Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-диагностические критерии и стандарты терапии печеночной недостаточности у новорожденных

На правах рукописи

Кирилочев Олег Константинович

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ И

СТАНДАРТЫ ТЕРАПИИ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У НОВОРОЖДЁННЫХ

14.00.09 - «Педиатрия»

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

00345

АСТРАХАНЬ - 2008

003451704

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению социальному развитию»

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Филин Вячеслав Александрович, Российский государственный медицинский университет

доктор медицинских наук, профессор

Ледяев Михаил Яковлевич, ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

доктор медицинских наук, профессор

Черкасов Николай Степанович, ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»

Ведущая организация:

ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Рос-медтехнологий.

Защита состоится » с & ¿ffi—2008 г.,

в уУ час. на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01 при ГОУ ВПО АГМА Росздрава (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО АГМА Росздрава.

Автореферат разослан « » L? 2008 г.

Учёный секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций

Д 208.005.01, кандидат медицинских наук,

доцент J1.B. Заклякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

В настоящее время имеются серьёзные проблемы, связанные с качеством здоровья плода и новорождённого, а показатели младенческой смертности в сравнении с экономически развитыми странами остаются на высоких цифрах (Самсыгина Г.А. с соавт., 1999; Володин H.H., 2003; Шарапова О.В., 2003). Высокую распространённость имеет перинатальная патология, которая регистрируется у 39% новорождённых и является основной причиной младенческой смертности и инвалидности (Шарапова О.В. с соавт., 2004).

Увеличивается число новорождённых с критическими состояниями, при которых одна или несколько функций организма утрачены, что требует серьёзной поддержки или искусственной замены (Байбарина E.H., 1999: Антонов А.Г. с соавт., 2001; Мельникова Н.И. с соавт., 2004). Одним из органов, который очень часто вовлекается в патологический процесс при различных заболеваниях у новорождённых, является печень (Таболин В.А. с соавт., 1997; Шерлок Ш. с соавт., 1999; Ивашкин В.Т., 2005). Печёночная недостаточность у новорождённых может представлять собой следствие воздействия различных факторов как инфекционных, так и неинфекционных в периоде внутриутробной жизни и после рождения.

Внутриутробные инфекции и сепсис могут вызывать поражение печени с развитием гепатита и печёночной недостаточности (Smith R.A. et al., 1981; Quale I.M. et al., 1988; Рахимова K.B. с соавт., 1994; Геппе H.A. с соавт., 1999; Абаев Ю.К. и соавт., 2000; Володин H.H. с соавт., 2003; Самсыгина Г.А., 2003). В возникновении печёночной недостаточности у новорождённых могут играть роль различные возбудители инфекций: Listeria monocytogenes (Jaffe D.L. et al., 1996), грибы рода Candida (Самсыгина Г.А. с соавт, 1996), парвовирусы (Metzman et al.,1989), энтеровирусы (Konen О. et al., 2000), цитомегаловирус (Finegold M.I. et al., 1982; Le Luer B. et al., 1990; Lai M.W. et al., 1992), вирус краснухи (Stern H. et al., 1966) и другие.

Индуцировать печёночную недостаточность могут неинфекционные заболевания: антенатальная гипоксия (Шерлок Ш. с соавт., 1999), врождённые пороки сердца со снижением сердечного выброса (Shiraki К., 1970; Gibson R.D. et al., 1984), синдром сонных апноэ (Nouel О. et. al., 1980; Hickman P.E. et al., 1990). По некоторым данным, причиной печёночной недостаточности у новорождённых могут быть врождённые нарушения метаболизма (Bernard О., 1998; Croffe J.M. et al., 1999; Durand P., et al., 2002). Врождённые нарушения окислительного фосфорилиро-вания, т.е. нарушение митохондриальной дыхательной цепи могут вызывать печёночную недостаточность у новорождённых и детей первого года жизни (Goncalves J et al., 1995; Barker A., et al., 1995; Cormier-Daire V., et al., 1997; Dubern B. et al., 2001). Фетальный алкогольный синдром может обуславливать развитие фиброза печени с печёночной недостаточностью (Lefkowich J.H., et al., 1987). Гепатит, атрезия жёлчевыводящих путей и печёночная недостаточность могут сочетаться у новорождённых с хромосомными аномалиями, такими, как синдром Дауна, три-сомия 17-18 (Alpen L.G. et al., 1969).

У взрослого контингента больных острая печёночная недостаточность - обобщающий термин, применяемый для обозначения дисфункции синтетической способности печени в сочетании с коагулопатией и печёночной энцефалопатией (Майер К.П., 1999; Шерлок Ш. с соавт., 1999; Шиманко И.И. с соавт., 1993; Avunduk С., 2002; Шанин В.Ю., 2003; Ивашкин В.Т., 2005).

У новорождённых отсутствуют чёткие стандарты определения печёночной недостаточности, нет сведений об эпидемиологии этого осложнения, изучение клинических особенностей печёночной недостаточности не проводилось, стандарты терапии отсутствуют.

Цель работы

Разработать клинико-диагностические критерии различных степеней нарушения функции печени у новорождённых и в зависимости от этого стандарты терапии.

Задачи исследования

1. На основании клинико-биохимических показателей изучить особенности течения клинических синдромов печёночной недостаточности у новорождённых с дальнейшей их диф-ференцировкой

2. Разработать объективные критерии степеней нарушения функции печени у новорождённых с использованием статистических методов исследования

3. Определить диагностическое и прогностическое значение клинико-лабораторных критериев и морфологических данных в оценке нарушений функции печени у новорождённых

4. Выработать концепцию совершенствования качества терапии печёночной недостаточности у новорождённых в зависимости от степеней тяжести и возможности борьбы с поли-прагмазией как профилактической меры

Научная новизна

Впервые систематизированы причины, этиология печёночной недостаточности у новорождённых.

Впервые изучены особенности клинической симптоматики печёночной недостаточности у новорождённых, установлены клинико-диагностические критерии.

Впервые разработаны клинико-диагностические критерии различных степеней нарушения функции печени у новорождённых.

Впервые установлена диагностическая и прогностическая ценность клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических критериев в оценке нарушений функции печени у новорождённого.

Впервые установлено, что прогностическим неблагоприятным фактором для возникновения печёночной недостаточности тяжёлой степени с высокой летальностью является проникновение возбудителя в печень через пупочную вену.

Впервые на основании исследования с использованием статистических методов разработана клиническая классификация печёночной недостаточности у новорождённых.

Впервые предложен простой и доступный алгоритм диагностики печёночной недостаточности у новорождённых, не требующий больших экономических затрат.

Впервые для борьбы с полипрагмазией предложено выявление и устранение из лечения гепатотоксичных препаратов, что позволяет смягчить уже имеющееся поражение гепато-билиарной системы.

Впервые разработан стандарт лечения печёночной недостаточности у новорождённых в зависимости от степени тяжести нарушения функции печени.

Практическая значимость

Установлены клинико-диагностические критерии печёночной недостаточности у новорождённых.

Для практических врачей на основании клинических, общепринятых биохимических и инструментальных методов исследования предложена клиническая классификация печёночной недостаточности у новорождённых в зависимости от степени тяжести патологического процесса.

Для правильной и быстрой диагностики печёночной недостаточности у новорождённых предложен простой, общедоступный и не дорогостоящий алгоритм диагностики, позволяющий распознать различные степени тяжести нарушения функции печени на ранних стадиях.

Предлагаемый системный подход не требует больших экономических затрат, а вместе с тем позволяет оценить тяжесть функционально-структурных нарушений печени в динамике патологического процесса и своевременно определить объём терапии.

Разработан стандарт терапии печёночной недостаточности у новорождённых в зависимости от степени тяжести.

Для борьбы с полипрагмазией предложено выявление и устранение гепатотоксичных препаратов у новорождённых, в том числе находящихся в критических состояниях, что позволяет предупредить печёночную недостаточность и смягчить уже имеющееся поражение гепато-билиарной системы.

Внедрение в практику разработанных методов диагностики, оптимизации терапии печёночной недостаточности у новорождённых позволит выявлять дисфункцию печени на ранних стадиях, получать максимальный эффект от лечения и уменьшить летальность без больших экономических затрат.

Положения, выносимые на защиту

1. Реализация клинического синдрома печёночной недостаточности у новорождённых не зависит от характера воздействия этиологического фактора и проявляется нарушением различных функций печени в зависимости от выраженности функционально-структурных изменений

2. Дисфункция печени (печёночная недостаточность) различной степени проявляется у новорождённых нарушением экскреторной, белково-синтетической, водно-электролитной функции и коагулопатией

3. Клинико-диагностические, биохимические и инструментальные критерии функциональных изменений со стороны печени у новорождённых зависят от степени тяжести печёночной недостаточности

4. В зависимости от выраженности структурных изменений в гепатоцитах имеются прогностические неблагоприятные факторы в развитии печёночной недостаточности у новорождённых

5. Выявление печёночной недостаточности на ранних стадиях, субклинических форм позволит своевременно назначить дифференцированную терапию и предупредить побочные проявления потенциально токсических лекарственных препаратов

Апробация

По результатам диссертации опубликовано 20 печатных работ. Фрагменты научно-исследовательской работы были представлены на следующих конференциях:

Научно-практическая конференция Астраханской государственной медицинской академии (г. Астрахань, 2001г.);

Российская конференция "Э.К.Цыбулькин и развитие неотложной помощи детям" (г. Санкт - Петербург, 2004г.);

Научно-практическая конференция Астраханской государственной медицинской академии "Актуальные проблемы педиатрии" (г. Астрахань, 2006г.).

Астраханской региональное отделение Союза педиатров России "Современное состояние проблемы печёночной недостаточности у новорождённых" (г. Астрахань, 2007г.);

Апробация диссертации на межкафедральном совещании педиатрических кафедр АГМА (Астрахань, 2007г.).

XII Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008г.).

Внедрение результатов работы в практику

По результатам диссертации Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам выдан патент на изобретение №2308218 «Способ диагностики степени тяжести печёночной недостаточности у новорождённых» (приоритет изобретения 11 апреля 2006г.).

По материалам диссертации для врачей педиатров, неонато-логов, анестезиологов-реаниматологов, инфекционистов издана монография "Печёночная недостаточность у новорождённых" (Астрахань, 2006г.).

По материалам диссертации для врачей, клинических ординаторов, интернов, студентов изданы методические рекомендации "Клиника, диагностика и лечение печёночной недостаточности у новорождённых (Астрахань, 2006г.).

Материалы диссертации используются в практике работы детской городской клинической больницы №1 (для новорождённых) и клинического родильного дома г. Астрахани.

Результаты исследований включены в материалы лекций и практических занятий для студентов педиатрического факультета на кафедре неонатологии с курсом общего ухода за детьми.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий курсантов кафедры детских болезней факультета постдипломного образования.

Объём н структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 208 страницах, состоят из обзора литературы, собственного исследования в 10 главах, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 322 источников, из которых 165 работ отечественных и 157 иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 26 таблицами, 4 рисунками и 21 клиническим примером.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось всего 124 новорождённых ребёнка, с печёночной недостаточностью было 102 пациента. Из них: доношенных - 64 ребёнка, недоношенных - 38. В 21 случае заболевание закончилось летальным исходом, что составило 20%. В контрольную группу вошли 22 ребёнка.

Отбор больных для исследования осуществлялся на основании клинико-биохимических показателей, свидетельствующих о нарушении (недостаточности) функции печени.

Исходным моментом отбора больного новорождённого для исследования являлся высокий уровень конъюгированного билирубина в сыворотке крови - более 25,6 мкмоль/л., что рассматривается как признак нарушения функции печени в любом возрасте (Гомелла Т.Л. с соавт., 1995).

В дальнейшем проводилось продольное (проспективное) исследование, т.е. динамическое наблюдение за этой заранее выделенной группой больных в течение всего периода заболевания, с ежедневной клинической оценкой состояния, лабораторных показателей, инструментальных методов. Лабораторный мониторинг за функциональным состоянием печени проводился с помощью биохимического анализатора "Уегпо" (Италия). Определялись следующие биохимические тесты: билирубин крови, трансаминазы, общий белок, альбумины, протромбиновый индекс, щелочная фосфатаза. Из инструментальных методов исследования использовалось ультразвуковое исследование печени с помощью аппарата А1ока БЗБ 4000 (Япония). Ультра-

звуковое исследование (УЗИ) гепато-билиарной системы проведено 53 новорождённым.

Новорождённые с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степенью тяжести были обследованы на содержание в сыворотке крови электролитов (калий, натрий, хлор, магний, кальций, глюкоза). Всем новорождённым с тяжёлой степенью печёночной недостаточности проведено исследование кислотно-основного состояния крови.

В целях выяснения этиологии печёночной недостаточности проведено обследование на первичные гепатотропные вирусы В, С и возбудители, способные вызывать поражение печени на фоне генерализованных внутриутробных инфекций. Проводилось обследование для' исключения цитомегаловирусной инфекции, герпетической инфекции, микоплазмоза, хламидиоза, грибов рода Candida, листериоза, токсоплазмоза, респираторных вирусов (аденовирусной инфекции).

В случаях летального исхода заболевания (21 ребёнок) проводилось посмертное морфологическое исследование, которое осуществлено у 19 новорождённых.

Для определения тесноты взаимосвязи между степенью тяжести печёночной недостаточности у новорождённых и соответствующих им клинико-лабораторных критериев была использована четырёхпольная корреляционная таблица. Измерение этой связи осуществлялось с помощью коэффициента ассоциации или тетрахорического показателя связи К. Пирсона (Флетчер Р. с соавт., 1998; Власов В.В., 2001; Елисеева И.И. с соавт., 2003).

Результаты исследования и их обсуждение

В результате исследования были выявлены разнообразные причины печёночной недостаточности (16 нозологических единиц), а у части больных этиологию печёночной недостаточности выяснить не удалось (12 детей).

Причины печёночной недостаточности и количество летальных исходов у обследованных новорождённых указаны в таблице 1.

Таблица 1

Причины печёночной недостаточности у обследованных новорождённых и количество летальных исходов

Количество Количество

№ Нозологическая форма больных летальных

исходов

1. Сепсис (септический гепатит) 23 13

2. Гемолитическая болезнь, конъю- 16 -

гационная желтуха

3. Фетальный гепатит 14 1

4. Поражение печени неуточнённой 12 -

этиологии

5. Внутриутробная инфекция не- 9 3

уточнённой этиологии

6. Врождённый сифилис 8 1

7. Врождённая цитомегалия 4 -

8. Врождённый микоплазмоз 3 3

9. Ишемический гепатит 2 -

10. Врождённый хламидиоз 1 1

11. Врождённый листериоз 1 -

12. Инфекция мочевыводящих путей 4 -

13. Аденовирусная инфекция 1 -

14. Пневмония 1 -

15. Кандидоз генерализованный 1 -

16. Гнойный менингит 1 -

17. Эшерихиоз 1 -

Клинико-биохимический анализ показал, что при одной нозологической форме наблюдался самый разнообразный характер поражения гепато-билиарной системы, отмечались неоднородность и большие колебания функциональных показателей, различная степень тяжести печёночной недостаточности и исход. У новорождённых, особенно находящихся в критических состояниях, за короткий период времени практически невозможно было определить «локализацию» патологического процесса в печени и его характер. Клинико-биохимическое обсле-

дование нередко показывало неравномерность выпадения той или иной функции. При этом сравнительно тяжёлая степень печёночной недостаточности протекала в достаточно манифестной форме, более лёгкие степени печёночной недостаточности протекали под маской основного заболевания, токсикоза и прочих осложнений. В связи с выше перечисленными особенностями клинического течения печёночной недостаточности у новорождённых, наблюдаемые больные были разделены на три группы в зависимости от степени тяжести печёночной недостаточности: лёгкая, среднетяжёлая и тяжёлая.

Печёночная недостаточность лёгкой степени

Печёночная недостаточность лёгкой степени встречалась у 35 новорождённых. Из них доношенных было 25 детей, недоношенных - 10. У всех больных этой группы ведущим клиническим симптомом была желтуха, которая имела у некоторых детей зеленоватый оттенок. У 4-х новорождённых отмечалось увеличение размеров печени. Продолжительность желтухи была от 3 до 20 дней.

При лабораторном исследовании этих новорождённых ведущим диагностическим критерием печёночной недостаточности лёгкой степени являлась конъюгированная гипербилирубинемия более 25,6 мкмоль/л. Остальные биохимические пробы, характеризующие функциональное состояние печени, были в пределах нормы. Летальных исходов при печёночной недостаточности лёгкой степени не отмечено, в том числе и от сопутствующих заболеваний.

Этиологические причины печёночной недостаточности лёгкой степени приведены в таблице 2.

Таблица 2

Причины печёночной недостаточности лёгкой степени у доношенных и недоношенных новорождённых

Количество больных

№ Нозологическая форма (доношен-

ные/недоношенные)

1. Гемолитическая болезнь новорождён- 16(13/3)

ных, конъюгационная желтуха

2. Поражения печени неуточнённой 10(6/4)

этиологии

3. Инфекция мочевыводящих путей 3(2/1)

4. Врождённый сифилис 2(1/1)

5. Врождённая цитомегалия 1(0/1)

6. Гнойный менингит 1(1/0)

7. Аденовирусная инфекция 1(1/0)

8. Эшерихиоз 1(1/0)

Как видно из таблицы, печёночная недостаточность лёгкой степени диагностировалась при самых различных нозологических формах, в том числе, неуточнённой этиологии (10 больных). Эта степень дисфункции печени отличалась малосим-птомностью и чаще протекала под маской основного заболевания. Единственным лабораторным критерием её была конъюги-рованная гипербилирубинемия.

При дополнительном ультразвуковом исследовании печени у пациентов визуализировались изменения в билиарной системе в виде утолщения стенки жёлчного пузыря и неоднородности его содержимого. Изменения в паренхиме печени по данным УЗИ не обнаруживались.

Наиболее частой причиной печёночной недостаточности лёгкой степени была гемолитическая болезнь новорождённых и конъюгационная желтуха (16 детей). Поэтому эта ситуация требует подробного обсуждения.

Высокий уровень непрямого билирубина у новорождённых в результате повышенного гемолиза эритроцитов или нарушения его конъюгации оказывал токсическое действие на многие органы и ткани организма. Для неонатологов традиционным положением считается нейротоксичность непрямого билирубина. Однако известны и другие токсические эффекты этого биохимического субстрата. Непрямой билирубин, являясь липотроп-ным веществом, в больших концентрациях обладает токсическим тканевым эффектом на почки, поджелудочную железу, сердце, изменяет реологические свойства крови. В частности,

имеются сведения, что концентрация его в сыворотке крови более 255 мкмоль/л оказывает угнетающее влияние на иммунитет (Nejedla Z., 1970; Rola-Plesczynski et al., 1975; Дэвис П.А. с со-авт., 1987). Высокие концентрации непрямого билирубина вызывают нарушение функционального состояния миокарда левого желудочка, что требует соответствующей терапии (Прахов A.B. с соавт., 2004). Некоторые исследователи указывают на возможность воздействия непрямого билирубина на мембрану гепатоцита (Блюгер А.Ф.Б 1975; Блюгер А.Ф. с соавт., 1984; Володин H.H. с соавт., 2004). С этих позиций можно предположить, что изменения со стороны печени у новорождённых были обусловлены токсическим действием непрямого билирубина на вязко-текучие свойств жёлчи. Одной из главных причин, которая вызывает нарушение образования желчи, является изменение обмена холестерина в гепатоците или нарушение оттока жёлчи из жёлчных капилляров. В любом случае эти изменения при гемолитической болезни и непрямой гипербилирубинемии носят вторичный характер в результате токсического воздействия непрямого билирубина с развитием дистрофических изменений в гепатоцитах или эпителии жёлчных путей. Это состояние некоторые исследователи называют синдромом сгущения жёлчи с некоторыми уточнениями в клиническом плане - наличием у большинства новорождённых гепатомегалии, гипохо-личного стула. В нашей интерпретации это явление трактуется как нарушение экскреторной функции печени.

Второе место по частоте встречаемости среди больных с печёночной недостаточностью лёгкой степени занимает нарушение функции печени неуточнённой этиологии (10 детей). Пациенты находились в стационаре с различными заболеваниями, которые сами по себе не вызывают поражения печени: конъюнктивит, омфалит, задержка внутриутробного развития, недоношенность, перинатальное поражение центральной нервной системы. Причина желтухи с увеличением прямого билирубина у этих детей не выяснена. У больных отсутствовали явления гемолиза, не наблюдалось исходно высокого уровня непрямой фракции билирубина. Несмотря на тщательное обследование,

причину печёночной недостаточности у этих пациентов выявить не удалось. В анамнезе матерей этих новорождённых отмечались факторы, свидетельствующие о неблагоприятной течение беременности и родов. У подавляющего большинства женщин в основе патогенеза всех осложнений была гипоксия: фетоплацен-тарная недостаточность, анемия, ОПГ-гестоз, отслойка плаценты, хроническая гипоксия плода и асфиксия новорождённого. Вполне возможно, что острая и/или хроническая гипоксия плода являлась фактором, способствующим возникновению патологии печени. Однако убедительно подтвердить или опровергнуть, что гипоксия являлась ведущей причиной патологии печени у этих пациентов невозможно.

У 4-х новорождённых печёночная недостаточность лёгкой степени была обусловлена кишечной палочкой (3 ребёнка имели инфекцию мочевыводящих путей и 1 ребёнок кишечную инфекцию - эшерихиоз coli Ons). Из литературных источников известно, что кишечная палочка в силу своих биологических свойств, способна вызывать поражение печени у новорождённых. При этом патоморфологическая картина обычно сопровождается холестазом, а при септическом процессе возможна даже гигантоклеточная трансформация гепатоцитов (Дэвис П.А. с соавт., 1987; Гомелла Т.Н. с соавт., 1995). В нашем исследовании у новорождённых с инфекционной патологией, обусловленной E.coli, произошло вовлечение в патологический процесс печени, при этом в большей степени билиарной системы, а не гепатоцитов, с нарушением экскреторной функции печени.

Печёночная недостаточность лёгкой степени отмечена также у пациентов с такими инфекционными заболеваниями как врождённый сифилис, цитомегалия, гнойный менингит, аденовирусная инфекция (табл. 2). Однако у большинства новорождённых эти инфекционные заболевания, как правило, вызывали более тяжёлые степени печёночной недостаточности, которые будут рассмотрены ниже.

Клинико-лабораторные и инструментальные критерии печёночной недостаточности лёгкой степени приведены в таблице 3.

Таблица 3

Частота встречаемости клинико-лабораторных и инструментальных критериев при печёночной недостаточности

лёгкой степени

Критерии Абс. %

Желтуха (прямая гипербилирубинемия) 35 100

Непрямая гипербилирубинемия 16 56

Гепатомегалия 4 П,4

Визуализация желчного пузыря и его содержи- 7 20

мого при ультразвуковом исследовании

Визуализация сосудистой системы печени при 1 2,8

ультразвуковом исследовании

Клинико-лабораторные и инструментальные данные, полученные у новорождённых с печёночной недостаточностью лёгкой степени, свидетельствовали только об изменении вязко-текучих свойств жёлчи: повышении её вязкости, сладже и реактивных изменениях со стороны жёлчного пузыря.

Одной из особенностей детей периода новорождённое™ является относительная незрелость ферментных систем печени, обеспечивающих захват компонентов жёлчи из крови, их внутриклеточный транспорт и экскрецию во внутрипечёночную жёлчную систему. Непосредственно в билиарном тракте имеет место повышенная проницаемость межклеточных соединений, низкая холекинетическая активность по жёлчевыводящей системе и повышенная реабсорбция компонентов жёлчи в кишечнике. Нарушения периода адаптации новорождённых, острая и хроническая гипоксия, сопутствующая перинатальная патология существенно удлиняют сроки становления этих функциональных систем и могут приводить к повышению содержания компонентов жёлчи в крови, увеличению размеров печени. В основе таких изменений могут быть и преходящие деструктивные изменения жёлчевыводящих протоков, повышенная проницаемость мембран печёночных клеток

Разнообразные причины, воздействующие на печень, при печёночной недостаточности лёгкой степени у обследованных

больных создавали напряжение в функционировании гепато-билиарной системы. В свою очередь это естественным образом приводило к нарушению синтеза, конъюгации, печёночно-кишечной циркуляции и экскреции жёлчных кислот. Любое из этих нарушений обуславливало у новорождённых с печёночной недостаточностью лёгкой степени изменение вязко-текучих свойств жёлчи и реактивные изменения жёлчного пузыря.

В классическом понимании холестазом принято называть застой жёлчи в тканях печени. Однако у новорождённых с дисфункцией печени лёгкой степени, по-видимому, преобладал сладж жёлчи, а не выраженный её застой. Это предположение косвенно подтверждалось отсутствием у большинства больных гепатомегалии и кратковременностью дисфункции печени.

Таким образом, можно сделать вывод, что морфологическим субстратом печёночной недостаточности лёгкой степени являются только нарушения вязко-текучих свойств жёлчи и реактивные изменения жёлчного пузыря. Изменения со стороны ге-патоцитов если и присутствовали, то они имели не структурный, а функциональный характер с доброкачественным течением.

Некоторые лекарственные препараты, применяемые у новорождённых с печёночной недостаточностью, способствовали нарушению пассажа жёлчи. Это связано с тем, что мишенью токсического действия этих лекарственных средств являются физико-химические свойства жёлчи. На фоне уже имеющегося поражения печени особенно неблагоприятным у обследованных больных было применение цефтриаксона или длительного курса других цефалоспоринов (2-3 поколений). Эти антибиотики способствовали сладжу жёлчи.

При печёночной недостаточности лёгкой степени у 10 детей использовался препарат урсодезоксихолевой кислоты (урсо-фальк). В ходе многочисленных исследований (Corpechot С., et al., 2000; Konstantinos N.L., et al., 2001; Rola E. et al., 2002; Zollner G., et al., 2003; Beuers C., 2006; Кузнецова E.JI. с соавт., 2007) показана высокая эффективность урсодезоксихолевой кислоты. Использование других жёлчегонных препаратов у новорождённых ограничено, при этом одним из ограничительных моментов

являегся то, что многие желчегонные препараты содержат высушенную жёлчь крупного рогатого скота а, значит, первичные жёлчные кислоты, образование которых в этом возрасте и так велико.

В нашем исследовании при применении урсофалька у всех 10 пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени быстро исчезли явления внутрипечёночного холестаза. У больных с гепатомегалией (4 ребёнка) в течение короткого времени сократились размеры печени. У всех новорождённых, получавших урсофальк, в биохимических анализах в кратчайшие сроки нормализовался уровень прямого билирубина, а по данным УЗИ в полости жёлчного пузыря исчезал застойный осадок и реактивные изменения со стороны его стенки.

Таким образом, печёночная недостаточность лёгкой степени проявляется у новорождённых нарушением только экскреторной функции печени и является компенсированной стадией печёночной недостаточности.

Печёночная недостаточность средней тяжести

Печёночная недостаточность средней тяжести встречалась у 41 новорождённого ребёнка. Из них доношенных было 25 человек, недоношенных -16.

При уточнении этиологии печёночной недостаточности выявлена довольно большая вариабельность причин. Печёночная недостаточность средней тяжести встречалась при 12 идентифицированных нозологических формах, а также при поражениях печени неустановленной этиологии (табл.4).

Таблица 4

Причины печёночной недостаточности средней тяжести у доношенных и недоношенных новорождённых

Количество

№ Нозологическая форма больных (доно-

шенные/недоно-

шенные)

1. Септический гепатит 10(4/6)

2. Фетальный гепатит 8(7/1)

3. Внутриутробная инфекция неуточ-

нённой этиологии 6(2/4)

4. Врождённый сифилис 6(4/2)

5. Ишемический гепатит 2(2/0)

6. Поражение печени неуточнённой

этиологии 2(2/0)

7. Врождённая цитомегалия 1(1/0)

8. Врождённый листериоз 1(1/0)

9. Врождённый хламидиоз 1(1/0)

10. Врождённый микоплазмоз 1(0/1)

11. Кандидоз генерализованный 1(0/1)

12. Инфекция мочевыводящих путей 1(1/0)

13. Пневмония 1(1/0)

Наиболее частыми причинами печёночной недостаточности средней тяжести были инфекционные заболевания (сепсис, внутриутробные и неонатальные инфекции).

В 2-х случаях печёночная недостаточность была обусловлена ишемическим поражением печени на фоне резкого снижения сердечного выброса, за счёт относительной гиповолемии и падения артериального давления у детей с септицемией. Изменения со стороны печени у этих больных были транзиторные, хотя и проявлялись как острый инфаркт печени с картиной гепатита. Ещё у 2-х новорождённых причину печёночной недостаточности выяснить не удалось.

Летальный исход при печёночной недостаточности средней тяжести зарегистрирован у 5 новорождённых, что составило 12,1%.

Печёночная недостаточность средней тяжести протекала у всех пациентов как печёночно-клеточная недостаточность. Эта дисфункция сопровождалась не только нарушением экскреторной функции печени, но и синтеза белка, витамин-К зависимых факторов, расстройствами образования альбумина.

Частота встречаемости клинических симптомов у всех новорождённых с печёночной недостаточностью средней тяжести приведена на рис. 1.

V Рн

Симптомы

Рис. 1. Частота встречаемости клинических симптомов при печеночной недостаточности средней тяжести

Клинические проявления печёночной недостаточности средней тяжести были манифестными: желтуха, чаще смешанного характера, гепатомегалия, изредка явления геморрагического диатеза. При этом наиболее тесная взаимосвязь клинических симптомов со средней степенью тяжести печёночной недостаточности статистически выявлялась для гепатомегалии (гА более 0,75). Причинами гепатомегалии могли быть: венозный застой в силу вторичного альдостеронизма или портальной гипертензии; инфильтрация при воспалении; появление структур не характерных для ткани печени (фиброз, накопление метаболических субстратов). Желтуха возникала из-за нарушения экскреции конъюгированного билирубина поражёнными гепатоцитами с одновременным нарушением захвата свободного билирубина.

В случаях диагностики фетального гепатита у новорождённых выявлялась взаимосвязь его с такими клиническими симптомами, как спленомегалия и тёмно-жёлтая окраска мочи (гА = 0,35). Именно эти клинические симптомы специфичны для гепатита в силу превалирования при этом заболевании мезенхи-мально-воспалительного компонента с сенсибилизацией имму-нокомпетентной ткани и активацией ретикулоэндотелиальной системы. Эти явления проявляются комплексом характерных клинико-иммунологических критериев, одним из которых является спленомегалия, в результате гиперплазии в ней элементов ретикулоэндотелиальной системы. Изменение цвета мочи встречается при гепатитах в результате накопления в ней жёлчных пигментов, при увеличении в крови связанного билирубина.

Наиболее специфическими лабораторными критериями при печёночной недостаточности средней тяжести были показатели высокой активности сывороточных аминотрансфераз. При этом у многих новорождённых наиболее раньше и чаще реагировала аспартатаминотрансфераза (ACT), нежели аланинаминотрасфе-раза (AJIT). Известно, что первая является митохондриальным ферментом, вторая - цитоплазматическим, но с высоким содержанием в гепатоцитах. По-видимому, объяснением ранней реакции ACT является то, что первичные изменения в гепатоцитах при любых патологических процессах сводятся к нарушению

внутриклеточного метаболизма. В митохондриях, сосредоточены важнейшие ферментативные системы гепатоцита. Эти органед-лы наиболее быстро реагируют на действие различных повреждающих факторов с выбросом ACT. На рис.2, указаны наиболее специфические лабораторные и инструментальные показатели печёночной недостаточности средней тяжести,

Рис. 2. Частота встречаемости лабораторных и инструментальных показателей при печёночной недостаточности средней тяжести.

Впоследствии, при начавшихся структурных изменениях в цитоплазме гепатоцитов (дистрофия, некроз) увеличивается уровень в крови и АЛТ.

Дополнительным инструментальным критерием, подтверждающим печёночно-клеточную недостаточность, при дисфункции средней тяжести было ультразвуковое исследование печени. У 100% новорождённых с печёночной недостаточностью средней тяжести определялось нарушение структуры паренхимы, и визуализировалась сосудистая система печени в виде реакции со стороны воротной вены и её мелких ветвей. Этот качественный лабораторный признак имел статистически выявленную взаимосвязь именно с печёночной недостаточностью средней тяжести (гА более 0,75), у половины из этих новорождённых выявлялись сопутствующие изменения в билиарном тракте.

Печёночно-клеточная недостаточность при дисфункции средней тяжести не приводила к выраженным функциональным расстройствам. Многие системы гепатоцита практически продолжали выполнять свои функции, на фоне проводимой терапии чаще отмечен благоприятный исход. Это объясняется определённой степенью выраженности цитологических изменений. При морфологическом исследовании во всех случаях (5 больных) были выявлены дистрофические изменения в гепатоцитах с отсутствием некроза клеток. При этом ни в одном случае летального исхода непосредственной причиной смерти не явилась печёночная недостаточность. В танатогенезе у всех умерших новорождённых ведущее значение имела сопутствующая церебральная патология.

Таким образом, морфологическим субстратом печёночной недостаточности средней тяжести является дистрофия гепатоцитов. С учётом множества причин, которые могли обусловить печёночную дисфункцию средней тяжести, выявляемый цито-литический синдром можно назвать «неспецифическим цитолизом», т.к. в основе его были инфекционные, химические, физические и прочие факторы.

В подавляющем большинстве случаев причиной печёночной недостаточности средней тяжести была инфекционная патология: внутриутробная инфекция (16 детей), септический гепатит (10), фетальный гепатит (8), неонатальная инфекция (3). Только у 2-х больных поражение печени было неинфекционного характера - ишемический гепатит, возникший в результате резкого падения сердечного выброса на фоне септического шока. Ещё у 2-х новорождённых причина поражения печени не была уточнена. Поэтому наличие инфекционной патологии, как ведущей причины печёночной недостаточности, являлось основанием для назначения антибиотикотерапии. В лечении использовались, в том числе лекарственные препараты, являющиеся потенциально гепатотоксичными, т.е. способные повреждать паренхиму печени. У 16 детей применялись аминогликозиды (амикацин г-14 детей, гентамицин - 2); в 4-х случаях использовался фунги-статик (флуконазол). Назначение выше перечисленных лекарственных препаратов было вынужденным, жизненно необходимым. У всех больных печёночная недостаточность средней тяжести диагностирована до назначения выше перечисленных лекарственных препаратов, поэтому оценить их гепатотоксическое действие было невозможно. Однако, с учётом их токсического воздействия на паренхиму печени, основанием для назначения антибиотиков при дисфункции печени средней тяжести должно быть только наличие бактериальной инфекции - септического гепатита. В противном случае риск поражения печени превысит пользу от лечения.

Паренхиматозно-канальцевый холестаз могло вызвать применение пенициллинов, фторхинолоновых препаратов и эритромицина. Последний антибиотик в связи с его узким спектром действия и отсутствием бактерицидного эффекта у наблюдаемых больных не использовался. Препараты пенициллиновой группы применялись у 19 новорождённых с печёночной недостаточностью средней тяжести, а фторхинолоны (ципрофлокса-цин) у 3-х детей. Данному лекарственному поражению печени свойственно повреждение гепатоцитов с развитием холестаза. При этом отличительной чертой этого варианта поражения пе-

чени является длительность холестатического синдрома, который может продолжаться несколько недель или месяцев. Однако таких особенностей течения печёночной недостаточности средней тяжести нами не отмечено.

Препарат урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк) получали 5 новорождённых с печёночной недостаточностью средней тяжести. Данные ультразвукового исследования у пациентов этой группы свидетельствовали о наличии изменений не только в паренхиме печени (неоднородность паренхимы печени, визуализация сосудистой системы), но и изменений со стороны жёлчного пузыря (утолщение стенки жёлчного пузыря, неоднородность его содержимого). Морфологическое исследование и клиническое течение печёночной недостаточности средней тяжести свидетельствовало о преимущественно дистрофических изменениях в гепатоцйтах. При лечении урсофальком ни в одном случае нами не отмечено усугубление клинико-лабораторных и инструментальных показателей. Возможно, что эффективность применения урсофалька объясняется сочетанием у пациентов изменений в паренхиме печени дистрофического характера с холестатическим компонентом.

Преимущественно дистрофические изменения в гепатоцйтах, превалирование экскреторной и синтетической недостаточности печени, отсутствие отрицательной динамики клинико-лабораторных показателей при применении урсофалька, свидетельствуют о целесообразности использования его при печёночной недостаточности средней тяжести.

Таким образом, печёночная недостаточность средней тяжести проявляется нарушением экскреторной, умеренным нарушением белково-синтетической функции печени и является субком-пенсированной стадией печёночной недостаточности у новорождённых.

Печёночная недостаточность тяжёлой степени

Печёночная недостаточность тяжёлой степени встречалась у 26 новорождённых, из них доношенных было 14 детей, недоношенных - 12. Летальный исход отмечен в 16 случаях (61,5%).

Причинами тяжёлой степени дисфункции печени, в отличие от лёгкой и средней степеней тяжести, были только инфекционные заболевания (табл. 5).

Таблица 5

Причины печёночной недостаточности тяжёлой степени у доношенных и недоношенных новорождённых и количество летальных исходов

4 Количество Количество

№ Нозологическая фор- больных (доношен- летальных

ма ные/недоношенные) исходов

1. Септический гепатит 13(5/8) 11

2. Фетальный гепатит 6(6/0) 1

3. Внутриутробная ин- 3(2/1) 2

фекция неуточнённой

этиологии

4. Врождённая цитоме- 2(1/1) 0

галия

5. Врождённый мико- 2(0/2) 2

плазмоз

Дисфункция печени тяжёлой степени протекала в виде печё-ночно-клеточной недостаточности с грубыми нарушениями основных парциальных функций печени. Клиническая картина проявления печёночной недостаточности тяжёлой степени складывалась из следующих симптомов и синдромов: желтуха с зеленоватым оттенком, геморрагический синдром, гепатомегалия, отёки. При этом корреляционная связь этих качественных клинических критериев с печёночной недостаточностью тяжёлой степени очень тесная (гА более 0.75).

Геморрагический синдром доминировал у больных с печёночной недостаточностью тяжёлой степени, протекал с выраженной кровоточивостью и был причиной летального исхода. Известно, что гепатоцит является основным местом синтеза почти всех белков свёртывания крови, а также ингибиторов, влияющих на каскад свёртывания. Период полураспада всех факторов свёртывания короткий. Поэтому острый некроз гепа-

тоцитов приводит к грубым нарушениям синтеза факторов свёртывания с одной стороны и низкой инактивации гепатоцитами активированных эндогенных прокоагулянтов - с другой. Именно в связи с этим геморрагический синдром у новорождённых с печёночной недостаточностью тяжёлой степени достигал своей крайней степени выраженности и часто был причиной летального исхода.

Частота встречаемости клинических симптомов при печёночной недостаточности тяжёлой степени указана на рис. 3.

Рис. 3. Частота встречаемости клинических симптомов при печёночной недостаточности тяжёлой степени

Нарушение белково-синтетической функции печени было связано с расстройствами образования альбумина. Достоверно чаще при печёночной недостаточности тяжёлой степени регистрировалась гипоальбуминемия, гипопротеинемия (гА более 0,75).

Лабораторные показатели коррелировали с клиникой и также свидетельствовали о выраженном повреждении паренхимы печени. У 100% больных отмечалось снижение протромбинового индекса, более чем у 90% - повышение активности аминотранс-фераз (гА более 0,75).

Одной из отличительных особенностей печёночной недостаточности тяжёлой степени было наличие водно-электролитных нарушений (отёки, гипонатриемия), при этом коэффициент корреляции показал сильную, или тесную взаимосвязь этих качественных критериев (гл более 0,75).

Показатели

Рис. 4. Частота встречаемости лабораторных и инструментальных показателей при печёночной недостаточности тяжёлой степени.

Частота встречаемости лабораторных и инструментальных показателей при печёночной недостаточности тяжёлой степени показана на рисунке 4.

У 42% больных в силу патогенетических причин происходил рост сосудистого сопротивления портальной системы печени.

Возникшая в результате этого недостаточная преднагрузка сердца, гиповолемия способствовали активизации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Вследствие этих патофизиологических механизмов у новорождённых с печёночной недостаточностью тяжёлой степени часто возникали расстройства водно-солевого обмена, клинически сопровождающиеся отёками и гиперволемической гипонатриемией.

Причиной выраженных функциональных расстройств на фоне печёночной недостаточности тяжёлой степени явились грубые цитологические изменения в гепатоцитах. Данные морфологического исследования у больных с тяжёлой степенью печёночной недостаточности свидетельствовали о некрозе клеток, воспалительных изменениях, тотальном поражении всех структур печени.

Неблагоприятным для прогноза являлось проникновение возбудителя в печень через пупочную вену. Под нашим наблюдением находилось 6 новорождённых детей с пупочным сепсисом, у которых заболевание закончилось летальным исходом. При этом регистрировалась классическая картина остро возникшей портальной гипертензии с препятствие току крови сначала в воротной вене (вне печени), затем в синусоидах (внутри печени). Морфологические данные в печени характеризовались далеко зашедшими необратимыми воспалительно-дистрофическими изменениями в виде некроза. Именно эти структурные повреждения гепатоцита привели к выраженным функциональным расстройствам. Заболевание характеризовалась ранним началом, молниеносным течением, летальным исходом на 5-10 день жизни в результате некротического (альте-ративного) гепатита.

Известно, что идентификация гепатита по морфологическим данным предусматривает сочетание цитолиза (некроза клеток) с воспалительной реакцией. Воспалительные изменения вначале патологического процесса выступают как защитный механизм на внедрение возбудителя, с активным участием в этом процессе клеток Купфера. Эти макрофаги обладают выраженной фагоцитарной активностью. Однако они же способны запускать ме-

ханизм системного воспалительного ответа с выработкой фактора некроза опухолей, интерлейкинов, арахидоновой кислоты и других цитокинов. В результате этого, первоначально возникшая защитная воспалительная реакция, направленная на возбудителя, способствует неблагоприятному воздействию на гепато-циты, вплоть до развития некроза. Независимо оттого, что было первичным в возникновении цитолиза, именно это структурное нарушение приводили у больных с печёночной недостаточностью тяжёлой степени к необратимой дисфункции органа.

Морфологическим субстратом печёночной недостаточности тяжёлой степени является субтотальный или тотальный некроз гепатоцитов, в результате которого ни одна его система не способна выполнять свои функции.

На основании исследования нами выделены основные синдромы печёночной недостаточности тяжёлой степени у новорождённых и их связь с основными звеньями патогенеза этого патологического состояния. В таблице 6 показана взаимосвязь клинических признаков печёночной недостаточности тяжёлой степени со звеньями её патогенеза.

Таблица 6

Взаимосвязь клинических признаков печёночной недостаточности тяжёлой степени у новорождённых со звеньями её патогенеза

Звенья патогенеза Клинико-лабораторные и инструментальные признаки

Дисфункция (некроз) клеток печени Гепатомегалия, повышение активности трансаминаз, усиление сосудистого рисунка за счёт мелкий ветвей портальной вены

Снижение способности клеток печени связывать неконъгогиро-ванный билирубина и секретиро-вать конъюгированный билирубин в жёлчные протоки Желтуха с зеленоватым оттенком, увеличение концентрации в сыворотке крови как конъюгирован-ного, так и неконъюгированного билирубина

Снижение синтеза факторов свёртывания Геморрагический синдром, снижение протромбинового индекса

Снижение синтеза альбумина Гипоапьбуминемия, периферические отёки, гипонатриемия

Портальная гипертензия Флебит пупочной и воротной вены, вздутие живота, расширение подкожных вен передней брюшной стенки

Основные принципы лечения печёночной недостаточности тяжёлой степени, как тотальной дисфункции этого органа, сводились к использованию мероприятий продлевающих жизнь пациента и снижающих летальность. Программа комплексной терапии печёночной недостаточности тяжёлой степени включала два основных направления. Первое направление представляло этиотропную терапию, направленную на подавление возбудителя, вызвавшего поражение печени. При септическом гепатите применялись антибиотики под контролем антибиотикограммы (с учётом чувствительности штамма). При фетальном гепатите и внутриутробной инфекции неуточнённой этиологии использовались антибиотики широкого спектра действия из группы резерва. Назначение антибиотиков проводилось по жизненным показаниям. Второе направление соответствовало патогенетической терапии. При этом следует отметить, что универсализм основных звеньев патогенеза, при всей полиэтиологичесности данной патологии позволяет использовать достаточно близкую патогенетическую терапию, основу, которой составляют мероприятия направленные на нормализацию свёртывающей системы, водно-солевого баланса, кислотно-основного состояния и т.д.

В связи с крайней степенью тяжести всех больных новорождённых проводилась интенсивная и реанимационная терапия, направленная на поддержание волемического состояния организма, дезинтоксикацию, дотацию факторов свёртывания. С учётом инфекционной этиологии печёночной недостаточности тяжёлой степени всем детям проводилась антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия. В 76% случаев применялась кардиотоническая поддержка, преимущественно

дофамином (18 детей), реже дигоксином (2 ребёнка). У 73% больных проводилась искусственная вентиляция лёгких.

Для предотвращения усугубления цитологических и воспалительных изменений в паренхиме печени при печёночной недостаточности тяжёлой степени гепатопротекторы не применялись. У новорождённых этой группы также не использовался урсофальк (снижение провоспалительных цитокинов за счёт иммуномодулирующего эффекта лекарственного препарата и опасность усугубления гибели гепатоцитов).

Таким образом, печёночная недостаточность тяжёлой степени у новорождённых проявлялась грубыми нарушениями основных парциальных функций печени: экскреторной, белково-образовательной, водно-электролитной, расстройствами кислотно-основного состояния, коагулопатией потребления. Печёночная недостаточность тяжёлой степени является декомпенсиро-ванной стадией печёночной недостаточности у новорождённых.

Отдельно следует сказать о поражении головного мозга при печёночной недостаточности у новорождённых. Печёночно-клеточная недостаточность у взрослого контингента больных протекает с нервно-психическими расстройствами, которые обозначают термином «печёночная энцефалопатия» (Майер К.П., 1999; Avunduk С., 2002; Шанин В.Ю., 2003; Ивашкин В.Т., 2005). При этом печёночная энцефалопатия является обязательным компонентом печёночной недостаточности. Экстраполировать дефиницию печёночной недостаточности у взрослого контингента пациентов на новорождённых не корректно. В детской клинической практике имеется стандартная классификация печёночной энцефалопатии, но она адаптирована для детей старше 1-го месяца жизни (Durand Р. et al., 2002).

Головной мозг у новорождённых подвержен воздействию множеству других патогенетических причин: гипоксии, ишемии, родовой травме, инфекцией (Барашнев Ю.И., 1997; Бело-пасов В.В. с соавт., 2001; Самсыгина Г.А., 2003). Эти же состояния могут быть фоновыми заболеваниями у больных новорождённых с печёночной недостаточностью, а клинические синдромы поражения головного мозга в виде церебральной депрес-

сии, летаргии, комы идентичны проявлениям печёночной энцефалопатии, что затрудняет дифференциальную диагностику.

В нашей работе проведено сопоставление и дифференциров-ка различных неврологических синдромов со степенью тяжестью печёночной недостаточностью, как гипотетических вариантов проявления печёночной энцефалопатии.

В результате анализа клинической симптоматики со стороны центральной нервной системы у новорождённых с печёночной недостаточностью получены следующие результаты. В отличие от взрослого контингента больных специфических неврологических нарушений, которые могли бы быть отнесены к печёночной энцефалопатии, у новорождённых не было. В силу морфо-функциональных особенностей центральной нервной системы новорождённого клиническая картина чаще всего складывается из общеинфекционных, общемозговых и оболочечных синдромов. В диагностическом плане у обследованных новорождённых имеет значение наличие 4-х синдромов - церебральной депрессии, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, судорожного синдрома и коматозного состояния. Последний синдром в прогностическом плане является самым неблагоприятным и отличается высочайшей летальностью.

Таким образом, специфической симптоматики печёночной энцефалопатии у новорождённых не обнаружено. Вне зависимости от степени выраженности цитолитического синдрома ответ со стороны центральной нервной системы в силу анатомо-физиологических особенностей недифференцированный чаще всего проявляется выше указанными синдромами. Нередко эти синдромы бывают обусловлены сопутствующей тяжёлой патологией со стороны центральной нервной системы (гипоксия, ишемия, внутричерепные кровоизлияния, менингоэнцефалит), что подтверждено морфологическими данными. Поэтому в интерпретации печёночной энцефалопатии у новорождённых существуют большие трудности.

Учитывая полученные значимые статистические величины расчётных показателей связи качественных признаков (коэффициент Пирсона более 0,75), можно с уверенностью утверждать,

что выявленные нами клинико-диагностические критерии, указанные в составленной нами классификации, имеют прямое отношение к соответствующим степеням тяжести печёночной недостаточности у новорождённых (табл. 7).

Таблица 7

Частота встречаемости клинико-диагностических критериев при различных степенях тяжести печёночной недостаточности у новорождённых

Симптомы, лабораторные и инструментальные критерии, % Печёночная недостаточность

Лёгкая (п=35) Средней тяжести (п=41) Тяжёлая (п=26) *

Желтуха 100 100 100

Геморрагический синдром (гА более 0,75) - 21,9 92

Гепатомегалия (гА более 0,75) 11,4 73,1 80

Отёки (гА более 0,75) - 7,3 42

Спленомегалия (гА=0,35) - 21,9 17

Тёмно-жёлтый цвет мочи (га=0,35) - 14,6 11

Гипохоличный стул - 2,4 11

Прямая гипербилируби-немия 100 100 100

Снижение протромбино-вого индекса (гА более 0,75) - 46,2 100

Повышение AJIT, ACT (гА более 0,75) - 73,1 92

Непрямая гипербилиру-бинемия (гА более 0,75) 49 24,3 26

Гипопротеинемия (гА более 0,75) - 19,2 23

Гипоальбуминемия (гА более 0,75) - 2,4 26

Гипонатриемия (гА более 0,75) - 9,6 11,5

Визуализация сосудистой системы печени при УЗИ (гд более 0,75) 2,8 71,8 100

Визуализация жёлчного пузыря, неоднородность его содержимого при УЗИ (гд более 0,75) 20 37,5 55

Алгоритм диагностики печёночной недостаточности у новорождённых

На основании полученных клинико-лабораторных и инструментальных данных различных степеней тяжести нарушения функции печени разработан следующий алгоритм диагностики печёночной недостаточности у новорождённых.

Выделение больных новорождённых с возможной печёночной недостаточностью следует проводить на основании клини-ко-биохимических и инструментальных показателей независимо от причин, вызвавших этот синдром. Исходным моментом для выявления печёночной недостаточности у новорождённых является увеличение уровня конъюгированного билирубина в сыворотке крови более 25,6 мкмоль/л, что сразу надо рассматривать как признак нарушения функции гепато-билиарной.

Для дальнейшей расшифровки степеней тяжести печёночной недостаточности у новорождённых необходим следующий минимум исследования: фракционное исследование билирубина сыворотки крови (начальный шаг алгоритма), трансаминазы (ACT, AJIT), общий белок с альбуминовой фракцией, протром-биновый индекс, ультразвуковое исследование печени.

Дополнительно к минимальному уровню исследования при возможности, особенно у детей, находящихся в критических состояниях, следует определить содержание в сыворотке крови

электролитов (натрий, калий, хлор, магний, кальций, глюкоза) и кислотно-основное состояние крови.

В целях выяснения возможной инфекционной этиологии поражения печени и соответственно причины печёночной недостаточности необходимо провести обследование больного ребёнка на первичные гепатотропные вирусы В, С и другие возбудители, способные вызывать поражения печени на фоне генерализованных внутриутробных инфекций (цитомегаловирусная инфекция, герпетическая инфекция, микоплазмоз, хламидиоз, кан-дидоз, листериоз, токсоплазмоз, респираторные вирусы, в том числе аденовирус, сифилис). Для исключения бактериальной природы заболевания и у детей с сепсисом необходимо проведение бактериологического исследования крови и посевы с различных локусов тела новорождённого для верификации возбудителя и чувствительности его к антибактериальным препаратам.

В дальнейшем при наличии у новорождённого нарушения только экскреторной функции печени, проявляющейся желтухой с увеличением уровня конъюгированного билирубина и визуализацией утолщенной стенки жёлчного пузыря и неоднородности его содержимого, диагностируют печёночную недостаточность лёгкой степени.

При обнаружении у больного новорождённого нарушения экскреторной и умеренной белково-синтетической функции печени, проявляющейся гепатомегалией, явлениями геморрагического диатеза, увеличением аминотрансфераз и визуализацией сосудистой системы печени при ультразвуковом исследовании диагностируют среднетяжёлую степень печёночной недостаточности.

При выявлении у новорождённых клинической симптоматики в виде желтухи с зеленоватым оттенком, гепатомегалии, нарушения водно-электролитного баланса и геморрагического синдрома, с выраженной кровоточивостью, сопровождающейся снижением протромбинового индекса, гипонатриемией, гипо-альбуминемией диагностируют печёночную недостаточность тяжёлой степени.

Предлагаемый алгоритм диагностики печёночной недостаточности у новорождённых не требует больших материальных затрат и дорогостоящего оборудования и, вместе с тем, позволяет на ранних этапах определить степень тяжести поражения печени (патент на изобретение №2308218 «Способ диагностики степени тяжести печёночной недостаточности у новорождённых»), своевременно назначить соответствующую адекватную терапию. В зависимости от степени тяжести печёночной недостаточности разработан стандарт терапии.

Выводы

1. Клинический синдром печёночной недостаточности у новорождённых реализуется за счёт нарушения экскреторной, белково-синтетической, водно-электролитной и других функций независимо от этиологических причин, способных вызывать заболевание печени. На основании клинико-биохимических, инструментальных данных можно выделить различные степени тяжести функционально-структурных нарушений печени: печёночная недостаточность лёгкой, средней и тяжёлой степени.

2. Печёночная недостаточность лёгкой степени у новорождённых встречается при самой различной патологии и проявляется нарушением только экскреторной функции печени, основой которой является сладж жёлчи. Наибольшее диагностическое значение для выявления нарушения экскреторной функции печени у новорождённых имеет желтуха с увеличение конъюгиро-ванного билирубина в сочетании с визуализацией жёлчного пузыря и его содержимого при ультразвуковом исследовании. Печёночная недостаточность лёгкой степени является компенсированной стадией печёночной недостаточности у новорождённых.

3. Печёночная недостаточность средней тяжести у новорождённых встречается преимущественно при инфекционных заболеваниях и проявляется нарушением экскреторной, умеренной белково-синтетической дисфункцией печени. Печёночная недостаточность средней тяжести клинически протекает в манифестирующей форме. У новорождённых имеются симптомы поражения паренхимы печени: гепатомегалия, желтуха, иногда смешанного характера, явления геморрагического диатеза в со-

четании с изменениями лабораторных и инструментальных данных. Наиболее специфическими, из них являются повышение аминотрансфераз, визуализация сосудистой системы печени при ультразвуковом исследовании. Морфологическим субстратом цитологического повреждения при печёночной недостаточности средней тяжести является дистрофия гепатоцитов. Печёночная недостаточность средней тяжести является субкомпенсирован-ной стадией печёночной недостаточности у новорождённых.

4. Печёночная недостаточность тяжёлой степени встречается только при инфекционных заболеваниях, проявляется нарушением основных парциальных функций печени: экскреторной, белково-синтетической, водно-электролитной, коагулопатией потребления. Клиническая симптоматика сопровождается желтухой с зеленоватым оттенком, гепатомегалией и наличием у подавляющего большинства пациентов выраженного геморрагического синдрома с высокой летальностью. У 100% больных отмечается снижение протромбинового индекса, даже если клинические признаки геморрагического синдрома отсутствовали. В 92% случаев регистрируется повышение активности ACT, AJIT. Значительно чаще обнаруживаются водно-электролитные нарушения (отёки, гипонатриемия). Морфологическим субстратом печёночной недостаточности тяжёлой степени является субтотальный или тотальный некроз гепатоцитов. Печёночная недостаточность тяжёлой степени является декомпенсированной стадией печёночной недостаточности с высокой летальностью (61,5%).

5. Наиболее неблагоприятным является попадание возбудителя инфекции в печень из пупочной вены. При этом наблюдается клиническая картина остро возникшей портальной гипер-тензии, катастрофические функциональные расстройства печени, а морфологически в печени обнаруживается выраженный некроз гепатоцитов.

6. Предложенный подход в трактовке печёночной недостаточности у новорождённых позволит выявлять дисфункцию печени на ранних стадиях, предупредить прогрессирование патологического процесса, получить максимальный эффект от раз-

работанных стандартов лечения и борьбы с полипрагмазией при минимальных экономических затратах.

Практические рекомендации

1. Исходным моментом для определения нарушения функции гепато-билиарной системы при любых заболеваниях новорождённого и последующего углублённого обследования является желтуха с увеличением уровня конъюгированного билирубина в сыворотке крови более 25,6 мкмоль/л.

2. Нарушение экскреторной, белково-синтетической и других функций печени у новорождённых, независимо от этиологического фактора, следует объединять термином «печёночная недостаточность новорождённых». Это позволит выявлять ранние стадии печёночной недостаточности и своевременно определять объём терапии.

3. Для оценки выраженности функционально-структурных нарушений печени необходимо определить степень тяжести этих нарушений (стадию печёночной недостаточности).

3.1. Печёночная недостаточность лёгкой степени (компенсированная стадия печёночной недостаточности) протекает с преимущественным нарушением экскреторной функции печени: желтуха, конъюгированная гипербилирубинемия, визуализация при ультразвуковом исследовании жёлчного пузыря и его содержимого.

3.2. Печёночная недостаточность средней тяжести (субком-пенсированная стадия печёночной недостаточности) протекает с нарушением экскреторной и умеренной дисфункцией белково-синтетической способности печени. Клинико-лабораторными критериями её являются: желтуха, гепатомегалия, изредка геморрагический синдром, повышение трансаминаз, визуализация сосудистой системы печени при ультразвуковом исследовании.

3.3. Печёночная недостаточность тяжёлой степени (деком-пенсированная стадия печёночной недостаточности) протекает с грубыми нарушениями всех парциальных функций печени. Клинико-лабораторные критерии печёночной недостаточности тяжёлой степени: желтуха, выраженный геморрагический синдром, плохо отвечающий на терапию, гепатомегалия, отёки,

снижение протромбинового индекса, повышение трансаминаз, гипопротеинемия.

4. Стандарты лечения печёночной недостаточности у новорождённых

4.1. Мероприятия при печёночной недостаточности лёгкой степени (компенсированная стадия печёночной недостаточности):

- динамическое наблюдение за парциальными функциями печени в целях своевременного распознавания более тяжёлой стадии печёночной недостаточности;

- исключение из арсенала лекарственных препаратов, вызывающих сладж жёлчи (цефтриаксон, цефтазидим);

- при жизненной необходимости их применения или других це-фалоспоринов провести коррекцию дозы и курса лечения (не более 7-10 дней);

- назначение урсофалька.

4.2. Мероприятия при печёночной недостаточности средней тяжести (субкомпенсированная стадия печёночной недостаточности):

- динамическое наблюдение за парциальными функциями печени, в целях своевременного распознавания более тяжёлой стадии печёночной недостаточности;

- ограничение применения лекарственных препаратов, обуславливающих повреждение гепатоцитов (сульфаниламиды, амика-цин, флуконазол, индометацин) и паренхиматозно-канальцевый холестаз (эритромицин, фторхинолоны, амоксициллин);

- при жизненной необходимости их введения необходимо строгое соблюдение дозы, кратности, курса лечения;

- при наличии признаков фиброза по данным ультразвукового исследования не использовать в лечении витамин А, нитрофу-раны;

- не применять глюкокортикоиды;

- назначение урсофалька.

4.3. Мероприятия при печёночной недостаточности тяжёлой степени (декомпенсированная стадия печёночной недостаточности):

- этиотропная терапия, направленная на подавление возбудителя, его элиминацию и санацию организма;

- не применять преднизолон, урсофальк;

- контроль жидкостного баланса организма, уровня натрия, калия в сыворотке крови;

- в случае патологической прибавки веса новорождённого, отёчном синдроме необходимо назначение мочегонных препаратов (петлевые диуретики);

- при снижении сократительной функции миокарда назначение кардиотоников (предпочтение отдаётся дофамину, реже - ди-гоксину);

- парентеральное введение глюкозы, плазмы для обеспечения энергетического метаболизма, дезинтоксикации, борьбы с коа-гулопатией потребления;

- контроль кислотно-основного состояния крови (при выраженных нарушениях дыхания, метаболическом ацидозе, гиперкап-нии - эндотрахеальная интубация, искусственная вентиляция лёгких, с последующей коррекцией параметров вентиляции в целях недопущения выраженного респираторного алкалоза и вследствие этого быстрого проникновения аммиака в головной мозг, с прогрессированием печёночной комы).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Естественное ингибирование активности макромолеку-лярных антител у новорождённых детей при гнойно-септической патологии / H.H. Силищева, O.K. Кирилочев // Вопросы охраны материнства и детства.-1990.-№8.-С.46-49.

2. Диагностическая и прогностическая ценность исследования альфа-фетопротеина у новорождённых детей с гнойно-септической патологией / H.H. Силищева, O.K. Кирилочев // Вопросы охраны материнства и детства,-1990.-№1.-С.25-27.

3. Кандидозы и кандидозно-бактериальный менингит и сепсис новорождённых детей / O.K. Кирилочев, Е.В. Лозовская, С.Н. Хазов // Материалы юбилейной научной конференции Астраханского государственного медицинского

института (к 75-летию со дня основания).-Астрахань, 1993 .-С. 13 3-134.

4. Клинические проявления цитомегаловирусной инфекции у новорождённых детей / O.K. Кирилочев // Труды Астраханской государственной медицинской академии. Материалы научных исследований по основным направлениям ВУЗа,- т.4 (XXVI11).- Астрахань, 1996.-С.148-150.

5. Клинические проявления листериозной инфекции у новорождённых детей при инфицировании L-формой бактерии / O.K. Кирилочев // Российский вестник перинатологии и педиатрии.-1996.-т.41.- №4.-С.58.

6. Тромбоз верхней полой вены как причина ятрогенного сепсиса у новорождённых / О.К. Кирилочев, Ф.Х. Шах-маметов // Российский вестник перинатологии и педиат-рии.-1999.-т.44.-№5,-С.23-24.

7. Герпетическая инфекция у новорождённых / O.K. Кирилочев, Э.И. Джальмухамедова // Труды Астраханской государственной медицинской академии. Современные методы диагностики и лечения заболеваний в детском возрастем. 11 (ХХХУ).-Астрахань, 1999.-С. 182-185.

8. Семейство, болезней у новорождённых: синдром верхней полой вены, септический тромбофлебит и ятрогенный сепсис / O.K. Кирилочев, Ф.Х. Шахмаметов // Труды Астраханской государственной медицинской академии.-тЛб (XL) .-Астрахань, 1999.-С.51-55.

9. Клинические проявления герпетической инфекции у новорождённых детей / O.K. Кирилочев // Южно-Российский медицинский журнал.-1999.-№6.-С,33-36.

10. Инфекционные болезни новорождённых и детей первых месяцев жизни, протекающие с патологией нервной системы: Методические рекомендации / В.В. Белопасов, O.K. Кирилочев. - Астрахань, 2001.-41 с.

11. Побочные проявления интенсивной терапии у новорождённых / O.K. Кирилочев, Р.И. Нургалиев, С.Н. Хазов, Г.Р. Нураденова // Э.К. Цыбулькин и развитие неотложной

помощи детям: Материалы конференции.- Санкт-Петербург, 2004.-Ч.1.-С.49-51.

12. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для дифференцированной терапии сердечной недостаточности и нарушения гемодинамики у новорождённых. Методическое пособие / O.K. Кнрилочев, Т.И. Касаткина, Д.Ш. Дубина,- Астрахань, 2005.- 49 с.

13. Клиника, диагностика и лечение печёночной недостаточности у новорождённых. Методические рекомендации / O.K. Кнрилочев.- Астрахань,2006.-27 с.

14. Печёночная недостаточность у новорождённых / O.K. Кнрилочев. - Астрахань, 2006.-87 с.

15. Печёночная недостаточность у новорождённых / O.K. Кнрилочев „// Труды Астраханской государственной медицинской академии. Актуальные проблемы педиатрии-т.34(ХЫХ).-Астрахань,2006.-С.88-90.

16. Патент №2308218 РФ. Способ диагностики степени тяжести печёночной недостаточности у новорождённых / O.K. Кнрилочев.- №2006112037; Заявл. 11.04.2006; Опубл. 20.10.2007. Бюллетень ФИПС «Изобретения. Полезные модели»,- Москва, 2007.- №29.-С.252.

17. Клинико-лабораторная диагностика печёночной недостаточности у новорождённых / O.K. Кнрилочев // Клиническая лабораторная диагностика.-2008.-№5.-С.19-20,37-38.

18. Клинико-диагностические критерии печёночной недостаточности у новорождённых / O.K. Кнрилочев // Сборник материалов XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва,2008.-С.152.

19. Клинико-диагностические критерии печёночной недостаточности у новорождённых / O.K. Кнрилочев, М.Г. Гуча-швили // Вестник новых медицинских технологий,-Тула,2008.-т. 15.-№2.-С.39-42.

20. Критерии степени тяжести печёночной недостаточности у новорождённых / O.K. Кнрилочев // Педиатрия.-2008.-т.83.-№3.-С.57-61.

н

Кирилочев Олег Константинович

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ И

СТАНДАРТЫ ТЕРАПИИ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У НОВОРОЖДЁННЫХ

14.00.09 - « Педиатрия»

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 04.07.2008 г. Тираж 100 экз. Заказ № 2429 Издательство ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Росздрава. 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

Актуальность темы. В настоящее время имеются серьёзные проблемы, связанные с качеством здоровья плода и новорождённого, а показатели младенческой смертности в сравнении с экономически развитыми странами остаются на высоких цифрах [32,130,154]. Высокую распространённость имеет перинатальная патология, которая регистрируется у 39% новорождённых и является основной причиной младенческой смертности и инвалидности [100]. Увеличивается число новорождённых детей с критическими состояниями, при которых одна или несколько функций организма утрачена, что требует серьёзной поддержки или искусственной замены этих функций [9,12,89,126,159].

Одним из органов, который очень часто вовлекается в патологический процесс при различных заболеваниях у новорождённых, является печень. Это связано с физиологической незрелостью печени у новорождённых, обусловленной становлением её функциональных систем, оказывающих влияние на метаболизм, клиренс потенциально токсичных экзогенных и эндогенных соединений при различных заболеваниях, а также изменением концентрации и состава жёлчных кислот [23,51,90,105, 109,157].

Печёночная недостаточность у новорождённых может представлять собой следствие воздействия различных факторов как инфекционных, так и неинфекционных в периоде внутриутробной жизни и после рождения [24,99,111].

Внутриутробные инфекции и сепсис вызывают поражение печени с развитием гепатита и печёночной недостаточности. В возникновении печёночной недостаточности могут играть роль различные возбудители инфекций как Listeria monocytogenes [242], грибы рода Candida [129,256], парвовирусы [267] и другие.

Генетические и врождённые нарушения метаболизма у новорождённых детей могут протекать с вовлечением в патологический процесс печени: галактоземия, муковисцидоз, тирозинемия, дефицит альфа-1-антитрипсина и др. [24,33,50,58,96,99]. По некоторым данным [107], именно эти заболевания являются одной из самых частых причин печёночной недостаточности у новорождённых и детей первого года жизни.

В патогенезе врождённой печёночной недостаточности могут играть роль вторичные митохондриальные поражения [208,275,279,301].

В последние три десятилетия минувшего века произошло формирование гепатологии, как отдельной научной и практической области медицины и каждый год в этой области совершаются открытия [56]. Однако это в большей степени относится к взрослому контингенту больных. Литературных источников, посвящённых печёночной недостаточности у детей и, особенно у новорождённых, крайне мало [24,50,51,137,]. Одновременно с этим в последние годы отмечается тенденция к улучшению диагностики внутриутробных инфекций и сепсиса у новорождённых в связи с появлением протоколов, стандартов, лабораторных возможностей [32,127,128,132]. Как отмечает В.Ф. Учайкин (2004), актуальной задачей является выявление инфекций, уходящих корнями во внутриутробный период [142]. Большинство из них протекают у новорождённых и детей раннего возраста с полиорганной недостаточностью, в том числе гепато-целлюлярными нарушениями. Летальность на фоне полиорганной недостаточности, особенно с нарушением функции печени, высочайшая [153] и может составлять 60 — 80% [108,194]. При этом среди причин летальных исходов синдром сердечно-сосудистой недостаточности, гнойно-септическая инфекция сами по себе имеют не большее значение, чем морфологические нарушения в паренхиме печени.

Таким образом, спектр этиологических факторов и частота вовлечения в патологический процесс печени при различных заболеваниях у новорождённых очень велики, увеличивается частота заболеваний с поражением печени, а летальность при этом остаётся на высоких цифрах.

У новорождённых реакция печени на различные воздействия универсальна. Одним из компонентов этой реакции может быть гигантоклеточная трансформация гепатоцитов, которая отражает повышенную способность к регенерации [157]. Патоморфологические изменения, обнаруживающиеся на секции у новорождённых при печёночной недостаточности, свидетельствуют о разнообразных и выраженных морфологических нарушениях, которые сопровождаются поражением гепатоцитов: дистрофия, инфильтрация, некроз, холе-стаз, склеротические изменения, гигантоклеточная трансформация [24,149,157]. В индукции молниеносной печёночной недостаточности большую роль может играть при этом апоптоз [298].

Клиническая картина печёночной недостаточности проявляется нарушением всех функций органа [153,157,158,182]. У взрослого контингента больных острая печёночная недостаточность - обобщающий термин, применяемый для обозначения дисфункции синтетической способности печени в сочетании с коагулопатией и печёночной энцефалопатией [23,84]. У новорождённых отсутствуют чёткие стандарты определения печёночной недостаточности и, нет сведений об эпидемиологии этого осложнения. При этом у новорождённых может иметь место одинаковая клинико-морфологическая картина как при инфекционном поражении печени - гепатит, так и неинфекционном процессе - гипоплазия жёлчевыводящих путей [24,51,87,138]. Возможно, что эта идентичность морфологического поражения печени свидетельствует о различных фазах одного и того же патологического процесса, протекавшего в антенатальном периоде.

Таким образом, имеется насущная потребность в разработке объективных критериев степеней поражения печени у новорождённых. Это необходимо для прогнозирования течения патологического процесса и стандартизации лечения. К примеру, для оценки нарушения функции почек у новорождённых используется специальный термин «ишемическая нефропатия», которому соответствуют определённые клинико-биохимические, инструментальные критерии, что позволяет оптимизировать лечение [12]. В отношении печёночной недостаточности у новорождённых отсутствует подобный системный подход, что затрудняет оценку тяжести функционально-структурных нарушений в динамике патологического процесса и своевременного определения объёма терапии.

По мнению Н.К. Пермякова с соавт., классификация печёночной недостаточности только по этиологическому принципу невозможна, т.к. она будет подменяться перечнем эндогенных интоксикаций, заболеваний, патологический процессов, за полноту которых нельзя поручиться [115].

В последние годы большое внимание стали привлекать, пока наименее изученные, лекарственные и вирусно-лекарственные поражения печени [104]. Новорождённый ребёнок, находящийся в критическом состоянии, в том числе с печёночной недостаточностью, обычно получает большое количество лекарственных препаратов. Известно, что острое лекарственное поражение печени способны вызывать примерно 1000 лекарственных препаратов. В целом, лекарства могут обуславливать до 25% фульминантной печёночной недостаточности [207,210,218,319]. В большинстве случаев речь идёт в первую очередь о реализации лекарственного поражения на фоне уже имеющего поражения печени. Поэтому выявления, устранение гепатотоксичных препаратов при лечении новорождённых является профилактикой печёночной недостаточности и борьбой с полипрагмазией.

В клинической практике крайне редко оценивается медикаментозная терапия детям, находящимся в критических состояниях, с уходом от полипраг-мазии. Вопросам борьбы с полипрагмазией посвящали свои исследования А.Г.Антонов, Е.Н. Байбарина [8,9,10,12,14]. В частности, этими исследователями выработаны стандарты лечения при многих критических состояниях. Синдрому печёночной недостаточности не уделено должного внимания в неонато-логической практике.

Таким образом, у новорождённых изучение особенностей печёночной недостаточности практически не проводилось, стандарты терапии отсутствуют, что даёт основание для проведения научных изысканий в этом направлении.

Насущной задачей неонатальной гепатологии является создание своего рода классификации печёночной недостаточности. В клинической практике обычно сравнительно тяжёлые степени поражения печени у новорождённых выявляются чаще, а более лёгкие остаются нераспознанными или проходят под маской основного заболевания. Вместе с этим диагностика патологического процесса на ранних стадиях позволит получить максимальный эффект от лечения и ликвидировать причинный фактор до развития необратимой стадии печёночной недостаточности с летальным исходом.

Цель исследования. Разработать клинико-диагностические критерии различных степеней нарушения функции печени у новорождённых и в зависимости от этого стандарты терапии.

Задачи исследования.

1. На основании клинико-биохимических показателей изучить особенности течения клинических синдромов печёночной недостаточности у новорождённых с дальнейшей их дифференцировкой.

2. Разработать объективные критерии степеней нарушения функции печени у новорождённых с использованием статистических методов исследования.

3. Определить диагностическое и прогностическое значение клинико-лабораторных критериев и морфологических данных в оценке нарушений функции печени у новорождённых.

4. Выработать концепцию совершенствования качества терапии печёночной недостаточности у новорождённых в зависимости от степеней тяжести и возможности борьбы с полипрагмазией как профилактической меры.

Научная новизна. Впервые систематизированы причины, этиология печёночной недостаточности у новорождённых.

Впервые изучены особенности клинической симптоматики печёночной недостаточности у новорождённых, установлены клинико-диагностические критерии.

Впервые разработаны клинико-диагностические критерии различных степеней нарушения функции печени у новорождённых.

Впервые установлена диагностическая и прогностическая ценность клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических критериев в оценке нарушений функции печени у новорождённого.

Впервые установлено, что прогностическим неблагоприятным фактором для возникновения печёночной недостаточности тяжёлой степени с высокой летальностью является проникновение возбудителя в печень через пупочную вену.

Впервые на основании исследования с использованием статистических методов разработана клиническая классификация печёночной недостаточности у новорождённых.

Впервые предложен простой и доступный алгоритм диагностики печёночной недостаточности у новорождённых, не требующий больших экономических затрат.

Впервые на основании собственного исследования и литературных данных предложена классификация лекарственных поражений печени у новорождённых.

Впервые для борьбы с полипрагмазией предложено выявление и устранение из лечения гепатотоксичных препаратов, что позволяет смягчить уже имеющееся поражение гепато-билиарной системы.

Впервые разработан стандарт лечения печёночной недостаточности у новорождённых в зависимости от степени тяжести нарушения функции печени.

Практическая значимость исследования. Установлены клинико-диагностические критерии печёночной недостаточности у новорождённых.

Для практических врачей на основании клинических, общепринятых биохимических и инструментальных методов исследования предложена клиническая классификация печёночной недостаточности у новорождённых в зависимости от степени тяжести патологического процесса.

Для правильной и быстрой диагностики печёночной недостаточности у новорождённых предложен простой, общедоступный и не дорогостоящий алгоритм диагностики, позволяющий распознать различные степени тяжести нарушения функции печени на ранних стадиях.

Предлагаемый системный подход не требует больших экономических затрат, а вместе с тем позволяет оценить тяжесть функционально-структурных нарушений печени в динамике патологического процесса и своевременно определить объём терапии.

Разработан стандарт терапии печёночной недостаточности у новорождённых в зависимости от степени тяжести.

Для борьбы с полипрагмазией предложено выявление и устранение ге-патотоксичных препаратов у новорождённых, в том числе находящихся в критических состояниях, что позволяет предупредить печёночную недостаточность и смягчить уже имеющееся поражение гепато-билиарной системы.

Внедрение в практику разработанных методов диагностики, оптимизации терапии печёночной недостаточности у новорождённых позволит выявлять дисфункцию печени на ранних стадиях, получать максимальный эффект от лечения, что уменьшит летальность без больших экономических затрат.

Внедрение.

По результатам диссертации Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам выдан патент на изобретение №2308218 «Способ диагностики степени тяжести печёночной недостаточности у новорождённых» (приоритет изобретения 11 апреля 2006г.).

По материалам диссертации для врачей педиатров, неонатологов, анестезиологов-реаниматологов, инфекционистов издана монография "Печёночная недостаточность у новорождённых" (Астрахань, 2006г.).

По материалам диссертации для врачей, клинических ординаторов, интернов, студентов изданы методические рекомендации "Клиника, диагностика и лечение печёночной недостаточности у новорождённых (Астрахань, 2006г.).

Материалы диссертации используются в практике работы детской городской клинической больницы №1 (для новорождённых) и клинического родильного дома г. Астрахани.

Результаты исследований включены в материалы лекций и практических занятий для студентов педиатрического факультета на кафедре неонатоло-гии с курсом общего ухода за детьми.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий курсантов кафедры детских болезней факультета постдипломного образования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Реализация клинического синдрома печёночной недостаточности у новорождённых не зависит от характера воздействия этиологического фактора и проявляется нарушением различных функций печени в зависимости от выраженности функционально-структурных изменений.

2. Дисфункция печени (печёночная недостаточность) различной степени проявляется у новорождённых нарушением экскреторной, белково-синтетической, водно-электролитной функции и коагулопатией.

3. Клинико-диагностические, биохимические и инструментальные критерии функциональных изменений со стороны печени у новорождённых зависят от степени тяжести печёночной недостаточности.

4. В зависимости от выраженности структурных изменений в гепато-цитах имеются прогностические неблагоприятные факторы в развитии печёночной недостаточности у новорождённых.

5. Выявление печёночной недостаточности на ранних стадиях, субклинических форм позволит своевременно назначить дифференцированную терапию и предупредить побочные проявления потенциально токсических лекарственных препаратов.

Апробация. По результатам диссертации опубликовано 20 печатных работ. Фрагменты научно-исследовательской работы были представлены на следующих конференциях:

Научно-практическая конференция Астраханской государственной медицинской академии (г. Астрахань, 2001г.);

Российская конференция "Э.К.Цыбулькин и развитие неотложной помощи детям" (г. Санкт - Петербург, 2004г.);

Научно-практическая конференция Астраханской государственной медицинской академии "Актуальные проблемы педиатрии" (г. Астрахань, 2006г.).

Астраханской региональное отделение Союза педиатров России "Современное состояние проблемы печёночной недостаточности у новорождённых" (г. Астрахань, 2007г.);

Апробация диссертации на межкафедральном совещании педиатрических кафедр АГМА (г. Астрахань, 2007г.).

XII Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Москва, 2008г.).

Объём и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 208 страницах, состоят из обзора литературы, собственного исследования в 10 главах, выводах, практических рекомендациях. Список литературы включает 322 источников, из которых 165 работ отечественных и 157 иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 26 таблицами, 4 рисунками и 21 клиническим примером.

ВЫВОДЫ

1. Клинический синдром печёночной недостаточности у новорождённых реализуется за счёт нарушения экскреторной, белково-синтетической, водно-электролитной и других функций независимо от этиологических причин, способных вызывать заболевание печени. На основании клинико-биохимических, инструментальных данных можно выделить различные степени тяжести функционально-структурных нарушений печени: печёночная недостаточность лёгкой, средней и тяжёлой степени.

2. Печёночная недостаточность лёгкой степени у новорождённых встречается при самой различной патологии и проявляется нарушением только экскреторной функции печени, основой которой является сладж жёлчи. Наибольшее диагностическое значение для выявления нарушения экскреторной функции печени у новорождённых имеет желтуха с увеличение конъюгированного билирубина в сочетании с визуализацией жёлчного пузыря и его содержимого при ультразвуковом исследовании. Печёночная недостаточность лёгкой степени является компенсированной стадией печёночной недостаточности у новорождённых.

3. Печёночная недостаточность средней тяжести у новорождённых встречается преимущественно при инфекционных заболеваниях и проявляется нарушением экскреторной, умеренной белково-синтетической дисфункцией печени. Печёночная недостаточность средней тяжести клинически протекает в манифестирующей форме. У новорождённых имеются симптомы поражения паренхимы печени: гепатомегалия, желтуха, иногда смешанного характера, явления геморрагического диатеза в сочетании с изменениями лабораторных и инструментальных данных. Наиболее специфическими, из них являются повышение аминотрансфераз, визуализация сосудистой системы печени при ультразвуковом исследовании. Морфологическим субстратом цитологического повреждения при печёночной недостаточности средней тяжести является дистрофия гепатоцитов. Печёночная недостаточность средней тяжести является субкомпенсированной стадией печёночной недостаточности у новорождённых.

4. Печёночная недостаточность тяжёлой степени встречается только при инфекционных заболеваниях, проявляется нарушением основных парциальных функций печени: экскреторной, белково-синтетической, водно-электролитной, коагулопатией потребления. Клиническая симптоматика сопровождается желтухой с зеленоватым оттенком, гепатомегалией и наличием у подавляющего большинства пациентов выраженного геморрагического синдрома с высокой летальностью. У 100% больных отмечается снижение про-тромбинового индекса, даже если клинические признаки геморрагического синдрома отсутствовали. В 92% случаев регистрируется повышение активности ACT, AJIT. Значительно чаще обнаруживаются водно-электролитные нарушения (отёки, гипонатриемия). Морфологическим субстратом печёночной недостаточности тяжёлой степени является субтотальный или тотальный некроз гепатоцитов. Печёночная недостаточность тяжёлой степени является де-компенсированной стадией печёночной недостаточности с высокой летальностью (61,5%).

5. Наиболее неблагоприятным является попадание возбудителя инфекции в печень из пупочной области. При этом наблюдается клиническая картина остро возникшей портальной гипертензии, катастрофические функциональные расстройства печени, а морфологически в печени обнаруживается выраженный некроз гепатоцитов.

6. Предложенный подход в трактовке печёночной недостаточности у новорождённых позволит выявлять дисфункцию печени на ранних стадиях, предупредить прогрессировать патологического процесса, получить максимальный эффект от разработанных стандартов лечения и борьбы с полипрагмазией при минимальных экономических затратах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исходным моментом для определения нарушения функции гепато-билиарной системы при любых заболеваниях новорождённого и последующего углублённого обследования является желтуха с увеличением уровня конъ-югированного билирубина в сыворотке крови более 25,6 мкмоль/л.

2. Нарушение экскреторной, белково-синтетической и других функций печени у новорождённых, независимо от этиологического фактора, следует объединять термином «печёночная недостаточность новорождённых». Это позволит выявлять ранние стадии печёночной недостаточности и своевременно определять объём терапии.

3. Для оценки выраженности функционально-структурных нарушений печени необходимо определить степень тяжести этих нарушений (стадию печёночной недостаточности).

3.1. Печёночная недостаточность лёгкой степени (компенсированная стадия печёночной недостаточности) протекает с преимущественным нарушением экскреторной функции печени: желтуха, конъюгированная гипербилирубинемия, визуализация при ультразвуковом исследовании жёлчного пузыря и его содержимого.

3.2. Печёночная недостаточность средней тяжести (субкомпенсиро-ванная стадия печёночной недостаточности) протекает с нарушением экскреторной и умеренной дисфункцией белково-синтетической способности печени. Клинико-лабораторными критериями её являются: желтуха, гепатомега-лия, изредка геморрагический синдром, повышение трансаминаз, визуализация сосудистой системы печени при ультразвуковом исследовании.

3.3. Печёночная недостаточность тяжёлой степени (декомпенсиро-ванная стадия печёночной недостаточности) протекает с грубыми нарушениями всех парциальных функций печени. Клинико-лабораторные критерии печёночной недостаточности тяжёлой степени: желтуха, выраженный геморрагический синдром, плохо отвечающий на терапию, гепатомегалия, отёки, снижение протромбинового индекса, повышение трансаминаз, гипопротеине-мия.

4. Стандарты лечения печёночной недостаточности новорождённых

4.1. Мероприятия при печёночной недостаточности лёгкой степени (компенсированная стадия печёночной недостаточности):

- динамическое наблюдение за парциальными функциями печени в целях своевременного распознавания более тяжёлой стадии печёночной недостаточности;

- исключение из арсенала лекарственных препаратов, вызывающих сладж жёлчи (цефтриаксон, цефтазидим);

- при жизненной необходимости их применения или других цефалоспо-ринов провести коррекцию дозы и курса лечения (не более 7-10 дней);

- назначение урсофалька.

4.2. Мероприятия при печёночной недостаточности средней тяжести (субкомпенсированная стадия печёночной недостаточности):

- динамическое наблюдение за парциальными функциями печени, в целях своевременного распознавания более тяжёлой стадии печёночной недостаточности;

- ограничение применения лекарственных препаратов, обуславливающих повреждение гепатоцитов (сульфаниламиды, амикацин, флуконазол, ин-дометацин) и паренхиматозно-канальцевый холестаз (эритромицин, фторхи-нолоны, амоксициллин);

- при жизненной необходимости их введения необходимо строгое соблюдение дозы, кратности, курса лечения;

- при наличии признаков фиброза по данным ультразвукового исследования не использовать в лечении витамин А, нитрофураны;

- не применять глюкокортикоиды;

- назначение урсофалька.

4.3. Мероприятия при печёночной недостаточности тяжёлой степени (декомпенсированная стадия печёночной недостаточности):

- этиотропная терапия, направленная на подавление возбудителя, его элиминацию и санацию организма;

- не применять преднизолон, урсофальк;

- контроль жидкостного баланса организма, уровня натрия, калия в сыворотке крови;

- в случае патологической прибавки веса новорождённого, отёчном синдроме необходимо назначение мочегонных препаратов (петлевые диуретики);

- при снижении сократительной функции миокарда назначение кардио-тоников (предпочтение отдаётся дофамину, реже — дигоксину);

- парентеральное введение глюкозы, плазмы для обеспечения энергетического метаболизма, дезинтоксикации, борьбы с коагулопатией потребления;

- контроль кислотно-основного состояния крови (при выраженных нарушениях дыхания, метаболическом ацидозе, гиперкапнии - эндотрахеальная интубация, искусственная вентиляция лёгких, с последующей коррекцией параметров вентиляции в целях недопущения выраженного респираторного алкалоза и вследствие этого быстрого проникновения аммиака в головной мозг, с прогрессированием печёночной комы).