометрия у пациенток с избыточной массой тела и ожирением любого возраста являются показаниями для одновременного назначения гормонотерапии, корректоров веса и метаболизма

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИСЕРТАЦИИ:

I Кузнецова И В, Санта-Мария Фернандес Д О Эффективность натурального микронизированного прогестерона в лечении нарушений менструальной функции у девушек на фоне ожирения/УМатериалы VII Всероссийского форума «Мать и дитя» - Москва -2005 - С 416-417

2. Кузнецова И В , Евстигнеева Е Е, Санта-Мария Фернандес Д О Использование утрожестана в лечении нарушений менструальной функции у девушек с ожирением/УРосснйский вестник акушера-гинеколога -

2005 -№4 -Т5 -С37-40

3. Санта-Мария Фернандес ДО Роль коррекции жирового и углеводного обмена в восстановлении менструальной функции у подростков, страдающих нарушениями менструального цикла на фоне ожирения//Сборник научных работ молодых ученых РМАПО - Москва -

2006 -С 18-19

4 Кузнецова И В , Санта-Мария Фернандес Д О , Михаелянц В М Результаты лечения бесплодия у больных с избыточной массой тела//Гинекология - 2006 -№2 -Т8 -С30-33

5 Санта-Мария Фернандес Д О, Кузнецова И В , Михаелянц В М Применение метформина и ксеникала в комплексном лечении бесплодия у женщин с ожирением//Проблемы репродукции. - 2006 - Специальный выпуск - Материалы первого международного конгресса по репродуктивной медицине - С 204-205

6 Кузнецова И В , Санта-Мария Фернандес Д О Влияние терапии, направленной на коррекцию жирового и углеводного обмена, на восстановление менструальной функции у девушек и женщин раннего репродуктивного возраста, страдающих ожирением/ТМатериалы VIII Всероссийского форума «Мать и дитя» Москва -2006 -С 421

7 Кузнецова И В , Евстигнеева Е Е, Санта-Мария Фернандес Д О. Эффективность дюфастона в терапии нарушений менструального цикла на фоне ожирения у подростков//Акушерство и гинекология - 2006 — №6 — С 39-43

8. Кузнецова И В , Евстигнеева Е Е, Санта-Мария Фернандес Д О Эффективность применения дидрогестерона в лечении подростков с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения//Репродуктивное здоровье детей и подростков - 2006 — №6 - С 19-24

9 Кузнецова И В , Санта-Мария Фернандес Д О Дифференцированный подход к лечению нарушений менструальной функции на фоне ожирения у девушек и женщин раннего репродуктивного возраста//Эфферентная терапия -2007 -№1 -Т13 -С97

10 Санта-Мария Фернандес Д О, Кузнецова И В Роль ксепикала при комплексном лечении простой гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением//Гинекология. -

2007 -№2 -Т9 -С23-27

II Санта-Мария Фернандес Д О, Кузнецова И В Результаты лечения менструальной дисфункции у подростков и молодых женщин, страдающих ожирением//Материалы IX Всероссийского форума «Мать и дитя» Москва -2007 -С511-512.

12 Кузнецова И В, Санта-Мария Фернандес Д О Возможность применения комбинированных оральных контрацептивов у подростков и молодых женщин с менструальной дисфункцией и ожирением//Проблемы репродукции - 2008 - Специальный выпуск - Материалы второго международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи» - С 204-205.

Подписано в печать 24 04 2008 г Печать трафаретная

Заказ № 331 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495)975-78-56, (499)788-78-56 www autoreferat ru

Необходимость проведения данного исследования была продиктована ростом заболеваемости ожирением во всем мире, которое не только сочетается и усугубляет такие социально значимые заболевания как атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь и др., но играет большую роль в нарушении репродуктивного здоровья. По данным Всемирной организации здравоохранения за последнее десятилетие XX века в мире распространенность ожирения в среднем увеличилась на 50% [205]. Не утешительно и то, что доля страдающих избыточным весом и ожирением растет не только среди взрослого, но и среди детского населения. Так, в Европе частота избыточного веса и ожирения среди подростков в возрасте 14-17 составляет 8-23%, а среди детей 7-11 лет эти показатели колеблются от 10 до 36% [135]. В Российской федерации имеют ожирение 5,5% детей, проживающих в сельской местности, и 8,5% в городской [44].

Известно, что многие хронические заболевания, в том числе и ожирение, возникнув в детстве или подростковом возрасте, без лечения, во взрослом возрасте протекают более тяжело и быстрее приводят к декомпенсации важных функций организма [44]. Нарушения менструального цикла, формирование поликистозных яичников, гиперпластические процессы эндометрия, бесплодие, невынашивание беременности, гестозы, гипотрофия плода, высокая частота оперативных родов - неполный список нарушений репродуктивного здоровья у женщин с ожирением [67, 108, 133, 184, 204], и предпосылки к их развитию закладываются уже в детском и подростковом возрасте, с началом полового созревания девочки [31].

Несмотря на то, что в последние годы существенно изменились взгляды на патогенез формирования нарушений менструального цикла у женщин с ожирением, как показывает практика, клиницисты не уделяют должного внимания этой проблеме. Рутинно назначаемая гормонотерапия, без учета нарушений метаболизма, которые широко распространены у пациенток с ожирением не только в репродуктивном, но уже и в подростковом возрасте, часто приводит к их усугублению, делая её не эффективной. В связи с чем, снижение массы тела и нормализация метаболических расстройств должны являться важными звеньями в лечении пациенток с ожирением, и лечение это необходимо начинать с подросткового возраста.

Однако до сих пор отсутствуют четко определенные показания к проведению терапии, направленной на снижение массы тела и гормональной терапии у подростков и молодых женщин с ожирением для коррекции нарушений менструального цикла.

Цель исследования: Разработать принципы лечения подростков и женщин раннего репродуктивного возраста с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения.

Задачи исследования:

1. Сравнить в возрастном аспекте особенности формирования и структуру нарушений менструального цикла у пациенток с ожирением.

2. Проследить динамику состояния репродуктивной функции, метаболического и эндокринного статуса у пациенток с ожирением и нарушениями менструальной функции на фоне терапии направленной на снижение массы тела.

3. Оценить эффект терапии, корригирующей жировой и углеводный обмен, на менструальную функцию и гормональный гомеостаз.

4. Определить показания к гормональной терапии нарушений менструальной функции у подростков и женщин раннего репродуктивного возраста с ожирением.

5. Обосновать критерии выбора гормональной и негормональной терапии в зависимости от возраста пациенток и характера метаболических и эндокринных нарушений.

Научная новизна

Впервые в возрастном аспекте изучены особенности формирования и структура нарушений менструального цикла у пациенток с ожирением.

Определена частота метаболического синдрома у подростков с менструальной дисфункцией и ожирением. Изучено место лептина в патогенезе менструальной дисфункции у подростков и молодых женщин с ожирением.

Изучен эффект терапии, корригирующей жировой и углеводный обмен, на менструальную функцию и гормональный гомеостаз у подростков и женщин раннего репродуктивного возраста с ожирением и нарушениями менструальной функции, в том числе и на уровень лептина.

Произведена оценка эффективности лекарственных средств, направленных на коррекцию массы тела метаболизма, в отношении менструальной дисфункции у подростков и молодых женщин.

Изучен эффект сочетанной негормональной терапии на восстановление менструального цикла в разных возрастных группах.

Показана роль корректоров веса и метаболизма у пациенток репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия при совместном применении с гормонотерапией.

Определены показания к гормональной терапии и разработаны критерии выбора гормональной и негормональной терапии у подростков и женщин с избыточной массой тела и ожирением.

Практическое значение работы

Выявленные особенности формирования нарушений менструального цикла у подростков и женщин раннего репродуктивного возраста с ожирением позволили разработать дифференцированный подход к назначению корректоров веса и метаболизма у этих пациенток.

Предложен алгоритм обследования, разработаны показания к назначению и критерии эффективности негормональной и гормональной терапии менструальной дисфункции у пациенток с ожирением обеих возрастных групп.

Положения, выносимые на защиту:

1. Нарушения менструального цикла, возникшие в пубертате у пациенток с ожирением, сохраняют свою структуру и гормональные характеристики в репродуктивном возрасте, при этом нарушения углеводного и жирового обмена с возрастом усугубляются.

2. Терапия, направленная на снижение массы тела и коррекцию метаболических расстройств является первым этапом в восстановлении менструальной функции у пациенток с ожирением, и должна начинаться уже с подросткового возраста.

3. Сохраняющаяся ановуляция на фоне терапии, направленной на снижение массы тела и нормализацию обмена веществ, и гиперпластические процессы эндометрия - показания для назначения гормонотерапии, которую у подростков и молодых женщин необходимо сочетать с корректорами веса и метаболизма.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику гинекологических отделений Городской клинической больницы №72 и Центральной клинической больницы Гражданской авиации, Гинекологической больницы №5 города Москвы, клиники акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на 2-м Региональном научном форуме-выставке «Дитя и Мама» (Самара, 2007), V Научной конференции молодых ученых педиатрического факультета ГОУ ДГТО РМАПО Росздрава (Москва, 2007). Диссертационная работа апробирована 28 декабря 2007 года на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики больных и методов их исследования, изложения результатов собственных исследований и обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 175 машинописных страницах, содержит 59 таблиц и 10 рисунков. Библиография включает в себя 211 литературных источников, в том числе 68 отечественных и 143 зарубежных авторов. ■

ВЫВОДЫ

1. У подростков и женщин раннего репродуктивного возраста с ожирением в структуре нарушений менструального цикла превалирует олигоменорея (60,5% и 59,6%, соответственно); с возрастом частота метроррагий на фоне олигоменореи увеличивается с 13,9% до 23,1%.

2. В основе менструальной дисфункции в обеих возрастных группах лежит гиперандрогенная ановуляция, сформировавшаяся в условиях гиперинсулинемии и гиперлептинемии.

3. У пациенток с нарушениями менструального цикла, сформировавшимися на фоне ожирения, с возрастом увеличивается распространенность метаболического синдрома (25,6% у подростков; 57,7% у молодых женщин), и нарушений толерантности к глюкозе (9,3% до 34,6%, соответственно), при этом частота СПКЯ остается стабильной как в пубертатном (25,6%), так и в раннем репродуктивном возрасте (23,0 %).

4. Дифференцированное назначение корректоров веса и метаболизма позволяет добиться восстановления менструальной функции у 82,1%) больных, а у 38,9% - овуляторной, и способствует восстановлению фертильности у 25% пациенток, страдающих бесплодием.

5. Клинически значимой потерей массы тела для репродуктивной системы является 10%) и более от исходной, при которой возможно спонтанное восстановление овуляции; потеря веса в диапазоне от 5 до 10%) сопровождается регуляцией ритма менструаций и улучшением показателей жирового и углеводного обмена: снижаются атерогенный потенциал сыворотки крови (р<0,001) и индекс HOMA-IR (р<0,001).

6. Сохранение ановуляторной дисфункции яичников при недостаточном снижении массы тела наблюдается у 61,1%, отражает формирование СПКЯ и/или наличие дисфункции гипоталамо— гипофизарной системы и является основанием для назначения гормональной терапии.

7. Проведение гормональной терапии у пациенток с ожирением должно сопровождаться назначением препаратов, действие которых направлено на снижение массы тела и коррекцию метаболизма, что позволяет добиться дальнейшего снижения массы тела (на 13,95% от исходного) и улучшения (либо стабильностью) показателей метаболизма.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Факторами риска по развитию менструальной дисфункции у подростков с ожирением являются избыточный вес с детства, преждевременное или изолированное пубархе, раннее менархе, патологическая прибавка в весе с началом пубертата, в связи с чем эта категория девочек уже с препубертатного периода нуждается в диспансерном наблюдении у детского гинеколога, а в последующем, при достижении ими репродуктивного возраста, гинекологом — эндокринологом.

2. Комплексное клинико-лабораторное обследование пациенток подросткового и' раннего репродуктивного возраста с менструальной дисфункцией и ожирением должно включать:

• Определение антропометрических параметров: массы тела, роста, ОТ, ОБ, с последующим вычислением ОТ/ОБ и ИМТ. Превышение показателя ОТ более 80 см следует расценивать как косвенный признак наличия инсулинорезистентности у пациенток обеих возрастов;

• Проведение ПГТТ с одновременным определением уровня глюкозы и иммунореактивного инсулина натощак и через 2 часа после стандартной и расчет индексов НОМА и Саго, позволяющих выявлять инсулинорезистентность;

• Исследование липидного спектра: ОХС, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, с последующим расчетом коэффициента атерогенности, с целью раннего выявления нарушений жирового обмена;

• Определение в гормональном профиле уровней ЛГ, ФСГ, пролактина, кортизола, эстрадиола, тестостерона, андростендиона, ДГАЭ-С, а также ПССГ, с последующим расчетом ИСА и ИСЭ, позволяющих выявить относительное повышение уровней андрогенов и эстрогенов;

• УЗИ органов малого таза в динамике.

3. При назначении фармакотерапии ожирения и корректоров метаболизма, у подростков и женщин раннего репродуктивного возраста с нарушениями менструального цикла и ожирением следует ориентироваться на показатели массы тела, ИМТ, ОТ, соотношение ОТ/ОБ, показатели жирового, углеводного обмена, гормонального профиля и характер дисфункции яичников: a. Метформин следует назначать пациенткам с избыточной массой тела и показателем ОТ более 80 см с преимущественным нарушением углеводного обмена; b. Орлистат назначается пациенткам с 1 степенью ожирения, при. гиноидном фенотипе и преимущественным нарушением жирового обмена; c. Сочетанная терапия орлистатом и метформином назначается у пациенток с гиноидным ожирением II-III степени, и у пациенток с андроидным ожирением вне зависимости от степени его выраженности.

4. Применение спиронолактона в сочетании с метформином для восстановления менструальной функции более эффективно у пациенток с избыточной массой тела и клиническими проявлениями гиперандрогении подросткового возраста, чем у женщин в репродуктивном периоде.

5. Эффекты орлистата на ЖКТ в виде стеатореи и т.п., ограничивают применение его у подростков как в виде монотерапии, так и в сочетании с метформином, в виду сниженной мотивации к лечению в этой возрастной группе. Поэтому в этой возрастной группе необходимо прибегать к квалифицированной помощи психолога.

6. Для восстановления менструальной функции у пациенток с ожирением необходимо добиваться клинически значимого снижения массы тела, для чего курс терапии направленный на снижение массы тела и коррекцию метаболизма должен составлять не менее 6 месяцев. При отсутствии достоверного снижения массы тела к основной терапии подключается гормонотерапия препаратами, оказывающими минимально возможное действие на жировой и углеводный обмен.

7. У пациенток с признаками дисфункции ЦНС к основному лечению необходимо подключение терапии, направленной на нормализацию гипоталамо-гипофизарных функций.

8. Дисфункциональные маточные кровотечения и ГПЭ у пациенток любого возраста являются показаниями одновременного назначения гормонотерапии, корректоров веса и метаболизма.