Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация лечебной тактики и доклиническое прогнозирование гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения

На правах рукописи

ХОМЕНКО НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

Оптимизация лечебной тактики и доклиническое прогнозирование гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения

14.00.01. - акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ

Иркутск, 2005 г.

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Красноярская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук

Филиппов Олег Семенович

Белокршшцкая Татьяна Евгеньевна Кравчук

Нина Викторовна

Ведущая организация:

Сибирский государственный медицинский университет (г. Томск)

Защита состоится « ___»_2005 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 001.038.02 при ГУ Научный Центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН (664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16)

Автореферат разослан « 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

И.М. Мадаева

мое-у

/S>M6

mwbn

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Гнойно-септические заболевания (ГСЗ) продолжают оставаться одной из актуальных проблем современного акушерства. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в борьбе с инфекцией, она по-прежнему имеет существенный удельный вес в структуре материнской заболеваемости и смертности.

На современном этапе отмечается рост гнойно-септических осложнений (ГСО) носле операции кесарево сечение в связи с увеличением хронических экстратштальных и генитальных заболеваний среди беременных. В структуре гнойно-септических осложнений преобладает эндометрит, который встречается у 0,5-8% родильниц после самостоятельных родов и у 6,6-59% женщин после операций кесарева сечения и являеюя причиной генерализации инфекции и формирования неполноценного рубца на матке. У каждой десятой родильницы эндометрит после кесарева сечения имеет затяжное торпидное течение. Происходит микроабсцедирование в зоне швов, что ведет к расхождению краев раны и формированию неполноценного рубца на матке. Процесс может получить дальнейшее распространение с образованием панметрита, гнойных тубоовариальных образований, гнойно-инфильтративного параметрита, перитонита и сепсиса [БЛ. Гуртовой, 1999; А.Н. Стрижаков и соавт., 2000; JIM. Комиссарова, 1999; В.И. Краснопольский и соавг, 2001; Z. Rafique, К. U. Shibli, I. F. Rüssel et al., 2002].

По данным разных авторов в структуре причин материнской смертности на долю инфекционной патологии приходится 13-15% [А.Н. Стрижаков и соавт, 2000; В.Н. Серов, 2001; И.М. Миров, 2000; Е.А. Чернуха, 2003; А.Т. Егорова, 2002].

В Красноярском крас за период 2002-2003г.г. частота послеродовых гнойно-септических осложнений увеличилась с 1,63 до 1,9 (по РФ - 1,29) на 1000 родов. Существует необходимость в разработке дополнительных медико-организационных, социально-гигиенических и экономических мероприятий по дальнейшему снижению и профилактике возникновения гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения. Это определило цель и задачи исследования. Цель исследования:

Снижение частоты гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения путем использования метода индивидуального прогнозирования с помощью искусственных нейронных сетей.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения.

2. Выявить факторы, влияющие на частоту гнойно-септических осложнений после операции кесарево сечение.

3. Разработать метод вероятностного прогноза возникновения гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения для формирования групп риска на основе нейросетевого моделирования.

4. Разработать оптимальный алгоритм ведения женщин с гнойно-септическими осложнениями после операции кесарево сечение.

Научная новизна.

Изучена частота гнойно-септических осложнений после родоразрешения путем операции кесарево сечение.

Выявлены социально-экономические и медико-биологические факторы, влияющие на частоту и степень тяжести гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения в Красноярском крае.

Разработан и внедрен способ прогнозирования гнойно-септических осложнений после операции кесарево сечение с использованием нейронных сетей.

Практическая значимость работы.

Для практического здравоохранения предложен способ вероятностного прогноза возникновения гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения на основе использования искусственных нейронных сетей, который позволит врачам формировать группы высокого риска развития данной патологии для проведения комплекса лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты и тяжести шойно-септических осложнений после операции кесарево сечение.

Разработан оптимальный алгоритм ведения женщин с гнойно-септическими осложнениями после абдоминального родоразрешения, что позволит снизить частоту органоуносящих операций. Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В структуре осложнений абдоминального родоразрешения гнойно-септические осложнения в изучаемой популяции составляют 31,1%.

2. Среди факторов риска возникновения гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения наиболее значимыми являются неустойчивое семейное положение, употребление наркотиков и курение, работа на промышленных предприятиях, заболевания мочевыводящей, эндокринной системы, гепатит В и С, бесплодие, эндометрит в анамнезе, миома матки,

нарушения менструального цикла, отягощенный акушерский анамнез повторными беременностями и родами, рубец на матке, экстренное родоразрешение при сроке гестации от 29 до 36 недель, угроза прерывания в поздние сроки настоящей беременности, тяжелый гестоз, ПОНРП, диагностические, лечебные и организационные ошибки при оказании медицинской помощи на всех ее этапах.

3. Использование метода раннего прогнозирования возникновения гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения, разработанного на основе нейросетевого моделирования позволяет формировать «группы высокого риска» и проводить комплекс лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение данной патологии.

4. Разработанный оптимальный алгоритм ведения пациенток в сформированных группах высокого риска позволяет повысить эффективность лечебных мероприятий при гнойно-септических осложнениях после абдоминального родоразрешения и добиться уменьшения числа органоупосящих операций.

Апробация работы и публикации.

Результаты работы доложены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции «Септические осложнения в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Томск, 2004г.), на краевой конференции акушеров-гинекологов (Красноярск, 2004), на научно-практической конференции Краевой клинической больницы (Красноярск, 2004), на конференции молодых ученых «Аспирантские чтения - 2004» (Самара, 2004).

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

По результатам исследований подготовлено и внедрено в работу родовспомогательных лечебно-профилактических учреждений Красноярского края информационное письмо «Пути оптимизации лечебной тактики послеродовых гнойно-септических осложнений» с грифом Управления здравоохранения администрации Красноярского края.

«Способ прогнозирования развития гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения путем формирования групп риска с применением искусственных нейронных сетей» внедрен в работу лечебно-профилактических учреждений края.

Результаты работы доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии по педиатрии, акушерству и гинекологии, г. Красноярск 2005. Внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в работу поликлиники ГУЗ Краевая клиническая больница, МУЗ родильный дом №1, женская консультация

№№1,2,3, МРПЦ г.г. Канска и Ачинска, а также используются в учебном процессе кафедр акушерства и гинекологии КрасГМА. Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Указатель литературы включает 250 источников, в том числе 174 отечественных и 76 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 33 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнена с 2002 по 2005 год в рамках отраслевой программы Министерства Здравоохранения и социального развития РФ "Разработка новых и усовершенствование существующих технологий ведения беременности, родов, неонатального периода и хирургического лечения гинекологических заболеваний у женщин с сочетанными формами патологии" (договор № 001/082/001) на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета КрасГМА, имеет государственную регистрацию за № 01980009428. Этапы выполнения исследования представлены на рис. 1.

Оценка частоты кесарева сечения в изучаемых популяциях

__ I [ ____

Определение частоты гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения (дескриптивный этап)

Изучение факторов риска, влияющих на частоту гнойно-септических осложнений (аналитический этап)

Разработка и внедрение оптимального алгоритма ведения женщин с гнойно-септическими осложнениями после кесарева сечения. Оценка влияния способа лечения на частоту органоуносящих операций.

Разработка метода индивидуального прогнозирования возникновения гнойно-септических осложнений на основе нейросетевого моделирования

Рис. 1. Дизайн исследования

Задачи настоящего исследования определили необходимость использования клинического, системного подхода, логического анализа, нейросетевого моделирования и статистического методов исследования.

На первом этапе изучена частота кесарева сечения в Красноярском крае на основе данных государственной статистики. Определены районы - г.Канск и г.Ачинск, на территории которых расположены межрайонные перинатальные центры, с наиболее высокими показателями частоты абдоминального родоразрешения в регионе.

На втором этапе на основе ретроспективного анализа истории родов женщин, перенесших операцию кесарево сечение, определена частота гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения. В исследование включены 1331 беременная г. Канска и 1428 беременных г.Ачинска, родоразрешенных путем операции кесарево сечение. Формирование выборки проводилось сплошным методом. В дальнейшем из исходной совокупности были сформированы 2 группы. В основную группу вошли 859 женщин с выявленными гнойно-септическими осложнениями после операции кесарево сечение, в контрольную - 859 женщин, отобранных по методу копия-пара из 1897 пациенток с неосложненным послеоперационным периодом. Средний возраст беременных женщин составил 24,6±1,1 лет, не отличаясь достоверно в обеих 1руппах.

На третьем этапе проведен анализ факторов риска возникновения ГСО в сформированных группах. Полученные фактические материалы в виде количественных и качественных клинических, лабораторных, параклинических признаков (всего 204) регистрировались в тематической карте и составили компьютерную базу данных.

На четвертом этапе разрабатывался алгоритм оптимальной лечебной тактики, позволяющий снизить частоту органоуносятцих операций у женщин с гнойно-септическими осложнениями после абдоминального родоразрешения. В соответствии с поставленной задачей в исследование включено 116 женщин с тяжелыми формами гнойно-септических осложнений после операции кесарево сечение. В основную группу вошли 64 женщины, которые находились на лечении в Краевой клинической больнице г. Красноярска и были разделены на две подгруппы:

А) 33 женщины, которым проводился гистероскопический лаваж растворами антисептиков с расширением цервикального канала для улучшения оттока на фоне длительной внутриартериальной перфузии антибиотиков.

Б) 31 пациентка, которым проводилась только длительная внутриартериальная перфузия антибиотиков.

Контрольную группу составили 52 женщины, получавшие медикаментозное лечение гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения в соответствии с отраслевыми стандартами терапии данной патологии, утвержденными Министерством Здравоохранения РФ и находившиеся на лечении в лечебно-профилактических учреждениях г. Красноярска. Базовое медикаментозное лечение заключалось в проведении инфузионно-трансфузионной терапии, назначении десенсибилизирующих и нестероидных противовоспалительных средств, антибиотиков широкого спектра действия.

Оценка эффективности методов проводилась на основе анализа данных клинического обследования, которые заносились в карту наблюдения.

Ультразвуковое исследование проводилось на аппаратах Aloka SSD-1700, AU-4 IDEA, Logiq 700 Pro Series с использованием конвексных датчиков 3,5, 5 и 7,5 МГц. Гистероскопия проводилась с помощью оборудования фирмы «OLYMPUS» (Япония). Гистероскопический лаваж 0,02% водным раствором хлоргексидина с визуальным контролем состояния полости матки проводился в течение 5 дней.

Внугриартериальная перфузия антибиотиками (цефалоспорины 3-го поколения) проводилась после трансфеморальной пункции бедренной артерии с применением специальной проводниковой техники, предложенной Сельдингером. Использовалась универсальная рентгенологическая установка фирмы «PHILLIPS» (Голландия), «TUR-800» (Германия) с наличием электронно-оптического преобразователя и монитора. К установленному на нужном уровне кагетеру присоединялся перфузомат (роликовый или шприцовой), посредством которого проводилась внугриартериальная перфузия с определенной объемной скоростью (40,0 мл/час при объеме 1000,0 мл/сут.) в непрерывном режиме. Длительность внутриартериальной перфузии составляла в среднем 5-7 суток.

Резулыаты лечения обрабатывались методом вариационной статистики.

Факторы риска оценивались на основе определения коэффициента достоверности Пирсона {yj) и оценки относительного риска. Достоверным считалось значение £ выше 3,84. Критическим уровнем значимости р принималось значение равное 0,05.

Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде M+SD, где М - среднее выборочное, SО - стандар ] ное отклонение. Сравнение средних величин изучаемых показателей проводили по критерию Сгьюдента (t). Различия двух сравниваемых величин считали достоверными, если вероятноегь их тождества оказывалась менее 5% (р<0,05).

Обработку материала проводили na персональном компьютере типа Intel Pentium IV с использованием стандартного пакета программ (Statistica v6,0 for Windows-2000).

На пятом этапе разрабатывался метод индивидуального прогнозирования вероятности возникновения ] нойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения с использованием искусственных нейронных сетей.

Для решения поставленных задач в рамках компьютерной программной реализации была выбрана и использовалась прикладная программа «NeuroPro», (автор к.т н. Царегородцев Виктор Геннадьевич, Институт вычислительного моделирования СО РАН, г. Красноярск).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Абдоминальное родоразрешение за 2001-2003г.г. в МРПЦ г. Канска имело место у 1331 беременной, что составило 24,3%. Признаки гнойно-септических осложнений проявились у 32,6% (434) родильниц, из которых эндометрит отмечен у 13,7% (183) пациенток, субинволюция матки - у 17,7% (236) женщин, поверхностный тромбофлебит в послеродовом периоде — у 0,5% (6) пациенток, инфекция хирургической акушерской раны (расхождение швов на передней брюшной стенке) - у 0,7% (9) пациенток.

В МРПЦ г Ачинска за тот же период родоразрешены путем операции кесарева сечения 1428 беременных, что составило 28,4%. Признаки гнойно-септических осложнений имелись у 29,8% (425) родильниц, из них эндометрит отмечался у 12,9% (184) женщин, субинволюция матки - у 16% (228) пациенток, поверхностный тромбофлебит в послеродовом периоде - у 0,3% (4) женщин, инфекция хирургической акушерской раны (расхождение швов на передней брюшной стснке) - у 0,6% (9) пациенток. Учитывая, что субинволюция матки по мнению ряда авторов (В.И. Краснопольский, 2001; А.Н Стрижаков, 2000) является неотъемлемым симптомом эндометрита, мы сочли целесообразным рассматривать ее в структуре ГСО. Генерализованных форм ГСО за трехлетний период в изучаемых районах не было.

В результате аналитического этапа исследования были выявлены и изучены основные факторы, влияющие на частоту ГСО после абдоминального родоразрешения и определяющие риск развития данной патологии.

При анализе социально-экономических факторов, влияющих на развитие гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения имеют более высокий риск женщины с неустойчивым семейным положением (ОР=1,35), занятые на промышленном производстве (ОР=1,53), употребляющие наркотики (ОР=5,09) и курящие (ОР=1,65).

Различная экстрагенитальная патология достоверно чаще диагностирована среди беременных основной группы (66,7% и 59,2% соответственно, ^=9,9, р<0,001, ОР=1,37). В структуре экстрагенитальной патологии превалировали заболевания мочевыводящей системы (ОР=1,53); гепатит В (ОР=4,04), гепатит С (ОР=6,07); заболевания эндокринной системы (ОР=3,54).

Достоверно увеличивают риск гаойно-септических осложнений после операции кесарево сечение такие гинекологические заболевания, как хронические воспалительные процессы органов малого таза (ОР=1,42), бесплодие (ОР=2,26), миома матки (ОР=3,19), нарушения менструального цикла (ОР=3,64), эндометрит после искусственного прерывания беременности и родов в анамнезе (ОР=4,72). Повторная операция кесарево сечение увеличивает риск развития гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения в 2,5 раза (^=36,72, р<0,01).

При анализе особенностей течения беременности и родов в исследуемых группах выявлено, что гестоз повышает риск возникновения гнойно-септических осложнений после операции кесарево сечение в 1,5 раза, при этом тяжелый гестоз, пре- и эклампсия - в 5,2 (%2=62,58, р<0,001). Риск развития гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения у пациенток с угрозой прерывания в поздние сроки беременности выше в 1,4 раз (^=10,19, р<0,05).

Достоверно выше риск развития ГСО при родоразрешении в сроке от 29 до 36 недель (%2-41,11, р<0,01, ОР=3,98), когда основными показаниями к операции кесарево сечение были тяжелая соматическая патология, тяжелый гестоз и предлежание плаценты.

Экстренное родоразрешение увеличивает риск развития гнойно-септических осложнений в 2,2 раза (^-48,28, р<0,001). Комплексные показания к абдоминальному родоразрешению (со стороны женщины и плода) достоверно чаще встречаются среди женщин основной группы - 68,3% (587) пациенток против 59,8% (514) женщин контрольной (^=13,11, р<0,001,С)Р=1,44).

Несвоевременное излитие околоплодных вод при отсутствии готовности родовых путей увеличивает риск развития ГСО в 1,4 раза (%2=11,02, р<0,001); острая гипоксия плода, сочетание хронической ПН или начальных признаков гипоксии плода с другой акушерской патологией в 2,1 раза (х2-50 30, р<0,05); аномалии родовой деятельности, не поддающиеся медикаментозной терапии в 1,5 раза (х2=13,53, р<0,01); юный возраст первородящих в сочетании с акушерской (крупный плод, несвоевременное излитие околоплодных вод,

аномалии родовой деятельности) и экстрагенитальной - патологией в 2,6 раза (^=8,06, р<0,01), ПОНРП в 5,8 раз (^=42,65, р<0,001).

Проведенный анализ качества оказанной медицинской помощи на уровне поликлинической службы лечебно-профилактических учреждений исследуемых районов выявил, что оказание помощи беременным было недостаточным. Достоверно чаще не состояли на учете по беременности женщины основной группы (5,7% и 3,5% соответственно, %=4,3, р<0,05, ОР=1,67). Несвоевременно взято на учет в женской консультации (после 12 недель беременности) в основной группе достоверно больше - 47,7% (406) женщин против 40,9% (352) пациенток контрольной труппы (%2=6,63, р<0,01, ОР=1,29) Достоверно чаще женщины с гнойно-септическими осложнениями после абдоминального родоразрешсния отказывались от лечения и госпитализации во время беременности (24,3% основной группы против 18,3% контрольной, х2= 15,94, р<0,01, ОР=1,42) Лечение осложненной беременности своевременно и в полном объеме достоверно чаще проведено у женщин контрольной группы (х2=5,23, р<0,01, ОР=0,73). Достоверно чаще женщины с 1 нойно-сеитическими осложнениями после операции кесарево сечение до беременности нуждались в лечении сомагической патологии, но не получали медицинской помощи (54,7% основной группы против 53,2% контрольной, %2= 13,86, р<0,001, ОР-1,06).

При анализе качества оказания стационарной медицинской помощи в результате исследования установлено, что во время абдоминального родоразрешения объем оперативного вмешательства был расширен до субтотальной гистерэктомии у 0,93% (8) родильниц основной и у 0,11% (1) пациенток контрольной группы и тотальной гистерэктомии без придатков - у 0,02% (2) женщин основной и у 0,11% (1) пациенток контрольной группы. Расширение объема до гистерэктомии по причине возникновения во время операции кесарево сечение таких осложнений, как кровотечение, наличие множесгвенных миоматошых узлов с неблагоприятной локализацией, увеличивает риск развития гнойно-септических осложнений в 5 раз (%2=4,11, р<0,01, ОР=5,047).

Достоверно чаще женщины с гнойно-септическими осложнениями после операции кесарево сечение своевременно не поступали на дородовую госпитализацию (52,5% основной группы против 44,5% контрольной, % =10,46, р<0,01, ОР=1,37).

Абдоминальное родоразрешение в нижнем сегменте по методу Дерфлера проводилось с одинаковой часютой в основной и контрольной группах (95% и 98% соответственно). С целью восстановления целости матки однорядным

обвивным непрерывным слизисто-мышечным швом в основном использовали синтетические нити (викрил, дексон) в обеих группах (р>0,05).

Средние параметры кровопотери во время операции кесарево сечение укладывались в диапазон нормы, при этом, достоверно больше средние показатели кровопотери отмечались в основной группе по сравнению с контролем (671,0 мл и 526,0 мл соответственно, t "2,058, р<0,05).

Среди факторов, препятствующих развитию гнойно-септических осложнений, следует отметить антибиотикопрофилактику, проведение которой достоверно снижает частоту ГСО (^=32,5, р<0,001).

На этапах операции кесарево сечение выявлены различные осложнения. Технические трудности (затрудненное выведение головки плода, наличие миоматозных узлов на матке) повышают "вероятность гнойно-септических осложнений в 1,9 раза (%2=8,92, р<0,001), низкий разрез нижнего сегмента матки в 2 раза (%2=11,13, р<0,01) и продолжение разреза в разрыв с переходом на ребро матки (зона сосудистых пучков) в 7,6 раза (х2=8,55, р<0,001).

Полученные результаты указывают на необходимость учета выявленных факторов при формировании групп риска, по возникновению гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения.

Следующим этапом исследования явилось изучение эффективности лечебных мероприятий тяжелых форм гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения с целью уменьшения числа органоуносящих операций. Из 116 женщин, поступивших на лечение в гинекологические отделения многопрофильных стационаров г.Красноярска клинические проявления ГСО после абдоминального родоразрешения отмечались на третьи сутки у 36,2% (42) родильниц.

В соответствии с клинической картиной выделялись три формы эндометрита после абдоминального родоразрешения:

1. Чистая форма - 72,4% (84) женщин: в основной А группе у 69,7% (23) пациенток, в основной Б - у 67,7% (21) женщин и в контрольной группе - у 76,9% (40) пациенток.

2 Эндометрит на фоне материального субстрата (плацентарной ткани) -12,1% (14) женщин: в основной А группе у 21,2% (7) пациенток, в основной Б -у 16,1% (5) женщин и в контрольной группе - у 13,5% (7) пациенток.

3. Осложненная форма с частичным расхождением швов на матке - 15,5% (18) женщин: в основной А группе у 9,1% (3) пациенток, в основной Б - 16,2% (5) женщин и в контрольной группе - у 9,6% (5) пациенток.

Проведенные нами исследования показали значительную эффективность лечения в основной А группе женщин. Нормализация температуры тела

наступала с среднем в основной А группе пациенток на 2-3 сутки (2,44±0,15), в основной Б группе - на 4-5 сутки (4,30±0,13), в контрольной - на 8-9 сутки (8,77*0,22). Лейкоцитарная формула восстанавливалась в основной А группе на 3-4 сутки (3,93±0,02), в основной Б - на 5-6 сутки (4,52+0,16) по сравнению с контрольной - на 9-10 сутки (9,18±0,24), нормализация СОЭ в основной А группе на 8-9 сутки (8,б7±0,24), в основной Б группе - на 12-13 сутки (12,53±0,3) и в контрольной - на 16-37 сутки (16,03±0,59). Положительная динамика гинекологического статуса по данным бимануального осмотра в основной А группе отмечалась на 3-4 сутки (3,64±0,15), в основной Б - на 5-6 сутки (5,84Ы), 14) против контрольной группы - на 8-9 сутки (8,53±0,16). При этом купирование острого воспалительного процесса по ультразвуковым данным совпадало с динамикой данных вагинального статуса и наступало в основной А группе на 3-4 сутки (3,17±0,24), в основной Б - на 5-6 сутки (5,3±0,14), при традиционном лечении отставало и проявлялось в среднем только через 8-9 суток (8,82±0,2) за счет более длительного сохранения инфильтративного процесса. Через 5-6 дней гистероскопическая картина на фоне проводимого лечения, существенно изменилась у всех больных в основной А группе.

Консервативно пролечено во всех группах 82,8% (96) пациенток, у 20 женщин после абдоминального родоразрешения были выполнены органоупосящие операции, что составило 17,2% и остается высоким показателем, учитывая калечащий характер вмешательств. Средний возраст родильниц с релапаратомией составил 26,1+_0,1 года. Больше женщин успешно пролечено консервативным путем в основной А группе - 90,9% (30) пациенток и в основной Б - 83,8% (26) женщин против 76,9% (40) пациенток контрольной группы. Таким образом, при сочетанном использовании гистероскопической санации полости матки и внутриартериальной перфузии антибиотиков количество гистерэктомий сократилось на 14% по сравнению с теми пациентками, которым лечение проводилось традиционными методами.

Пациентки всех групп, которым выполнены органоуносящие операции, госпитализированы в многопрофильную больницу только на 9-е - 12-е сутки и более после абдоминального родоразрешения. У 70% (14) из них были погрешности во время операции - низкий разрез нижнего сегмента и продолжение разреза в разрыв с травмой ребра матки (зона сосудистых пучков). В 30% (6) случаев в полости матки была некротизированная децидуальиая ткань. У всех больных имелись гематомы паравезикальной и параметральной клетчатки.

Таким образом, оптимальными фоками для предлагаемого метода следует считать 3-6 сутки послеоперационного периода, так как в более поздние гроки появляются явные признаки несостоятельности шва на матке, чго требует' проведения радикальных операций. Из 68,9% (80) пациенток ¡госпитализированных на 9-12-е сутки и более послеоперационного периода с гнойно-сешическими осложнениями в 25% (20) случаев (каждой четвертой женщине) была выполнена I истерэктомия.

Длительность пребывания в стационаре многопрофильных больниц пациенток с гнойно-септическими осложнениями после абдоминального родоразрешенкя составило в основной А группе 19,6 дней, из них в реанимационном отделении - 6,1 дня; в основной Б группе - 22,7 дней, из них в реанимационном отделении - 6,3 дня; в контрольной группе - 27,7 дней из них в реанимационном отделении - 8 дней.

Экономические затраты на лечение одной пациентки в основной ируппе сооавили 11433,83 руб., в кошрольной 15651,26. Таким образом, экономическая эффективность при использовглтии предлагаемой методики составила 36,9%.

Разработка способа доклиническою прогнозирования ГСО после абдоминального родоразрешения

С целью разработки доклинического прогнозирования гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения была использована методика построения компьютерной модели, вычисляющей риск возникновения осложнений на основе искусственных нейронных сетей.

Обучение нейронной сети проводилось на выборке в количестве 1562 наблюдений. Оставшиеся 100 случаев были использованы для тестирования созданной модели с целью оценки ее эффективности.

Созданная компьютерная нейронная сеть состояла из 10 слоев, включающих по 100 нейронов в каждом. Характеристики модели были настроены на достижения максимальной точности прогноза.

Обученная модель использовала в качсове исходных признаком 135 характеристик пациентки, среди которых 112 содержали сведения, интерпретируемые в виде дискретных значений (курение - да/шт, место проживания - юрод/село и т.п.) и 23 - в виде числовых значений (рост, вес, уровень гемоглобина в крови и г.д). Результаты обучения покачали 100% ю прогнозируемость выходных сигналов по данным обучения.

Входные сигналы, используемые нейронной сетью, были ранжированы но значимое!и в зависимости от их веса в общей модели. Наиболее значимыми для формирования в прогнозе наличия осложнения входными параметрами

явились (в порядке уменьшения значимости): гестоэ тяжелой степени, необходимость в лечение соматической патологии до беременности, гепатит В и С, употребление нарко гиков, угроза прерывания в поздние сроки настоящей беременности, ПОНРП, экстренное абдоминальное родоразрешение, нарушения менструального цикла в анамнезе, рубец на матке, обострение хронического пиелонефрита, наличие миомы матки, тазовое предлежание, эндометрит в анамнезе, заболевания эндокринной системы.

Результаты выполнения тестового прогноза показали высокую эффективность созданной модели (табл. 1).

Таблица 1

Оценка чувствительности и специфичности нейронной сети

Параметр Р1 Р2

Всего положительных 22 28

Корректный прогноз положительных 21 27

Чувствительность * 95,5% 96,4%

Всего отрицательных 78 72

Корреюный прогноз отрицательных 75 69

Специфичность** 96,2% 95,8%

* - вероятность положительного результата прогностического теста при плохом исходе; ** - вероятность отрицательного результата теста при отрицательном исходе. Р1 - эндометрит, Р2 - субинволюция матки.

Таким образом, созданная нейронная сеть обладает высокими уровнями чувствительности и специфичности, что позволяет рекомендовать ее к использованию в практическом здравоохранении.

Одним из способов прогнозирования риска возникновения ГСО после операции кесарево сечение, не требующего использования вычислительной техники, является применение балльной шкалы, созданной нами в ходе исследования. В соответствии с результатами нейросетевого моделирования и обнаруженными факторами риска выделены наиболее значимые признаки, каждому из которых, в случае его присутствия, присваивается определенное числовое значение (балл) - (табл. 2). Результат оценки итогового значения суммы баллов по предложенной шкале рассматривается в трех градациях, в зависимости от степени риска возникновения ГСО: до 7 баллов - низкий уровень риска; от 7 до 13 баллов - средний уровень риска; от 14 баллов и выше - высокий уровень риска. Верификация предложенной балльной шкалы и уровней градации риска выполнялась с использованием методов сравнения различий, а также построения и анализа интегральных функций распределения суммы баллов р! при наличии осложнений и (1-Р0 при отсутствии.

Таблица 2

Балльная шкала прогнозирования ГСО после абдоминального родоразретпения

Факторы Б

Возраст магсри моложе 18 лет 1

Возраст 20-24 года 2

Социально-профессиональный статус

Работа женщины на промышленном производстве 4

Неработающие женщины 2

Семейное положение

Не состоит в браке 3

Вредные привычки женщины

Курение 3

Употребление алко! оля 1

Употребление нарко1иков 4

Акушерско-гинекологический анамнез

Количество родов 2-4 2

Аборты перед первыми родами 1 -2 2

Аборты перед повторными родами 2-3 2

Истмико-цервикальная недостаточное 1 ь 2

Рубец на матке после операции 4

Бесплодие I 2

Нарушения менструального цикла 2

Миома магки 4

Эндометрит в анамнезе 4

Хронические воспали 1ельные процессы органов малого таза 3

Экстрагенитальная патология

Заболевания мочевыводящей системы 4

Обострение хронического пиелонефрита во время беременности 5

Заболевания желудочно-кишечного тракта 1

Гепатит В и Г 6

Факторы Б

Ожирение 2

Заболевания эндокринной системы 4

Инфекционные и паразитарные заболевания 2

Осложнения беременности

Ранний токсикоз 1

Угроза прерывания беременности в поздние сроки 4

Анемия беременной 2

Гссюз средней степени тяжести 3

Гестоз тяжелой степени 5

Родоразрешение при сроке гестации 29-36 недель 4

Осложнения родов

Несвоевременное излитис околоплодных вод при отсутствии готовности родовых путей 3

Аномалии родовой деятельности, неподдающиеся медикаментозной терапии 2

Клинически узкий таз 2

Тазовое предлежание плода 2

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты 6

Отслойка низко расположенной плаценты 7

Предлежанис плаценты 5 3

Юный возраст первородящей в сочетании с акушерской и эксграгенитальной патологией

Гипоксия плода, хроническая плацентарная недостаточность 3

Персистирующая инфекция во время операции 4

С целью проверки эффективности разработанной балльной шкалы риска были проанализированы результаты оценки вероятности прогноза возникновения гнойно-септических осчожнений у 100 женщин, среди которых эндометрит был зарегистрирован у 22%, субинволюция матки у 28% и 50% женщин не имели гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения. В результате были вычислены показатели чувствительности и специфичности, составившие 72,0% и 88,0% (табл. 3).

Таблица 3

Оценка чувствительности и специфичности балльной шкалы_

Параметр ГСО

Всего положительных 50

Корректный прогноз положительных 36

Чувствительность* 72,0%

Всего отрицательных 50

Корректный прогноз отрицательных 44

Специфичность** 88,0%

* - вероятность положительного результата прогностического теста при плохом исходе; ** - вероятность отрицательного результата теста при отрицательном исходе

Несмотря на то, что значения чувствительности и специфичности метода прогнозирования гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения с использованием балльной шкалы являются более низкими по сравнению с методом прогнозирования вероятности ГСО с помощью нейронных сетей, эти показатели достаточно высоки, что позволяет использовать балльную шкалу в качестве дополнительного способа определения вероятности ГСО после операции кесарево сечение в условиях отсутствия компьютерного обеспечения.

ВЫВОДЫ

1. В структуре осложнений абдоминального родоразрешения гнойно-септические осложнения в изучаемой популяции составляют 31,1%.

2. К основным социально-экономическим факторам риска развития гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения откосятся употребление наркотиков (ОР=5,09), курение (ОР=1,65), работа на промышленном производстве (ОР=1,5), неустойчивое семейное положение (ОР=л>,35).

3. Основными медико-биологическими факторами риска возникновения гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения являются: наличие рубца на матке (ОР=2,47), воспалительные заболевания мочевыволящей системы с обострением во время беременности (ОР=1,53 и

1,66), заболевания эндокринной системы (ОР=3,54), гепатит В и С (ОР=4,04 и 6,07), эндометрит в анамнезе (ОР=4,72), миома матки (ОР=3,19), тестоз (ОР=1,66-2,79 и 5,20), угроза прерывания в поздние сроки настоящей беременности (ОР=1,39), экстренное абдоминальное родоразрешение (0р=2,20) в сроке 29-36 недель (ОР=3,98), ПОНРП (ОР=5,77).

4. Показатель чувствительности прогнозирования эндометрита после абдоминального родоразрешения составил 95,5% и показатель специфичности

- 96,2%; для субинволюции матки: чувствительность - 96,4% и специфичность

- 95,8%. Таким образом, созданная нейронная сеть обладает высокими уровнями чувствительности и специфичности, что позволяет рекомендовать ее к использованию в практическом здравоохранении для формирования групп высокого риска возникновения гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения.

5. Сочетанное использование внугриартериальной перфузии антибиотиков и 1истероскопического лаважа растворами антисептиков у женщин с тяжелыми формами гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения позволило повысить эффективность консервативного лечения до 90,9% и сократить количество органоуносяпщх операций на 14%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Профилактика и лечение гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения должны осуществляться в три этапа:

I эти: скрининг на выявление групп риска развития тнойно-сегпических осложнений после абдоминального родоразрешения на основании использования разработанного метода индивидуального прогноза.

II этап: проведение комплекса мер, направленных на снижение частоты гнойно-сеитических осложнений после абдоминального родоразрешения: комплексное клиническое обследование и динамическое наблюдение пациенток из группы высокого риска, соблюдение технологии оказания медицинской помощи: рациональное отношение к расширению показаний к оперативному родоразрешению, тщательное планирование абдоминального родоразрешения (снижение экстренных операций), применение рациональной техники операции с использованием современного шовного материала, проведение антибиотикопрофилактики путем интраоперационного внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

III этап, проведение комплекса мер, направленных на повышение эффективности лечебных мероприятий гнойно-септических осложнений после абдоминальною родоразрешения и уменьшения числа органоуносящих

операций: незамедлительный перевод в многопрофильную клиническую больницу при первых признаках гнойно-септических осложнений после операции кесарево сечение для проведения адекватного комплексного лечения, который заключается в сочетанном использовании внутриматочного гистероскопического лаважа с использованием антисептических растворов и внутриартериальной перфузии антибиотиков.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Филиппов О.С., Хоменко В.Н. Динамика частоты кесарева сечения в Красноярском крае за период 1994-2003г.г. // Вести, перинатологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2004. -№11.- С.239-242.

2. Филиппов О.С., Хоменко Н.В., Шагеев Т.А. Использование нейросетевого моделирования в прогнозировании гнойно-септических осложнений после кесарева сечения // Сиб. мед. жур. - Иркутск, 2005. - №5. - С.39-41.

3. Филиппов О.С., Хоменко Н.В., Шагеев Т.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика гнойно-септических состояний после абдоминального родоразрешения // Гнойно-септические осложнения в акушерстве и гинекологии: Матер. IV межрегион, науч.-практ. конф. - Томск, 2004. -С.20-24. (Соавт. - О.С.Филиппов).

4. Хоменко Н.В., Филиппов О.С., Глсбова Т.К. Медико-социальные аспекты гнойно-септических осложнений после кесарева сечения // «Мать и дитя». Матер. VI Росс, форума- 2004. - С.246-247.

5. Хоменко Н.В. Оценка влияния частоты кесарева сечения на показатели перинатальной и материнской смертности // Региональная медицинская наука: тенденции и перспективы развития (Аспирантские чтения - 2004) : Матер. V научн. конф. молодых ученых. - Самара, 2004. - С.228.

6. Хоменко Н.В., Филиппов О.С., Глебова Т.К., Шагеев Т.А. Особенности структуры гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения // Первая Краевая. - Красноярск, 2004. - №22. - С.50-51.

7. Филиппов О.С., Хоменко Н.В., Шагеев Т.А. Пути оптимизации лечебной тактики при послеродовых гнойно-септических осложнениях // Вести, перинатологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2004. - №11. -С.242-249.

8. Филиппов О.С., Хоменко Н.В., Шагеев Т.А. Прогнозирование гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения с применением искусственных нейронных сетей // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. -Иркутск, 2005.- №2. - С.175-178.

9. Филиппов О.С'., Хомснко HB., Шагеев Т.А. Способ терапии гнойно-воспалительных осложнений у пациенток после оперативного родоразрешения // Первая Краевая - Красноярск, 2004. - №21. - С.32-33. Ю.Хоменко Н.В. Социально-гигиеническая характеристика родильниц с гнойно-септическими осложнениями после абдоминального родоразрешения // Регионарная медицинская наука: тенденции и перспективы развития (Аспирантские чтения - 2004). Магер. V научн. конф. молодых ученых. -Самара, 2004.-С229-231

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ГСЗ - гнойно-септические заболевания ГСО - гнойно-септические осложнения ИНС - искусственные нейронные сети КС - кесарево сечение

МРПЦ - межрайонный перинатальный центр

ОР - относительный риск

ПН - плацентарная недостаточность

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭВМ - электронно-вычислительная машина

Подписано в печать 11.10.05. Сдано в производство 11 10.05. Формат 60x84 1/16. Печать офсетная Бумага типографская. Усл. печ. л. 1,5 Уч.-изд. л. 1,5 Тираж 150 экз. Заказ № 310. Отпечатано с готовых оригинал-макетов в ООО ПКФ «ФЛАТ», г. Красноярск., ул Маерчака, 23. т. 21-65-50.

> -

h

ч

)

i

$20 А 0 3

РНБ Русский фонд

2006-4 19486

Актуальность работы.

Гнойно-септические осложнения (ГСО) после абдоминального родоразрешения продолжают оставаться одной из актуальных проблем современного акушерства. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в борьбе с послеоперационными гнойно-септическими осложнениями, они по-прежнему имеет существенный удельный вес в структуре материнской заболеваемости и смертности.

На современном этапе отмечается рост гнойно-септических осложнений после операции кесарево сечение в связи с увеличением хронических экстрагенитальных и генитальных заболеваний среди беременных. В структуре гнойно-септических осложнений преобладает эндометрит, который встречается у 0,5-8% родильниц после самостоятельных родов и у 6,6-59% женщин после операции кесарево сечение и является причиной генерализации инфекции и формирования неполноценного рубца на матке. У каждой десятой родильницы эндометрит после операции кесарево сечение имеет затяжное торпидное течение. Происходит микроабсцедирование в зоне швов, что ведет к расхождению краев раны и формированию неполноценного рубца на матке. Процесс может получить дальнейшее распространение с образованием панметрита, гнойных тубоовариальных образований, гнойно-инфильтративного параметрита, перитонита и сепсиса [38, 48, 55, 58, 61, 74, 81, 90, 92, 112, 127, 131, 167].

По данным разных авторов в структуре причин материнской смертности на долю гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения приходится 13-15% [38, 59, 74, 81, 143, 144, 167].

В Красноярском крае за период 2002-2003 г.г. частота послеоперационных гнойно-септических осложнений увеличилась с 1,63 до 1,9 (по РФ - 1,29) на 1000 родов. Существует необходимость в разработке дополнительных медико-организационных, социально-гигиенических и экономических мероприятий по дальнейшему снижению и профилактике возникновения гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения. Это определило цель и задачи исследования.

Цель исследования:

Снизить частоту гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения путем использования метода индивидуального прогнозирования с помощью искусственной нейронной сети.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения.

2. Выявить факторы, влияющие на частоту гнойно-септических осложнений после операции кесарево сечение.

3. Разработать метод вероятностного прогноза возникновения гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения для формирования групп риска на основе нейросетевого моделирования.

4. Разработать оптимальный алгоритм ведения женщин с гнойно-септическими осложнениями после операции кесарево сечение.

Научная новизна.

Изучена частота гнойно-септических осложнений после операции кесарево сечение в Красноярском крае.

Выявлены социально-экономические и медико-биологические факторы, влияющие на частоту и степень тяжести гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения в Красноярском крае.

Разработан и внедрен способ прогнозирования гнойно-септических осложнений после операции кесарево сечение с использованием искусственных нейронных сетей.

Практическая значимость работы.

Для практического здравоохранения предложен способ вероятностного прогноза возникновения гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения на основе использования искусственных нейронных сетей, который позволит врачам формировать группы высокого риска развития данной патологии для проведения комплекса лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты и тяжести гнойно-септических осложнений после операции кесарево сечение.

Разработан оптимальный алгоритм ведения женщин с гнойно-септическими осложнениями после абдоминального родоразрешения, что позволит снизить частоту органоуносящих операций.

Реализация и апробация работы.

Результаты работы доложены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции «Септические осложнения в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Томск, 2004г.), на краевой конференции акушеров-гинекологов (Красноярск, 2004), на научно-практической конференции КГУЗ «Краевая клиническая больница» (Красноярск, 2004).

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

По результатам исследований подготовлено и внедрено в работу родовспомогательных лечебно-профилактических учреждений

Красноярского края информационное письмо «Пути оптимизации лечебной тактики послеоперационных гнойно-септических осложнений» с грифом Управления здравоохранения администрации Красноярского края.

Способ прогнозирования развития гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения путем формирования групп риска с применением искусственных нейронных сетей» внедрен в работу поликлиники КГУЗ «Краевая клиническая больница», МУЗ родильный дом №1, женская консультация №№1, 2, 3 г. Красноярск, МРПЦ г.г. Канска и

Ачинска, а также используются в учебном процессе кафедр акушерства и гинекологии КрасГМА.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Указатель литературы включает 250 источников, в том числе 174 отечественных и 76 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 33 рисунками.

ВЫВОДЫ

1 . В структуре осложнений абдоминального родоразрешения гнойно-септические осложнения в изучаемой популяции составляют 31,1%.

2. К основным социально-экономическим факторам риска развития гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения относятся употребление наркотиков (ОР=5,09), курение (ОР=1,65), работа на промышленном производстве (ОР=1,5), неустойчивое семейное положение (ОР=1,35).

3. Основными медико-биологическими факторами риска возникновения гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения являются наличие рубца на матке (ОР=2,47), воспалительные заболевания мочевыводящей системы с обострением хронического пиелонефрита во время беременности (ОР=1,53 и 1,66), заболевания эндокринной системы (ОР=3,54), гепатит В и С (ОР=4,04 и 6,07), эндометрит в анамнезе (ОР=4,72), миома матки (ОР=3,19), гестоз (ОР=1,66-2,79 и 5,20), угроза прерывания в поздние сроки настоящей беременности (ОР=1,39), экстренное абдоминальное родоразрешение (ОР=2,20) в сроке 29-36 недель (ОР=3,98), ПОНРП (ОР=5,77).

4. Показатель чувствительности прогнозирования эндометрита после абдоминального родоразрешения составил 95,5% и показатель специфичности - 96,2%; для субинволюции матки: чувствительность -96,4% и специфичность - 95,8%. Таким образом, созданная нейронная сеть обладает высокими уровнями чувствительности и специфичности, что позволяет рекомендовать ее к использованию в практическом здравоохранении для формирования групп высокого риска возникновения гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения.

5. Сочетанное использование внутриартериальной перфузии антибиотиками и гистероскопического лаважа растворами антисептиков у женщин с тяжелыми формами гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения позволило повысить эффективность консервативного лечения до 90,9% и сократить количество органоуносящих операций на 14%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Профилактика и лечение гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения должна осуществляться в три этапа:

I этап: скрининг на выявление групп риска развития гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения на основании использования разработанного метода индивидуального прогноза.

II этап: проведение комплекса мер, направленных на снижение частоты гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения: комплексное клиническое обследование и динамическое наблюдение пациенток из группы высокого риска, соблюдение технологии оказания медицинской помощи: рациональное отношение к расширению показаний к оперативному родоразрешению, тщательное планирование абдоминального родоразрешения (снижение экстренных операций), применение рациональной техники операции с использованием современного шовного материала, проведение антибиотикопрофилактики путем интраоперационного внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

III этап: проведение комплекса мер, направленных на повышение эффективности лечебных мероприятий гнойно-септических осложнений после абдоминального родоразрешения и уменьшения числа органоуносящих операций: незамедлительный перевод в многопрофильную клиническую больницу при первых признаках гнойно-септических осложнений после операции кесарево сечение для проведения адекватного комплексного лечения, который заключается в сочетанном использовании внутриматочного гистероскопического лаважа с использованием антисептических растворов и внутриартериальной перфузии антибиотиками.