Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Оптимизация лечения больных диссеминированным раком предстательной железы

На правах рукописи

СЕГЕДИН РОМАН ЕВГЕНЬЕВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.27 — хирургия 14.00.40 — урология

Автореферат диссертации ма соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

Работа выполнена в ФГУ «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н Н Бурденко»

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

ШАПЛЫГИН Леонид Васильевич

ВОЙНОВСКИЙ Евгений Александрович

доктор медицинских наук, профессор

ВИНАРОВ Андрей Зиновьевич

Ведущая организация: 3й Центральный военный клинический госпиталь имени А А Вишневского

Защита состоится « »_2008 г в 14 00 на заседании

диссертационного совета Д 215 008 01 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г Москва, ул Малая Черкизовская, д. 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного

института усовершенствования врачей МО ФР

Автореферат разослан « { » (&И. /) Л 2008г

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ЗУБРИЦКИЙ В.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. На современном этапе развития онкологии ни одна злокачественная опухоль не подвергается такому всестороннему изучению, как рак предстательной железы (РПЖ) (Переверзев А С, Сергиенко НФ, 2005, Andrew W et al , 2005) Средний возраст больных раком предстательной железы по данным разных авторов составляет 62-74 года (Григорьев М Э , 2002, Матвеев Б П, 2003, Лоран О Б, 2004, Green К et al , 2004) В России около 60% пациентов при первичном обращении к врачу уже имеют отдаленные метастазы За последние десять лет отмечается увеличение больных РПЖ среднего возраста (Матвеев Б П , 2001, Сивков А В, 2004)

Лечение больных распространенным РПЖ является в настоящее время самой сложной и во многом не решенной проблемой Возможности и характер объема медицинской помощи при распространенном раке предстательной железы или при прогрессировании заболевания после периода эффективного паллиативного лечения, по сути, имеют цель облегчить страдания больного (Карелин МИ, 2001) Увеличение кол-ва больных РПЖ трудоспособного возраста и невозможность добиться полной регрессии заболевания заставляет врачей принимать меры не только для лечения рака предстательной железы и его осложнений, но и для повышения качества жизни таких пациентов как одного из важнейших критериев оценки эффективности противоопухолевой терапии (Шаплыгин Л В и др, 2005) До настоящего времени больным распространенным РПЖ проводилась только гормональная терапия, и основному числу пациентов при выявлении осложнений заболевания и/или гормональной терапии проводились мероприятия паллиативной помощи При наличии у больного отдаленных метастазов продолжительность жизни после адекватного гормонального лечения обычно исчисляется месяцами (Матвеев Б П и др, 2003) Применение гормонотерапии у больных распространенным раком предстательной железы приводит к стабилизации у пациентов с гормонозависимым заболеванием, но с течением времени развивается гормонорефрактерность Основная часть этих больных среднего и пожилого возраста, что обусловлено особенностями течения данного заболевания у пациентов более «молодого» возраста, у которых РПЖ характеризуется

3

\Jp

быстрым началом, ранним и обширным метастазированием и относительно коротким периодом ответа на гормонотерапию (Григорьев М Э, 2001, Усынин Е А и др , 2005) На фоне повышения эффективности лечения больных РПЖ следовательно, увеличения продолжительности их жизни появляются сложности в диагностике, профилактике и лечении нежелательных явлений лечения Вторым критерием оценки результатов лечения после первичного опухолевого ответа является качество жизни - интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования здорового или больного человека, основанная на его субъективном восприятии (Новик А А, 2004) Контроль за качеством мочеиспускания и симптомами обусловленными косными метастазами являются основными в наблюдении за больными распространенным раком предстательной железы Для функциональной оценки качества жизни больных РПЖ мы использовали опросник FACT-P, специально разработанный для пациентов с метастатическим РПЖ (Петров СБ и др , 2006)

Цель работы - улучшить результаты лечения больных распространенным раком предстательной железы Задачи исследования

1 Выявить корреляционные связи между комплексным лечением больных диссеминированным раком предстательной железы и продолжительностью их жизни

2 Доказать преимущества комплексного лечения больных диссеминированным раком предстательной железы с метастазами в кости скелета как при нормальной, так и при сниженной минеральной плотности костной ткани

3 Уточнить показания и сроки назначения второй линии терапии распространенного рака предстательной железы

4 Изучить влияние своевременного и адекватного дренирования мочевых путей на эффективность лечения и качество жизни больных диссеминированным раком предстательной железы

5 Разработать алгоритм диагностики и лечения больных диссеминированным раком предстательной железы

Научная новизна

Нами впервые проведен анализ эфективности комплексного лечения диссеминированного РПЖ

Изучено взаимное влияние различных методов лечения, включающих гормональную терапию, лучевую терапию на область предстательной железы, пути регионарного лимфооттока и костные метастазы, и применение бисфосфонатов в сочетании с препаратами кальция и витамином

Впервые изучена эффективность комбинирования химиотерапии распространенного гормонозависимого рака предстательной железы с лучевой и гормональной терапией

Впервые изучена эффективность лечения больных распространенным РПЖ с костными метастазами на фоне остеопороза и разработана схема профилактики развития остеопороза у пациентов после создания максимальной андрогенной блокады

Впервые оценена степень влияния восстановления оттока мочи из верхних и нижних мочевых путей на эффективность лечения и качество жизни больных диссеминированным РПЖ

Полученные данные сопоставлены с данными группы пациентов для лечения которых применяли гормонотерапию и лечение бисфосфонатами, группы больных для лечения которых применялась гормонотерапия и химиотерапия, группы больных, для лечения которых применялась гормонотерапия, лучевая терапия на область предстательной железы и метастазов в случае их расположения в местах повышенного риска развития патологических переломов и химиотерапия, а также группы пациентов, которым проводились мероприятия паллиативной помощи

Доказана более высокая клиническая эффективность комплексного лечения диссеминированного РПЖ с метастазами в кости у пациентов с остеопорозом Практическая значимость

Применение разработанного лечебно-диагностического алгоритма в клинической работе многопрофильных лечебных учреждений, имеющих лицензию на лечение онкологических больных, позволяет не только продлить жизнь больных диссеминированным РПЖ, но и обеспечить высокое ее качество

Применение лечебной тактики на основе результатов данного исследования позволяет исключить риск костных осложнений у пациентов со сниженной минеральной плотностью костной ткани и метастазами в кости скелета и увеличить срок стабилизации рака предстательной железы Реализация результатов исследования Результаты исследования внедрены в практику Главного военного клинического госпиталя им Н Н Бурденко (г Москва), 2 Центрального военного клинического госпиталя им П В Мандрыка (г Москва), 3 Центрального военного клинического госпиталя им А А Вишневского (г Красногорск, Московской обл), 7 Центрального авиационного военного клинического госпиталя (г Москва)

Кроме того, результаты настоящего исследования используются в процессе последипломного обучения врачей на цикле «Урология» при кафедрах хирургии с курсом урологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ (г Москва) и на кафедре военно-полевой хирургии ММА имени И М Сеченова

Положения, выносимые на защиту.

1 Дополнение к комплексной терапии диссеминированного рака предстательной железы химиотерапии вне зависимости от развития гормонорефрактерности и лучевой терапии на область костных метастазов вне зависимости от наличия болевого синдрома позволяет улучшить качество жизни, увеличить время стабилизации и продолжительность жизни пациентов

2 Своевременная терапия остеопороза позволяет исключить патологические переломы у пациентов с метастазами в кости скелета и сниженной минеральной плотностью костной ткани

3 Адекватное и своевременное восстановление оттока мочи из верхних мочевых путей у пациентов с нарушением пассажа мочи из почек позволяет восстановить их функцию, что в свою очередь делает возможным применение более агрессивных методов лечения

4 Восстановление оттока мочи из мочевого пузыря и адекватного мочеиспускания у пациентов с инфравезикальной обструкцией позволяет улучшить качество жизни больных диссеминированным РПЖ

5 В комплексном лечении больных диссеминированным раком предстательной железы с метастазами с кости целесообразна профилактика снижения минеральной плотности костной ткани вне зависимости от ее состояния на момент диагностики РПЖ

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ в сборниках тезисов докладов научно-практических конференций Главного военного клинического госпиталя им Н Н Бурденко (2004-2007) и пленуме правления Российского общества онкоурологов (2007)

Тема научной работы утверждена на заседании Ученого совета ФГУ «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н Н Бурденко» 5 июня 2007 г (протокол №6) и включена в план научно-исследовательской работы госпиталя

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицы и 8 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы включающего 287 источников (146 отечественных и 141 иностранных источников) и приложения Содержание диссертации Пациенты и методы исследования В основу настоящего исследования вошли данные анализа результатов лечения 124 больных диссеминированным раком предстательной железы, лечившихся в ГВКГ им Н Н Бурденко с 2001 по 2006 г

Пациенты отбирались по следующим критериям

- больные с гистологически подтвержденным диссеминированным РПЖ, имеющие метастазы в кости скелета и данные гистологичесого исследования, в которых указана сумма Глисона,

- наличие метастазов в кости, что подтверждено при остеосцинтиграфии, рентгеновской компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной томографии, при возможности их измерения,

- общесоматический статус пациента по шкале Карновского не менее 60%,

- отсутствие противопоказаний к проведению лучевой терапии на область костных метастазов,

отсутствие противопоказаний к химиотерапии, наличие данных об уровне ПСА крови, наличие данных о дате диагностики заболевания Диагноз рака предстательной железы устанавливался на основании гистологического исследования материала, полученного при мультифокальной биопсии предстательной железы Все пациенты были разделены на четыре группы в зависимости от примененной схемы лечения (табл 1)

Таблица 1

Характеристика групп пациентов

Характеристи Первая Вторая Третья Четвертая

ка групп группа группа группа

группа

(п=29) (п=31) (п=42) (п=22)

Средний 66,07±2,4 67,79±2,1 68,54±2,9 69,27±2,8

возраст

пациентов

(67,9±2,5), лет

Проведенное МАБ+золедроно МАБ+хими МАБ+золедро Мероприя

лечение вая кислота + 0- новая кислота + тия

препараты Са + препараты Са + паллиатив

Вит О, терапия вит Бч + ной

химиотерапия + помощи

лучевая терапия

на ПЖ и

В каждой группе больных были пациенты с нормальной и сниженной минеральной плотностью костной ткани В первой и третьей группах больным проводилось лечение остеопороза (витамин О, + препарат кальция+Зомета 4мг через 21 день)

Все пациенты, вошедшие в исследование, имели сопутствующую патологию различной степени тяжести, по поводу чего наблюдались у соответствующих специалистов и получали специализированное лечение В нашем исследовании большее число пациентов страдали заболеваниями

сердечно-сосудистой патологии, что в полной мере отражает заболеваемость в популяции У всех пациентов тяжесть сопутствующей патологии не влияла на продолжительность жизни и течение основного заболевания В таб 2 представлено распределение сопутствующей патологии в группах

Таблица 2

Распределение сопутствующей патологии в группах исследования

Сопутствующая патология Первая группа, п (%) Вторая группа, п(%) Третья группа, п (%) Четвертая группа, п(%)

Ишемическая болезнь сердца 26 (89,6%) 21 (67,7%) 29 (69,0%) 7(31,8%)

Гипертоническая болезнь 17(58,6%) 24 (77,4%) 17(40,5%) 18(81,8%)

ХОБЛ 5(17,2%) 7 (22,6%) 6(14,1%) 3(13,6%)

Язвенная болезнь желудка и/или двен адцатип ерстной кишки 11 (37,9%) 6(19,3%) 9(21,4%) 4(18,2%)

Сахарный диабет 3(10,3%) 2 (6,4%) 4 (9,5%) 1 (4,5%)

Таким образом, все четыре группы пациентов, вошедшие в настоящее исследование, можно считать равнозначными по возрастным, соматическим, социальным и клиническим характеристикам

Методы клинических исследований Всем пациентам проводилось стандартное обследование, перед которым собирался анамнез и предлагалось заполнить опросник РАСТ-Р для оценки качества жизни больных РПЖ Опросник имеет 5 разделов и 38 вопросов физическое состояние (0-28 баллов), социальное и семейное благополучие (024 балла), эмоциональное (0-24 балла), функциональное состояние (0-28 балла) и 12 дополнительных вопросов касающихся активности пациента в семье и обществе (0-48 баллов) Общесоматический статус пациентов оценивался по

л

индексу Карновского Все пациентам выполнялось исследование сыворотки крови на простатоспецифический антиген (ПСА) каждые 3 мес Для верификации опухоли выполнялась мультифокальная биопсия предстательной

железы под ультазвуковым контролем с последующим гистологическим исследованием полученного материала При обследовании выполнялось ПРИ, УЗИ органов мочеполовой системы с измерением остаточной мочи, компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости и малого таза через каждые 3 мес, магнитно-резонансная томография позвоночного столба и проксимальных отделов бедер через каждые 3 мес, остеосцинтиграфия через каждые 3 мес, денситометрия костей через каждые 3 мес

Лучевая терапия на область предстательной железы проводилась по четырехпольной методике в СОД 64-72 Гр На область костных метастазов в СОД 40 Гр

Лечение диссеминированного рака предстательной железы Оперативное лечение. Под оперативным лечением распространенного РПЖ мы понимаем оперативные вмешательства, направленнные на создание максимальной андрогенной блокады, и операции, выполняемые для лечения осложнений РПЖ За период наблюдения всем пациентам, вошедшим в исследование, в общей сложности выполнено 194 операции Для создания максимальной андрогенной блокады выполнялась двусторонняя орхэктомия 98 (79,03%) и энуклеация паренхимы яичек - 20 (16,13%) больным При развитии острой задержки мочи во время проведения лучевой терапии выполнялась троакарная цистостомия, и в последующем через 1,5 мес после лучевой терапии выполнялась ТУР предстательной железы, при условии, что емкость мочевого пузыря была не менее 150 мл По поводу инфравезикальной обструкции 14 (8,9%) больным была выполнена троакарная цистостомия и ТУР 34 (27,4%) пациентам По поводу макрогематурии и гемотампонады мочевого пузыря 4 пациентам (2 (6,45%) больным второй и 2 (9,1%) четвертой группы) было выполнено высокое сечение мочевого пузыря, ревизия мочевого пузыря, окончательная остановка кровотечения Пациентам со сдавлением и/или прорастанием опухолью мочеточников выполнялось дренирование верхних

мочевых путей посредством чрескожной нефростомии - 15 (12,1%) и/или

»

внутреннего дренирования посредством катетера-стент - 6 (4,84%) В первой группе пациентов у 5 (17,2%) отмечался односторонний гидронефроз, у I (3,45%) пациента был двусторонний гидронефроз Во второй группе у 4

(12,9%) пациентов отмечался односторонний гидронефроз В третьей группе у 8 (19,05%) пациентов был односторонний гидронефроз и у 1 (2,4%) двусторонний В четвертой группе у 5 (22,7%) больных отмечался односторонний гидронефроз и у 2 (9,09%) двусторонний В течение 30 сут после восстановления оттока мочи из верхних мочевых путей у всех пациентов уровни креатинина, калия и мочевины пришли к нормальным значениям, что свидетельствует о разрешении почечной недостаточности У пациентов, которым нарушение функции почек не позволяло провести химиотерапию, после ее разрешения проводилась химиотерапия по установленной схеме

Пациентам с метастазами в шейку бедра при развитии патологических переломов выполнялось эндопротезирование Бесцементные эндопротезы фирмы «В10МБТ» (Англия) установлены 3 пациентам второй группы, эндопротезы «Муру-ЦИТО» (Россия) 2 больным второй группы и 1 пациенту четвертой группы установлен эндопротез «Протек» (Россия) Ни у одного из пациентов, которым было выполнено эндопротезирование, интраоперационных и послеоперационных осложнений не наблюдалось

Сравнительную оценку клинической эффективности хирургического лечения осложнений диссеминированного РШК и симптоматической терапии проводили по нормализации показателей функции почек и суммарного балла по опроснику качества жизни БАСТ-Р от момента установления диагноза до момента смерти пациента или истечения 36 - месячного срока

Консервативное лечение В целях создания максимальной андрогенной блокады в нашем исследовании 6 (4,84%) пациентам из третьей группы применялся препарат золадекс (гозерелин) - 3,6 мг подкожно каждые 28 сут или его депо-форма - 10,8 мг через 84 дня Ни у одного из этих пациентов аллергических реакций на препарат отмечено не было Неотъемлемой частью максимальной андрогенной блокады являются антиандрогены

Все пациенты, включенные в наше исследование, получали нестероидные антиандрогены бикалутамид - 77 (75,5%) пациентов и флутамид - 25 (24,5%) больных Во всех трех группах не было ни одного пациента, у которого бы развились побочные эффекты, требующие отмены антиандрогенов

На момент поступления у всех пациентов выяснялись характер и

11

локализация боли "В первой группе 10 (34,5%) пациентов отмечали боли в промежности, 14 (48,3%) пациентов предъявляли жалобы на боли в костях Во второй группе предъявляли жалобы на боли в промежности 12 (38,7%) больных и 15 (48,4%) отмечали боли в костях В третьей группе у 18 (42,9%) больных отмечались боли в промежности и у 21 (50%) больного боли в костях В четвертой группе у 9 (40,9%) больных отмечались боли в промежности и 16 (72,7%) предъявляли жалобы на боли в костях Пациентам для купирования болевого синдрома в зависимости от его интенсивности применялись не наркотические анальгетики, некодеинсодержащие анальгетики и препараты морфия

Для купирования боли в костях, лечения и профилактики вторичного остеопороза во второй и третьей группах использовалась золедроновая кислота 4 мг каждые 28 сут в комбинации с препаратом кальция - 1000 мг и витамина Э-, - 800 МЕ ежедневно

У пациентов всех наблюдаемых групп в различной степени были нарушения мочеиспускания с наличием как обструктивной, так и ирритативной симптоматики Ирритативная симптоматика преобладала у 9 (31,03%) пациентов первой группы, у И (35,5%) больных второй группы, у 14 (33,3%) пациентов третьем и 7 (31,8%) больных четвертой группы Лечение нарушений мочеиспускания в полном объеме получали только пациенты первой, второй и третьей групп Эффективность лечения у пациентов с острой и хронической задержкой мочи оценивалась по качеству мочеиспускания через 3 сут от начала консервативной терапии Для улучшения мочеиспускания использовались альфа-адреноблокаторы, нестероидные противовоспалительные препараты и венотоники Пациенты которым на фоне консервативной терапии не удалось разрешить хроническую или острую задержку мочи выполнялось оперативное лечение

Во второй группе больным на фоне максимальной андрогенной блокады проводилась химиотерапия по схеме паклитаксел 75 мг/м2 + преднизолон 80 мг каждый 21 день в течение 12 мес В целях предупреждения тяжелых реакций повышенной чуствительности в качестве премедикации использовались преднизолон - 80 мг за 6 ч до введения препарата, циметидин - 300 мг и дифенгидрамин - 50 мг за 30 мин до введения Лечение осложнений

со стороны костно-мозгового кроветворения проводилось при развитии анемии и лейкопении II степени и ниже Ни у одного больного второй группы побочных реакций от химиотерапии, потребовавших её отмены, не было

В третьей группе на фоне максимальной андрогенной блокады проводилась лучевая терапия на область предстательной железы в СОД 64-72 Гр и на область метастазов в СОД до 40 Гр Удовлетворительно перенесли лечение 29 (69,05%) пациентов и 13 (30,95%) больных хорошо перенесли лучевую терапию Лучевая терапия на область костных метастазов при наличии боли в области метастаза проводилась через день параллельно с лучевой терапией на предстательную железу, а при отсутствии боли проводилась отдельным курсом после лучевой терапии на область предстательной железы Острая задержка мочеиспускания во время проведения лучевой терапии развилась у 3 (7,14%) пациентов, что потребовало выполнения троакарной цистостомии в целях восстановления адекватного оттока мочи из мочевого пузыря Этим пациентам через 3 мес после проведенной лучевой терапии для восстановления самостоятельного мочеиспускания выполнена ТУР предстательной железы, и после удаления уретрального катетера у них восстановилось самостоятельное мочеиспускание

Отдельные методы хирургического или нехирургического лечения этого заболевания не приводят к снижению риска его осложнений и не могут обеспечить высокое качество жизни пациента Лечение одних и тех же осложнений как хирургическими, так и терапевтическими методами позволяет снизить частоту побочных эффектов, минимизировать нарушения жизненно важных органов, тем самым повысить качество жизни пациента и использовать более агрессивные методы терапии

Результаты исследования Нами изучены результаты лечения выбранных нами групп больных диссеминированным РПЖ через 36 мес наблюдения При первичном обращении среднее значение общесоматического статуса по шкале Карновского у пациентов первой группы было 62,9%, второй - 65,8%, третьей -60,7%, и четвертой - 69,09% Динамика общесоматического статуса исследованных групп отражена на рис 1

%

□ I группа ESII группа

□ III группа

□ IV группа

мес.

Рис. 1. Общесоматический статус по шкале Карновского Из данных рис. 1 видно, что состояние пациентов третьей группы в течение проведения лечебных мероприятий на 8% хуже, чем у пациентов первой и второй групп. После завершения лучевой и химиотерапии отмечается статистически значимое улучшение состояния больных третьей группы - на 7% по сравнению с больными первой группы и на 9% по сравнению с больными второй группы. Статистически значимая разница более чем в 17% состояния больных третьей и четвертой групп сохраняется весь период наблюдения.

Определение качества жизни пациентов оценивалось по опроснику РАСТ-Р. Средний балл по опроснику при первичном обращении у пациентов первой группы составлял 98,6+11,2, второй - 96,8+7,6, третьей - 95,8+15,3, четвертой - 86,3+17,4. Изменение качества жизни в период наблюдения отражено на рис. 2.

Баллы

160,00 140,00 120,00 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00

-1 группа - II группа

III группа

IV группа

9 12 18 24 36

Рис. 2. Изменение качества жизни по опроснику БАСТ-Р

Из данных рис. 2 видно, что в течение первых 18 мес наиболее высокое качество жизни пациентов первой группы. В течение первых 12 мес отмечается снижение качества жизни у больных второй и третьей групп, что очевидно связано с проведением химиотерапии, лучевой терапии и хирургическим лечением осложнений. Такое изменение качества жизни в течение периода наблюдения свидетельствует об отрицательном влиянии лечения на состояние пациентов во время проведения агрессивных методов и в то же время говорит о высокой их эффективности в лечении РПЖ. Для оценки эффективности лечения и динамического наблюдения за пациентами нами использовалось определение уровня ПСА сыворотки крови. На фоне максимальной андрогенной блокады в течение первого года отмечается снижение среднего уровня ПСА сыворотки крови у больных первой, второй и третьей групп наблюдения ниже 2 нг/мл и сохранялось таковым до 18 месяцев наблюдения. В первой и второй группах через 18 мес. наблюдения отмечается повышение среднего уровня ПСА сыворотки крови. Изменение ПСА крови в течение наблюдения отражено на рис. 3.

нг/мл

375 т 350 + 325 300 275

250 i ...........................—______________¡-*-1 группа

200 II группа

150 i -- — -___ ~ riZZI.'-" III группа i

100 i - ' - - I—Г--:_:—I —, IV группа

мес

Рис. 3. Динамика изменения уровня простатоспецифического антигена в группах исследования.

Из данных рис. 3 видно, что пациенты первой, второй и третьей групп имели значительное снижение ПСА после начала лечения, однако у пациентов первой и второй групп отмечено достоверное повышение его через 12 мес. по сравнению с пациентами третьей группы, у которых повышения ПСА не отмечено до конца наблюдения. А у больных четвертой группы отмечено существенное повышение ПСА, значение которого отражено только до 12 мес. в связи с тем, что 15 (68,2%) больных из группы умерло в течение этого срока. При обследовании всем пациентам выполняли ПРИ и трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ). При первичном ПРИ у 99 (79,84%) пациентов заподозрена опухоль предстательной железы. По данным ТРУЗИ, злокачественная опухоль заподозрена у 15 (51,7%) пациентов первой группы, у 24 (77,42%) пациентов второй группы, у 33 (78,6%) пациентов третьей группы и у 18 (81,82%) больных четвертой группы. В нашем исследовании все пациенты относились к 1" категории по шкале, предложенной М.Б. 8о!о\¥ау в 1988 г., т.е. имели не более 6 метастазов в кости. Изменение количества метастазов в группах наблюдения отражено на рис. 4.

а) 5

О m

С О

ОI группа @ II группа

□ III группа

□ IV группа

12 18 24 36

мес

Рис. 4. Распределение среднего количества метастазов в группах Из данных рис. 4 видно статистически значимое (р>0,05) уменьшение количества метастазов у больных третьей группы по сравнению с пациентами первой, второй и контрольной групп. Эффективность терапии остеопороза в группах производилась посредством денситометрии. В каждой группе больных были пациенты с нормальной минеральной плотностью костной ткани, со остеопенией и остеопорозом. У пациентов с нормальной плотностью костной ткани первой и третьей групп, которые получали бисфосфонаты и препараты кальция с витамином 03, минеральная плотность костной ткани не имела тенденции к снижению на фоне гормональной терапии. У пациентов второй группы отмечалось увеличение величины стандартного отклонения через 9 мес на фоне прогрессирования ракового процесса и гормональной терапии. У больных остеопенией во второй группе отмечалось увеличение стандартного отклонения минеральной плотности косной ткани в течение наблюдения, статистически не отличающееся от средней величины стандартного отклонения больных четвертой группы, а в первой и третьей группах отмечалось снижение величины стандартного отклонения до нормальных значений к 12 мес наблюдения, и после этого срока в первой группе отмечалось снижение минеральной плотности костной ткани до остеопении к 26 мес наблюдения, а в третьей осталось в пределах нормальных значений.

У пациентов с симптомами инфравезикальной обструкции проводилась

консервативная терапия включаюая альфа-адреноблокаторы,

противовоспалительные препараты и венотоники. Больным, которым на фоне

17

консервативной терапии не удалось разрешить хроническую или острую задержку мочи, выполнялось оперативное лечение

У больных с остеопорозом в первой и третьей группах к 18 мес лечения восстановилась минеральная плотность костной ткани до нормальной, затем в первой группе отмечено увеличение стандартного отклонения до остеопении к концу периода наблюдения, а в третьей осталась в пределах нормальных значений У больных четвертой группы с нормальной и сниженной минеральной плотностью костной ткани на фоне прогрессирования ракового процесса в течение всего периода наблюдения отмечалось увеличение стандартного отклонения минеральной плотности костной ткани

При оценке изменения интенсивности боли на фоне лечения у пациентов первой и третьей групп с нормальной и со сниженной минеральной плотностью костной ткани статистически достоверных различий не выявлено В обеих группах как у больных со сниженной, так и с нормальной плотностью костной ткани было отмечено ослабление интенсивности боли на 30% ежемесячно Таким образом, эффективность обезболивающей терапии у больных распространенным РПЖ не зависит от минеральной плотности костной ткани Поэтому применение бисфосфонатов, лучевой терапии и обезболивающих препаратов одинаково эффективно у пациентов со сниженной и нормальной минеральной плотностью костной ткани

По истечении периода наблюдения мы смогли обследовать 17 (58,6%) пациентов первой группы, 19 (61,3%) пациентов второй группы, 31 (73,8%) больного третьей группы и 2 (9,1%) пациентов четвертой контрольной группы При анализе причин смерти пациентов специфическая выживаемость в третьей группе была выше, чем во второй, на 9,9%, выше, чем в первой на 15,4% и выше чем в контрольной группе на 67,3% В период наблюдения непосредственной причиной смерти у 8 (6,4%) пациентов была острая сердечно-сосудистая недостаточность на фоне инфаркта миокарда, у 46 (37,1%) сердечно-сосудистая недостаточность на фоне прогрессирования ракового процесса, и у 1(0,8%) пациента причиной смерти была автотравма Общая и специфическая выживаемость в группах исследования отражена в таб 3

Таблица 3

Распределение общей и специфической выживаемости в группах исследования

Выживаемость Первая группа п=29(%) Вторая группа п=31(%) Третья группа п=42(%) Четвертая группа п=22(%)

Общая трехлетняя выживаемость 17(58,6) 19(61,3) 31 (73,8) 2(9,1)

Специфическая трехлетняя выживаемость 19(65,5) 22 (71,0) 34 (80,9) 3 (13,6)

Общая выживаемость в третьей группе была выше, чем во второй, на 12,5%, выше, чем в первой, на 15,2% и больше, чем в четвертой на 64,7% Из данных табл 3 видно, что наибольшая как специфическая, так и общая выживаемость наблюдалась в третьей группе, для лечения которых применялась комплексная терапия, включающая максимальную андрогенную блокаду, лучевую терапию на область предстательной железы, костных метастазов в случае их расположения в местах повышенного риска развития патологических переломов и независимо от наличия боли, и химиотерапию независимо от гормонорефрактерности

Нами проведен анализ причин смерти пациентов исследованных групп В

первой группе по истечении периода наблюдения у 2 (6,9%) пациентов

непосредственной причиной смерти явилась острая сердечно-сосудистая

недостаточность на фоне инфаркта миокарда и у 10 (34,5%) пациентов

непосредственной причиной смерти явилась острая сердечно-сосудистая

недостаточность на фоне прогрессирования ракового процесса Во второй

группе у 1 (3,2%) больного причиной смерти явилась автотравма, у 2 (6,4%) -

сердечно-сосудистая недостаточность на фоне инфаркта миокарда и у 9 (29%) -

сердечно-сосудистая недостаточность на фоне прогрессирования ракового

процесса В третьей группе у 3 (7,1%) больных причиной смерти была острая

сердечно-сосудистая недостаточность на фоне инфаркта миокарда и у 8

(19,0%) прогрессирование ракового процесса В четвертой группе у 1 (4,5%)

пациента причиной смерти была острая сердечно-сосудистая недостаточность

на фоне инфаркта миокарда и у 19 (86,4%) прогрессирование ракового

19

процесса При анализе качества жизни больных исследованных нами групп, у пациентов третьей группы к 18 мес наблюдения качество жизни на 42,2% было выше, чем у больных контрольной группы У пациентов, которым проводилось комбинированное лечение (больные первой и второй групп), качество жизни, по данным опросника РАСТ-Р, было ниже, чем в третьей, на 13,3 и 26,3% соответственно

На основании вышеизложенного можно сказать, что лечение диссеминированного РПЖ должно включать максимальную андрогенную блокаду, на фоне которой при отсутствии противопоказаний необходимо проведение лучевой терапии на область предстательной железы и пути лимфооттока, независимо от наличия боли на область костных метастазов в случае их расположения в местах повышенного риска развития патологических переломов Для профилактики вторичного остеопороза, развития патологических переломов и купирования боли в костях в лечении необходимо комбинировать препараты кальция и витамина с введением золедроновои кислоты каждые 28 сут Своевременное и адекватное восстановление оттока мочи из мочевых путей позволяет разрешить или предотвратить почечную недостаточность, которая является противопоказанием для более агрессивного лечения При выборе метода дренирования следует учитывать не изменение качества жизни, а технические возможности выполнения и адекватность дренирования Также независимо от гормонорефрактерности и локализации костных метастазов в комплексной терапии необходимо использовать химиотерапию по схеме доцетакссл - 75 мг/м2+преднизолон 80 мг через каждые 3 недели в течение 12 мес На основании данных полученных в работе разработан алгоритм диагностики и лечения, больных диссеминированным раком предстательной железы

Рис.5 Алгоритм диагностики и лечения

выводы

1 Выявлена прямая корреляционная связь между комплексным лечением РПЖ (МАБ, лучевая терапия на область предстательной железы, на область метастазов, локализация которых повышает риск костных осложнений, витамин 03 и препарат кальция на фоне инфузий золедроновой кислоты и химиотерапия) и продолжительностью жизни данной категории больных При выявлении отдаленных метастазов и назначении комплексного лечения по указанной схеме срок стабилизации увеличивается на 1,5±0,6 года по сравнению с больными, не получающими такое лечение, улучшается качество жизни и увеличивается ее срок на 1,7±0,6 года

2 Включение в состав комплексного лечения больных диссеминированным раком предстательной железы лучевой терапии на область костных метастазов, химиотерапии, бисфосфонатов и препаратов кальция с витамином увеличивает время стабилизации в 1,3 раза, позволяет у 92% больных не допустить развития вторичного остеопороза, снижая риск развития патологических и спонтанных переломов на 17,3% у пациентов со сниженной и нормальной минеральной плотностью костной ткани

3 Применение химиотерапии в течение 12 мес (доцетаксел 75 мг/м2 + преднизолон 80 мг каждые 3 недели) через 1,5 мес после лучевой терапии, вне зависимости от гормонорефрактерности рака предстательной железы, несмотря на снижение качества жизни пациента, позволяет увеличить продолжительность жизни в среднем на 1-1,2 года

4 Своевременное и адекватное дренирование верхних мочевых путей у пациентов с уретерогидронефрозом позволяет у 93% пациентов исключить нарушение функции почки (почек) как фактора, влияющего на определение тактики лечения, а значит, применить более широкий спектр лечебных метоприятий, а трансуретральная резекция у больных с инфравезикальной обструкцией в 98% случаев позволяет восстановить самостоятельное мочеиспускание, улучшить качество жизни и обеспечить полную медицинскую реабилитацию пациентов с РПЖ

5 Применение в практике алгоритма диагностики и лечения больных распространенным гормонозависимым раком предстательной железы позволяет точно установить стадию заболевания, улучшить качество жизни

пациентов, увеличить время до потери независимости более чем в 1,7 раза и своевременно диагностировать осложнения заболевания, прогрессию рака и развитие гормонорефрактерности

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При установлении диагноза рака предстательной железы в целях уточнения распространенности процесса необходимо выполнять сцинтиграфию костей скелета и при наличии очага гиперфиксации РФП более 32% дополнять обследование МРТ и/или КТ заинтересованной области и как стандартное дополнение МРТ позвоночника и тазобедренных суставов

2 После установления диагноза рака предстательной железы при отсутствии показаний к радикальному оперативному лечению в комплексное лечение пациентов следует включать препараты кальция с содержанием кальция не менее 1000 мг в сутки во время еды и витамина D^ 800 ME в сутки, независимо от минеральной плотности костной ткани, постоянно

3 У пациентов с костными метастазами в позвоночнике и/или проксимальных частях бедренных костей независимо от наличия боли с целью профилактики костных осложнений следует включать лучевую терапию на область метастаза в разовой очаговой дозе 3-4 Гр с СОД до 40 Гр

4 При развитии патологического перелома для улучшения качества жизни пациента и увеличения времени до потери независимости следует выполнять оперативное лечение (эндопротезирование, стабилизирующие операции на позвоночнике)

5 Больным диссеминированным раком предстательной железы с метастазами в кости через 1,5 мес после проведения лучевой терапии для снижения риска прогрессирования заболевания до минимума следует проводить химиотерапию по схеме доцетаксел 75 мг/м2 + преднизолон 80 мг через каждые 3 недели в течение 12 мес

6 При наличии у больного раком предстательной железы нарушения оттока мочи из верхних мочевых путей следует восстановить адекватный отток независимо от наличия почечной недостаточности Метод отведения мочи необходимо выбирать в зависимости от возможности его технического выполнения, желания пациента и степени нарушения функции почки

Вероятность снижения качества жизни не должна влиять на выбор метода отведения мочи

7 Восстановление адекватного самостоятельного мочеиспускания у больных диссеминированным раком предстательной железы с инфравезикальной обструкцией необходимо выполнять после начала гормонального лечения либо через 1,5 мес после завершения лучевой терапии В других случаях восстановление адекватного оттока мочи из мочевого пузыря необходимо выполнять посредством троакарной цистостомии либо высокого сечения мочевого пузыря и цистостомии

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Возможности лечения пациентов с диссеминированным раком

предстательной железы (Обзор литературы) // Воен -мед журн - 2006 - №6 -С 39-45 (соавт Л В ,Шаплыгин, Д В Фурашов А С Девятое, Д М Монаков)

2 Злокачественные опухоли мочеполовой системы при первично-множественных опухолях // Онкоурология - 2007 - №3 - С 5-9 (соавт Л В Шаплыгин, Л Н Зеркалов, Д В Фурашов)

3 Качество жизни больных распространенным раком предстательной железы // Матер науч практ конф Роль Московской гошпитали в становлении и развитии отечественного государственного больничного дела, медицинского образования и науки М , 2007 - С 312 (соавт Л В Шаплыгин, Т В Галицкий)

4 Злокачественные опухоли мочеполовой системы при первично-множественных опухолях // Матер науч практ конф Роль Московской гошпитали в становлении и развитии отечественного государственного больничного дела, медицинского образования и науки М, 2007 - С 313 (соавт Л В Шаплыгин, Т В Галицкий)

5 Урофлоуметрия в динамическом наблюдении пациентов после радикальной простатэктомии // Матер науч практ конф Роль Московской гошпитали в становлении и развитии отечественного государственного больничного дела, медицинского образования и науки М , 2007 - С 301 (соавт. Л В Шаплыгин, Т В Галицкий)

6 Профилактика острой задержки мочи в раннем послеоперационном периоде // Мат Науч практ конф Неотложная медицинская помощь

24

состояние, проблемы, перспективы развития М, - 2004 - С 165 (соавт Л В Шаплыгин, Д М Монаков, Д В Фурашов, И Ц Скоробогатый, А М Клопот, А А Сиваков)

7 Неотложные состояния при раке предстательной железы // Мат Науч практ конф Неотложная медицинская помощь состояние, проблемы, перспективы развития М, - 2004 - С 172 (соавт Л В Шаплыгин, Д М Монаков, Д В Фурашов, И Ц Скоробогатый, А М Клопот, И А Анпилогов, А А Сиваков)

8 Эректильная дисфункция у больных перенесших радикальную простатэктомию по поводу рака предстательной железы // Мат Науч практ конф Неотложная медицинская помощь состояние, проблемы, перспективы развития М , - 2004 - С 175 (соавт Л В Шаплыгин, М В Лысенко, Д В Фурашов, Д М Монаков, И Ц Скоробогатый)

9 Острые нарушения мочеиспускания у больных перенесших радикальную простатэктомию по поводу рака предстательной железы // Мат Науч практ конф Неотложная медицинская помощь состояние, проблемы, перспективы развития М, - 2004 - С 176 (соавт Л В Шаплыгин, Д М Монаков, Д В Фурашов, И Ц Скоробогатый, А М Клопот, А А Сиваков)

10 Осложнения трансректальной биопсии предстательной железы // Мат Науч практ конф Неотложная медицинская помощь состояние, проблемы, перспективы развития М,-2004 -С 178 (соавт Л В Шаплыгин, Д М Монаков, Д В Фурашов, А М Клопот, А А Сиваков)

11 Опыт лечения локализованного рака предстательной железы у пожилых пациентов // Мат Науч практ конференции Актуальные проблемы клинической онкологии М, - 2005 - С 130 (соавт Л В Шаплыгин, Д В Фурашов)

12 Динамика изменения объема мочевого пузыря после лучевой терапии по поводу рака предстательной железы // Мат Науч практ конференции Актуальные проблемы клинической онкологии М, - 2005 - С 164 (соавт Л В Шаплыгин, Д В Фурашов, И А Анпилогов, А М Клопот, С И Антипушин)

13 Неоадьювантная гормональная терапия перед радикальной простатэктомией // Мат Науч практ конференции Актуальные проблемы

клинической онкологии М, - 2005 - С 161 (соавт Л В Шаплыгин, А М Клопот)

14 Влияние объема предстательной железы на продолжительность недержания мочи у больных, перенесших радикальную простатэктомию // Мат Науч практ конференции Актуальные проблемы клинической онкологии М , - 2005 - С 207 (соавт Л В Шаплыгин, Д В Фурашов, А М Клопот, И Ц Скоробогатый)

15 Применение бусерелина депо у больных раком предстательной железы // Мат Науч практ конференции Актуальные проблемы клинической онкологии М , - 2005 - 186с (соавт И Ц Скоробогатый, А М Клопот, С И Антипушин)

16 Сравнительная характеристика лучевых методов диагностики опухолей предстательной железы // Материалы научно-практической конференции «Высокоспециализированная медицинская помощь» Москва -2006 - С 248 (соавт Д В Фурашов, И Ц Скоробогатый)

СЕГЕДИН Роман Евгеньевич

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 27.03 2008 Бумага «БуеЮСору» Ризография Тираж 100 экз Зак 763

Издано научно-методическим центром Главного военного клинического госпиталя имени академика Н Н Бурденко 105229, Москва, Госпитальная пл, 3

Отпечатано в типографии ГВКГ им НН Бурденко 105229, г Москва, Госпитальная пл, д 3

Рак предстательной железы (РПЖ) все чаще называют глобальной проблемой здоровья (Лопаткин Н.А., 2005; Лоран О.Б., 2001).

На современном этапе развития онкологии ни одна злокачественная опухоль не подвергается такому всестороннему изучению, как рак предстательной железы (Переверзев А.С., Сергиенко Н. Ф., 2005; Andrew W.R. et al., 2005).

Изучение динамики заболевания РПЖ на протяжении 25 лет доказало неуклонный рост заболеваемости почти во всех странах мира. В ряде стран в структуре онкологических заболеваний выходит на второе место после рака легких, а в США - на первое место (Матвеев Б. П., 2003; Велиев Е. И., 2004).

Средний возраст заболевших по данным разных литературных источников составляет от 64 до 72 лет (Григорьев М.Э., 2002; Матвеев Б.П., 2003; Лоран О.Б.,2004; Green K.L. et al., 2004).

Введение программ скрининга привело к увеличению выявления случаев РПЖ на тех стадиях, когда возможно полное избавление больного от заболевания при своевременном лечении (Пушкарь Д.Ю., 2003; Andrew W.R. et al., 2005).

Достоверная диагностика распространенности патологического процесса на основании данных клинического обследования крайне важна для выбора метода лечения (Петров С. Б., 2005). За последние годы проведено значительное количество исследований, направленных на изучение взаимосвязи различных клинических факторов с результатами патоморфологических исследований материалов, полученных при выполнении радикального оперативного лечения; однако четкой концепции о возможности точной диагностики распространенности РПЖ до настоящего времени не выработано (Харченко В.П., 2005; Febbo P.G. et al., 2000).

Повышение выявляемое™ бессимптомного и латентного РПЖ в конце 1980-х годов было связано с внедрением в практику определения простатического специфического антигена (ПСА) сыворотки крови (Матвеев Б.П., 2003; Велиев Е.И., 2004).

В настоящее время широко применяются следующие методы скрининга РПЖ: пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование, определение изоформ простатоспецифического антигена, но ни один из методов не позволяет точно определить, локализованный это РПЖ или распространенный (Пушкарь Д. Ю., 2003; Green K.L. et al., 2004).

Проблема РПЖ содержит множество нерешенных вопросов, касающихся диагностики, стадирования заболевания, гистологической градации, эффективности лекарственной и лучевой терапии, показаний к оперативному лечению. Однако разработка и внедрение в клиническую практику новых молекулярно-биологических методов диагностики и способов лечения этого заболевания отстают от возрастающих потребностей (Зезеров Е. Г., 2001; Лоран О. Б., 2004).

В России от 60 до 80% больных РПЖ при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы, что говорит о низких возможностях клиницистов в выявлении локализованного и местно-распространённого рака предстательной железы (Матвеев Б.П., 2001; Сивков А.В., 2004). Это связано с тем, что в настоящее время нет метода диагностики, с помощью которого можно достоверно определить наличие у пациента локализованной формы РПЖ. Значительные усилия направлены на выявление РПЖ на ранних стадиях и на предотвращение метастазирования или рецидива рака после лечения (Пушкарь Д.Ю., Бор-мотин А.В., 2003).

С 1937 г., когда С. Huggins и С. Hodges показали зависимость опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови, гормонотерапия является основным методом лечения генерализованного рака предстательной железы (Русаков И.Г. с соавт., 2000; Карякин О.Б. с соавт., 2001).

Лечение больных распространённым раком предстательной железы является в настоящее время самой сложной и во многом не решенной проблемой. Среди гормонально зависимых опухолей РПЖ является наиболее чувствительным к гормональной терапии. В настоящее время роль максимальной андрогенной блокады продолжает обсуждаться в связи с гетерогенностью РПЖ (Велиев Е.И.,2001).

Часто прогрессирование заболевания обусловлено не только неадекватностью терапии, но и ростом клона андрогенонезависимых клеток РПЖ на фоне вторичной гормонорезистентности (Abrahamson P. et al., 1999).

Еще более сложной проблемой является лечение РПЖ, когда опухоль изначально резистентна к гормональной терапии. Таких пациентов около 15-20% (БухаркинБ.В., 2001).

Для лечения диссеминированного РПЖ используется гормоно-, химио- и лучевая терапия, которые могут проводиться, как амбулаторно, что экономически более выгодно, так и в стационарных условиях, в зависимости от тяжести состояния пациента и осложнений как самого заболевания, так и осложнений его лечения (Ефименко Н.А., с соавт., 2002, Ушаков И.И., 2005).

Некоторые методы лечения РПЖ и его осложнений (гормонального, лучевого, хирургического) применяются как с паллиативной, так и симтоматической целью. Возможности и характер объема медицинской помощи на этапе про-грессирования заболевания после периода эффективного паллиативного лечения по сути своей имеют цель облегчить страдания больного в терминальных стадиях заболевания (Карелин М.И., 2001).

Лечение больного диссеминированным РПЖ представляет сложную и во многом не решенную проблему, и на современном этапе развития медицины не позволяет добиться полной регрессии заболевания, а большей своей частью имеет цель увеличить продолжительность жизни данной категории больных и улучшить ее качество (Петров С.Б., 2006).

Качество жизни - интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования здорового или больного человека, основанная на его субъективном восприятии (Новик А.А., 2004). Качество жизни является вторым по значимости (после выживаемости) критерием результатов оценки противоопухолевой терапии и является более важным показателем, чем первичный опухолевый ответ (Шаплыгин JI.B. с соавт., 2005). Для функциональной оценки качества жизни больных РПЖ используется опросник FACT-P, специально разработанный для пациентов с метастатическим РПЖ (Петров С.Б. с соавт., 2006).

Цель исследования — улучшить результаты лечения больных распространенным раком предстательной железы.

Задачи исследования:

1. Выявить корреляционные связи между комплексным лечением больных диссеминированным раком предстательной железы и продолжительностью их жизни.

2. Доказать преимущества комплексного лечения больных диссеминированным раком предстательной железы с метастазами в кости скелета как при нормальной, так и при сниженной минеральной плотности костной ткани.

3. Уточнить показания и сроки назначения второй линии терапии распространённого рака предстательной железы.

4. Изучить влияние своевременного и адекватного дренирования мочевых путей на эффективность лечения и качество жизни больных диссеминированным раком предстательной железы.

5. Разработать алгоритм диагностики и лечения больных диссеминированным раком предстательной железы.

Научная новизна исследования заключается в том, что нами впервые проведен анализ эфективности комплексного лечения диссеминированного РПЖ.

Изучено взаимное влиние различных методов лечения, включающих гормональную терапию, лучевую терапию на область предстательной железы, пути регионарного лимфооттока и костные метастазы, и применение бисфосфонатов в сочетании с препаратами кальция и витамином D3.

Впервые изучена эффективность комбинирования химиотерапии распространенного гормонозависимого рака предстательной железы с лучевой и гормональной терапией.

Впервые изучена эффектиность лечения больных распространенным РПЖ с костными метастазами на фоне остеопороза и разработана схема профилактики развития остеопороза у пациентов после создания максимальной андрогенной блокады.

Впервые оценена степень влияния восстановления оттока мочи из верхних и нижних мочевых путей на эффективность лечения и качество жизни больных диссеминированным РПЖ.

Полученые данные сопоставлены с данными группы пациентов для лечения которых применяли гормонотерапию и лечение бисфосфонатами, группы бол-ных для лечения которых применялась гормонотерапия и химиотерапия, группы больных, для лечения которых применялась гормонотерапия, лучевая терапия на область предстательной железы и метастазы в случае их расположения в местах повышенного риска развития переломов, и химиотерапия, а также группы пациентов, которым проводились мероприятия паллиативной помощи.

Доказана более высокая клиническая эфективность комплексного лечения диссеминированного РПЖ с метастазами в кости у пациентов с остеопорозом.

Практическая значимость исследования заключается в том, что в клинической работе многопрофильных лечебных учреждений, имеющих лицензию на лечение онкологических больных, могут быть использованы результаты данной работы для адекватного лечения больных диссеминированным РПЖ, позволяющей не только продлить жизнь данной категории пациентов, но и обеспечить высокое ее качество.

На основе полученных данных разработан алгоритм диагностики и лечения, больных диссеминированным раком предстательной железы с метастазами в кости скелета.

Применение лечебной тактики на основе результатов данного исследования позволяет исключить риск костных осложнений у пациентов со сниженной минеральной плотностью костной ткани и метастазами в кости скелета. Положения, выносимые на защиту:

1. Дополнение к комплексной терапии диссеминированного рака предстательной железы химиотерапии вне зависимости от развития гормонорефрак-терности и лучевой терапии на область костных метастазов вне зависимости от наличия болевого синдрома позволяет улучшить качество жизни, увеличить время стабилизации и продолжительность жизни пациентов.

2. Своевременная терапия остеопороза позволяет исключить патологические переломы у пациентов с метастазами в кости скелета и сниженной минеральной' плотностью костной ткани.

3. Адекватное и своевременное восстановление оттока мочи из верхних мочевых путей у пациентов с нарушением пассажа мочи из почек позволяет восстановить их функцию, что в свою очередь делает возможным применение более агрессивных методов лечения.

4. Восстановление оттока мочи из мочевого пузыря и адекватного мочеиспускания у пациентов с инфравезикальной обструкцией позволяет улучшить качество жизни больных диссеминированным РПЖ.

5. В комплексном лечении больных диссеминированным раком предстательной железы с метастазами с кости целесообразна профилактика снижения минеральной плотности костной ткани вне зависимости от ее состояния на момент диагностики РПЖ.

Реализация работы. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ в сборниках тезисов докладов научно-практических конференций Главного военного клинического госпиталя им. акад. Н.Н. Бурденко (20032007) и Пленума правления Российского общества урологов (2006).

Тема научной работы утверждена на заседании ученого совета ФГУ Главного военного клинического госпиталя им.Н.Н.Бурденко 5 июня 2007г. протокол №6) и включена в план научно-исследовательской работы госпиталя. Результаты исследования внедрены в практику Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко (г.Москва), 2 Центрального военного клинического госпиталя им. П.В. Мандрыка (г.Москва), 3 Центрального военного клинического госпиталя им. А.А. Вишневского (г. Красногорск, Московской обл.), 7 Центрального авиационного военного клинического госпиталя (г. Москва), Главного клинического военного госпиталя ФСБ РФ (г.Галицино).

Кроме того, результаты настоящего исследования используются в процессе последипломного обучения врачей на цикле «Урология» при кафедрах хирургии с курсом урологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ (г. Москва) и на кафедре военно-полевой хирургии ММА им. Сеченова.

Автор выражает глубокую признательность своему научному руководителю - начальнику урологического центра Главного военного клинического госпиталя им. акад. Н.Н. Бурденко, заслуженному врачу РФ, доктору медицинских наук, профессору JI.B. Шаплыгину.

Огромную благодарность за оказанную помощь и поддержку в выполнении настоящего исследования выражаю начальнику Государственного института усовершенствования врачей МО ФР, доктору медиинских наук, профессору Решетникову Владимиру Анатольевичу, начальнику ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, доктору медицинских наук, профессору Максимову Игорь Борисовичу, а также заместителю начальника ГВКГ им Н.Н. Бурденко по медицинской части, заслуженному врачу РФ, доктору медицинских наук, профессору Вячеславу Николаевичу Ардашеву и всем сотрудникам урологического, радиологического и травматологического центров ГВКГ им. Н.Н. Бурденко.

ВЫВОДЫ

1. Выявлена прямая корреляционная связь между комплексным лечением РПЖ (МАБ, лучевая терапия на область предстательной железы, на область метастазов, локализация которых повышает риск костных осложнений, витамин D и препарат кальция на фоне инфузий золедроновой кислоты и химиотерапия) и продолжительностью жизни данной категории больных. При выявлении отдаленных метастазов и назначении комплексного лечения по указанной схеме срок стабилизации увеличивается на 1,5±0,6 года по сравнению с больными, не получающими такое лечение, улучшается качество-жизни и увеличивается ее срок на 1,7±0,6 года.

2. Включение в состав комплексного лечения больных диссеминированным раком предстательной железы лучевой терапии на область костных метастазов, химиотерапии, бисфосфонатов и препаратов кальция с витамином D увеличивает время стабилизации в 1,3 раза, позволяет у 92% больных не допустить развития вторичного остеопороза, снижая риск развития патологических и спонтанных переломов на 17,3% у пациентов со сниженной и нормальной, минеральной плотностью костной ткани.

3. Применение химиотерапии в течение 12 месяцев (доцетаксел 75 мг/м2 + преднизолон 80 мг. каждые 3 недели) через 1,5 месяца после лучевой терапии вне зависимости от гормонорефрактерности рака предстательной железы, несмотря на снижение качества жизни пациента, позволяет увеличить продолжительность жизни в среднем на 1-1,2 года.

4. Своевременное и адекватное дренирование верхних мочевых путей у пациентов с уретерогидронефрозом позволяет у 93% больных исключить нарушение функции почки (почек) как фактора, влияющего на определение тактики лечения, а значит, применить более широкий спектр лечебных метоприятий; а трансуретральная резекция у больных с инфравезикальной обструкцией в 98% случаев позволяет восстановить самостоятельное мочеиспускание, улучшить качество жизни и обеспечить полную медицинскую реабилитацию пациентов с РПЖ.

5. Применение в практике алгоритма диагностики и лечения больных распространенным гормонозависимым раком предстательной железы позволяет точно установить стадию заболевания, улучшить качество жизни пациентов, увеличить время до потери независимости более чем в 1,7 раза и своевременно диагностировать осложения заболевания, прогрессию рака и развитие гормоно-рефрактерности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При установлении диагноза рака предстательной железы с целью уточнения рапространенности процесса необходимо выполнять сцинтиграфию костей, скелета и при наличии очага гиперфиксации РФП более 32% дополнять обследование МРТ и/или КТ заинтересованной области и как стандартное дополнение МРТ позвоночника и тазобедренных суставов.

2. После установления диагноза рака предстательной железы при отсутствии показаний к радикальному оперативному лечению в комплексное лечение пациентов следует включать кальций не менее 500 мг 2 раза в сутки во время еды и витамин D 800 ME в сутки, независимо от минеральной плотности костной ткани, постоянно.

3. У пациентов с костными метастазами в позвоночнике и/или проксимальных частях бедренных костей независимо от наличия боли с целью профилактики костных осложнений следует включать лучевую терапию на область метастаза в разовой очаговой дозе 3-4 Гр с СОД до 40 Гр.

4. При развитии патологического перелома с целью улучшения качества жизни пациента и увеличения времени до потери независимости следует выполнять оперативное лечение (эндопротезирование, стабилизирующие операции на позвоночнике).

5. Больным диссеминированным раком предстательной железы с метастазами в кости через 1,5 месяца после проведения лучевой терапии для снижения риска прогрессирования заболевания до минимума следует проводить химиотерапию по схеме доцетаксел 75 мг/м + преднизолон 80 мг. через каждые 3 недели в течение 12 месяцев.

6. При наличии у больного раком предстательной железы нарушения оттока мочи из верхних мочевых путей следует восстановить адекватный отток независимо от наличия почечной недостаточности. Метод отведения мочи необходимо выбирать в зависимости от возможности его технического выполнения, желания пациента и степени нарушения функции почки. Вероятность снижения качества жизни не должна влиять на выбор метода отведения мочи.

7. Восстановление адекватного самостоятельного мочеиспускания у больных диссеминированным раком предстательной железы с инфравезикальной обструкцией необходимо выполнять после начала гормонального лечения либо через 1,5 месяца после завершения лучевой терапии. В других случаях восстановление адекватного оттока мочи из мочевого пузыря необходимо выполнять посредством троакарной цистостомии либо высокого сечения мочевого пузыря и цистостомии.