Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оптимизация лечения нарушений ритма сердца

Н5 ^ 1 5 1993

1 ^ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ Н. А. СЕМАШКО

на правах рукописи

ГЛЕЗЕР Мария Генрихозна

УДК 616.12-00&318-08

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА

14.00.06. - кардиология

14.00.42. • клиническая фщшахолсгая

АВТОРЕФЕРАТ

дассертециа на сонскавке учевсЗ ставя доггорз кедацлпсакх кяук

Москва -1993 г.

Partora вдаолввна на кафолрё внутренних Спгзгг^я. м 2 Московского медицинского стоматологического ип статута ш»ни П.А. Сомвтко

Научныв консультанты

.UUR'ivjp медицинских наук, профессор Л,Л. Орлов

док юр медицинских наук, профессор B.C. Моисеев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент. РШ1 В.Г. Кутос

/'доктор медицинских наук, профессор Е.й. Жаров

l/дзктор медицинских наук, профессор В.П. Лковлов

Вадуаая организация:. Россяаски» государствонныа шдищшскя» университет

Вашп-а состоятся " (2 С ¿flC/Z J 1093 г. в часов

иа заседали специализированного Ученого совета <Д (Bt.08.0I) прд Носко веком ввдицинскса стоаятодэпгюскоа институте icraira H.A. Оешшсо ш адресу: Иостаа, ул. Калгавская, д. 10, строошэ 4.

С диссертации всото ознаконигься в бийхиотоко Московского саляцанского стоматологического пясптгута иданя H.A. Оэмяпаш (ул. вгютича, д. Автореферат разослал л

0

/Чаша секретарь социализированного совета

доктор медицинских наук, профоссор ' Л.Л. -Кириченко

^дуальность гв-оыьии Нарушения ритма о осложняют течешю заболэваниа у больньи с наюлогмэа сердца, а таюка являются наиболее частой при-чинйа внезапной емарш сМааур H.A., I9B5J. Нарушения ритма осложняют течсшш и ряда других па i алогически! состояний (эндокринопатии), могут встречаться в ситуациях, вызывающи* нарушения электролитного баланса, например, при проведении диуретической терапии.

По данным большинства исследователей подбор адекватной антиари-тмичоскоа терапии значительно улучшает прогноз иизни у этих больных

CHoruwit2, 1-l.jrgi.nrütti, ISBzJ. _

Недостаточная изученность фармакодинамики аячяаритмических препаратов подчас приводит не только к недостаточно эффективной тера-• ши. яо и к тяжелым осложнениям, таким как блокада проведения или, описываемому в последнее время, аритмогенному действию антиаритми- -• чески* препаратов.

, Однако, обычно применяемые в клинической практика исследования в иокое, в горизонтальном положении исследуемого, позволяет выявить, лишь грубые эффекты лекарственных препаратов на функционирований системы ¡сровообращения. Для раннего выявления пов|вадаицэго действия лекарственных препаратов, на регулирующие кровообращэнш механизмы необходимо ¡доведение функциональных нагрузочных тестов.

Применонш антиаритыическоа терапии затруднено не только в связи со сложностями в выборе соответствуюицэго препарата и оцэнкоа его • фармакодинамического аффекта, но и необходимостью подбора адекватной его дозы. Одной из причин неадекватного применения антиаритмических гцепаратов является недостаточная изученность их превращения в организме человека (всасывание, распределение, метаболическая инактивация и выведение), а также особенностей их фармакокинатики при различной патологии, в зависимости от функционального состояния различных систем организма, а такие от наличия сопутствующих заболеваний.

Для оптимизации поддерживающего режима дозирования важное значение имеет сопоставление особенностей протекания фармакодинамичво-г ких и фармакокинетических процессов у больного, но такие подходы в настоящее время мало разработаны и многие аешкты такого сопоставления при применении антиаритмических препаратов не изучались.

цель исследования "- разработка подходов к оптимизации антиарит-мнческоа терапии на основе сопдставлвния фармакодинамини и фармакокинатики антиаригмических препаратов.

задачи исследования : x. Изучат» влияния аятиар:ггаических про-паратов на систему кровообращения и ее регуляцию а горизонтальном полокении в покое.'

2. Изучэнт возможности применения нагрузочных проб для выпадания скрытых (не регистрируемых в покое) нарушения ритма, а также для сцзшси эффективности и стабильности эффекта при пронодании антиарит-кичэскоа терапии.

3. Изучение влияния антиаригшических препаратов па систему кровообращения и ее регуляцию при нагрузочных пробах.

4. Изучение и выбор объективных критериев для оценки фармакодина-нического эффекта в зависимости от различных нозологаческих (¡юрм заболевания и функционального состояния больных.

Б. Изучение возможности использования острого лекарственного теста для прогнозирования эффективности терапии и веронпюсти возникновения нешлатольных побочных явлэниа при курсовоа знтиаритмическоа терапии. *'

в. Изучение фартзкокшютшси основных антиаритмнчэск к препаратов с учетом факторов, которш иогут ее гагашггь -.острия инфаркт миокарда, застойная недостаточность кровообращения, снижение функции почек, физическая активность, пркэи пищи и др.

7. Изучение биодоступности оточаствонишс антизритмичоских препаратов в сопоставляли с зарубежными аналога?,'и.

8. Изучение возможности использования, разработанных математических моделей и сопоставления зффзкта и концэятрациа антиари'.'мичаских препаратов для оптимизации ^чення нарушений ритм а серд и/1.

научная новизна. Впорвыэ функциональные нагрузочные пробы использованы но только для регистрации и выявления скрытых нарушения ритма, оцэнки стабильности зффэкта, но и «ля изучения фармакодинаки-ка антиарщиичесша препаратов и их влияния на механизмы, регулирующие систему кровообращения.

Впервые изучено влияние отечественного препарата этнозина на функцию системы кровообращения в ортостатичвском положении и при физическое нагрузке.

Впервые изучена биодоступность отечественных антиаригмических препаратов в сравнении с зарубежными аналогами (анаприлин, дигоксин, новокаинамид).

Впервые установлены количественные закономерности между кинетикой

антиаритмичвских•препаратов в крови (новокаинамид, ритмилен, дигок-ксш) и нарушением функции почек с учетом не только общепринятых показателей скорости клубочковой фильтрации, но и величины кана-льцэвой сек^юции и роабсорбции. Впервые изучена клотика дигоксина у больных с терминальной стадией ХПН, находящиеся ',:■> лечении гемодиализом, проводимом на отечественной аппаратуре.

Впервые оцэнони особенности кинетики дигоксина в зависимости от физической активности у больных ИБС и острым нарушением мозгового кровообращения.

Впорвые установлено наличие тримодального распределение скорости метаболического окисления хинидина.

Выявлены наиболее информативные показатели оцэнки функции сердечно-сосудистой системы и'методы их регистрации для оценки фармакоди-намичесжого эффекта антиаритмичвских препаратов при различных нозологических формах заболеваний и функциональных состояниях больных.

Установлены количественные закономерности между выраженностью фармакологического аффекта и концентрациями в крови, исслэдуемых препаратов.

Впервые в клинических условиях проворена разработанная патофизиологическая модель связи между эффектом и концентрацией антиаритмических препаратов при зкстрасистолии, возникающей по механизму возврата возбуждения.

В клинической практик» проверен "принцип максимума", согласно которому максимальный фармакологический эффект для ряда препаратов достигается в момент создания максимальной концентрации в месте его действия.

IIa основании этого предложены метода расчета индивидуальных оптимальных доз антиаритмичвских препаратов.

практическая значимость работы. Показана цв.»сообразность использования комплекса нагрузочных проб (оргго статической и о физической нагрузкой) для выявления нарушим« ритма, не регистрируемых при обычном исследовании в горизонтальном положении в покое. Комплекс нагрузочных проб позволяет уточнить генез нарушений ритма и более обоснованно определить характер оптимальной антиаритмической терапии, а также оценить ее эффективность.

IIa основании сопоставления кинетики и динамики фармакологического эффекта предложены принципы проведения ошшальноа, безопасной, ин-

- Г) -

дивидуальноя терапии игаидином, новокаинамидом, ритмиленом, дигок-сином.

Показана возможность прогнозирования эффективности и безопасности поддерживающей терапии поело однократного приема препарата, что позволяет сократить время для выбора препарата и при сопоставлении с котдопрациея в крови определить режим дозирования.

Выявлено наличие отрицательного инотропного эффекта этацизит.в. связи с чом предложена новая методика терапии у больных с острым инфарктом миокарда: вместо рекомендуемого струйного, применять кагель-ное введение в вену со скоростью 100 мг препарата в час.

Установлены различного рода изменения биодост.упности антиаритмических препаратов под влиянием приема пищи и даны рекомендации для практического применения.

Установлена неравноценная информативная значимость различных ин-стументальных методов оцзнки инотрюпного эффекта антиар1<тмических препаратов в зависимости от характера основного заболевания. Так, информационно ограниченной является ЭХО-кардиографип при определении ударного объема у больных с кругшоочаговым постинфарктпым кардиосклерозом; у таких больных целесообразно использование методов роо-графии. У больных с пороками сердца'из-за механического препятствия затруднена оценка аффекта дигоксина По измоионию поличипы ударного обТзПма, у таких больных целесообразнее использование показателей кардиодинамики, в частности усг. . -

Разработаны рекомендации для практического применения дигоксина у больных с терминальной стадией ХГИ, в частности, при проведении гемодиализа, а также у больных в подострим периоде инфаркта-миокарда.

Определен интервал эффективных и токсических концентрация основных антиаритмических препаратов, чго необходимо для проведения рациональной терапии.

Представлен расчет режима оптимального дозирования в зависимости от генетически обусловленного типа окисления хипидина. Опубликованы практические рекомендации "Фармакокинетичоские метода оптимизации и индивидуализагош применения хинвдина". утвержденные МЗГССР.

основные сведения об лпробации работы. Основные результаты работы били доложены на Всесоюзных съездах, конференциях, симпозиумах: "Окисление физиологически активных веществ в биологических мембранах", Одесса, 1979."Методы индивидуализации и оптимизации применения

лпкарстн па осплэо изучения их фараакокинетики", Иосква, 1982. "Соз-даниг), разработка и эффективность лэкарствзниых срэдств для лэчешш сорптио-сосудистых зяболэвапм",Тбилиси, 1882, "Пробломы клинической и зксшрккоктаныюа фармакологии, Тбилиси, 1883, 1835. 4-ый Всо-1' .»иц.сЪвэд каргагологов, Иосква, I9S8. "Оармакоюшетическга иссладр-ьигия при разработке и пришшзнин лэкарственных средств, Каунас, 1967.

Материалы были продстаалоны на кзждупародпом симпозиумах: "Хроматография в биологии и модашно", Москва, I88Ö» на 4 и 5-ом симпо-зиуют по биофарчадии и фарыакокииетикэ, Прага, 1883, 1087» на 6-ом конгроссо по неф]юлогии, Базель, 1970

структур* и осьсм диссертации . Диссертация состоит из вводония, гла-ви материалы и истода. 8 глав собствоплых результатов и их обсувдэ-ния, выводов, сгг/ска литературы, пключапчзго 75 отечественных и 183 эзрубгояшх публикация. Диссертация кзложша vz 250 страницах маиино-гглецого текста, иллзострировапа 35 тяЗлицаки и 30 рисунками.

материал и методы

Под наблвдзииеи паходалисъ болъиш, лтшшзся в московских стационарах - ГКС n 7, 19, 20, 33, 50.

Исслодоаались лица с основными козодогичосгатаи формами эаболэ-ваниа, которые обусловливают возпикиовепиэ варушониа ритма сердца: Г.¿Л больных ИБС (хроническая и остриа инфаркт миокарда), 37-е рз-шзтизиом в неактивной фззо (тоелниокардитичеекка кардиосклероз и у части пороки сердца), 45 больных с новро-циркудяторноя дастошюв, а также с заболеваниями, основным коипопонтом которых является дастро-фичоскоо порайонно миокарда - 101 жандива с клияаетерическии синдромов (КС) и 105 больных с сахарный диабетом (СД), а такжэ 112 практически здоровых лиц. У 87 больных имела иосто артериальная гигарто-ния, у 118 - недостаточность кровообращения (НК) I- III стадии по классификации В.Х. Василенко, Н.Д. Стражаско. У 35 больных имело место варувенио функции почок различной степени выраженности вплоть до терминальной стадии ХПН.

Всем больным проводилась регистрация ЭКГ в 12 общепринятых от-водениях, определялась высота АД аускультативпым методом по Н.С. Короткову и с помощью ■втоматичоского регистратора марки ЗОООв фир-

иы вьрid»i-Keii»r. ФРГ, частота сердечных сокращенна (ЧСС) рассчитывалась по ЭКГ. Величина сердечного выброса определялась с помощью ветода тетраполярноа трансторакальноа реогрзфии по киыс«к. У части больных сердечные выброс определялся катодом разведения краси- • теля (I-I824) с регистрацией ушным оксигемографом, у части - методом ивтегральноа реографии. .

Для устранения различи», обусловленных разног величиной роста ' и иассы тела, вычислялись и в дальнейшем статистически расчитывали

—? Т —?

величины ударного (мл хм) и сердечного (л х кия А я м ) индексов (УН и СИ) и удельное гори|ерическоо сопротивление (УПСС, дин х сек х см"5 х и2).

Показатели кардиодинамики, корректированные на ЧСС по формулам, предяояеннш Levi« и соавт. tlBeei. изучены с гояощьв фазового анализа на аппарате nioci<«r<j-check 970 (фирмы avl, Австрия). Определяли цродолжительность электромеханической систолы (оя2), периода изгнания крови из левого талудочка (lvet), предвыбросныа период (pep) и щдакс сократимости о, ровные отношение предвыбросного периода ко прэкенн изгнания (о- pep/lvet). Разделение больных на группы, соот-Еатствухщгаэ фазовым синдромам гиподинамии, гигардинакии и нагрузки объемом проводили по В.Л. Карпману. Определение параметров кардио- и гекодинамики у часта больных проводин таюяэ катодом ЭХО-кардиогра-фин го обвзпрингггоа кетодикэ, используя аппараты УЗКАР-Э и мока • (Япония).

Для одепки адекватности деаствия коханизмов, рогулируших функционирование системы кровообрадэпия, применялись 10 минутная активна орггостатическая проба и непрерывная ступенеобразно возрастащая наг-py3ica на велоэрго:.:этрэ в положении сидя, начиная с 25 Вт и последующа повышение« ступени нагрузки па 25 Вт через каждые 3 мин.

Физическая работоспособность оценивалась ш величине пороговоа нагрузки, объему вшолнешюа работы, времени выполнения работа. Нагрузку прекрзвщли в соотвотствяи о критериями ВОЗ.

У части больных в подостроы пэриодэ инфаркта шюкарда проводили пробу с дозированноа изометрическоа нагрузкоа, равноа половине от максимальное силы сглатия, выполнлоиоа в течение I мин.

. Крокэ рэгистрации ЭКГ в покоо и три'нагрузочных пробах, с цзлыз оценки эффективности аптиарзпмичесют препаратов и их влияния на интервалы ЭКГ, проводилось холторовское ношггорираваниэ с помощь» стационарных кониторов н автоматических карйкокассотных магнитофонов , •

фирмы cardiodyne (Япония) и отечественного автоматического анализатор Лента-tyT.

Весь комплекс исследования проводился до начала лечения, посла однократного приема препарата (остриаДьй&рствонниа тест) и после курса антиаритмическоа терапии. В работ® иелользованы следующие препараты: хинвдин, новокаинамид, этмозин, этацизия, ритмилэн, анапри-лин, кордарон, верапамил, дигокпин.

Исследование концентраций антиаритмических препаратов в биологических жидкостях проводили в лаборатории фармакокинетических методов исследования (зав. лаб. Холодов Л.Е.) старимо научные сотрудники И.Ф.Тищонкова, A.B. Соколов, И.Б. Каденаци, научныа сотрудник Е.А. Григорьева. ' .

Содержание в крови шнидина и его метаболитов определяли методой високоэффективноа жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором. Чувствительность метода 10 нг в мл.

Содоршанш в крови новокаинамида и его N-ацртнлыгого метаболэта определяли мотодом высокоэффективной жидкостной хроматографии па обращенных неподвижных фазах. Чувствительность метода 0,1 тег в ил.

Содерканиэ в крови дизопирамида определяли методом тонкослойной хроматографии с последующей денситометриай. Чувстаггельность метода 0,2 мкг ь мл.

Содержание в крови пропранолола определяли катодом газо-шщкост-ной хроматографии с злектронозахватным детектором. Чувстыгшлыюсть метода до 3 нг в пл.

Содержание в крови дагоксица определяли радаоишмушша штодам, используя наборы фирмы Алегbhaa (АНГЛИЯ), На ГаМШ-СЧОТЧИКв Gamaia-cord (АВСТрИЯ).

Для описания динамики концргггращт препаратов в крови использованы одно- и-двухчастевые математические модели фарыакокинетики.

В условиях клиники была проверена возможность использования, принципов математического моделирования и автоматизированной системы программ индивидуализации дозирования (АЙВД), разработанной Л.Е. Холодовым и В.В. Дороховым, для оптимизации режимов дозирования лекарственных препаратов, с использованием ЭВМ рdp u/04,

результаты и их обсуждение

Проведен анализ эффективности антиаритмическоа терапии при ца-■роксизмальных суправентрикулярных нарушениях ритма сердца.

i ■ КаиЗолев высокий эффект был при купировании приступов суправен-

трикулярной пароксизмальной тахикадии (у 73,9% больных), ниже - при мерцании (у 52,2*) и трелатании предсердий (у 39,9*). По выраженности антиаритмического эффекта при купировании пароксизмов надаелудоч-ковых тахиаримия препараты располагались в следующем порядке: хини-дон был эффективен у 79,4* больных, нозокаинамид - у 61,В*, дигок-син - у 6055, ригмилен - у 47,9*, верапамил - у 41,6*, этацизин - у 38,8*, кордарон - у 25,2* больных.

Мерцательная аритмия купировалась наиболее эффективно при при-кепении хинидина (у 83,8* больных), в меныаоя степени - новокаинами-дом (67,7*), примерно в одинаковой степени (около 50*) эЭДект отке-чен при внутривенном введении этацизина, ригмилэна, дигоксина и при пргаме внутрь кордарона, наименьшая - при внутривенном введении ве-рапаяила (26,8*) и кордарона (24,1*).

При пароксизмах трепетания предсердий наибольшая эффективность откечона у дигоксина ■ (СОЯ больных)! эффект остальных, изученных антиаритмических препаратов, был в пределах 20-303.

При пароксизмах супранентрикулярной тахикардии все изучаемые препараты были эффективны в одинакоя степени - примерно у 70*'больных, по с учетом частоты возникновения и выраженности побочных яв-ляениа препаратом выбора следует признать шрапамил.

Изучение эффокта антиарптаических пропаратов и зависимости от ' геноза нарунюниЧ ритма выявило, что зтмозин,' этацизип, ритмилоп бо-лоо эффокгинны у больных с ИБС, чем с лругами заболеваниями миокэр-да, что обусловлено их способностью уменьшать различие по рефрак-' терности нормальных и ипямизированных участков миокарда и па граница специализированной проводящей системы и миокарда.

В предупреждении возникновения повторных пароксизмов суправент-рикулярных нарушения ритма лучшиа эффект (80,4* больпых) получен при применении хинидина. Более выраминное клиническое улучшенио, увеличение когаприступного периода и стойкий антиаритмическия эффект, осо бенно у больных с НК, получен при сочетании хинидина и дигоксина. Кордарон, несмотря на хороший антааритмическиа эффект (78,7*), из-за побочных эффектов и длительного периода полуэлиминации,целесообразно применять лишь при частых пароксизмах и недостаточном эффекте другга 'препаратов. По эффективности остальные препараты располагались следующим образом! дигоксин (68,1*), этацизин (66,7*), зтмозин (65Ж), новокаинамид (58*). ретмилен (55,3*), верапамил (43,5*).

Изучвно влияние основных знтиаритаичесюа препаратов на систему кровосбрадения при нахождении больных в покое в горизонтальном положении.

При привью зтмозина внутрь (суточной ¿Сзо 600 кг) у больных с нарушениями ритма сердца без признаков недостаточности кровообращения наблюдалась тенденция к удлинении pep, уменьшению lvet, показателя Q, что свидетельствует о не зла читальном ухудщкниэ сократимости миокарда. Выявлена зависимость характера влияния зтиозина от исходного состояния кардиодинамики. Гак, у больных с нормальной сократимостью миокарда изменения показателю кардаодинакжи не выявлено. У больных с фазовым синдромом гипердинамии отмечалась нориализация показателей сократимости (достоверно удлинялся исходно укороченный показатель pep, lvet, а и наблюдалась тенденция к уменывению оа2). Это. вероятно, является следствием сшивания под влиянием зтмозина исходно повышенное сишатико-адреваловог активности. У больных с фазовым синдромом "нагрузка объемом", устранение нарушений ритма, таюаа сопровождалось устраненной кардаоданамических нарушений, что ' выражалось в достоверном удшнении pep, qs2 в в укорочении lvet. В среднем по групш больных с фазовый синдромом гиподинамии достоверных изшЕаниа фазовой структуры систолы на наблюдалось! лишь у час-" ти больных с выраженными изменениями шюкарда усугублялось удлиненно pep, укорачивалось lvet, - сократимость ухуддаалась.1

Выявлоно нормализующее доаствие зтиозина на ЧСС: при исходно нормальной ЧСС существенного изменения этого показателя но происходило, у больных с тахикардией отчетливо (р < 0,05) выражен отрица- ; тельный, хронотропныа эффект (в 'среден ЧСС у^изнылалась от 89,5 - 1,2 до 80 - 1,4 уд/мин), а у больных с брадакардиэа - ЧСС незначительно, но достоверно увеличивается (в средней от 53,0 - 1,4 до 68,7 - 1,7 удЛшн). Это,"по-видалому, обусловлено даояюш деаствиэм зтиозина на сцнусовый узел> атрошшоподобныы и прямым допраситныы. Существенного влияния на остальные показатели гемодинамики этыозин не оказывал.

При внутривенном струйной введении 50 иг дазтилашшового аналога зтиозина - этацизина, (59 больных) у большинства больных происходило достоверное сниавнва АД (систолического - в среднем от 120,3 - 1,0 до 105 - 1,2 мм рт.ст. - на 12,6$, диастолического от 81,3 -1,2 до 73,2 - 1,4 мм ргг.ст. - на 6,81). Отшшкта АД сопровоадалось дозозависиыым снижением сократимости миокарда и уданыгандам сердечного выброса. Предложенные ваш способ введения этацизина у больных

с острым инфарктом миокарда - в вену капельно со скорость») ТОО мг в ч позволяет избежать возы'«Словения нежелательных о<№ ктоь.

При призме внутрь зтацизип (суточная доза 150 мг) не оказывает существенного влияния на гемодинамику и сократимость миокарда, как у больных с хронической, так и острой КБС. Однако у сильных в остром периоде инфаркта миокарда наблюдалась тенденция к ухудшении всех показателей кардиодинамики, характеризующих сократимость миокарда.

Курсовая терапия ритмилэном (суточная доза G00 чг) ирщшдит к достоверному удлинению pep у больных (II чел) с хронической ИБС, но это не влечет за собой достоверного изменения а величине индекса сократимости, имеется лишь тенденция к его удлинении. Несмотря на удлиненна, pep у большинства больных не выходит за продолы нормальных величин. Более отчетливые изменения псказьтолэи кардиодинамики выявлены при остром инфаркте миокарда (16 чел): отмочено удлинение pep, выходящее за пределы нормальных величин, что может приобретать определенное клиническое значение, особенно при натичии НК.

Изучено влияния ионотерапии хиш'дином и сочотннноа терапии хи-нидшгом с дигоксином на показатели гемодинамики у 84 г льных с нарушениями ритма сердца. На фоне приема хинидина высота АД не менялась. ЧСС у больных компенсированных и с НК I и Ii А ст, а так«® при наличии исходно нормальной ЧСС величина ее нэ менялась, у больных с ' НК ЦБ ст и тахикардией урежалась, у больных с исходной брадикардоэй - увеличивалась. Это разнонаправленное действие нч ЧСС определяется наличием у хинидина, также как и у атмозина, и антихолинергического, и антиадренергического действия, проявляющихся в зависимости от исходного тонуса вегетативной нервной системы. У больных с мерцательной аритмией рднократный прием хинидина увеличивал ЧСС в среднем на 20%, очевидно, в связи с увеличением атрио-вентрикулярноа проводимости. При курсовом привга хинидина величина СИ имеет недостоверную тенденцию к.снижению, а у больных с НК IIB и гипертонией (т.е. повышенной. посленагрузкой) - СИ достоверно снижается. Последнее обусловлено, как прямым кардаодепрессивным, так и венодилатирующим действием хинидина с уменьшением притока крови к сердцу. У отдельных больных ухудшались клинические проявления НК. При однократном и курсовом приеме хинидина УПС не меняется или незначительно повышается, а при НК 11Б - повышается достоверно, что можно рассматривать, как адекватную реакцию на снижение СИ. Дигоксин нивелировал отрицательное ино-тропное действие хинидина. При сочетанной терапии хинвдином и дагок-

сипом отмечена тенденция (в большинстве групп - достоверная) к снижению ЧСС, что обусловлено парасимпатомиметическим и симпатолитичес:-ким действием дигоксина. Нонотерапия дигоксином после отмены хиниди-на ¡фивола к большей достоверности того у/жжения ЧСС. В связи с положительным инотротшым действием дигокси«<£ пр" сочетанноа терапии величины СИ и УИ достоверно возросли па сравнению с показателями на фони лечения хинидииом, а у больных с НК - и по сравнению с исходными. Дальнейшее повышенно отмечено при отмене хинидина и монотерапии дигоксином, особенно у больных с НК, что может служить указанием на на.тачие отрицательного инотропного действия хинидина. При сочетанной терапии величина УПС во всех группах становилась моныие, чем при ионотерапии хинидином и дате исходных значений до лечения, особенно у больных с НК. После отмены хинидина эти сдвиги становятся несколько более выраженными. Эту тенденцию в связи с уменьшением посленагрузки можно оцэнивать положительно, особенно у больных с ¡Ж.

Важно, что при этом установлена однонаправленность в сдвигах показателей кардио- и гемодинамики после однократного приема и курсового применения исследованных антиаритмических препаратов.

Выраженность аффекта дигоксина зависит от исходного состояния сократимости миокарда. В группа больных с величиной ча >0,6 сок-* (в среднем 0,776 - 0,06 сек-1) уюличониа за С ч наблюдения послэ введения дигоксина составило б сродном = 0,295 ± 0,030 сок-''', а в группа больных с ча < 0,6 сок-1 (в сродном 0,507 ^ 0,01 сек-*! р <■ 0,01) - соответственно дусГ = 0,210 - 0,027 сок-1 (р < 0,05). Следовательно, болиа выражншоо положительное инотропноо действие дигоксина выявляется у больных с относительно сохранной сократительной функцией миокарда. Подтзарэдэниом этому служат наши наблюдения, что у части больных с вира;кэнньш поражением миокарда и нарушениями ритма ггри проведении острого лэкарстшнного теста с однократным введенном в иону дштжсииа отмечался быстрый антиаритмическия и положительный инотрошшй эффект. У некоторых больных при однократном введении дигоксина положительный инотротшя эффект отсутствует или выражен незначительно и быстро возникают или .усугубляются нарушения ритма (появление экстрасистолии, в части случаев - политопной) при наличии терапевтического уровня дигоксина в крпви. Мы полагали, что Зто обуслоилоно трофическими нарушениями ь мии^ардиальных клетках. В таких случаях лечение препаратами калил, глюкозой и анаболическими пцшонами повышало толерантность миокарда к воздействию дигоксина

(экстрасистолия на возникала) и позволяло проявиться его инотропному эффекту при тех же уровнях дигоксина в крови.

Нами дана количественная оценка выраженности гемодинамических сдвигов у здоровых людей разного пола.и возраста ггри проведении на--грузочных проб. Сопоставление, получаемых при исследовании показателей с показателями здоровых людей, позволило сделать заключение о характере нарушения неяро-гуморальной рогу..™спи. Дано описание 4 типов нарушения в ортостзтической реакции системы кровообравэния и обусловливающих их механизмов.

Почти у половины женщин с климактерическим синдромом (КС) отмечен тип ортостатических нарушений, описанный нами, как "первичная - гипврсимпатикотония" (ортостатическое повышение систолического АД, достоверно более выраженное повышение диастолического АД и ЯСС). Отмечено возникновение, нерегистрировэвшихся в покое, нарушения ритма: у 6 - появились желудочковые, у 3 - предсердныв экстрасистолы из 8 женщин, у которых в горизонтальном положении в покое отмечалась экстрасистолия (предсердныв - у 3, желудочковые - у 5) при переходе в вертикальное положение нарушения ритма прекратились у 4 (предсердныв .- у I, желудочковые - у 3). Надо полагать, что нарушения ритма и ЭКГ изменения (у 1/3) в ортостатическом положении у женщин с КС обусловлены с одной стороны усилением симпатических воздействия, с другой -снижением толерантности миокарда к стрессовым влияниям в результате метаболических нарушения. Последнее подтверждается положительным эффектом от лечения солями калия и анаболическими гормонами, первое -лечением пропранололом.

Закономерности полученные при исследовании больных С КС подтвердились и при исследовании больных с другой патологией - СД, а также 'при ряде фармакологических воздействий. У больных с неосложненным СД часто выявляется выраженная гиперсимпатикотоническая оргостатиче-ская реакция, а у больных с невропатией - асимпатикотоническая реакция. Выявление асимпатикотонической ортостатической реакции у больных без периферической неяропатии также следует рассматривать, как указание на наличие изолированного поражения вегетативной нервноя системы. Имеется прямая зависимость между возникновением отрицательной динамики ЭКГ в вертикальном положении и оргостатиче'ским увеличением ЧСС. Из 105 больных СД при переходе в вертикальцое положение у 7 возникла экстрасистолия, а та 5 больных с наличием экстрэсистолии в горизонтальном положении у 4 она прекратилась. У больных с асимпа--'

тикигоничоскся с»\ггостатичоской. реакцией (3-иа тип нарушения) нарушения pwwa и ичмп'окия на ЭКГ Ь'е возникало.

Ил 42 болы:!.'* о хрошгдаской ИБС (с наличием экпрасистолии в гориьоптч.лыюм гс тожонии) при переходе в вертикальное у 5 - частота и* у?ю.дичилась, у II - экстрасистолия прекратилась; из 23 больных боз яэрушония ритма в горизонтальном положении экстрасистолия возникла у 8. П]>и ахиизе реакции ЧСС в этих группах больных установлено, «то по исхп.цгой величине ЧСС больнью этих групп между собсй не различались. В оргостатическом положении нарушения ритма чаиэ возникали при наличие сижю выраженной орггостатической тахикардии, а исчезали у больных, имевших исходную брадикзрдию и наибольшую стегень приуюста ЧСС п орто;: татическом полояюшш.

Таким образок, одним из ьажных факторов, обусловливающих понв-лпниц нпрушоний ригма и отрицательной динамики на ЭКГ, является зна-читольноо усилении ортостатических сишатико-адреиаловых влияния. '

При прслюдони;- пробы с дозированной физической нагрузкой на во-,ло:<ргг'мет;х1 из 14 гольных бпз нарушения ритма в покое экстрасистолия зацм'истрирована у 10 человек, а из 25 больных с нарушениями ритма в покоо у 5 пгюизошло учаирнио или утяжеление нарушения ритма сердца» у 10 вольных нарушения р:ггма при физической нагрузке прекратились. Нарукюмия ритма возникали или усиливались у больных с ИБС. а исчезали или ослабевали, ь основном, у больных без органического поражения коронарных арторий. Сопоставление результатов применения ортостати-чоской и нолоэргомотричоскоа проб выявляет, что ааруиюния ритма обычно возникают л иль при одной из та, т.е. пробы но заменяют, а до-полшшг друг друга.

При изомочричоснои нагрузке у 48 больных с подострой стадаезй инфаркта миокарда экспрасисголия возникла у 8 и участилась у 3 больных , нмаших нарушония ригма в покое. При нагрузке УПС у них не снижалось, а увеличение СИ происходило, в основном, за счот повышения ЧСС, а но Уй.

Тагам образом, применение комплекса нагрузочных проб позволяет но только увеличить число больных, у которых могут быть выявлены нарушения ритма, но на основании сопоставллгия результатов этих тестон сделать ориентировочное заключение о характера основного ааболова-к я, вызвавшего ..cipymoimo ритиа.

Ортостатичоская про- i была использована для изучения фармако-дШшмики гштиаритмичоских пропаратов.

Выявлено, что однократный и курсовой прием хинидина снижает ортостатичоскую устойчивость системы кровообращения! большая степень снижения СИ, га и Л^, служит указанием на снижение тонуса емкостных сосудов; меньшая степень наростания АДд, УПС указывает на антиадре-. нергическое и расслабляющее действие на гладкую мускулатуру артери-ол, а большая степень ортостатического повышения ЧСС является следствием антихолинергического действия хинидина и большего гравитационного тремещэния крови, в связи с венодилатацией. У больных с Ж добавление дигоксина, уменьшает выраженность нарушения орггостати-ческой устойчивости, вызванной хинидином.

При исследовании 65 больных установлено, что лечение этмозином приводит к меньшей выраженности ортостатического повышения АДд и ЧСС, вследствие симпатолитического и прямого сосудорасширяющего действия. У больных как с гипер-, так и с гипосимпатикотонической орто-статической реакцией ЧСС этмозин оказывал нормализующее'влияние.

Установлена зависимость, между снижением толерантности к физической нагрузке и нарушениями ритма сердца. Антиаригмические препараты, в частности этмозин, нормализуя чрезмерную реакцию гемодина-мических параметров на нагрузку и устраняя нарушения ритма, повышают исходно сниженную физическую работоспособность.

Комплекс нагрузочных проб использован нами и подтвердил свою значимость для заключения об адекватности подбора антиаритмического препарата и чувствительности к нему больного при сочотанном использовании с проведением острого лекарственного теста. Значение &тих проб несомненно для оценки наличия и стабильности антиаритмического эффекта, особенно, когда нарушения ритма регистрировались при этих пробах. Важно, что с помощью этих тестов возможно изучение ряда ас-тюктов фармакодинамики лекарственных препаратов и раннее выявление их повреждающего действия на систему кровообращения и репарирующие их механизмы.

С цэлью оптимизации применения антиаритмических препаратов нами изучена величина интервала эффективных концентрация (СеГ) хинидина, дигоксина, новокаинамида, ритмилона.

Средняя величина Сд1 для хинидина составила 5,3 - 0,4 мкг/мл, однако индивидуальные различия были значимыми и коэффипдонт вариации составил 43,4%. У 80,5Ж больных хинидин приводил.к нормализации ритма, но у 14,3% больных из них отмечались проявления токсичности. Примерно у половины больных с неэффективной терапией хинидином наб-.

,и1дч.ли<:ь п^швлтшя интоксикации. Нецелесообразно повытеято кондант-рициа хиивдинэ ь крови более 7 мкг/мл: это лишь незначительно (на . Г/Ю Т/о) увеличивает частоту случаев нормализации ритма, но в 4-5

увеличивает риск возникновения интоксикации. Определение концэн-трация в крови позьоллот выявить больных с истинной резистентностью к терапии, у которых повышенно концентраций опасно и требует смены препарата или метода лечения. Определение концентраций при острой п(к)бо позволяет.выявить людей, у которых в силу индивидуальных особенностей, требуются более высокие дозы, чем обычно применяемые. Исходи! из определения индивидуальных фэрмакокинетических параметров, используя принципы Крюгора-Тимора были расчитанм схемы дозирования хинидина для создчния в крови больных уровня эффективных концонтра-ций. Применение рчечотных схем дозирования привело к ожидаемым значениям концщгпиций, которые вполне удовлетворительно согласовались о расчетными значениями. Геально.наблюдаемые минимальные стабильные уровни достоверно коррелировали с теоретическими значениями:

с" ,вхр » 1,0 ♦ 0,00 с" ,1еог <г - 0,032).

«1111* - ' ' «¡п' '

Такой подход позволил но только сократить время, необходимое для восстановления ритма, но и значительно уменьшить суммарную дозу препарата.

При приомо внутрь ритмилена в дозо 600-800 мг установлено, что у больных с ИБС в сродном интервал Се, = 3,8 - 0,3 мкг/мл, С1ол = 7,3 £ О,В мкг/мл, 1» случае неэффективной терапии концентрации были достоверно ниже - в сродном 1,8 - 0,6 мкг/мл. Таким образом для повышении эффективности и безопасности терапии можно проводить коррекции) доз, используя мониторинг концгчтграциЯ ритмилена в крови.

При внутривенном струйном введении 150 мг ритмилена было выявлено у 7 из 1?, больных снюхение сократимости миокарда, замедление внутрижолудочконой проводимости, сухость во рту, тахикардия. В этот период времени концентрации препарата в кропи значительно превышали уровень терапевтических. В связи с этим была апробирована схема с дробным внутривенным введением ритмилена (4 последовательные инЪвк-ции п{<шарата в дозе 0,5 мг/кг каждые 5 мин, затем в течение Т-4 часов инфузил со скоростью I мг/1сг/ч и затем инфузия со скоростью 0,4 мг/кг/ч). Этот способ введения позволяет быстро создать и длительно поддерживать кинцшгграции на торашвтичоском уровне, без существенною нарушения сократимости миокарда и других побочных эффектов.

Изучение антиаритмического и инотропного э.[4юкта дишксинэ выявило Долее тесную корреляцию мозду эффектом и концентрацией гцхша-рата в крови, чем с принятой дозой. Установлено, что С f колеблется между 0,6 и 2,0 нг/мл, а при С > 3,0 нг/мл у большинства больных наблюдаются токсические проявления. У пожилых больных г, мерцатилыюй тахиаритмией и сердечной недостаточностью восстаношюние ршма происходит при достижении концентрации в крови равной н цдздюм 0,99 -0,14 нг/мл.

Создание уровня эффективных концентраций в крот.и зависит от многих факторов - скорости и степени всасывания лекарственною ьо-шрства из места введения, скорости метаболизма, расщюднлонин, выведения.

При исследовании скорости и степени всасьванил хинидина сульфата при призме внутрь натощак 500 мг порошка у 21 больного максимальные концентрации наблюдаются через 1,0 - 0.1 ч и раины в среднем 4,1 - 0,3 мкг/мл, константа скорости всасывания равна 2,0 - 0,4 ч-1 с большими индивидуальными колебаниями (от 0,6 до 5,5 ч"т). Всасывание препарата из таблеток происходит примерно ьдвсз медленнее.

Изучена скорость и степень всасывания, а также абсолютная биодоступность при призме внутрь (500 мг) отечественных таблеток ново-каинамида у 12 больных с желудочковой экстрасистолией.

После внутривенного введения 500 мг новокаинамида динамика средних концентраций препарата описывается удовлетворительно бизксионвн-циальным уравнением: С = 25,8 е-4,7 * + 5,3 e~0,2v> 4

Динамика средних концентраций новокаинамида после приема внутрь описывается трехэкспоненциальным уравнением (двухчастевая модель с учетом всасывания):

С = 8.8 е "°'2Б 4 - 2,5 в"4'7 1 - 6,3 е"0'51 \

Величина абсолютной биодостутшости таблеток новокаинамида отечественного производства, исходя из сопоставления площадей гюд кривыми концентрация-время составляет в среднем 79,3%, всасывание происходит быстро (kQ1= o,ai ч-1).

Нами установлено, что примерно 12% от принятой внутрь дозы но-вокаинамида подвергается метаболизму в процессе всасывания (пресис-темный метаболизм). В этом случав общая биодоступность таблеток составляет 95Ж и близка к абсолютной. Установлено, что обЪем распределения, константа скорости всасывания и общая биодоступность ново-

каинамвда практически на зависят от фенотипа ацетилирования, а элиминация изменяется очень мало. Внутри фенотипических групп возможны значительные индивидуальные колебания t, зависящие от особенностей распределения' и экскреции препарата ¡; ;.;0 связанные с его ацоти-лированиом.

У 14 больных изучена фармакокиьетика и абсолютная биодоступность таблеток анаприлина (40 мг). Динамика срэдних коьдентраций после введения препарата в вену удовлетворительно описывается в рамках 2-х частивоа модели:

С = 37,8 e"4'4G ' + 20.ЭО-0'20

Дли слшсания динамики концентрация после приема препарата внутрь использована одночастовая модель со всасыванием:

С = 4G,8 (s-0.I9(t-0.3) _ ^3.2(1-0.3)^ В этом случае происходит некоторая задормса во всасывании, паблвда-ется лаг-шриод равный 0,3 ч. Абсолютная биодоступность таблоток анэпршиша составляет 1фи приеме натощак 25,7 - 3,Ь% и находится на уровне лучших зарубежных образцов пропранолола.

Установлено, что отечественные таблатки дигоксина (ШО "Здоровье", г.Харьков) по биодостугаюсти соответствуют уровню лучших мировых образцов (таблетки Ланоксин фирмы Burroughs Wei lea,л, США). При приеме таблоток дигоксина фирмы "Gedeon Richter" (Венгрия) средние максимальные уровни прюпэрэта в крови достигались достоверно раныпэ (t а - 0,5 ч), чем у тех же больных поело приема таблоток отечественного производства (tmax = 1,0 ч). Чероз 0,5 ч посла приема препарата уровень дигоксина в крови был на 70% выше (2,74 - 0,37 нг/мл и 1,59 i 0,аз нг/мл, соответственно); при дальнейшем наблюдении (I-24 ч) С{одние концентрации были практически одинаковыми. Таким образом дигоксии из таблоток фирмы "Gedeon Richter" всасывается достаточно полно (биодостугшость-60Ж). Однако всасывапю происходит примерно вдвое быстрой (kQJ = 3-4 ч-*) в сравнении с абсорбцией препа-рзта из отечественных таблоток (t<01 = 1,4 t0 = 0,15 ч). Это мо-шт повысить риск гликозидной интоксикации, поэтому препарат фирмы "Gedeon Richter" прлесообразно принимать по половине разовой поддерживающей дозы с интервалом в 2-3 ч.

Нами изучено влияние npvioMa пищи на биодошугаюсть пропранолола (анаприлин). Начиная с I ч наблюдения, кошдентрация пропарата при lipauMQ таблеток посла ода била достоверно (примерно в 1,5 риза) вы-

- W -

ше, чем при приеме натощак. Динамика кон'^нтрации препарата в крови при приеме 40 мг анапршшна посла еды удовлетвори гол ыю описывается уравнением в рамках одночастевой модели с учетом всасывания: С = 58 ( e-0'I7<t-°'4) - a-6,0(t-0.4)_

Период полуэлиминации практически не отличается от величины при приеме натощак^^ = 4.1-0,3 ч и 3,6^0,4 ч, соответственно), отсутствуют достоверные различия и в константе скорости всасывания (t-ol = 6,0^1,7 и 3,2^1,4 ч"1). Однако максимальное (стах = 50,8-2,4 нг/мл) и кажущаяся начальная (с0 = 50,3-4,7 нг/мл) концентрации были достоверно выше, чем при приеме натощак (36,7±1,7 и 43,9^2,9 нг/мл, соответственно). Абсолютная биодостугшость анаприлина при ого приеме после еды, определенная по соотношению площадей под кривыми при приеме внутрь 40 мг (auc = 337 í 30 нг ч мл-*) и введению в вену 5 мг (auc = III-XI пг ч мл-1), с учетом примененных доз, оказалась ровной 37,9 i I,S%. Это примерно в 1,5 раза выше, чем биодостушшс ть при приеме натощак, что связапо, вероятнее всего, с уменьшением просистемного метаболизма препарата при его приеме после еды.

На биодостугшость лекарственных препаратов существенное влияние может оказывать характер основного и сопутствумшрго заболевания.

Нами исследовано всасывание дигоксина го милудсчно кишечного траста у пожилых больных в подрстром триоде инфаркта миокарда (на 8-16 день от начала заболевания). Подученные данные сопоставлены с результатами обследованных пани пожилых больных тоги и» возраста без инфаркта миокарда. Достоверные (р < 0,05) отличия паблюдаюггсн только через 1ч- концентрация в сыворотка крови в группе больных с инфарктом миокарда оказалась выше в 1,8 раза.

Фармакокинетическив параметры, характеризующие! распределений и элиминацию дигоксина, практически но отличались в двух сравниваемых нами группах больных. Однако у больных инфарктом миокарда дагоксин всасывается-примерно вдвое быстрее = 1,40 ч~х), чем у больных без инфаркта миокарда (kQ1 = 0,70 ч-*) и значения максимальных кон-цзнтраций, как роально наблюдаемых, так и расчетных оказываются значительно выше (2,52 и 1,54 нг/мл, соответственно)! иосколько больше у больных инфарктом и величина биодоступноста дигоксина (74 и 02%, соответственно). Это монет быть обусловлено значительным ограничением физической активности, в то время как больные контрольной группы соблюдали обычный палатный режим. Аналогичные данные по всасыва-

- го -

ни« длгиксииа получены нами и у другой контрольной группы, - у пожилых больных с мозговым инсультом и сердечной недостаточностью, находящихся на ст[ююм постельном режиме. Исследование у них динамики сывороточных уровней дипжеина теле внутрь 0,5 мг показало,

что Cfc (через I ч) также были высокими - 2,6 ~ 0,2 ш/мл. По-видимому, -ускорение всасывания дшоксина у исследованных нами больных в подостроа стадии инфаркта миокарда обусловлено увеличением кровотока в брышой полости в связи с нахождением больных в горизонтальном положении, в покое и в тепле.

Обнаруженные нами высокие кошэнтрзции диоксина в первые часы поело приема препарата у пожилых больных в подостром периоде инфаркта миокчрда могут обуславливать более частое развитие в этот период токсических эффектов. Дан предагврашзиия их возникновения можно рекомендовать долить разовуи дозу дигоксина на две равные части и принимать их с интервалом 2-3 ч.

Метаболическая инактивация, в частности ацэтилированио, препаратов во многом определяет выраженность и продолжительность эффекта, безопасность лечения. По скорости ацэтилирования все люди делятся на две генетически детерминированные группы: быстрые и медленные "ацртилягары". Нами установлено, что роль метаболизма в выведении новокаияамида мала: 10% - у медленных "ацэтиляторов" и 25% - у быстрых. Суммарная концентрация новокаинамвда и его метаболита, а также периода иоду элиминации у больных с разным типом аметилирования существенно не различаются. Поэтому нет необходимости корректировать режим дозирования в зависимости от фенотипа ацэтилирования.

Выявлено существование трёх фенотипическш группы людей с разной скоростью микросомяого окисления. Нами впервые было установлено наличие тримодального распределения величин tj/2 1инидина. При исследовании 31 больного с пароксизмальной формой мерцательной аритмии в группу быстрых "окислителей" было отнесено 19 человек с tI/2 <8,5 часов, в группу медленных "окислителей" - 10 человек с в интервале 6,5 - 10 часов, к очень медленным "окислителям" - 3 человека с tj/2 > 10 часов. Нормальное, распределение величины 11/2 отвергается по критерию х2 с Р < 0,05. Подтвервдэнием существования трех групп "окислителей" служит тот факт, что соотношение стационарных концентраций в сыворотке крови основного метаболита хинидина - 3-оксихини-дина и хинидина у быстра "окислителег" достоверно выше (0,49±0,03), чем у медленных (0,27 - 0,03). Важно, что в процессе лечения эта

величина остается индивидуально достаточно стзбилнтй (коз'Мвдиогп вариации рзвон 10-75Ж).

Величины фпяотипичоских групп хорошо согласуются с законом Хчр-ди-Войнбарга при следующих частотах яллольных гонов, кшггролирумцих активность окислительных фо^онтов - доминантного рох 0,755 и -Пассивного о. - 0,244. По этому закону доля бькпрчх "окислнголпй" (оох ^ - юо) должна составлять 57 К, медленных "окис.лито.лой -°оГм " "ох 100 = 37* и очомь ^дшипых - а,Ч1(ьм." < юо -655, т.е. при выборко из 75 чолодак, раздолонной по обТлм птих групп должен быть 43, 28 и 4 человека, а роачьно состоим - 43, 27 и 5 человек. Существовании трех групп людей, различающихся по скорости плиминации хинидина, приводит к практически важному выводу о необходимости ис/толь^овать различные схемы дозирования <тпи о прлпярзта в зависимости от принздчежности больного к той или иной гонотипической группе. Нами были рассчитаны дозы, необходим!.» Д1я поведения а,цок-ватной янтиаригмическоя терапии так, чтобы концентрации ко.лобались в интервал« терапевтических (от 3,5 до 7 МК1 /мл). Оказалось, что суточные дозы дня быстрых "окислителей" должны быть в 1,5-2 раза бо.хтшо, чем у медленных и в 2,5-3 раза больше, чем у очонь модюнных -"сжис~ лителнй". (1 году от отметить, что столь широкое колебание доз набцедилось и Гфи эмпирическом подборе доз в многочисленных исследованиях.

Поскольку дигоксин и его метаболиты в основном зкск^ютируптся-мочоа. то функция почек оказывает сущеспюннов в-чияние на ф-'рм.жо-кииетику этого препарата. Нами выявлено значительное* увеличение концентрации дигоксина в сыворотке крови больных с ХИН (II чол) по сравнению с устном препарат* у больных с нормальной фуюн".ея почек (II чел). После внутривенного введения дагоксина в дозе 0,5 мг динамика кпш»»нтрация дигоксинэ в сыворотке кропи описывается п рамках двухчастной мод ми > у больных без поражения ночек уравненном:

С - 5,08 о"0'8774 + 0.88 о-°-ПГ89', у больных с ХПН - С = 8,45 о-0'0™* +1,87

При рассчото фармакокинетнческих параметров выяачоно значительное (почти 4-крчтноо) уменьшило общего клиренса дигоксин а у больных с ХГШ, в основном, за счот снижения почечного клиренса, г~и этом величина осадно клиренса (с1 1 > практически равнялась экстрарональному клиренсу п(«паратз. Болоо высокие концентрации дигоксинз в сыворотка к[юви объясняются как. примерно, двукратным снмжопиам сбЪома распро-

деления препарата (vt и vd), так и значительным уменьшением скорости элиминации (и и k3JI>- у этой группы больных с ХПН отсутствовала корреляция между обидам клиренсом дигоксина и cic(r, поскольку небольшие различия в величине ci(7-14 мл/мин) перекрываются значительными индивидуальными ко.лебаниями величин объема распределения и метаболического клиренса. Не выявлено влияния снижения функции почек на константы переноса дигоксина между центральной и периферическими камерами и величину периода полураспределения дигоксина у больных сравниваемых групп.

Для больных без нарушения функции точек были рассчитаны средние значения начальных и поддерживающих доз (dh и d ): при приеме внутрь d([ = 1,4 - 2 мг, d = 0,5.- 0,75 мг/сут» при внутривенном введении оп = 0,3 -0,45 мг/сут. Отмечено хорошее совпадение с величинами доз дигоксина, полученными в результате многолетних клинических наблюдений tGauit et al.,197Э; Б.Е. Вотчал и М. Е. Слуцкий,19733, что может служить доказательством адекватности, использованного для расчетов, фармакокинетического подхода.

По этим расчетам в терминальной стадии ХПН средняя dh равна 0,5 - 0,7 мг при введении в вену или 0,8-1,1 мг - при приеме внутрь, что почти вдвое меньше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Поддерживающие дозы у больных с ХПН оказываются в 3 раза меньше: 0,1 - 0,15 мг/сут при введении в вену и 0.15 - 0,25 мг/сут - при приеме внутрь,.

Вклад диализа в элиминацию дигоксина из организма можно оценить по количеству препарата, которое выводится во время диализа. Диализ без ультрафильтрации проводили в течение 5 часов на отечественной системе СГД-8 с гидратцэллюлезной мембраной 0Б-20 (поверхность мембраны 1,1 м2, скорость потока крюви - 200 мл/мин, скорость потока диализата - 500 мл/мин). Установлено, что из организма элиминирует во время диализа 12,5Í от введенной дозы дигоксина, за это же время без диализа - 8,7%, т.е. всего на 3,826 больше. Таким образом, за счет диализа в течение 5 ч выводится всего 500 I 3,856 = 19 мкг и нет необходимости корректировать режим дозирювания дигоксина в дни приведения диализа.

Подбор доз только с учетом выраженности снижения cicr в ряде случаев может оказаться не вполне корректным и в связи с тем, что при этом не учитывается изменение скорости экскреции за счет изменения других j- нальных процессов, - таких как каналыдевая секреция или реабсорбция, которео вносят значительный вклад в определение

скорости экскреции некоторых антиаритмических препаратов. К таким препаратам, в частности, может быть отнесен новокаиначид. При кару шепии функции почек может накапливаться и активный метаболит чово-каинамида, который выводиться путем клубочковой Фильтрации. Выявлено значительное увеличении кшпрггтрэций новокагаамида у болып-гх: с терминальной стадией Х1Ш (7 чел) по сравнению с больными с нормальной функцией почек (5 чел). У больных с ХИН примерно ь 3 раза снижена скорость элиминации новокаинамицэ и соответственно увели юно промя "го полу элиминации, значительно (в 2 раза) снижен оо!лм распределения и обтия клиренс препарзта (в 6 раз).

Корреляция между кзл новокаинамида и cicr достоверна, но не высока (г = 0,524). Впервые показана хорошая коррвляшя (г - (1,873) между величиной константы элиминации к кормирюванным значением почечного кровотока (s)i 0,7ß + 0,250 s, где а - отношений величины почечного кровотока у больного к такой пеличине этого параметра, которую можно было бы ожидать у исследуомого при нормальном Функционировании почек, т.е. в норме з - I. Факт тесной связи мечцу л и в свидетельствует о том, что новокаинямид в значительной степени сок-ротируется в канальцах, так как интенсивность канэльцввоа секреции связана с почечным кровотоком линейно, в отлична от клубочковой фильтрации. Это предпожндания согласуется с величинами почечного клиренса новокаинамида (550 мл/мин), когорш в несколько р'-.з превышает г нормальные пначонил .

У больных с ХГП1 наблюдалось тагеке снижение (в средн-'-ч в 5 раз) 1ЮПСТ31ГШ (,короста элиминации активного метаболита. Выявлена щюшаи корреляция (>- = 0,012) Ш1«ду константой элиминации и нормированной величиной клубочковой фильтрации (г, в норма f=i)i k..^ = 0,02

•i 0,09 F. Корреляция между величиной к3Jj N а и s недостоверна, не улучшается кор]»ляц1"; и при описании величины N3Ha. как линоа-ноа функции одновременно от f и s.

Было виводано уравнонюэ для расчета кртатности стикгткя (с.) куг-* совых доз у больных с заболеваниями почек по сравнению с обычными дозами :

• 0,17 С2 0,19 Са>2 .

2,1s - 0,8 1,3г - 0,9

где С2 и С3 2 - концентрации новокаинамида и ого мотаболнта в сы-

воротке крови больного через 2 ч посла приема внутрь пробной дозы новокаинамида 0,5 г, s и г - нормированные показатели секреторной и фильтрационной функции почек.

При нормальной фукции почек s = f = i, С2 = 3,6 ¿ 0,4 мкг/мл, Са 2 = I.I - 0,2 мкг/мл и при этих значениях а будет равна I.

Клиническая проверка этого подхода была проведена нами у больных с ХПН терминальной стадии. Были получены следующие средние параметры для данной Группы больных» г = 0,10 - 0,02; s = 0,12 - 0,02» С2 = 8,6 - 1,7 мкг/мл;Сд 2 = 2,0 - 0,4 мкг/мл. По предложенной формуле, рассчитано, что а = 8,0, т.е. этой категории больных дозы новокаинамида доданы быть в среднем снижены в 8 раз. Например, если при данном нарушении ритма сердца обычная доза - 500 мг каждые 3 ч, то для больных с ХПН в конечной стадии дама должна составлять 250 мг каждые 12 ч. Использование предложенных нами расчетных дозировок при курсовом прием© новокаинамида оказалось адекватным и при проведении антиаритмическоа терапии у больных ХПН не приводило к опасной кумуляции препарата и его метаболита.

Оптимизация и индивидуализация дозирования антиаритмических препаратов проведена также с использованием различных способов моделирования связи между эффектом и концентрациями препаратов в крови.

Проведена клиническая проверка, разработанной Л.Е. Холодовым и A.A. Драгуновым математической патофизиологической модели, позволяют количественно связать число экстрасистол на 100 нормальных сокращэни (G) с концентрацией новокаинамида (ср) в плазме крови. Уравнение для этой связи имеет следующий вид:

s 100%

s <Х) " 1 * d In(1 + С /С_,> о р d

где s и sQ - число экстрасистол в расчете на 100 нормальных сокращений: sQ - исходная величина, s - на фоне лечения препаратом; следовательно, s/sQ в % - коэффициент снижения экстрасистол, изменяется от 100% перед лечением до 0 при полной нормализации ритма, а - безразмерный кооффици нт и - концентрация препарата, необходимая для снижения экстрасистолии до уровня s » sq/u + o,693d>, - концентрация препарата в сыворотке (плазме) крови. Формально нормализация ритма (s = 0) будет иметь место при концентрации (ср), стремящейся к бесконечности. Однако, при достижения участка с малой рефрактернос-тью под влиянием препарата величин, вдвое превышающих величину ла-

тентного периода. экстрасистолия типа возврата возбуждения прекращается» практически это выражается в скачкообразном снижении частоты экстрасистол от некоторой критической величины (э £ ) до нуля.

Таким образом, для нормализации ритма необходимо достичь такой концентрации препарата <свГ>, чтобы снизить частоту экстрасистолии до критической величины 5 :

СБ /Э . -1)с|

_ , О Ш1П

я С.(а

сГ

Поскольку метаболит новокаинамида обладает антиари-шическоя активностью, сравнимой с активностью самого препарата, то необходимо учитывать уровни и новокаинамида и метаболита (сдлд>. так что

концэнтрации должны быть равны суммам (Сщ + 0,75 Сд^). Применение этого подхода в клинике показало хорошее совпадение расчетных значения концрнтрация и эффекта с реально ноблодаемыми у больных и достижению стойкого антиаритмического эффекта.

Разработанная модель оказалась применимой также и для другого препарата этой группы - дизопирамида.

Клиническая проверка, применимости "принципа максимума", разработанного Б.Н. Холоденко и Л.Е. Холодовым .для оптивиза! и и лекарственной терапии была проведена нами у больных с мерцательной тахи-арипякзЯ и сердечной недостаточностью. После приема внутрь или внутривенного введения 0,5-1,0 мг дигоксина оценивался фармакологический эффект по уменьшению ЧСС. Для времени И, соответствующему достижению максимального сншения ЧСС находили индивидуальную величину с и рассчитывали дозы необходимые для создания и поддержания этой концэнтрации перед очередным приемом препарата. Полученные на основании "принципа максимума" данные по эффективным концентрациям, начальная и поддерживающие дозы, время стабилизации уровня дигоксина хорошо согласуются с результатами многолетних клинических исследований. При этом следует отметить, что в наших расчетах мы исходили только из динамики эффекта и кинетики препарата в сыворотке крови после однократного приема или введения препарата.

Исследованным нами больным назначали дигокскн в рассчитанной индивидуальной дозе и через 10-12 суток после начала лечения на фоне уменьшения симптомов декомпенсации отмечено достоверное (р<0,05) урежение ЧСС от 38 - 4 уд/мин до вЭ - 3 уд/мин (ожидаемая средняя расчетная величина 67-2 уд/мин), при атом кош«энтрэции йыли в

сродни* 0,Ь8 0,Т4 иг/мл, а ожидаемая средняя расчетная величина -I ,i)G - 0,11 яг/мл.

Таким образом, ю;юшее совпадение [»¿льно полученных при ис-сладрьании больных величин с расчетными, я^ёодяег заключить, что г^едяижеюша "принцип максимума" дает Возможность не только предсказан оптимальную концэнтрацию препарата и рассчитать дозы, необходимые для ее поддержания, но и 11рогнозироаать «кидаемые эффект.

Определенную помощь "принцип максимума" может оказать для выявления больных, у которых обычные дозм препарата но дадут желаемого aJiViHra.

Поверка применимости "принципа максимума" для индивидуального прогноза эффектизности лечения дигоксином на основании Исследования фа{ макоклнетики и фармакодинамики препарата после приема внутрь однократной дозы была проведена нами у больных пожилого и старческого возраста в подостром периоде инфаркта миокарда.

При таком подходе для больных с фазовым синдромом гиподинамии выявлено удовлетворительная корреляция можду сдвигами pep после длительного лоченин дигоксином лРЕРвв/с(.в и сдвигами после однократного пршма APEPj/CjI ДРЕРь4/Саь » -4,7 + O.SSCAHEPj/Cj) .

Важю отметить, что' коэффициент регрессии в атом уравнении не отличается достоверно от I. Для больных с другими фазовыми синдромами (гигзрдинамии и нагрузка объемом) такой закономерности установить не удалось.

При аналогичном анализа изменения времени выброса из левого желудочка (Ai.vETj) выявлена более сложная закономерность. Корреляционные уравнения душ этих прямых имеют следующий вид»

ALVET /С = - 11,0 + 0,BS8C6LVET,/C,> (г «= 0,980) ss бь ' ' 11 '

ALVET '/С = 19,1 + 0,880 (ALVET,/С,) <г = 0,930)

ай 6Ь ' ' 11 '

Причем эти корреляционные уравнения пригодны, как для больных с гипо динамивй, так и для больных с фазовыми синдромами нагрузки объемом и гипординамш. Оказалось, что на прямой, соответствующей первому уравнению, расположены данные для больных, имеющих тотальную (право- и левожелудочковую) недостаточность. На второй прямой - данные для больных только с левожедудочковой недостаточностью. Регрессионные коэффициенты в этих уравнениях не отличаются достоверно друг от дауга, что позволило вывести одно уравнение для всех груш больных:

ALVlZT /С - 30* - 11,5 + 0,753CALVET, '/С,) , г = 0,961

ia iS ' 'ill' '

где, как и в предыдущих даух уравнениях Д1лствв - индивидуальная величина ютвлвияя ьует после длительного лзчвния дигохсином» дил-г1 , - максинальнов изиененго этого параметра у того ш больного через 4 ■ ч тслэ однократного правва внутрь пробная дозы диго.чсина | с>в и с1 - индивидуальные сывороточные концэетрацки дагоксина во время курсового лэчания и чарзз 4 ч посла призкэ пробной дозы, соответственно! • - козффищвнт, который у больных с давоиэдудочковоа недостаточностью равен пула (* - 0), а у больнш о тотальное сердечной падоста-. точностыэ - » равен I.

Нааболзэ показательным для оцзши гюлокитольного инотропного эффекта дагоксижа является изгетпанкэ "индекса сократимости" о (до). Изкэнянеэ этого индекса для больных i группы на графике в координатах дов> — дох такое четко раздшштся две пряиьз:

ДОвв » - 0,022 ♦ 0,7йда1 г - 0,93в|

АО - - 0,100 ♦ 0,07 ДО. г - 0,790)

ВЯ 1

Подобно тону, как это было сделано пра анализе п/ет. удается еывэстп одао урзшэпга для ветх больных I группы:

давв» - о.оёэ - 0,017 + 0,09да1 г - о,езз

Величины да,,, продскгзавшз эти урашсшэм, исходя из ла^.ока-вывавтся в хорозэа согласна с рзальпо набгэдз9?дми значениями да.0. . Вашо, что козффздздг рзгрзссиа (О.СЭ) и поело длен уравнениин нэ отличается достовэроо от одкплу (0,73 — 1,06» р = 0,05), а свободен члзп этого уравнения (0,017) сэ отлкчгэтея достоверно от нуля.

(Надует подчеркнуть тот флот, что в зтоа уравЕэнки по учитываются уровни ддгоксЕза в крова, это связало с топ, что величина ла слабо зависит от концзвтрацаи дагопяпш (с-в ис,) вблизи наблпдае-енх уровней. ~

Всо вышизлозэнноз свидетельствует о шеокоа предсказательной ОЩЭ ПрШЮДОНЕЫХ УрЗВЕОНЕЗ, что пооволпзт ВШСЯОЧИТЬ О ВОЗКОЙШООТИ прогноза зфйокгавносга лзпопкл па основании исслэдования пндивздуа-льноа фарыакоканетшеа и фарешеодкнеанхн дигоксина после призма пробноа дозы препарата. Особенно информативно и удобзо для такого прогноза является пркизкзнвэ индекса сокрзтгаостн а.

вызолы:

I. Острый лэкарствзшш тост о препаратами I группы и сердечны-иа глшеозвдгна при учете сдвигов кардаэ- и гемодинамики позволяет прогнозировать эффективность .течения а возыокность возникновения

побочных явления при курсовое антиаритмической терапии. '

2. Мониторинг. с учетом установленных интервалов эффективных, и токсических концентрация в крови, позволяет индивидуально корригировать режим дозирования и выявить больных с истинное резистентностью к препарату. •'•,.-

3. Сопоставление динамики фармакологического эффекта и концентрации препарата в крови после однократного введения с использованием "пришила максимума" и автоматизированной системы программ индивидуального дозирования (АСПИД) позволяет прогнозировать эффект и рас-, читывать индивидуальные дозы для курсового лечения.

4. Использоваггиа, разработанное патофизиологическое подали связи частоты зкстрасистол, возникавших го механизму "возврата возбувдэ-вия", и концентрации препарата в крови позволяет подобрать режим индивидуальной терапии нарушение ритма.

Б. Выявлены три группы лодэа, различащихся по скорости окиозгния хипвдина» режим дозирования хинидина должен выбираться с учетом принадлежности больного к определенное генотипическое группа.

6. Исследование биодоступности отечественных антиаритмических проиаратов (аяащэилина, новокаинамида, дигоксинз) показало их соответствие лучшим зарубежным образцам. Установлена целесообразность приема внаприлина посла еда. что повышает его биодоступность в 1,5 раза. Соблхдонга постельного режима увеличивает полноту всасывания дигоксива и максимальную его концентрацию в крови. Это свидетельствует о необходимости изменения режима ого дозирования в зависимости от физической активности больных.

7. При купирований пароксизмов суправентрикулярное тахикардии в однаковог степени аффективны все исследованные антиаритмические препараты, при пароксизмах мерцательной аритсии - наиболее эффективен хинидин и внутривенное введение новокаинамида, при трепетании предсердий - введанш в вену дигоксина.

8. Эшозин обладает нормализухадим действием на ЧСС и кардиодина-кику при разное величина исходных показателе. Предложенный способ котельного введения зтацизина в вену (100 кг/ч) позволяет устранить его карциодепрессивныа и гипотензивные аффект.

9. Использование принципа "эффективных концентраций" позволило установить, чт£ у больных с терминальной стадией ХПН необходимо снижение вдвое насыщающих доз дигоксина и втрое - поддерживающих.. При проведении антиаритмической терапии необходимо ориентироваться на

величину клубочковоа фильтрации, а для препаратов, в элиминацию которых существенный вклад вносят кзганизш каналырвоя секреции или ре абсорбции - на состояние канальцэвых функция . Установлено, что константа элиминации новокаинаыида бодэе тесно коррелирует с вэли-чиноа почечного плазнатока, чем с клубочковоа фильтрацгаа. Выведено уравнениэ, устанавливаю^ кратность снижения доз новокаинаиида в зависимости от парциальной функции почек.

10. Комплекс нагрузочных проб (активная ортостатическая и велозр-гокзтричоская) позволяет на только выявлять скрытие нарушения ритма сердца, но и оценивать э4фективность и стабильность антиариткичэскоа терапии, а танш с их помощью изучать механизмы действия прэпаратов на систему кровообращения.

практические рекомендации

Наиболее высокой эффективностью для купирования пароксизмов иэр-цательноа аритмии обладает хинвдш, на при небольшой давности пароксизма терапии целесообразно начинать с впадения в вену быстро дояст-нувщэго новокаинамида. При ноэффзкшвности зтоа терапии или дл-.гголь-ноа существовании приступа цэлэсообразно применять ионотерапии хнпи-даном или кордароном внутрь, а при тянэлои поражении миокарда - со-четанную терапию хшщдином и дигоксщюм. Купировать пэраксизиы трепетания предсердий слэдуот проимущзствонно дагоксинон, а пароксизм сугравэнтригсуляряоа терапии - взрапамилои.

Для того, чтобы избежать отрицательного инотропного щтаютон-зивного эффекта при применении этацизина, особенно у больных с острый инфарктом ыиокарда, слодуот вводить ого кагвльно в вепу со скоростью 100 не в час.

При увеличении ЧСС на фона внутривенного введения рэтгпизпа, нешлатвльноы для большд с ИБС, грлэссобрагпо сочетаннсе привзввнке ритыилзна. с/з-адрэнобдокаторзми. Урехзэния ЧСС и улучпения самочувствия больных кожно добиться при внутривенном введении верапгмила, ко-рдарона, зтацкзина и сордэчных гликозццов, да»» если они сами по себе не приведут к купировании пароксизмальных нарушения ритма.

При выборе гнтиаритаичо с кого препарата слэдует учитывать исходную величину ЧСС. Поскольку препарата I хруппы обладает и сиапатоли-тическим и антихолинерпггееккм действием, ойи могут применяться и оказывать Йормализуидзе действие как при бради-, так и при тахикардии. При исходной тахикардии нормализующий эффект оказывает вэрапа-

мил, кордаррн, /э-адреноблокаторы. При увеличении размеров сердца и/ или при наличии НК положительный эффект отмечен при применении да-' гоксина и кордэрона. Кордарон показав также больным с хронической ИБС и кардиомиопатиях (при отсутвии замедления проводимости).' :

Для выявления возможного кардиодепрессивного действия антиаритмических пропарзтов у больных с тяжелым пораиением миокарда до начала курсовое терапии целесообразно проводить исследован» кардио-и гемодинамики после однократного приема препарата. . Для того, чтобы нивелировать отрицатольныа изотропный эффект и нарушения.оргостагги-ческой устойчивости, вызванной хинвдином у больных с НК к терапии следует добавлять дигоксин. ■

Для выявления скрытых нарушений ритма, установления их гепеза, оцэнки эффективности и стабильности антиаритмического эффекта целесообразно применять комплекс нагрузочных проб (активная орггостати-ческая и волоэргомотрическая) до начала терапии, цри.остром лэкар- ": ственном тесте и на фоне курсовой терапии. •;";:."

Следует рекомендовать прием анаприлина гослэ еды» что приводит к существенному увеличению его биодоступности. При назначении ди-гоксива больным с острых инфарктом миокарда или других больным, со-блюдапцим строгий постельЬыа режим, следует долить разовую дозу на 2 части и принимать с интервалом в 2-3 ч, чтобы избежать развития токсических эффектов, обусловленных более быстрым всасыванием диго-ксина у этих груш больных.

Хорошим методом контроля за терапией дигоксином у больных с тахикадизй и мерцательной аритмиэй является наблгщэниэ за ЧСС или ' за разбросом (с) в величине й-и интервалов. У лиц с синусовой нор-мо- или брадикардией для контроля следует использовать параметры кардио- или гемодинамики. При использовании эхокардиогрэфии можно вести контроль у больных ИБС по воличино УИ или vcf и преимущественно го ^1 для больных с поражением клапанного аппарата сердца. Отсутствие достаточного увеличения УИ при нормализации значений на фоне терапевтических концентраций в крови у больных с пороками сердца свидетельствует о нецэдэсообразности дальнейшего увеличения доз дигоксина в надежде получить достаточный гемоданамичесюа эффект без интоксикации. У больных с постинфарктных кардиосклерозом, особенно с наличием зон гипо- или акинезии, лучше использовать рео-графическив методы кс.троля гемодинамики. В связи с тем, что максимальные сдвиги в показателях гемодинамики у большинства больных на-

блюдаются от 2 до 4 ч после внутривенного введения дигоксипа,' особо тщательное наблюдение при оценке индивидуальной чувствительности к препарату следует проводить именно в эти часы. Контроль '!■) эффективность» терапии дигоксином у болышх с искустленным водителем ритма необходимо проводить при пробе с нагрузкой.

Для оптимизации применения сердечных гликпзидов может б)лъ использован следующий подход: необходимо определить исходную ют.*тину (оо) в 13 Ч в порвыо сутки, и па следующие сутки дать Пильному принять в 9 ч утра пробную дозу дгагоксина (0,5 кг), через 4 ч (в 13.00) вновь определить величину □ (с4), вычислить разность ло^ ац - оо и, подставив воличину ло1 в уравнение -

- 0,0-» - 0,017 + О,09ла1,

рассчитать дп - оигидэекый сдвиг индекса сократимости о при длительно м лечении. * - когнДОицдант, которой у болымх с ловотлудочкпвоа педостагочностьи равен нули (* = 0), а у больных с тоташгая сердечной недостаточность»,- * равен I. Если сопоставить сумму ова --- оо+ лао» с Н0Р*здьннм зпачонтом а (О,ОТ - 0,45), то можно отпить будчт ли оф^ективньм .точение. При получении неудовлетворительного прогноза болытым могут быть дополнительно назначены друпга препарата, п частности, диуретгао!, дар^г.Ьэричосшзд мзодилятэторн, препараты, улучшающий готабо.ггизч миокарда и др.

При наудовлэтворителыюм сф'окто пли развитии побочных аффектов необходимо проводить пониторннг концентраций препарата в' крови с цэлыо корректировки режима дозирования.

Методы математического моделирования должны быть использованы при подЗоро режима дозировапия в тех случаях, когда терапия не монет быть подобрана обычным способом.

При нарушениях ритма, возникающих по механизму ге-шпгу доя гюдЗорз препаратов и па рэтмилэнэ, новокаинэмидз мошт быть использовано следуодео уравнен!®, свяпывяодоо величину эффекта с концонт-рацвэя прегирата в крови:

5 100%

-7Г <*> -

1 + d 1п<1 ♦ С /С.)

Р d

где з j sQ — число экстрасистол в расчето.на 100 нормал чых сокращений: sQ - исходная величина, s - яа фона лечения препаратом! следовательно, s/sQ в % - козффициэнт снижения экстрасистол, изменяется о IOOÍ перед лечением до 0 при полной нормализации "ритма, d - безраз-

мерный коэффициент и cd - концентрация препарата, необходимая для снижения экстрасистолии до уровня в - s./ci + о,693d), ср - концентрация препарата в сыворотке (плазме) крови. Знание индивидуальных фармакокинотических параметров позволяет рассчитать необходимый режим дозирования.

У больны* с нарушением функции почек оптимизировать терапио можно с учетом величины клубочковой фильтрации. У больных с ХПН в терминальной стадии полная действующая доза дигоксина должна быть равна половине обычной, а поддеркивающая составлять лишь 1/3 дозы для больных с нормальной функцией почек. При проведении гемодиализа можно но корроетировать дозы, т.к. вклад диализа в элиминацию дигоксина не существенен.

У больных с ХПП корректировать дозы необходимо с учетом пе только величины клубочковой фильтрации, но и почечного кровотока. Для того чтобы определить во сколько раз нужно уменьшить обычную' дозу новокаинамида у больных со снижонноя функциой почек необходимо!

1. Определить, у исследуемого больного, почечный кровоток (с помощью изотопного метода, клиренса ПАГ или даодраста и вычислить степень снижения этого показателя (а) по сравнению с нормой.

2. Определить клиренс креатинина и вычислить степень' снижения этого показателя (г) по сравнению с нормой.

3. Чэрез 2 ч после 1гриема впутрь пробной дозы новокаинамида определить концантрацию новокаинамида (С2) и n-ацэтилновокаинамида (Са в сыворотке крови.

4. Подставить, полученные значения в формулу:

0,17 С2 0,19 Са>2

о = - + - ,

2.is - 0,8 1,3г - 0,9

и рассчитать искомую величину а. В терминальной стадии ХПН дозы новокаинамида должны быть снижены примерно' в 8 раз.

список работ. опубликованных по теме диссертации

1. Возрастные ос Ценности гемодинамики//Кардиология.-1975, n11. -С.68-74. (совм. с Шхвацабая U.K..Глезером Г.А., Москаленко Н.П.).

2. Сравнительное изучение показателей гемодинамики при дозированной физической нагрузко в горизонтальном и Вертикальном положении //Кровообращоние (Ереван).- 1976, N5.-C. 67-69 (совм. с Москаленко Н.П., Глезером Г.А., Мегрелишвили Р.И.).

3. General Heutodinainics and Renal Function in Healthy Subjects and Patients with Essent'ional and Renal Hyper tent ion during Ortho-stasis // Proc.e-th Int.Congress of Nefrolouy (Basel).-1076.- P. 320-326 (with Glszer в.A., Mcscalenl.o N.P. )

4. Полиморфизм европеоидной популяции по активности ферментов окислительного дезаминирования /Лез.докл.Всесоюан.Симл. : "Окисление физиологически активньа веществ в биологических мембранах. Одесса, 1879.-С.36. (совм. с Холодовым Л.Е..Тищэнковой И.Ф., Шустовой Л.В.).

5. Ортостатическая проба в работе врача-кардиолога //Кардиология. -1979, NII.-C.II2-II6. (совм. с Москаленко Н.П.).

6. Изменение артериального давления и частоты сердечных сокращений у больных сахарным диабетом в оргостатическом положении и при физической нагрузке/Лам же.-1980.-NI2.-С.82-84.

7. Изучение ЭКГ у больных сахарным диабетом в покое в оргостатическом положении и при физической нагрузкв//Там ке.-ЗЯЯО, "ТТ.- С. 73-75,(совм. с Москалэнко Н.П.).

8. Биодоступнорть таблеток дигоксина у больных сердечной недостаточностью/Лам же.-1980, N10.-0.68-73. (совм. с Холодовым Л.Е., Григорьевой Е.А..Сабельниковой Е.А.).

9.Изменение кровообращэния в орггостатичоском положении и при физической нагрузке у женщин с климактерическим синдромом //Там кп.-1981, N5.-С.65-68. (сова, с Москаленко Н.П.).

10. Клиническая фармакокинетика и ф.чрмпкодинамика новокаинамида и его метаболита N-ацэтилновокаинамида// Там из.-I98I, мГГ. -С.Т19-120 (совм. с Холодовым Л.Е., Соколовым A.B.).

11. Новые принципы анализа связи мевду концэнтрагиой препарата и фармакологическим эффектом. Их применение для оптимизации дозирования дигоксина //Всесоюзн.конф. : "Метода индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе изучения их фа^акокинетики" Ы., 1982.-Ч.2.-С.35-40. (совм. с Холодовым Л.Е., Григорьевой Е.А., Дороховым'В."в., Холоденко Б.Н.)

12. Клиническая фармакокинетика новокаинамида и анализ связи между концентрацией препарата в крови больных и динамикой клинико-фар-макологического эффэкта//Всесоюзн.конф.:"Создание, разработка и эффективность лекарственных средств дхя лечения сердечно-сосудистых заболеваний.Тбилиси,1982.-С.37.(совм. с Холодовым Л.Е..Орловым Л.Л, Белинской Т.Ф., Дороховым В.В., Драгуновым A.A..Соколовым A.B.).

13. Pharmacokinetic aodel considering dynamics of drug raleas*

from »olid dosage 1агш // Ч-tf. Syepob. Biophar». Phari„acokin. CSSR. -1982.-P.97. (with Kholodov t-.E. , G evlcs«,*n C.U. .Aaanova I.Vu.),.

14. Оптимизация терапии нарушений ритм* сердца с применением фар-макокинетических исследований //Всесошн,к.с«фг :"Проблэмы клинической « экспериментальной фармакологии.Тбилиси, 1383.- C.II0-I2I. . (совм. с Холодовым Л.Е., Мажарадае Р.В., Соколовым A.B.).

15. Различия в реакции системы кровообращения на пробы с нагрузкой в зависимости от пола и возраста обследованных //Кардиология. -1983, N4.-С.41-41. (совм. с Глезером Г.А., Москаленко Н.П., Ыеа-лором С.М.).

16. Фармакокинетаческие подхода к применению дигоксина при сердечной недостаточности у больных с хронической почечной надоста- .. точностью терминальной стадии //Там «е.-1983, n7.-C.IQ3 - 105. (совм. с Холодовым Л.Е..Григорьевой Е.А., Ксензвнко Б.Л.).

17. Клиническая фармакокинетика и фарнакоданамика хинидана//Таы я».-1983, N 8.-C.I07-II4. (совм. с Холодовым Л.Е., Махарадзе Р.В.).

18. Влияние гемодиализа на фармакокшетику дигоксина при сердечной недостаточности у больных с хронической почечной недостаточнос-тыо//Там же.-1984, N6.-С.94-97.(совм. с Холодовым Л.Е., Григорьевой Е.А., Ксензвнко Б.Л., Соляник Г.И.)

19. Кровообращание и его регуляция при сахарном диабете//Аз,Гос. издат, Баку.-1985.-170 С. (совм. с Алиевым Т.А., Иоскаланко Н.П.)

20. Изучение особенностей антиаритмической эффективности атмо-зина //Труда Бакинского мод.ин-та: "Реактивность организма при остром нарушении артериального кровообращения. Баку,1885. -С.34-87. (совм.. с Курбановоа З.В., Симоновым В.И., Фонсовоа Е.А.)

21. Исследование фармакокинетики и бшдостушшсти аиапршша с помощью ПКХ//Мвшд.симп.:"Хроматография в биологии и вадацине", И., I988.-C.I4I-Ï42. (совм. о КаДанаци И.Б., Холодовым Л.Е., Грицьпс Е.П.. Неалером С.П., Глезером Г.А.).

22. Фармакокинетика дигоксина у больных пожилого и старческого возраста в подостром периоде инфаркта миокарда/ЛСардасишпи. -1066, N5.-С.33-38. (совм. с Холодовым Л.Е., Яковлевым C.B., Уихайлппыи A.A..Григорьевой Е.А..Дороховым В.В., Симоновым В.И.)

23. Фармакодинамические и фармакокинетические подхода к оптимизации применения дигоксина в подостром пэриоде инфаркта миокарда у больных пожилого и старческого возраста//Там «е.- 1866, n9.-C.92-96. (совм. с Холодовым Л.Е..Яковлевым C.B.. Чистовой B.C., Пихая-

ловым A.A.). .

.. 24. Применение изометрической нагрузки у больных инфарктом миокарде старше,60 лет//4-ыа Всесоюзн.сЬезд кардиологов. М.,1986.-

. С.1в1-Гв2.(совм. с Михайловым A.A., Яковлевым C.B., '¡истовой B.C.).

25. The relationship between pharmacokinetics and j.t.àr ii.ucoU/па-Mica of digoxin after an acuta dose and after multiple adn,imitation // 5-th Syap.Biophara Fharaacokin. C13SR-- 1986.-P.304. (with Kholodov L.E., Yacovlev S.V., hichailov A.A.)

26. The relationship between diuretic effect of furosumid arid 11it? dinaeics of its blood levai in patients after ¿0//ifcid. --1ЭПЁ, P. 114,

27. Изометрическая нагрузка у больных инфарктом миокарда ипжижло и старческого возраста//Сов. мед.-19Э/, n 6.- С. 52-55 (совм. с Михайловым AiА., Яковлевым C.B., Чистовой B.C., Сергеевой Е.В., Кот-вицкой U.A.).

28. Биодоступность дигоксина из таб.вток в зависимости от физическое активности больных в стационаре//Всесоюзн. конф.:"Фармако-кинетические исследования при разработке и применении лекарственных средств// Каунас.-1907.-С.241-244.(совм. с Холодовым J.E., Яковлевым C.B., Михайловым A.A., Григорьевой Е.А.,)

29. Патофизиологическая модель связи между эффектом и плазматическими концентрациями антиаритмических препаратах три экстрасистоли-ях, возникаодих по механизму возврата возбувдэния//Там же.-1087.-С. 255-260. (совм. с Холодовым Л.Е., Драгуясвым A.A., Соколовым

4 A.B., Белинской Т.®., Орловым Л.Л.)

30. Влияние этиологии сердечноа недостаточности на зависимость фармакологического эффекта от динамики концентрации сердечных гли-козвдрв//Там we.-1987.-<5.455-456. (совм. с Орловым Л.Л. .Холодовым Л.Е., Дроздовым D.i.).

31. Генетически детерминированная полимодальность распределения скоростей о^слительной метаболический элиминации хинвдина //Там ие.-1887.-<5.306-310. (совм. с Холодовым Л.Е., Махарадзв Р.В., Кун-чулия Л.И., Соколовым A.B., Драгуновым A.A.).

32. Фармакокинетическив подхода к оптимизации схем дозирования дизопирамида (риткилэна) //Там »0.-1987.-0.460-463. (совм. с Холодовым Л.Е., Тищэнковоа И.Ф., Махарадзв Р.В..вонсовоа Е.А., Симоновым В.И.).

33. Изучение клиническое эффективности этацизина при различных способах внутривенного введения //Кардиология.- I9S8, N2.- С.52-55.

(сонм, с Лазутиным В.К., Симоновым В.И., Фонсовой Е.А., Хапилиным П.А. .Кчврринон П.В..Подгорновой Г.М.). ;

34. Клиническое значение генетически детерминированной полимода-льнусги распределения скоростей элиминации хинвдияа //Там же.-I960, U2.-C.WV-59 (совм. с Холодовым Л.Е., Махарадое Р.В., Кунчулия Л.Ш., Соколовым A.B., Лрагуиовым A.A.). -

ЗГ). Влияние этмозина на систему кровообращения у больных с нарушениями ритма сердцэ//Там же.-1088, N2.-С.87-98. (совм. с Курбано-вой З.Ю.).

30. Гемодинамические сдвиги щм физической на1рузке у больных с ичюмическоя бо.юзныо сердца (обзор) //Клин. мед.-1966, n е. - С.. 13-20. (совм с Москаленко Н.П.)

37. Гомодинзмичоскип сдвиги при физической нагрузке у больных с ИКС //Кардиология. - 1938. - N 5. - С. 72-76. (совм с Москаленко II.П., Исакадзе А./.)

30. Фэ^икокичотиха, фармакодинамика и биофармация антиаритмических п1*>партгоь //Ганатлоба.-Тбилиси,, 1968.-607 С. (совм.с Холодовым . Л.Е. ,• Мзхарадэе Р.В.).

39. Проблемы практической реализиции принципа эффективных концентрация //Достижения клинической фармакокинетики, Труда II МОДГМИ, М., If«9. - С. 4 - 13.(совм. с Холодовым Л.Е.).

40. Проблемы анализа связи между клинико-фармакологическими эффектами и концэнграцией локарствопных препаратов //Экснеримонталь- • ная и клиническая фармакокинетика Труда Ин-та Фариакологиии АМН СССР. М., 10ВЭ.(совм. с Холодовым Л.Е.)

41. Влияние бегущего магнитного импульсного магнитного поля и Р-адценоблокашрон на физическую работоспособность и гемодинамику больны* неврюциркуляторноя дистониэя кардиального типа//Кардаоло-гия.- 1901, n 2. - С. 3в-39. (совм. с Орловым Л.Л. , Макоовой Л.Д., Белинской Т.Ф.)

42. Оцанка античнгиналыюго влияния бегущего импульсного макетного ноля и фар«акотер«пии на физическую работоспособность и гемодинамику у больных со стабильной стенокардией. //Там псе. - 1992; n 2. - С. 23-26.(совм. с Орловым Л.Л., Макоевой Л.Д., Меметовым К.А., Титовым С.Ю., Арчианенко О.М., Маргарян А.Г., Белинской Т.Ф.)

43. ' '-•■";'